JPH0413701A - β―及び／又はγ―サイクロデキストリンの包接化合物並びにβ―及び／又はγ―サイクロデキストリンの分離精製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規なβ−及び／又はγ−サイクロデキスト
リンの包接化合物に関する。更に１本発明は、β−及び
／又はγ−サイクロデキストリンを含有する各種サイク
ロデキストリン混合物からβ−及び／又はγ−サイクロ
デキストリンを効率的に分離精製する方法に関する。

［従来の技術］ サイクロデキストリン類（以下、ＣＤ類と略称する。）
は、Ｗｌ粉にバチルスマセランス菌やバチルスステアロ
サーモフィラス菌が生産するサイクロデキストリングル
カノトランスフェラーゼ（以下、ＣＧＴａｓｅと略称す
る。）が作用して生成されることは古くから知られてい
る。この生成ＣＤ類には、６個のグルコースが環状にα
−１−４結合したα−サイクロデキストリン（以下、α
−ＣＤと略称する。）等と共に、７個のグルコースが環
状に結合したβ−サイクロデキストリン（以下、β−Ｃ
Ｄと略称する。）や８個のグルコースが環状に結合した
γ−サイクロデキストリン（以下、γ−ＣＤと略称する
。）が含まれる。また、アミロペクチンの多いモチトウ
モロコシや分岐デキストリンにＣＧＴａ　ｓ　ｅを作用
させると分岐サイクロデキストリン類が生成されると共
に上記のような通常のＣＤ類も生産される。

これらのＣＤ類は一般に各種物質を包接する性質がある
が、ＣＤ（ホスト）の種類により取り込まれる物質（ゲ
スト）の選択性が有り、ＣＤの空洞の大きさとゲスト分
子の立体的大きさが適合した時に安定化し、包接され易
いと考えられている。ＣＤ類は、水難溶性物質の可溶化
機能、不安定物質の安定化機能、揮発性物質の揮発防止
機能、異臭マスキング機能、化学反応触奴機能等を発揮
するが、これらの機能は、ＣＤ類の立体的空洞の中に親
油性物質が包み込まれる包接作用と関連していると考え
られている。このようなことから、目的とする発現機能
によっては、各種ＣＤ類が互いに機能を阻害し合う場合
も多い、このような場合、高純度のＣＤ単体を使用する
のが理想的である。

β−ＣＤ及びγ−ＣＤは１例えば、医薬関連用途として
は、薬剤の保有安定化、可溶化１体内吸収促進、潮解性
の防止や、油脂基剤の粉末化等に有用であり、化粧品関
連用途としては、薬剤の可溶化、皮膚への浸透促進や刺
激の抑制、並びに香料の安定化、油脂基剤の粉末化等に
有用である。しかるに、かかる機能をより効果的に発揮
させるためには、上述したところより、β−ＣＤやγ−
ＣＤが高純度を有することが望丈しいことは当然のこと
である。

ところで、上述のような澱粉にＣＧＴａ　ｓ　ｅを反応
させて得られる反応混合物中には、上記のような種々の
ＣＤ類や非環状デキストリンが含有されており、この中
からβ−ＣＤやγ−ＣＤのみを分離することは、β−Ｃ
Ｄはγ−ＣＤより水溶解度は低いが、γ−ＣＤは水への
溶解性が高く結晶し難い物質であるため非常に困難で、
更に溶剤等を使用して純度を上げるのに高コストを要し
ていた。

これまでに知られている上記のような反応混合物からの
ＣＤ類の代表的分離法として、次ぎのような方法がある
。

（１）糖液にアセトン等の有機溶媒を加えてＣＤ類を沈
澱させる方法（特公昭５２−８３８５号公報参照）。

（２）陰イオン交換樹脂を用いて精製する方法（特公昭
４Ｂ−８２２３号公報参照）。

（３）多孔性ポリマーからなる疎水性の合成吸着樹脂を
用いる方法（＠開開５６−８０５号公報参照）。

（４）強酸性イオン交換樹脂のアルカリ土属塩で分画す
る方法（特開昭５７−３０７０２号公報参照）。

［発明が解決しようとする問題点］ しかしながら、上記の方法（１）、（２）、（３）及び
（４）は、ＣＤ類を他のオリゴ糖やデキストリン等から
分離する場合にはある程度効果的であるが、これらの方
法はβ−ＣＤ及び／又はγ−ＣＤだけを工業的に高純度
で分離する目的には高コストとなり使用することができ
ないものである。

