JPH0414112B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規置換ジベンゾジアゼピノン、その
製造方法およびこれらの化合物を含有する薬剤組
成物に関する。 ドイツ公開公報DE−OS1 795 176には潰瘍・
抑制および分泌−抑制活性を有する特別なジベン
ゾジアゼピノンが記載されている。米国特許第
3953430号から、抑うつおよび鎖痛活性を有する
置換ジベンゾジアゼピンが知られている。 新規なアミノアシル基を有するジベンゾジアゼ
ピノンは上記化合物よりも優れた有用な薬理学的
効果を有することが知られている。 本発明は (a) 一般式 〔式中Ｘは酸素原子、−NH−又は−NCH₃−
基を表わし、またＲは１−メチル−４−ピペリ
ジニル、４−メチル−１−ピペラジニル又は
3α−もしくは3β−トロパニル基（場合によつ
てはもう一つのメチル基によつて置換されてい
てもよい）を表わす〕 なる置換ジベンゾジアゼピノンおよびその酸付
加塩に関する。 一般式なる化合物をさらに無機もしくは有
機酸と反応させた後にそれらの生理学上相容れ
る塩の形態で得てもよい。適当な酸としては、
たとえば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リ
ン酸、酒石酸、フマール酸、クエン酸、マレイ
ン酸、コハク酸、グリコン酸、リンゴ酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はア
ミドスルホン酸が挙げられる。 次の化合物は本発明の物質を例証するために
例として述べるものである： ５，10−ジヒドロ−５−〔〔（１−メチル−４
−ピペリジニル）オキシ〕カルボニル〕−11H
−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−
11−オン、 シス−５，10−ジヒドロ−５−〔〔（１，２−
ジメチル−４−ピペリジニル）オキシ〕−カル
ボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン−11−オン、 トランス−５，10−ジヒドロ−５−〔〔（１，
２−ジメチル−４−ピペリジニル）−オキシ〕−
カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン、 シス−５，10−ジヒドロ−５−〔〔（１，３−
ジメチル−４−ピペリジニル）オキシ〕−カル
ボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン−11−オン、 トランス−５，10−ジヒドロ−５−〔〔（１，
３−ジメチル−４−ピペリジニル）−オキシ〕−
カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン、 ５，10−ジヒドロ−５−〔〔（１−メチル−４
−ピペリジニル）アミノ〕カルボニル〕−11H
−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−
11−オン、 シス−５，10−ジヒドロ−５−〔〔（１，２−
ジメチル−４−ピペリジニル）アミノ〕−カル
ボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン−11−オン、 トランス−５，10−ジヒドロ−５−〔〔（１，
２−ジメチル−４−ピペリジニル）アミノ〕−
カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン、 シス−５，10−ジヒドロ−５−〔〔（１，３−
ジメチル−４−ピペリジニル）アミノ〕−カル
ボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン−11−オン、 トランス−５，10−ジヒドロ−５−〔〔（１，
３−ジメチル−４−ピペリジニル）アミノ〕−
カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン、 ５，10−ジヒドロ−５−〔〔（４−メチル−１
−ピペラジニル）−アミノ〕カルボニル〕−11H
−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−
11−オン、 ５，10−ジヒドロ−５−〔〔（１，３−ジメチ
ル−４−ピペラジニル）アミノ〕−カルボニル〕
−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−11−オン、 ５，10−ジヒドロ−５−〔〔（２，４−ジメチ
ル−１−ピペラジニル）アミノ〕−カルボニル〕
−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−11−オン、 ５，10−ジヒドロ−５−〔〔（４−メチル−１
−ピペラジニル）オキシ〕カルボニル〕−11H
−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−
11−オン、 ５，10−ジヒドロ−５−〔〔（３，４−ジメチ
ル−１−ピペラジニル）オキシ〕カルボニル〕
−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−11−オン、 ５，10−ジヒドロ−５−〔〔（２，４−ジメチ
ル−１−ピペラジニル）オキシ〕カルボニル〕
−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−11−オン、 エンド−５，10−ジヒドロ−５−〔〔（８−メ
