JPH04139127A - 心疾患を予防または治療する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、アミノベンゼンスルホン酸誘導体または薬学
的に許容される塩を有効成分とする心疾患を予防または
治療する薬剤に関する。

（従来の技術および発明が解決しようとする課題）心筋
あるいは、血管平滑筋細胞内へのカルシウムイオン（Ｃ
ａ”）の過蓄積は、心筋障害、心臓伝導障害異常あるい
は血管異常収縮等を招き、循環器系疾患の原因となる（
Ｊｏｈｎ　Ａ、　Ｗａｔｔｓ　、　Ａｍｅｒｉｃａｎ　
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、第２３
８巻、９０９〜９１６ページ、１９８０年；　Ｊｕｎｉ
ｃｈｉ　Ａｚｕｗａ、５ｕｌｆｕｒ　Ａｎ＋ｉｎｏ　Ａ
ｃ１ｄｓ、第６巻、１７９〜２０１ページ、１９８３年
；Ｇｏｒｄｏｎ　Ｌ、　Ｔｏｄｄ、　Ｃａｒｄｉｏｖａ
ｓｃｕｌａｒＲｅｓｅａｒｃｈ、第２０巻、６４５〜６
５１ページ、１９８６年；　Ｈｉｄｅｙｕｋｉ　０ｈｔ
ａ　ｅｔ　ａｌ　、　ＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＲ
ｅｓｅａｒｃｈ、第２２巻、４０７〜４１３ページ、１
９８８年）。又、逆に細胞内Ｃａ　”が著しく低下する
と、心筋あるいは血管の収縮が減少し、機能低下を引き
起こす（Ａｄａｗｉａ　ａ　Ａｌｏｕｓｉ　ｅｔ　ａ　
Ｉ、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ
　、第１９巻、４８３〜４９４ページ、１９８５年）。

従って、これらの細胞内Ｃａ　”濃度を調節する薬剤は
、循環器系疾患、例えば虚血性心疾患（心筋梗塞、狭心
症等）、心不全、高血圧あるいは不整脈等に対して有用
な予防または治療薬となる。

従来、心筋あるいは血管平滑細胞内ｃａ　２＋の過蓄積
を抑制する薬剤として、例えばＣａ拮抗薬あるいはβ−
受容体遮断薬が知られている。しかしこれらの薬剤はそ
の使用量によっては、Ｃａ拮抗剤の場合、細胞内Ｃａ　
Ｚ　＋濃度の低下により、又β−遮断薬の場合カテコー
ルアミン作用の遮断により、心臓の機能が抑制され、心
不全状態をひきおこすことが知られており（上田慶二、
綜合臨床、３６巻、８５１〜８５４ページ、１９８７年
）、循環器疾患への通用範囲が限られていた。

（課題を解決するための手段） 本発明者らは細胞内Ｃａ　”濃度を調節する化合物の探
索を行い、鋭意検討した結果、アミンベンゼンスルホン
酸誘導体が循環器系への副作用がな（、細胞内Ｃａ　”
濃度を調節することを見出し、本発明に到達した。

即ち、本発明の要旨は、 下記−船人（Ｉ） （上記式中、Ｒ，は水素原子、ｃ１〜Ｃｂのアルキル基
、Ｃ８〜Ｃ１のシクロアルキル基、０１〜Ｃ４のハロゲ
ン化アルキル基、ハロゲン原子またはＣ６〜Ｃ１□のア
リール基を表わし、Ｒ２は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６のアル
キル基またはシアノ基、ニトロＭ、Ｃ，−Ｃ，のアルコ
キシ基、ハロゲン原子、ＣＩ””　Ｃｂのアルキル基お
よびアミノ基がら選ばれる１つ以上の置換基を有してい
ても良いＣ７〜ＣＩ！のアラルキル基を表わし、ｎは１
〜４の整数を表わす。）で示されるアミノベンゼンスル
ホン酸誘導体またはその薬学的に許容し得る塩を有効成
分とする心疾患を予防または治療する薬剤に存する。