本発明は、かかる従来技術の問題点を解決し、各種ＣＤ
類混合物から高純度のβ−ＣＤ及び／又はγ−ＣＤを容
易に分離精製することができる方法を提供することを目
的とする。また、本発明は１例えば、上記のβ−ＣＤ及
び／又はγ−ＣＤの分離精製法における最終製品たるβ
−ＣＤ及び／又はγ−ＣＤの中―体としてのβ−ＣＤ及
び／又はγ−ＣＤの包接化合物を提供することをも目的
とする。

［問題点を解決するための手段］ 本発明者等は、上述のような当業界の実状に鑑みて、効
率良く実用的なβ−ＣＤ及び／又はγ−ＣＤの分離法を
見出すべく鋭意研究を重ねた結果、ポリプロピレングリ
コールがβ−ＣＤ及びγ−ＣＤとのみ選択的に包接する
ことを見出した。即ち、本発明者等は、ＣＤ類の包接作
用に関する研究が殆ど低分子化合物との相互作用に限ら
れいることに鑑みて、種々の水溶性ポリマーとＣＤ類と
の相互作用について検討した。第１表は各水溶性ポリマ
ーの２０ｍｇをβ−ＣＤの場合はβ−ＣＤ飽和水飽和水
溶液５加ｌ、γ−ＣＤの場合はγ−ＣＤ飽和水飽和水溶
液１加ｌ、約２５℃で１０分間超音波攬はんし、１時間
静置した場合のポリマーとβ−ＣＤ又はγ−ＣＤの包接
化合物の収率を列挙したものである。

第１表 ポリマー （平均分子量） 収率１ β−ＣＤ γ−ＣＤ ポリビニルアルコール　　　ｃ重合度：５ｏｏ）　　　
　　　　　０　　　　　　　０／ｌ　　　（重合度＋２
０００）　　　ＯＯポリアクリルアミド　　　　　　　
（１００００）　　　　　　　　　　ＯＯポリビニｈピ
ロリドシ　　　　　　（＋００００）　　　　　　　　
　　ＯＯポリエチレシジリコール　　　　　　（＋００
０）００ボリブＤビレジグｖコ−ｈ　　　　　（１００
０）　　　　　　　　　　９８　　　　　　８０更に、
第１表におけると同様の実験の結果、β−ＣＤ及びγ−
ＣＤ以外のＣＤ類（分岐ＣＤ類も含む、）を含むオリゴ
糖や多糖類、及び単糖類はポリプロピレングリコールと
包接化合物等の錯体を形成しないことが分かった。

本発明は、上記の知見に基いて完成されたものである。

即ち、本発明は、包接格子を構成するβ−及び／又はγ
−サイクロデキストリン分子にポリプロピレングリコー
ル分子が包接されているβ−及び／又はγ−サイクロデ
キストリンの包接化合物を提供するものである。

更に、本発明は、β−及び／又はγ−サイクロデキスト
リンを含有する各種サイクロデキストリンの混合物とポ
リプロピレングリコールとを泥合し、不溶性のβ−及び
／又はγ−サイクロデキストリン包接化合物を生成させ
、次いで前記β−及び／又はγ−サイクロデキストリン
包接化合物からポリプロピレングリコールを除去するこ
とを特徴とするβ−及び／又はγ−サイクロデキストリ
ンの分離精製法を提供するものである。

以下に１本発明の詳細な説明する。

本発明のβ−ＣＤ及び／又はγ−ＣＤの包接化合物を形
成し得るポリプロピレングリコールは、その最低分子量
において制限されている。第２表は、平均分子量の異な
ったポリプロピレングリコールの各２０ｍｇを、β−Ｃ
Ｄの場合はβ−ＣＤ飽和水溶液５ｍｌに加え、γ−ＣＤ
の場合はγ−ＣＤ飽和水飽和水溶液１加ｌ、約２５℃で
ｌＯ分間超音波攬はんし、１時間静置した場合のポリプ
ロピレングリコール（ＰＰＧ）　とβ−ＣＤ又はγ−Ｃ
Ｄの包接化合物の収率を列挙したものである。