チル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクト
−３−イル）−オキシ〕−カルボニル〕−11H−
ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11
−オン、 エキソ−５，10−ジヒドロ−５−〔〔（８−メ
チル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクト
−３−イル）−オキシ〕−カルボニル〕−11H−
ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11
−オン、 エンド−５，10−ジヒドロ−５−〔〔（８−メ
チル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクト
−３−イル）−オキシ〕−カルボニル〕−11H−
ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11
−オン、 エキソ−５，10−ジヒドロ−５−〔〔（８−メ
チル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕−オク
ト−３−イル）−アミノ〕−カルボニル〕−11H
−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−
11−オン ５，10−ジヒドロ−５−〔〔Ｎ−メチル−Ｎ−
（１−メチル−４−ピペリジニル）−アミノ〕−
カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン、 シス−５，10−ジヒドロ−５−〔〔Ｎ−メチル
−Ｎ−（１，２−ジメチル−４−ピペリジニル）
−アミノ〕カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、 トランス−５，10−ジヒドロ−５−〔〔Ｎ−メ
チル−Ｎ−（１，２−ジメチル−４−ピペリジ
ニル）−アミノ〕カルボニル〕−11H−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、 シス−５，10−ジヒドロ−５−〔〔Ｎ−メチル
−Ｎ−（１，３−ジメチル−４−ピペリジニル）
−アミノ〕カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、 トランス−５，10−ジヒドロ−５−〔〔Ｎ−メ
チル−Ｎ−（１，３−ジメチル−４−ピペリジ
ニル）−アミノ〕カルボニル〕−11H−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕−ジアゼピン−11−オン、 ５，10−ジヒドロ−５−〔〔Ｎ−メチル−（４
−メチル−１−ピペリジニル）−アミノ〕−カル
ボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン−11−オン 本発明はさらに (b) 一般式なる１種もしくは２種以上のジベン
ゾジアゼピノン又はその生理学上相容れる塩を
含む薬剤組成物に関する。 これには、一般式なる化合物をそれ自体知
られている方法で一般的な薬剤形態、たとえば
液剤、坐剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤又は
冷浸剤中に包含させることができる。一日投与
量は通常0.01と５との間、好ましくは0.05と2.5
との間、より好ましくは0.1と1.5mg／体重Kgと
の間であり、これを数回に分けて、好ましくは
１ないし３回に分けて投与し、所望の結果を得
る。 一般式なる置換ジベンゾジアゼピノンおよ
びその酸付加塩は市場に出せる有用な特性を有
しており、特に温血動物における胃および腸に
対する卓越した保護効果に特徴を有する；たと
えば、それらは胃潰瘍の形成を抑制する。さら
に、それらは有用な治療範囲を有し、毒性が低
く、又は何らの重篤な副作用もみられないこと
は有難い。 一般式なる置換ジベンゾジアゼピノンおよ
びそれらの薬理学上、すなわち生物学上、相容
れる酸付加塩の著明な活性により、これを人間
および獣医学の両面における胃又は腸の疾患に
基づく疾病の治療および予防に用いることがで
きる。これらを、たとえば、人間および動物に
おける急性および慢性の胃および十二指腸潰
瘍、胃炎ならびに胃過酸症に用いてもよい。 もしも本発明の一般式なる置換ジベンゾジ
アゼピノンおよび（又は）薬理学上相容れるそ
の酸付加塩を上記疾病の治療に用いようとする
なら、この製剤に他の医薬群、たとえば制酸
剤、たとえば水酸化アルミニウムもしくはアル
ミン酸マグネシウム；分泌−抑制剤、たとえば
H₂遮断剤、たとえばジメチジンもしくはラニ
チジン；胃および腸治薬剤、たとえばメトクロ
プラミド、ブロモプリドおよびチアプリド；ト
ランキライザーたとえばベンゾジアゼピン、た
とえばジアゼパムおよびオキサゼパム；筋弛緩
剤、たとえばビエタミベリン、カミロフイン；
抗コリン剤、たとえばオキシフエン−サイクリ
ミンおよびフエンカルバミド；グルココルチコ
イドたとえばプレドニソロン、フルオコートロ
ンおよびベタメサゾン；非ステロイド抗炎症剤
たとえばアリール酢酸およびアリールプロピオ
ン酸、ヘテロアリール酢酸およびヘテロアリー
ルプロピオン酸、ベンゾ−チアジンカルボキシ
アミドジオキシド、ピラゾリジンジオン、キナ
ゾリノン、たとえばリブプロフエン、ナプロキ
セン、ジクロフエナツク、フエンブフエン、フ