以下、本発明の詳細な説明する。

ＲＩとしては、水素原子；メチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、１ｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブ
チル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等のＣ０〜Ｃ
６の直鎖又は分岐鎖アルキル基；シクロプロピル基、シ
クロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等
の０３〜Ｃ１のシクロアルキル基；トリフルオロメチル
基等の０１〜Ｃ４のハロゲン化アルキル基；フッ素原子
、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；またはフェニ
ル基、トリル基、ナフチル基等のＣ６〜Ｃ１□のアリー
ル基が挙げられ、Ｒ２としては、水素原子−メチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓ。

−プロピル基、ｎ〜ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ヘン
チル基、ｎ−ヘキシル基等のＣ１〜Ｃ６（７）直鎖また
は分岐鎖アルキル基；シアノ基、ニトロ基、メトキシ基
、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペントキシ
基、ヘキシルオキシ基等のＣ２〜Ｃ８のアルコキシ基、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、お
よびアミノ基から選ばれる１つ以上の置換基を有しでい
てもよい０７〜ＣＩ□のベンジル基、フェネチル基、ナ
フチルメチル基等のアラルキル基が挙げられる。

下記−船人（１）で表される本発明の具体的な化合物と
しては、例えば下記表１に記載のものが挙げられる。

また上記化合物の薬学的に許容されうる塩類を有効成分
とする薬剤も本発明の範囲に包含される。

上記塩類は、アルカリ金属塩あるいはアルカリ土類金属
塩のような無毒性の塩であり、例えば、ナトリウム塩、
カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニ
ウム塩等が挙げられる。アンモニウム塩、低級アルキル
アミン〔例えば、トリエチルアミン〕塩、ヒドロキシ低
級アルキルアミン〔例えば、２−ヒドロキシエチルアミ
ン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリス（
ヒドロキシメチル）アミノメタンまたはＮ−メチル−Ｄ
−グルカミン〕塩、シクロアルキルアミン〔例えば、ジ
シクロヘキシルアミン］塩、ベンジルアミン［例えば、
Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン］塩およびジベン
ジルアミン塩のような適切な無毒性のアミン塩も、同様
に好ましいものである。

本発明の化合物に含まれる窒素２個を含んだ複素環に着
目した場合、好ましい塩としては、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュ
ウ酸塩、乳酸塩等の無毒性の塩が挙げられる。

その具体的な化合物の１例を、下記表２に示す。

本発明に係わる化合物を心臓血管系用薬剤として用いる
場合、常法によりヒトに経口または非経口で通用される
。経口投与のための剤形としては、顆粒剤、細粒剤、散
剤、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、
乳剤、懸濁剤または液剤等が挙げられる。また、非経口
投与のための剤形としては、注射剤、座剤、経皮剤等が
挙げられる。

上記−船人（１）で示される化合物またはその薬学的に
許容されうる塩は、上記剤形中において、固体、もしく
は液体の医薬用担体または賦形剤、安定剤、潤滑剤、甘
味剤、保存剤、懸濁化剤等の通常用いられる医薬用添加
剤とともに含まれており、治療上の有効成分の担体成分
に対する含有割合は１重量％〜９０重量％の範囲が好ま
しい。

用いられる固体担体の例としては、乳糖、白陶土、ショ
糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タルク、寒天、
ペクチン、アカシア、ステアリン酸、ステアリン酸マグ
ネシウム、レシチン、塩化ナトリウムなどが挙げられる
。液状担体の例としては、シロップ、グリセリン、落花
生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノール
、ヘンシルアルコール、プロピレングリコール、水など
が挙げられる。