なお、使用したポリプロピレングリコールは、平均分子
量４００．４２５及び７２５のものは、アルドリッチジ
ャパンインクより入手したもので、平均分子量１０００
．２０００．３０００及び４０９０　（平均分子量は、
水酸基価より求めた。）のものは、和光紬薬工業（株）
より入手したものである。

第２表 ＰＰＧの平均分子量 収率（ｚ） β−ＣＤ γ−ＣＤ ジプロピレングリコール トリプロピレングリコール 第２表から、β−ＣＤ及びγ−ＣＤは、ジプロピレング
リコール、トリプロピレングリコールのような分子量の
小さいものとは、包接化合物を形成しないことがわかる
。β−ＣＤやγ−ＣＤと包接化合物を形成するために最
低どれだけの分子量をポリプロピレングリコールが有し
なければならないかは、例えば平均分子量４００といっ
ても平均値の上下各１００を越える範囲を持って分子量
分布しているポリプロピレングリコールしか得られない
のが一般的であるので、上述の実験では正確に特定する
ことはできない、ただ、β−ＣＤの場合は、第２表から
、平均分子量４００のポリプロピレングリコールでは包
接化合物収率が１％であり、平均分子量４２５のポリプ
ロピレングリコールでは包接化合物収率が２７％である
ので、分子量４２５の近辺に必要な最低分子量が有るで
あろうと推測される。また、γ−ＣＤの場合は。

ｔｓ２表から、分子量１９２のトリプロピレングリコー
ルでは包接化合物収率が０％であり、平均分子量４００
のポリプロピレングリコールでは包接化合物収率が７６
％であるので、分子量２００と４００との中間に必要な
最低分子量が有るであろうと推測される。上記のような
ことから４本発明のβ−ＣＤ及び／又はγ−ＣＤの包接
化合物におけるポリプロピレングリコールの最低分子量
としては、β−ＣＤ及び／又はγ−ＣＤと包接化合物を
形成しうるに必要な最低分子量とのみ特定する。

第２表では、β−ＣＤ及びγ−ＣＤの両者は、平均分子
量４００以上のポリプロピレングリコールと包接化合物
を形成しているが、その収率において、β−ＣＤの方は
平均分子量７２５ないし２０００のポリプロピレングリ
コールと包接化合物を形成し易いのに対し、γ−ＣＤの
方は４００ないし１０００といくらか低い平均分子量の
ポリプロピレングリコールと包接化合物を形成し易いこ
とが分かる。このことがら、β−ＣＤとγ−ＣＤとの分
離は、平均分子量が異なるプロピレングリコールを使い
分けることにより可能であることが理解される。

次に、β−ＣＤと平均分子量１０００のポリプロピレン
グリコールの包接化合物の形成について研究した結果、
生成される包接化合物の量はβ−ＣＤ水溶液に加えるポ
リプロピレングリコールの量の増加とともに増加し、反
応が飽和状態、即ち、それ以上反応不可能な状態に達し
、化学量論的に包接化反応することが分かった。

包接化合物形成の定量的な検討の結果、ポリプロピレン
グリコールの２モノマ一単位に対して１分子のβ−ＣＤ
が結合していることが分かった。これは、　ＩＨ−ＮＭ
Ｒスペクトルによっても確認された。ｔた、２分子のプ
ロピレングリコールの長さが、β−ＣＤの空洞の長さに
相当することも分かってる。第１図は、この結果から推
定したポリプロピレングリコールとβ−ＣＤとの包接化
合物の構造のモデル図である。Ｒ１図において、斜線が
施されている部分がβ−ＣＤの断面と考えればよい、ポ
リプロピレングリコールとγ−ＣＤとの包接化合物の場
合も、同様と推定される。

第２図は、平均分子量１０００のポリプロピレングリコ
ールとβ−ＣＤとの包接化合物の粉末Ｘ線回折パターン
を示す線図である。第２図において、横座標のθは回折
角を表わすものであり、縦座標のＣＰＳは反射強度（カ
ウント７秒）を表わすものである。第２図より、この包
接化合物は結晶性であり、その粉末Ｘ線回折パターンが
プロピオン酸やプロパツールのような低分子量の化合物
とβ−ＣＤとの包接錯体の粉末Ｘ線回折パターンと異な
っており、ポリプロピレングリコールとβ−ＣＤとの包
接化合物がいわゆる筒形構造と同形結晶では無いことを
示している。