ルールビプロフエン、インドメタン、ロナゾラ
ツク、スドキシカム、ピロキシカム、フエニル
ブタゾン、ブマジゾン−カルシウム、プロクア
ゾン；局所麻酔剤たとえばテトラカインおよび
プロカイン；ならびに場合によつてはさらに酵
素剤、ビタミン剤、アミノ酸剤等、からの１種
もしくは２種以上の薬理学上活性な成分を含有
させてもよい。 本発明はさらに (c) 一般式 （式中ＸおよびＲは上記の定義と同じである）
なる置換ジベンゾジアゼピノンおよびその酸付
加塩の製造方法に関する。 一般式なる化合物は次の如く製造され得る： (a) 一般式ａ 〔式中Ｙはハロゲン原子、好ましくは臭素もし
くは塩素原子、又はOR₁基を表わし、但しR₁
は場合によつては１ないし５個の炭素原子を有
するハロゲン−置換アルキル基、場合によつて
はハロゲンもしくはニトロによつて置換されて
いてもよいフエニル基又は７ないし15個の炭素
原子を有するアルアルキル基を表わす（R₁は、
たとえば、メチル、エチル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、ベンジル、９−フルオレニルメチル、
フエニル、４−ニトロフエニル、２，２，２−
トリクロロ−エチル、２，４，５−トリクロロ
フエニルもしくは２，２，２−トリクロロ−
tert.ブチル基を表わす）〕 なるジベンゾジアゼピノンを一般式 Ｈ−Ｘ−Ｒ （） （ＸおよびＲは上記の定義と同じである） なる化合物と反応させる。本反応は不活性溶
媒、たとえば水、トルエンもしくはアルコール
たとえばメタノール、エタノールもしくはイソ
プロパノール、の不存在下に、又は好ましく
は、存在下に行つてもよいが、好ましくは非プ
ロトン性極性溶媒、たとえばテトラヒドロフラ
ン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、又
はその混合物の存在下に、０℃と反応混合物の
沸点との間の温度で、好ましくは40と100℃と
の間の温度で行われる。 さらに無機もしくは有機塩基、たとえばアル
カリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、アル
コキシドもしくは炭酸塩、たとえば水酸化ナト
リウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtert.
ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム：
第三アミン、たとえばトリエチルアミン、エチ
ルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ニリンもしくはピリジンを用い、かつ反応を過
剰の一般式なる化合物の存在下に行うのが望
ましいことが判明した。 好結果はさらに一般式ａなるジベンゾジア
ゼピノンを一般式ａ Ｍ−Ｘ−Ｒ （ａ） （式中Ｍはアルカリ金属原子又は１当量のアル
カリ土類金属原子を表わす） なる金属化合物と反応させることによつて得ら
れる。一般式ａなる金属化合物は容易にその
場で式なる化合物からアルカリ金属もしくは
アルカリ土類金属と、たとえばナトリウム、カ
リウムもしくはバリウムと、又はアルカリ金属
もしくはアルカリ土類金属水素化物と、たとえ
はナトリウム、カリウムもしくはカルシウム水
素化物と反応させることによつて、又はアルカ
リもしくはアルカリ土類有機金属化合物と、た
とえばｎ−ブチル−リチウムもしくはフエニル
リチウムと、反応させることによつて製造され
得る。 (b) 本発明の一般式なる化合物をさらに５，10
−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オンは一般式 なるクロロカルボン酸誘導体と、 又は一般式ａ Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ （ａ） （式中ＸおよびＲは上記の定義と同じである。） なるイソシアネートと反応させることによつて
も製造され得る。本反応は不活性有機溶媒、た
とえば芳香族炭化水素たとえばトルエンもしく
はキシレン、中にて、エーテルたとえばジイソ
プロピルエーテル、テトラヒドロフランもしく
はジオキサン中にて、ケトンたとえばペンタン
−３−オン中にて、塩素化脂肪族炭化水素、た
とえば１，２−ジクロロエタン、中にて、又は
他の溶媒たとえばアセトニトリルもしくはジメ
チルホルムアミド中にて、又はその混合物中に
て、場合によつては第三有機塩基たとえばピリ
ジンの存在下に、反応混合物の沸点までの温度
で、好ましくは＋30と＋100℃との間の温度で、
行われる。 (c) ５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オンをリチウ
ム−アルキルもしくはアリールと反応させてそ
のシ−リチウム塩をつくり、次にジリチウム塩
を一般式 （式中ＸおよびＲは上記の定義と同じであり、
またR₂は１ないし10個の炭素原子、好ましく
は１ないし６個の炭素原子、を有するアルキル
基、又は７ないし13個の炭素原子を有するアル
アルキル基、好ましくはフエニルメチル、フエ
ニルエチルもしくはフエニルプロピル基、を表
わし、Ｘは好ましくは酸素原子を表わす） なる化合物と反応させることによる。 ５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オンのそのジ−リチ
ウム塩への変換はリチウムアルキルで行つてもよ
いが、より好ましくはｎ−ブチルリチウム、テト