本発明の化合物を経口的に用いる場合は、その使用量は
成人に対して、１日０．０１ｍｇ＝１０００１１１ｇの
範囲（好ましくは０．１　ｍｇ〜１００　ｍｇ）にある
が、年令、性別、病態、症状、同時処理の有無等により
、適宜増減することが更に好ましい。また、投与回数は
、１日１回または適当な間隔をおいて、１日数回に分け
て投与してもよい。

本発明の化合物を注射剤として用いる場合には、成人に
対して１同量０．０１ｍｇ〜１００ｍｇを連続投与また
は間欠投与することが好ましい。

次に本発明の化合物の製造方法について説明する。

本発明の化合物は、例えば次のような経１）で製造する
ことができる。

く経路（１）〉 （ＩＩ） （Ｉ［［） （■） （上記式中、Ｒ，、Ｒ，およびｎは既に定義した通りで
あり、Ｒ３は水素原子またはＣ＋−Ｃ−の低級アルキル
基を表わし、）ｌよびＹはそれぞれ独立してハロゲン原
子を表わし、Ｚはハロゲン原子または−ＣＨを表わす。

〕 上記式（ｎ）で示されるアニリンとイソシアン酸アルい
はイソシアン酸の塩、例えばイソシアン酸ナトリウム等
を酢酸あるいは酢酸と水の混合溶媒等の極性溶媒中で、
０″Ｃ〜１００″Ｃで数分がら数時間反応させることに
より、またはイソシアン酸エステル、例えばイソシアン
酸メチル、イソシアン酸エチル等を酢酸エチル、テトラ
ヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエ
ン、ヘキサン、ジエチルエーテル、アセトン等のを機溶
媒中、あるいはその混合溶媒中で、Ｏ″Ｃ−１００°Ｃ
で数分から数時間反応させることにより上記式（Ｉ［［
）で示される尿素化合物が得られる。

上記反応により得られた尿素化合物（ＩＩＩ）に濃硫酸
、発煙硫酸、無水硫酸あるいはクロルスルホン酸等を一
２０°Ｃ〜１００°Ｃで数分から数時間反応させること
により、上記式（ＩＶ）で示されるウレイドベンゼンス
ルホン酸が得られる。

上記反応により得られたウレイドベンゼンスルホン酸（
ＩＶ）を塩酸、硫酸あるいは水酸化ナトリウム等の水溶
液で数分から数時間、室温〜１５０°Ｃで加水分解する
ことにより、上記式（Ｖ）で示されるアミノベンゼンス
ルホン酸が得られる。

上記反応により得られたアミノベンゼンスルホン酸（Ｖ
）を上記式（Ｖｌ）で示されるアミンと、水、エタノー
ル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはジメチルス
ルホキシド等の極性溶媒中、５０〜２００℃で数分から
数時間加熱することにより、上記式（■）で示される環
状アミノベンゼンスルホン酸が得られる。この場合、必
要ならば反応中に生成する酸成分を中和するため適当量
の塩基例えば水酸化ナトリウム、トリエチルアミン等を
加えても良い。

上記反応で得られた環状アミンベンゼンスルホン酸（■
）を上記式（■）で示されるハロゲン化合物（式中、Ｚ
がハロゲン原子を表す場合）と水、エタノールあるいは
Ｎ、Ｎ〜ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中、室温〜
１５０°Ｃで数分間から数時間加熱することにより、上
記式（１）で示される本発明の化合物であるアミノベン
ゼンスルホン酸が得られる。

また、上記式（■）で示される化合物が、アルデヒド化
合物（式中、Ｚが−ＣＨを表す場合）のときは、該アル
デヒド化合物と上記反応で得られた環状アミノベンゼン
スルホン酸（■）をメタノール、エタノール、酢酸、ジ
メチルホルムアミド、水等の極性溶媒中でパラジウム等
の触媒存在下、常法により水素添加して、還元的アミノ
化反応を行うか、あるいは上記アルデヒド化合物（■）
と上記アミノベンゼンスルホン酸（■）を上記極性溶媒
中でシアノホウ素化水素ナトリウム等の還元剤を添加し
、０〜１００″Ｃで数分間〜数時間反応させ、還元的ア
ミノ化反応を行うことによっても本発明の化合物である
アミノベンゼンスルホン酸（１）が得られる。