また、熱重量分析においては、β−ＣＤが３１０℃より
低い温度で溶融分解するのに対して、平均分子量１００
０のポリプロピレングリコールとβ−ＣＤとの包接化合
物は、３２０℃を越える分解温度を示した。

第３図は、平均分子量１０００のポリプロピレングリコ
ールとγ−ＣＤとの包接化合物の粉末Ｘ線回折パターン
を示す線図である。第３図における横座標と縦座標は第
２図の場合と同様である。第３図より、この包接化合物
が結晶性であることが分かる。

次ぎに１本発明のβ−ＣＤ及び／又はγ−ＣＤの分離精
製法を詳しく説明する０本方法は、例えば、各種のＣＤ
類、更には非環状デキストリン等を含有する糖液とポリ
プロピレングリコールとを接触混合させて、β−ＣＤ及
び／又はγ−ＣＤとポリプロピレングリコールとの不溶
性の包接化合物の沈澱を生成させ１次いで、この沈澱を
混合物から固液分離し、後述する操作によりポリプロピ
レングリコールを遊離させ、β−ＣＤ及び／又はγ−Ｃ
Ｄを分離する方法である。

上記のような糖液とポリプロピレングリコールとの混合
比は、通常、β−ＣＤ及び／又はγ−ＣＤ１モルに対し
プロピレングリコールユニー／　）として２モル以上と
なるようにすればよく、ポリプロピレングリコールを必
要以上に多量に使用することはコスト的に高くつき好ま
しく無い。

固液分離は、ろ過、遠心分離、限外ろ過膜等を使用した
膜分離などの一般的な分離手段により行うことができる
。

β−ＣＤ及び／又はγ−ＣＤがポリプロピレングリコー
ルと包接化合物を生成する速度は、ポリプロピレングリ
コールの分子量（従って、平均分子量）に依存する。即
ち、ポリプロピレングリコールの平均分子量が小さいと
、一般に包接化反応が速く、反応時間は数分で充分であ
る。ポリプロピレングリコールの平均分子量が大きくな
ると反応速度は遅くなるが、例えば、超音波による攬は
んをｌＯ分分間性った後、１時間程約２５℃で放置すれ
ば包接化反応はほぼ完結し、包接化合物は沈殿してくる
。また、超音波攪はんば、ポリプロピレングリコールを
糖液に加えると二層に分離する場合が看るので、分散を
均一にするという意義が有る。

本発明のβ−ＣＤ及び／又はγ−ＣＤの分離精製法に使
用されるポリプロピレングリコールの平均分子量は、第
２表から分かるように、β−ＣＤに対しては約４２５な
いし約４０００が好ましく、約７２５ないし約２０００
が更に好ましく、一方、γ−ＣＤに対しては約４００な
いし約４０００が好ましく、約４００ないし約１５００
が更に好ましい。

β−ＣＤ及びγ−ＣＤの両者を含む混合物（糖液）から
これらを互いに分離したい場合、混合物に先ず平均分子
量約４２５以下、好ましくは４００前後のポリプロピレ
ングリコールを加え、γ−ＣＤの実質的単独又はγ−Ｃ
Ｄ−リッチの包接化合物を生成し、この包接化合物を固
液分離し、次いでポリプロピレングリコールを該包接化
合物から除去する。こうして得られた物質が実質的に純
γ−ＣＤであれば、上記手順−回でγ−ＣＤの分離精製
は終了することになるが、該物質にβ−ＣＤも混在して
いる場合、該物質に対し上記手順を必要口繰り返せば実
質的に純粋なγ−ＣＤを分離することができる。しかし
、工業的にはβ−ＣＤが成る程度含まれていても差支え
無い場合も有り得るので、γ−ＣＤの純度は用途に応じ
て必要な程度とすればよい。