ラメチルエチレンジアミンの存在下でのｎ−ブチ
ル−リチウム、tert.ブチルリチウム、リチウムジ
イソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシル
アミドで又はリチウムアリールで、たとえばリチ
ウムフエニルで行うとよい。リチウム塩への変換
および一般式なる化合物との次の反応は有機溶
媒中にて−60℃と０℃との間の温度で、しかし好
ましくは−10℃で行われる。用いる有機溶媒はリ
チウムアルキルもしくはリチウムアリールとの反
応に通常用いられる溶媒、たとえばテトラヒドロ
フランもしくはエーテルたとえばジエチルエーテ
ル、脂肪族炭化水素たとえばヘキサンもしくはこ
れら溶媒の混合物であり、また補助溶媒たとえば
ヘキサメチルホスホルアミドを、所望ならば、添
加してもよい。リチウムアルキルもしくはリチウ
ムアリールの添加が完了したらすぐに、化学量論
量又はわずかに過剰の一般式なるエステルを添
加し、そして反応混合物をゆつくりと環境温度に
まで戻し、たとえば２時間内に、そして反応を完
了させる。一般的な方法によつて単離した一般式
なる化合物を続いてその塩に変換させることが
できる。 こうして得られた一般式なる塩基を次にその
酸付加塩に変換するか、又は得られたいずれかの
酸付加塩を遊離塩基又は他の薬理学上相容れる酸
付加塩に変換させてもよい。 本発明の一般式なるジベンゾジアゼピノンの
あるものは１個又は２個の不斉炭素原子を側鎖−
CO−Ｘ−Ｒに有している。これらの化合物はそ
れゆえ２つのジアステレオマーシスおよびトラン
ス形をとり得るか又はエナンチオマー（＋）およ
び（−）形として現われる。本発明は各異性体お
よびその混合物を含む。 ジアステレオマーはそれらの異つた物理化学的
特性に基づいて、たとえば適当な容媒からの分別
再結晶によつて、高圧液体クロマトグラフイーに
よつて又はガスクロマトグラフイーによつて分離
され得る。唯一のジアステレオマーは上記合成法
が一般式又はａなる唯一のジアステレオマー
で行われた時に得られる。 一般式なる化合物のいずれのセラミ体も知ら
れている方法によつて、たとえば光学活性酸たと
えば（＋）もしくは（−）−酒石酸又はその誘導
体、たとえば（＋）−もしくは（−）−ジアセチル
酒石酸、（＋）−もしくは（−）−モノメチル酒石
酸塩又は（＋）−カンフアースルホン酸を用いて、
分離され得る。 異性体を分離する一般的は方法では、一般式
なる化合物のラセミ体を等モル量の上記光学活性
酸の１つと溶媒中で反応させ、得られた結晶性光
学活性塩をそれらの異つた溶解度に基づいて分離
する。この反応はいかなる型の溶媒中で行つても
よいが、但し塩がその溶媒中で十分に異つた溶解
度を有していなければならない。好ましくはメタ
ノール、エタノールもしくはその混合物を、たと
えば50：50の容量比で、用いるのがよい。次に各
光学活性塩を水中に解かし、塩基たとえば炭酸ナ
トリウムもしくは炭酸カリウムで中和し、こうし
て相当する遊離化合物を（＋）もしくは（−）形
として得る。 唯一のエナンチオマーは上記合成法が一般式
又はａなる唯一のエナンチオマーで行われた時
に得られる。 出発物質として必要な一般式ａなる化合物
は、５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン（文献から
知られている）を一般式 （式中Halは臭素又は、好ましくは、塩素原子を
表わし、Ｙは上記の定義と同じである。） なるハロカルボン酸誘導体と反応させることによ
つて得られる。本反応は不活性有機溶媒、たとえ
ば芳香族炭化水素、たとえばトルエン、クロロベ
ンゼンもしくはオキシレン；閉鎖もしくは環状エ
ーテル、たとえばジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフランもしくはジオキサン；閉鎖もしく
は環状脂肪族ケトン、たとえばペンタン−３−オ
ン；塩素化脂肪族炭化水素、たとえば１，２−ジ
クロロエタンもしくは他の溶媒たとえばアセトニ
トリルもしくはジメチルホルムアミド又はその混
合物、中にて、そして好ましくは第三有機塩基、
好ましくはピリジン、の存在下で、温度は、最高
で、溶媒もしくは溶媒の混合物の沸点まで、好ま
しくは＋30と＋80℃との間の温度で行われる。 こうして、次の化合物が、たとえば、得られ
る： ５−クロロカルボニル−５，10−ジヒドロ−
11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕−ジアゼピン
−11−オン、m.p：267−268℃(D)。 一般式なる出発化合物は知られているか又は
文献から知られている方法と同様にして製造され
得る。たとえば、１−ヒドロキシ−４−メチル−
ピペラジンはエス、エム．リバ（S.M.Riba）、エ
ー、エス、イサ（A.S.Issa）およびワイ．エー、
ベルタギー（Beltagy）、フアーマジー
（Pharmazie）33、711（1978）によつて記載され
ている如く、ビス〔Ｎ−（２−クロロエチル）〕−
メチルアミンをヒドロキシルアミン塩酸塩と水性
エタノール性溶液中にて、炭酸カリウムの存在下
に反応させることによつて得られ、3α−アミノ
トロパンおよび3α−メチルアミノトロパンはエ
ス、アーチヤー（S.Archer）等、ジエー、アメ
ル、ケム、ササ、（J.Amer.Chem.Soc.）79、4194
−4198（1957）に従つて得られ；3β−アミノトロ
パンはアール．ウイルシユテツター（R.Willsta
tter）等、ベル．デシユ、ゲス（Ber.dtsch.