又、上記式（■）で示される環状アミノベンゼンスルホ
ン酸は下記経路（２）によっても製造することができる
。

〈経路（２）〉 （ＩＸ） （Ｘ） （■） 上記式（ＩＸ）で示される。−フルオロアニリンを亜硝
酸すｌ−ＩＪウム等の亜硝酸塩と塩酸、硫酸等の酸中で
、−２０〜１０°Ｃでジアゾ化し、続いて酢酸、ジオキ
サン等の極性溶媒中、二酸化イオウと一２０〜４０°Ｃ
で反応させて、スルホニルクロリドとし、これらを水、
エタノール、メタノールあるいはそれらの混合溶媒中で
水酸化ナトリウム等の強アルカリ存在下、加水分解する
ことにより上記式（Ｘ）で示される。−フルオロスルホ
ン酸が得られる。

この反応で得られた０−フルオロスルホン酸（Ｘ）をＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中あるいは無
溶媒で上記式（ＸＩ）で示される環状ジアミンと、場合
によっては銅粉、ヨウ化銅等の触媒の存在下、５０〜２
００　’Ｃで数時間がら数十時間加熱することにより、
上記式（■）で示される環状アミノヘンゼンスルホン酸
が得られる。

（実施例） 以下、合成例および実施例により本発明を更に具体的に
説明するが、本発明は、その要旨を超えない限り、以下
の合成例および実施例によって限定されるものではない
。又、合成例および実施例中の化合物随は前記表１また
は表２中の化合物随に対応する。

参考例１ ２−７ミ／−５−ｎ−プロピルベンゼンスルホン酸の合
成 パーｙ−ｎ−プロピルアニリン３１．４　ｇを酢酸１１
６ｎ＋１、および水２３２ｍ１に溶解しイソシアン酸ナ
トリウム１３０ｇと水９００ｍ１からなる混合溶液２０
０ｍ１に上記溶液を滴下した後、水浴中で３０分間攪拌
し、析出した結晶を濾取、水洗後、乾燥して３８．８８
　ｇの４−ｎ−プロピルフェニルウレアを得た。この４
−ｎ−プロピルフェニルウレアを２０％発煙硫酸１０７
．６ｍｌ中に少しずつ添加した後６０°Ｃで２時間反応
させ、水浴にて冷却下、氷約４０Ｏｎ＋１を加え、４時
間加熱還流し、冷却して析出してくる結晶を濾取、水洗
後、乾燥して下記物性の上記目的物３０．０９ｇ（収率
６４．１％）を得た。融点：２６１．７〜２６２．３°
Ｃ参考例２ ２−フルオロ−５−ｎ−プロピルベンゼンスルホン酸の
合成 ２−フルオロ−５−ｎ−プロピルアニリン１２゜５３ｇ
を濃硫酸７３ｍ１及び水１２０ｍ１の混合溶液に溶解し
、−１０°Ｃに冷却し、この中に亜硝酸ナトリウム６、
１５　ｇを水１５ｍ１に溶かした亜硝酸ナトリウム水溶
液を一５°Ｃ以下で滴下後、２５分間この温度で攪拌し
、ジアゾニウム塩溶液を調整した。このジアゾニウム塩
溶液を、２酸化イオウ飽和酢酸１２０ｍ１と塩化銅２．
９２＋ｗｌを水２０ｍ１に溶解した混合溶液の中に、温
度−２０’Ｃで滴下し、−１０°Ｃで３０分間さらに０
°Ｃで１時間攪拌した後、分離してきた油状物質を酢酸
エチルで抽出した。この抽出液から酢酸エチルを減圧留
去した残金に２規定の水酸化ナトリウム９０ｍ１および
ジオキサン２００ｏ＋１を加え、１００°Ｃで５分間加
熱後、酢酸にて中和し、反応生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製しく展開溶媒；クロロホル
ム：メタノール：酢酸＝５００　：　５０　：　６）、
上記目的物７．１３ｇ（収率３９．９％）をペースト状
として得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐ　ｐ　ｍ　：　０．８６
８（ｔ、３Ｈ）　、１．５３６　（ｍ、２Ｈ）、２．５
１（ｔ、２Ｈ）、７．００　（ｑ、ＩＨ）　、７．１５
５（ｍ、ＩＨ）、７．４６８　（ｄｄ、ＬＨ）合成例１ ２−　（１−ピペラジニル）−５−メチルベンゼンスル
ホン酸の合成（化合物Ｎｏ、１２）２−フルオロ−５−
メチルベンゼンスルホン酸０、７６　ｇとピペラジン３
．４４　ｇをヨウ化銅０．７６ｇおよび銅粉０．２６　
ｇの共存下で、封管中１６０°Ｃで８時間反応させた後
、反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製しく展開溶媒；クロロホルム：メタノール：酢酸
＝１００：１００：３）、下記物性の上記目的物０．６
７　ｇ（収率６５．０％）を得た。