上述の場合のβ−ＣＤの分離は、上記操作でγ−ＣＤの
実質的単独又はγ−ＣＤ・リッチの包接化合物を分離し
た残りの混合物（糖液）にβ−ＣＤと包接化合物を生成
し易い平均分子量のポリプロピレンゲリコールを選んで
加え、β−ＣＤの実質的単独又はβ−ＣＤ・リッチの包
接化合物を生成し、この包接化合物を固液分離し、次い
でポリプロピレングリコールを該包接化合物から除去す
る。上記残存混合物（糖液）にγ−ＣＤがまだ含まれて
いる場合には、上述のγ−ＣＤ分離手順を繰り返して実
質的にγ−ＣＤを含有しなくなった残存混合物（糖液）
を使用すればよい。しかし、工業的にはγ−ＣＤが成る
程度含まれていても差支え無い場合も有り得るので、β
−ＣＤの純度は用途に応じて必要な程度とすればよい。

次ぎに、ポリプロピレングリコールとβ−ＣＤ及び／又
はγ−ＣＤとの包接化合物からポリプロピレングリコー
ルを遊離除去する操作について説明する０反応混合物か
ら分離、洗浄した包接化合物の沈澱を、必要に応じて乾
燥した後、適当な有機溶剤を加え、攬はんすると、ポリ
ブーロビレングリコールは包接化合物から遊離されて溶
剤中に溶は込んでいき、β−ＣＤ及び／又はγ−ＣＤは
沈澱のまま残る。この懸濁物から、ろ過、遠心分離、限
外ろ過膜等を使用した膜分離などの一般的な固液分離手
段により、ポリプロピレングリコールを含有する溶剤を
除去すると、α−ＣＤの結晶が得られる。上記の有機溶
剤の具体例としては、メタノール、エタノール、プロパ
ツール等の低級アルコール類、ジクロロメタン等のハロ
ゲン化炭化水素類を挙げることができる。また、他の方
法として、包接化合物の沈澱を水中に懸濁し、８０℃以
上の温度に加熱すると、包接力が弱まりポリプロピレン
グリコールが遊離して行き、ポリプロピレングリコール
とβ−ＣＤ及び／又はγ−ＣＤの両者は水中に溶解する
ので、得られる水溶液を、例えばカラムクロマトグラフ
ィーに比較的高温で掛けるか、濃縮後熱ろ過して両者を
分離することもできる。更に別の方法として、包接化合
物の沈澱を水中に懸濁し、安息香酸、フェノール、その
他のポリプロピレングリコールよりβ−ＣＤ及び／又は
γ−ＣＤとの包接力の大きい物質を加えると、かかる物
質がβ−ＣＤ及び／又はγ−ＣＤに包接されているポリ
プロピレングリコールと置換して包接され、ポリプロピ
レングリコールは遊離してくる。ポリプロピレングリコ
ールと新たな包接化合物は水中に溶解することが多いの
で。

その場合、得られる水溶液を、例えばカラムクロマトグ
ラフィーに掛けるか、濃縮後ろ過して、両者を分離する
こともできる。この新たな包接化合物が有用な用途を有
するものであれば、これから更にβ−ＣＤ及び／又はγ
−ＣＤを分離精製する必要は無く、合理的である。

［実施例］ 以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発
明が実施例に限定されるものでないことは言うまでも無
い。

実施例１ １０重量％のＣＤ混合物（組成は、α−ＣＤ３０重量％
、β−ＣＤ１５重量％、γ−ＣＤ５重量％、デキストリ
ン５０重量％）を含む水溶液１００ｍ１に１５重量％の
ポリプロレンゲリコール（平均分子量：４００）を含む
水溶液を加え、常温でｌＯ分間超音波攬はん混合し、１
時間静置後、ポリプロピレングリコールとγ−ＣＤとの
包接化合物を沈澱させた。得られた懸濁液を孔径０．４
５ｇｍのろ紙を用いたろ過器でろ過し、上記包接化合物
の沈澱を分離した後、２００　ｍ　ｌの純水で洗浄した
。

次いで、上記のろ過操作で得られたろ液に１５重量％の
ポリプロピレングリコール（平均分子量：１０００）を
含む水溶液を加え、常温で１０分間趙音波攪はん混合し
、１時間静置後、ポリプロピレングリコールとのβ−Ｃ
Ｄ・リッチの包接化合物を沈殿させた。得られた懸濁液
を前記と同様にろ過し、沈殿を分離した後、２００　ｍ
　ｌの純水で洗浄した。