Chem.Ges）31、1202（1898）に従つて得られ；
シユウドトロピンはジエー、ジエー、ツフアリエ
ロ（J.J.Tufariello）等、ジエー．アメル．ケム．
ササ．（J.Amer.Chem.Soc.）101、2435−2442
（1979）によつて記載されている如く得られる。
一般式なるハロカルボン酸誘導体は知られてい
る。 一般式なるクロロカルボン酸誘導体および一
般式ａなるイソシアネートは知られているか又
は文献〔たとえばアイ．ダブリユー．マチソン
（I.W.Mathison）等、ジエー．フアーム．サイ．
（J.Pharm.Sci.）62、158〔1963〕；エイチ．ホフ
（H.Hopff）およびエイチ．オーリンガー（H.
Ohlinger）、アングー．ケム．（Angew.Chem.）
61、183〔1949〕；ダブリユウー．シフケン（W.
Siefken）、リービグス アン．ケン．（Liebige
Ann.Chem.）562、75〔1949〕；ハウベン−ウエイ
ル（Houben−Weyl）、117；ウルマン
（Ullmann）Ｖ、72；エル．シ．レイホルド（L.
C.Ralford）およびケー．アルキサンダー（K.
Alexander）、ジエー、オーグ、ケム、（J.Org.
Chem.）５、306〔1940〕；エイチ．エイチ．サウ
ンダーズ（H.H.Saunders）およびアール．ジエ
ー、スロコム（R.J.Slocombe）、ケム．レブ．
（Chem.Rev.）43、203〔1948〕；アール、ジエー．
スロコム．（R.J.Slocombe）、イー．イー．ハー
デイー（E.E.Hardy）、ジエー．エイチ．サウン
ダース（J.H.Saunders）およびアール．エル．
ジエンキンス（R.L.Jenkins）、ジエー．アメル．
ケム．ササ．（J.Amer.Chem.Soc.）72、1888
〔1950〕；エイチ．ハバド（H.Habad）およびエ
ー．ジー．ザイラー（A.G.Zeiler）、ケム．レブ、
（Chem.Rev.）73、75（1973）〕から知られる方法
を用いて得られ得る。 一般式なるエステルは文献から知られている
か又は文献から知られている方法を用いて製造さ
れ得る。 すでに上述の如く、一般式なる新規化合物は
有用な薬理学的特性を有しており；特に、それら
は抗潰瘍形成効果を有し、かつ胃酸の分泌を阻止
し、そして胃腸管（特に興奮性結腸を含む）の色
色な他の疾患に対して好作用を有する。 一方において抗潰瘍形成および抗−分泌効果の
間の望ましい関係、そして他方において瞳孔の大
きさならびに涙およ唾液の分泌に対する望ましく
ない効果（これは特に抗コリン性成分を有する治
療剤で起こる）は本物質を治療に用いる際に重要
である。次の試験から本発明の化合物がこの点に
おいて特に好ましい特性を有することが判明し
た。 抗ムスカリン活性の選択性に関する研究 目的： ムスカリン受容体の特異アゴニスト（agonist）
であるオキソトレモリンはラツトの胃粘膜に病変
を生じさせ、かつそれらの唾液分泌を増大させ
る。この試験方法は胃に対する抗ムスカリン物質
のいかなる選択活性をも同定できるように選択さ
れた。 方法： 体重120ないし150ｇの10匹の雌アルビノラツト
（Crl：COBS−CD（SD）BR種）を各治療群とも
用い、これらを試験開始前24時間は食飼を与えず
に飲料水だけ自由に摂取させておく。 予備試験では、各症候に対するオキソトレモリ
ンのムスカリン効果を測定するために、投与量／
油活性曲線を各症候毎に少くとも３つの投与量で
作成する。 抗ムスカリン物質を試験する時には、予備試験
で90ないし100％の動物に当症候を引き起こすオ
キソトレモリン投与量を用いる。 胃粘膜における病変：0.62mg／Kg静．注． 唾液の分泌：0.083mg／Kg静．注． 各抗ムスカリン物質を、オキソトレモリンを投
与する15分前に均一計量した投与量にて静脈注射
する。対照群には試験物質の代わりに相当量の溶
媒と懸濁剤を与える。 オキソトレモリンを投与後すぐに、動物をガラ
スのケース中に15分間入れて観察する。 オキソトレモリンが誘発する唾液分泌に対する
作用試験は盲検法、すなわち試験者はその動物が
与えられた処置を知らない状態で行われる。 結果をオキソトレモリン作用の百分率阻害（当
症候を示さない動物の百分率）として表わす。
ED₅₀値をリツチフイールド（LITCH FIELD）
およびウイルコキソン（WILCOXON）によつて
記載された方法を用いて測定する（ジエー．フア
ーマコル．エキスプ．サー（J.Pharmacol.Evp.