融点＝２７１°Ｃ（分解） 同様の方法にて化合物Ｎα９５を得た（収率３３゜７％
） 融点：３００°Ｃ以上 合成例２ ２−（１−ピペラジニル）−５−ｎ−プロピルベンゼン
スルホン酸の合成（化合物Ｎｏ、　１４　）水５００ｄ
に２−アミノ−５−ｎ−プロピルベンゼンスルホン酸５
０．０　ｇ及び炭酸ナトリウム６゜２８ｇを加え、加熱
溶解した。この溶液にビス（２−クロロエチル）アミン
塩酸塩８８．１３　ｇを加えた後、３時間加熱還流した
。この反応溶液に炭酸ナトリウム２６．２５　ｇを６３
ｏ＋１の水に懸濁した液を更に加え、１２時間加熱還流
した。反応液を減圧濃縮後、メチルアルコールで抽出し
、メチルアルコールを減圧濃縮後、その残金に水２００
１１を加え、炭酸ナトリウムでｐＨを約８．０に調整し
たのち、クロロホルム５００ａｌを加え、攪拌した。

析出した結晶を濾過し、クロロホルムで洗浄し、乾燥さ
せて、上記目的物４４．８３ｇ（収率６７．９％）を得
た。

融点：２８６°Ｃ（分解） 同様の方法で以下の化合物を得た。

化合物随　　収率（％）　　融点（°Ｃ）９１　　　　
２７．６　　　２９０（分解）９３　　　　５０．７　
　　２３０（分解）９４　　　　１８．７　　　２７０
（分解）合成例３ ２−（１−ピペラジニル）−５−ｎ−プロピルベンゼン
スルホン酸塩酸塩の合成（化合物Ｎｏ、　１２−（１−
ピペラジニル）−５−ｎ−プロピルベンゼンスルホン酸
５０．０　ｇをエチルアルコール２００ｍ１及び１規定
の塩酸１８５ｎ＋１の混合溶液に加え、加熱溶解した後
、減圧濃縮し、析出した結晶をアセトン洗浄し、乾燥す
ることにより、上記目的物５１．４６ｇ（収率９５．４
％）を得た。

融点：２７５°Ｃ（分解） 同様にして以下の化合物を得た。

化合物漱　　　　　融点（°Ｃ） １１１　　　　　２２０（分解） １１２　　　　　２２５（分解） 合成例４ ２−（１−ホモピペラジニル）　−５−ｎ−プロピルベ
ンゼンスルホン酸の合成（化合物Ｎα８６）合成例２と
同様の方法により、２−フルオロ−５−ｎ−プロピルベ
ンゼンスルホン酸０．６１ｇとホモピペラジン２．８０
　ｇから、下記物性の上記目的物ｏ、３ｔｇ（収率３７
．２％）を得た。