こうして得られた二つの沈澱物をそれぞれ別のビーカー
に移し、それぞれに９９．５％エタノール１００ｍ１を
加え、攬はんすると実質的にポリプロピレングリコール
のみがエタノール中に溶は込んで行き遊離するので、得
られた各懸濁液をそれぞれろ過し、残さを９９．５％エ
タノールで洗浄することにより、実質的に純粋なγ−Ｃ
Ｄとかなり純度の高いβ−ＣＤを得ることができた。

［効果］ 本発明のβ−ＣＤ及び／又はγ−ＣＤの包接化合物は、
純粋なβ−ＣＤ及び／又はγ−ＣＤを調製するための中
間体として使用できるものであり、β−ＣＤ及び／又は
γ−ＣＤを含む各種サイクロデキストリンの混合物とポ
リプロピレングリコールとを水の存在下に混合すること
によって沈澱として容易に調製することができる。

本発明のβ−ＣＤ及び／又はγ−ＣＤの分離精製法によ
れば、上記のβ−ＣＤ及び／又はγ−ＣＤの包接化合物
を調製した後、容易にポリプロピレングリコールを該包
接化合物から除去することができるので、高純度のβ−
ＣＤ及び／又はγ−ＣＤを安価に製造することができる
。

【図面の簡単な説明】

第１図は１本発明のポリエチレングリコールとβ−ＣＤ
との包接化合物の推定構造のモデル図であり、斜線部の
β−ＣＤの空洞の中にプロピレングリコール単位が包接
された状態を示す。 第２図は、平均分子量１０００のポリプロピレングリコ
ールとβ−ＣＤとの本発明包接化合物の粉末Ｘ線回折パ
ターンを示す線図である。 第３図は、平均分子量１０００のポリプロピレングリコ
ールとγ−ＣＤとの本発明包接化合物の粉末Ｘ線回折パ
ターンを示す線図である。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）包接格子を構成するβ−及び／又はγ−サイクロ
   デキストリン分子にポリプロピレングリコール分子が包
   接されているβ−及び／又はγ−サイクロデキストリン
   の包接化合物。
2. （２）β−及び／又はγ−サイクロデキストリンを含有
   する各種サイクロデキストリンの混合物とポリプロピレ
   ングリコールとを水の存在下に混合し、不溶性のβ−及
   び／又はγ−サイクロデキストリン包接化合物を生成さ
   せ、次いで前記β−及び／又はγ−サイクロデキストリ
   ン包接化合物から前記ポリプロピレングリコールを除去
   することを特徴とするβ−及び／又はγ−サイクロデキ
   ストリンの分離精製法。
3. （３）前記ポリプロピレングリコールの平均分子量が約
   ４００ないし約４０００であることを特徴とする特許請
   求の範囲第２項記載の分離精製法。
4. （４）前記各種サイクロデキストリンの混合物がβ−及
   びγ−サイクロデキストリンを含有し、前記ポリプロピ
   レングリコールの平均分子量が約４２５以下であり、生
   成される包接化合物がγ−サイクロデキストリンの実質
   的単独又はγ−サイクロデキストリン・リッチの包接化
   合物であることを特徴とする特許請求の範囲第２項又は
   第３項記載の分離精製法。
5. （５）前記各種サイクロデキストリンの混合物が特許請
   求の範囲第４項記載のγ−サイクロデキストリンの実質
   的単独又はγ−サイクロデキストリン・リッチの包接化
   合物を除いて、同第４項において得られた残存の各種サ
   イクロデキストリンの混合物であり、前記ポリプロピレ
   ングリコールの平均分子量が約４２５ないし約４０００
   であり、生成される包接化合物がβ−サイクロデキスト
   リンの実質的単独又はβ−サイクロデキストリン・リッ
   チの包接化合物であることを特徴とする特許請求の範囲
   第２項記載の分離精製法。
6. （６）前記β−及び／又はγ−サイクロデキストリン包
   接化合物に有機溶剤を加えることにより、前記β−及び
   ／又はγ−サイクロデキストリン包接化合物から前記ポ
   リプロピレングリコールを除去することを特徴とする特
   許請求の範囲第２項ないし第５項のいづれかに記載の分
   離精製法。