Ther.）96、99、1949）。 胃粘膜の病変に対する作用は次の如く評価す
る： 胃粘膜の病変を１mg／Kgのネオスチグミン（コ
リンエステラーゼ阻害剤（の経口投与30分後に
0.62mg／Kgのオキソトレモリンを静脈注射するこ
とによつて引き起こす。ネマスチグミンを投与し
てから60分後に動物を殺し、胃を取り出し、開
き、そして粘膜に何らかの病変があるかどうかを
調べる。試験物質の保護作用を百分率阻害（病変
のない動物の百分率）として表わす。ED₅₀およ
びED₇₀値をリツチフイールドおよびウイルコキ
ソンの方法（上記参照）を用いて測定する。 散 瞳 ラツトにおける瞳孔の大きさに対する試験物質
の効果を次の如く調べる： 本物質を10匹からなる動物群に、少くとも３つ
の均一に計量した投与量にて静脈注射する。瞳孔
の大きさを次に10分間観察してそこに何らかの変
化（散瞳又は縮瞳）があるかどうかを調べ、最び
試験を盲検法にて、すなわち試験者は動物が何の
前処置を受けたか知らない状態で、行う。散瞳が
起つた試験動物の百分率を測定する。ED₅₀値を
リツチフイールドおよびウイルコキソンの方法
（上記参照）を用いて測定する。 ２ ムスカリン受容体への結合研究 IC₅₀値の測定 臓器供給体は体重180ないし220ｇの雄スプラ
グ−ダウレイ（Spraguee−Dawley）ラツトで
ある。心臓、胃および大脳皮質を取り出した
後、手術の残りは氷冷へペス−HCl緩衝液（PH
7.4：100ミリモルNaCl、10ミリモルMgCl₂）
中にて行う。胃底の平滑筋を胃粘膜から分離
し、前もつてホモジエネートする。全心臓をハ
サミで切り裂く。すべての臓器を次にポツター
装置内にてホモジエネートする。 結合試験にはホモジエネートした臓器を次の
如く希釈する： 胃底の平滑筋 １：100 全心臓 １：250 大脳皮質 １：3000 ホモジエネートした臓器標本を放射性リガン
ドの特異濃度で、かつ非−放射活性試験物質の
系列濃度にてエツペンドルフ遠心管中で30℃に
てインキユベートする。インキユベートを45分
間続ける。0.3nモル³H−Ｎ−メチルスコポラ
ミン（³H−NMS）を放射性リガンドとして用
いる。14000ｇで遠心分離することによりイン
キユベートが完了したら、ペレツト（pellet）
中の放射活性を測定する。それを³H−NMSの
特異的および非特異的結合の総計を表わす。非
特異的結合の割合を1μモルのキヌクリジニル
ベンジレートの存在下に結合する放射活性とし
て定める。各場合毎に４回の測定を行う。非−
標識試験物質のIC₅₀値をグラフから測定する。
これらの種々の臓器におけるムスカリン受容体
への³H−NMSの特異結合が50％だけ阻害され
た試験物質濃度を表わす。 次の化合物を、たとえば、次の如く試験す
る： Ａ＝５，10−ジヒドロ−５〔〔（１−メチル−
４−ピペリジニル）オキシ〕カルボニル〕−
11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピ
ン−11−オン Ｂ＝５，10−ジヒドロ−５〔〔（１−メチル−
４−ピペリジニル）アミノ〕カルボニル〕−
11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピ
ン−11−オン Ｃ＝５，10−ジヒドロ−５〔〔４−メチル−１
−ピペラジニル）アミノ〕カルボニル〕−11H
−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−
11−オン 【表】 上記表の結果から上述化合物は一般的にムス
カリン受容体と強い親和力を有していることが
わかる。さらに、この結果は一般式なる化合
物が色色な型の組織中のムスカリン受容体間で
差違を生ずることを示している。これは大脳皮
質からの標本での試験におけるIC₅₀値が胃の平
均筋および心臓のそれと比べてかなり低い値で
あることから明白である。 上表の薬理学的データは−受容体結合試験と
完全に一致して−胃粘膜におけるオキソトレモ
リン誘発病変の形成は、唾液の抑制および散瞳
が何ら見られない投与量でさえ、上記化合物に
より阻害されることを示している。 次例は本発明を例証するものである。「M.p.」
は融点を示し「Ｄ」は分解を示す。 例 １ ５，10−ジヒドロ−５〔〔１−メチル−４−ピ
ペリジニル）アミノ〕カルボニル〕−11H−ジ
ベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−
オン 3.2ｇ（0.012モル）の５−クロロカルボニル−
５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オンおよび2.1ｇ
（0.02モル）の炭酸ナトリウムを100mlのアセトニ
トリル中にて、2.3ml（0.02モル）の４−アミノ
−１−メチル−ピペリジンと一緒に15分間撹拌し
ながら還流する。混合物を熱いうちにろ過し、ろ