融点＝２０５〜２１０°Ｃ（分解） 合成例５ ２−　（４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−
１−ピペラジニル］−５−ｎ−プロピルベンゼンスルホ
ン酸の合成（化合物に６９）０、１０　ｇのシアノホウ
素化水素ナトリウムを２ｍｌのメタノール溶液に溶解し
、これに塩化亜鉛０゜ｌｏｇを加えて５分間攪拌した後
、２−（１−ピペラジニル）　−５−ｎ−プロピルベン
ゼンスルホン酸０．４０　ｇと２．３．４−１−リメト
キシベンズアルデヒド０．５８　ｇを加え、室温で、２
時間反応させ、食塩水およびテトラヒドロフランを加え
、有機層を抽出し、この抽出液からテトラヒドロフラン
を減圧留去後、残金をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製しく展開溶媒；クロロホルム：メタノール
：酢酸＝５００　：　１００　：　６）、下記物性の上
記目的物０．３９ｇ（収率５８．５％）をガラス状固体
として得た。

融点：１７５〜１８０°Ｃ（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐ　ｐ　ｍ　：　０．８７
０（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．５２９　（ｍ、
２Ｈ）、２．４５８　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、
２゜６３７　（ｂｒｏａｄ　　ｍ、４Ｈ）、３．０９０
　（ｂｒｏａｄ　　ｍ、４Ｈ）、３．６０１　（ｂｒｏ
ａｄｓ、２Ｈ）　、３．７５２　（ｓ、３Ｈ）　、３．
７８８（ｓ、３Ｈ）、３．８１７　（ｓ、３Ｈ）、６．
７９５（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９０９　（
ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０５０　（ｄ、２Ｈ，Ｊ
−８゜７Ｈｚ）、７．６３８　　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ）同様の方法により、化合物Ｎａ６６をガラ
ス状固体として得た（収率９１．１％）。

実施例 合成例で得られたアミノベンゼンスルホン酸誘導体の心
疾患に対する薬剤としての有用性を示す薬理試験および
２．性毒性試験について、以下に示す。

１、モルモ　　　　　　　　　いる 本発明の化合物の薬理活性である細胞内Ｃａ”の過蓄積
の抑制の程度を評価するために、本発明の化合物による
イソプロテレノール作用の抑制を測定した。

すなわち、イソプロテレノールは心筋細胞内へＣａ　”
を過剰に流入させることによりＣａ”の過蓄積を起こす
ことが知られているので（Ｆ　１　ｅ　ｃｋｅｎｓｔｅ
ｉｎ　　Ａ、　　　Ｊａｎｋｅ　　Ｊ、　　　Ｄｏｒｉ
ｎｇ　　Ｈ，Ｌｅｄｅｒ　　Ｏ；　　Ｒｅｃｅｎｔ　　
ａｄｖａｎｃｅｓ　　ｉｎ　　５ｔｕｄｉｅｓｏｎ　　
ｃａｒｄｉａｃ　　５ｔｒｕｃｔｕｒｅ　　ａｎｄ　　
　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、　　　ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ
　　　ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ、４．５６３−５８０．
１９７４）、イソプロテレノールの作用を抑制する化合
物は細胞内Ｃａ　”過蓄積を抑制するといえる。

〈方法〉 雄性ハートレイ系モルモット（体重２５０〜３５０ｇ）
より摘出した右心室乳頭筋を栄養液（クレブスーヘンゼ
ライト液）を満たした臓器浴中に懸垂した。栄養液の温
度は３２°Ｃに保ち、９５％酸素と５％二酸化炭素の混
合ガスを通気した。乳頭筋には、約０．５ｇの静止張力
をかけ白金電極を介して持続１ミリ秒、頻度１ヘルツ、
闇値より１５％高い電圧の矩形波により電気刺激した。