液をシリカゲルカラム（溶出剤：アセトニトリ
ル；次に塩化メチレン＋酢酸エチル＋シクロヘキ
サン＋メタノール＋アンモニア＝175＋75＋23＋
23＋３）上にて精製する。所望の分画を減圧下に
蒸発によつて濃縮し、残留物を50％水性アセトニ
トリルから最結晶させる。M.p.＋128−130℃。
収量：理論値の56％。 次の化合物は同様にして得られる： シス−５，10−ジヒドロ−５〔〔（１，２−ジメ
チル−４−ピペリジニル）アミノ〕−カルボニル〕
−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピ
ン−11−オン トランス−５，10−ジヒドロ−５〔〔（１，２−
ジメチル−４−ピペリジニル）アミノ〕−カルボ
ニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジア
ゼピン−11−オン シス−５，10−ジヒドロ−５〔〔（１，３−ジメ
チル−４−ピペリジニル）アミノ〕−カルボニル〕
−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピ
ン−11−オン トランス−５，10−ジヒドロ−５〔〔（１，３−
ジメチル−４−ピペリジニル）アミノ〕−カルボ
ニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジア
ゼピン−11−オン エキソ−５，10−ジヒドロ−５〔〔（８−メチル
−８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクト−３−
イル）−アミノ〕カルボニル〕−11H−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、m.
p.209−211℃（ペンタン−３−オン）。 例 ２ ５，10−ジヒドロ−５〔〔Ｎ−メチル−Ｎ−（１
−メチル−４−ピペリジニル）−アミノ〕−カル
ボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン−11−オン 9.0ｇ（0.033モル）の５−クロロカルボニル−
５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、5.3ｇ（0.05モ
ル）の炭酸ナトリウムおよび5.2ｇ（0.036モル）
の１−メチル−４−メチルアミノ−ピペリジンを
150mlのアセトニトリル中にて15分間撹拌しなが
ら還流する。混合物を熱い間にろ過し、次にろ液
をシリカゲルカラム上に置き、アセトニトリル
で、次に塩化メチレン＋酢酸エチル＋シクロヘキ
サン＋メタノール＋アンモニア＝175＋75＋23＋
23＋３の混合物で抽出する。所望の分画を減圧下
に蒸発によつて濃縮し、残留物をアセトニトリル
から再結晶させる。M.p.＝232−234℃。収量：
理論値の62％。 次の化合物は同様にして得られる： シス−５，10−ジヒドロ−５〔〔Ｎ−メチル−Ｎ
−（１，２−ジメチル−４−ピペリジニル）−アミ
ノ〕カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、 トランス−５，10−ジヒドロ−５〔〔Ｎ−メチル
−Ｎ−（１，２−ジメチル−４−ピペリジニル）−
アミノ〕カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、 シス−５，10−ジヒドロ−５〔〔Ｎ−メチル−Ｎ
−（１，３−ジメチル−４−ピペリジニル）−アミ
ノ〕カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、 トランス−５，10−ジヒドロ−５〔〔Ｎ−メチル
−Ｎ−（１，３−ジメチル−４−ピペリジニル）−
アミノ〕カルボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、 エンド−５，10−ジヒドロ−５〔〔Ｎ−メチル−
Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３，２，
１〕オクト−３−イル）アミノ〕カルボニル〕−
11H−ジベンゾ−〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン
−11−オン、m.p.242−245℃（アセトニトリル）、 エキソ−５，10−ジヒドロ−５〔〔Ｎ−メチル−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−アミノ〕カル
ボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−11−オン、 ５，10−ジヒドロ−５−〔〔Ｎ−メチル−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−アミノ〕−カルボニ