乳頭筋の収縮力は、張カドランスジューサーを介して測
定し、ポリグラフにて記録した。約９０分間標本を安定
させた後、収縮が１００％以上増加する様に臓器浴中に
イソプロテレノール（１０−’〜１０−’Ｍ）を加え最
大反応が得られた時点に本発明の化合物を同様に臓器浴
中に加え、イソプロテレノールによる収縮増加が何％抑
制されるかを測定することにより、その抑制率を求めた
。

〈結果〉 各化合物の抑制率を下記表３に示す。

表 上記表３によれば本発明の薬剤はイソプロテレノールに
よる心筋収縮を抑制しているため、イソプロテレノール
の作用を抑制することが明らかであり、従って本発明の
薬剤はＣａ”の細胞内への過蓄積を抑制することがわか
る。

２、虚血心筋保護作用 心筋が虚血状態に陥ると、Ｃａ　”が心筋細胞へ大過剰
に流入し、その結果、静止張力は上昇し、また、心筋収
縮機能が著しく低下するが、虚血心筋保護作用をもつ薬
物によりこれらの障害が軽減されることが報告されてい
る（Ａｒａｋｉ、Ｈ。

＆　Ｌｅｆｅｒ、　　ＡＭ、　：Ｒｏｌｅ　　ｏｆ　　
ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ　　ｉｎ　　ｔｈｅ　　ｐｒ
ｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ　　ｏｆ　　ｉｓｃｈｅｍｉｃｍ
ｙｏｃａｒｄｉａｌ　　ｔｉｓｓｕｅ　　ｉｎ　　ｔｈ
ｅ　　ｐｅｒｆｕｓｅｄ　　ｃａｔ　　ｈｅａｒｔＣｉ
ｒｃ、　　Ｒｅｓ、、　　４７：７５７−９７６３゜１
９８０）。

そこで、本発明の薬剤の虚血心筋保護作用を評価するた
めに、ラット摘出心臓を用いた心筋虚血モデルで心筋障
害の指標である２つのパラメーター（静止張力の上昇、
収縮張力の低下）に対する作用を検討した。以下その方
法と結果を示す。

〈方　法〉 雄性ウィスター系ラット（２５０〜３５０　ｇ）より心
臓を摘出し、ランゲンドルフ法に従いクレブスーヘンゼ
ライト液（３７°Ｃ３９５％０□−５％ＣＯｚを通気）
で潅流した。心尖部につけた糸を張カドランスデューサ
ーに接続し、１．５ｇの静止張力をかけて収縮張力を測
定した。１時間の安定化後、潅流圧を８０ｃ１１１水柱
圧から１２ＣＩ＋１水柱圧に低下させることにより虚血
状態を誘発し、又、潅流圧の低下と同時に、各濃度の本
発明の薬剤を潅流液に注入し、９０分間低圧による潅流
を続けた。９０分後、本発明の薬剤の注入を止め、元の
潅流圧で再潅流した。再潅流直前の静止張力の上昇Ｃｇ
）と再潅流３０分後の収縮張力〔％〕　（虚血誘発前の
収縮力を１００％として規格化）を測定した。

〈結　果〉 結果を下記表４に示す。

表 上記表４によれば、本発明の薬剤は虚血状態による静止
張力の上昇を抑制し、又、虚血状態により引き起こされ
る心筋障害に伴い心筋収縮力が低下することを防いでい
る。

従って本発明の薬剤は虚血状態にある心筋に対して保護
作用を有することが明らかである。

３、ノ゛１　　モー゛ルに番るｔ 高用量のβ遮断薬を投与して細胞内Ｃａ　”を減少させ
ることにより心機能が低下したイヌを用いて、本発明の
薬剤の心不全改善作用を検討した。

以下にその方法と結果を示す。

く方法〉 雑犬を３０■／ｋｇ　（静注）のベンドパルビタールで
麻酔し、人工呼吸を行った。左開胸後、電磁血流計に接
続した血流測定プローブを大動脈基始部に装着し、心拍
出量を測定した。左頚動脈より左心室にカテ先マノメー
ターを挿入し、左心室内圧を測定し、それにより電気的
に左心室内圧の変化率（ｄＰ／ｄｔ）を測定した。動物
が安定した後、成松らの方法に従い（Ａｒｚｎｅｉｍｉ
ｔｔｅｌ　　Ｆｏｒｓｈｕｎｇ　　３７　（１）、３９
８４０６．１９８７）、β遮断薬であるプロプラノロー
ル１．５■／ｋｇを静脈内投与し、引き続いて０゜０９
■／ｋｇ／ｍｉｎの割合でプロプラノロールの静脈内投
与を続け、左室不全を惹起した。プロプラノロールの投
与を開始してから３０分後に本発明の薬剤を静脈内投与
し、４５分間観察を行った。

なお、対照として本発明の薬剤の代わりに生理食塩水を
投与した系を用いた。

〈結果〉 左心室の収縮力を表す、指標としてｄ　Ｐ／ｄ　ｔｍａ
ｘを用い、試験開始前の左心室ｄＰ／ｄｔｍａｘを１０
０としたときのプロプラノロール投与後、および本発明
の薬剤もしくは生理食塩水投与４５分後の値を下記表５
に示す。

上記表５によれば、本発明の薬剤はプロプラノロールに
より細胞内Ｃａ”が著しく減少したことにより低下した
左心室収縮力を上昇させているため、本発明の薬剤が心
不全の改善作用を有することがわかる。

４．２血亙ユ 本発明化合物のうち、階１１０の化合物についてマウス
における急性毒性を検討した。

〈方法〉 雄性マウス（１８〜２５ｇ）に化合物Ｎｏ、　１１０の
生理的食塩水（０，９％塩化す）　ＩＪウム）を投与し
、５０％致死量ＬＤｓ。を算出した。投与経路は尾静脈
内投与（ＬＤ、、算出はｕｐ　　ａｎｄ　　ｄ。

ｗｎ法によるもの）、並びに、経口投与（ＬＤｓ。

算出はｐｒｏｂｉｔ法によるもの）の２経路とした。

〈結果〉 結果を下記表６に示す。

表 （発明の効果） 本発明の薬剤は、心筋または血管平滑筋の細膣内Ｃａ”
濃度を調節する作用を有するので、各種の循環器系疾患
、例えば狭心症、心筋梗塞、高抑圧、心不全あるいは不
整脈等の予防または治療に有用である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、Ｒ＿１は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアル
   キル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿７のシクロアルキル基、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子またはＣ
   ＿６〜Ｃ＿１＿２のアリール基を表わし、Ｒ＿２は水素
   原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルキル基またはシアノ基、ニ
   トロ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルコキシ基、ハロゲン原子
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルキル基およびアミノ基から選ば
   れる１つ以上の置換基を有していても良いＣ＿７〜Ｃ＿
   １＿２のアラルキル基を表わし、ｎは１〜４の整数を表
   わす。）で示されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体ま
   たはその薬学的に許容し得る塩を有効成分とする心疾患
   を予防または治療する薬剤。
2. （２）Ｒ＿１が水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルキル基
   、Ｃ＿５〜Ｃ＿６のシクロアルキル基、トリフルオロメ
   チル基、ハロゲン原子またはフェニル基を表わし、Ｒ＿
   ２が水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基またはＣ＿
   １〜Ｃ＿３のアルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿３のアルコキシ
   基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ＿７
   〜Ｃ＿１＿２のアラルキル基を表わし、ｎが２または３
   を表わすことを特徴とする請求項１記載の薬剤。