ル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−11−オン、m.p.297℃（メタノール／酢酸
エチル１：２）。 例 ３ ５，10−ジヒドロ−５−〔〔（４−メチル−１−
ピペラジニル）−アミノ〕カルボニル〕−11H−
ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11
−オン 5.5ｇ（0.0202モル）の５−クロロカルボニル
−５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、8.6ｇ（0.075
モル）の１−アミノ−４−メチルピペラジンおよ
び200mlの無水ジオキサンを30分間、蒸気浴上に
て加熱し、次に２ｇの活性炭を得られた濁つた反
応混合物へそれがまだ熱い間に添加し、混合物を
ろ過し、そして得られたろ液を減圧下に蒸発によ
つて濃縮する。残留物を、ジクロロメタン、メタ
ノールおよび濃水性アンモニア（容量比800：
200：５）を用いた300ｇのシリカゲル上にてカラ
ムクロマトグラフイーにかけて精製する。溶出液
を濃縮した後に得られる残留物を500mlの酢酸エ
チル中に溶かし、次に１ｇの活性炭を添加し、得
られた混合物を沸騰させ、ろ過し、そして蒸発濃
縮させる。次に300mlのメタノールを添加し、得
られた混合物を熱いうちにろ過し、そして蒸発さ
せて乾燥させる。エタノールから再結晶後に、
1.8ｇ（理論値の25％）の無色結晶を得る。m.
p.213−214℃(D)。 次の化合物が同様にして得られる。： ５，10−ジヒドロ−５−〔〔（３，４−ジメチル
−１−ピペラジニル）アミノ〕−カルボニル〕−
11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン
−11−オン、 ５，10−ジヒドロ−５−〔〔（２，４−ジメチル
−１−ピペラジニル）アミノ〕−カルボニル〕−
11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン
−11−オン、 エンド−５，10−ジヒドロ−５−〔〔Ｎ−メチル
−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ−〔３，
２，１〕オクト−３−イル）アミノ〕カルボニ
ル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−11−オン、m.p.242−245℃（アセトニトリ
ル）、 ５，10−ジヒドロ−５−〔〔Ｎ−メチル−Ｎ−
（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ〕カル
ボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−11−オン、m.p.232−233℃（アセトニ
トリル）。 例 ４ ５，10−ジヒドロ−５−〔〔（１−メチル−４−
ピペリジニル）オキシ〕カルボニル〕−11H−
ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11
−オン 4.1ｇ（0.015モル）の５−クロロカルボニル−
５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オンを50mlのクロロ
ベンゼン中にて3.45ｇ（0.03mol）の１−メチル
−４−ピペリジノールと２時間還流する。冷却
後、反応溶液を200mlの酢酸エチルの添加により
希釈し、次に15％塩化水素酸で完全に抽出する。
合併抽出物を炭酸カリウムで中和し、クロロホル
ムで数回抽出し、合併クロロホルム抽出物を蒸発
させて減圧下に乾燥させる。酢酸エチルから再結
晶させることによつて、無色結晶を得る、m.
p.203−204℃。収量：1.2ｇ（理論値の23％）。 次の化合物は同様にして得られる： シス−５，10−ジヒドロ−５−〔〔（１，２−ジ
メチル−４−ピペリジニル）オキシ〕カルボニ
ル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−11−オン、 トランス−５，10−ジヒドロ−５−〔〔（１，２
−ジメチル−４−ピペリジニル）オキシ〕−カル
ボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−11−オン、 シス−５，10−ジヒドロ−５−〔〔（１，３−ジ
メチル−４−ピペリジニル）オキシ〕−カルボニ
ル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−11−オン、 トランス−５，10−ジヒドロ−５−〔〔（１，３
−ジメチル−４−ピペリジニル）オキシ〕−カル
ボニル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−11−オン、 ５，10−ジヒドロ−５−〔〔（４−メチル−１−
ピペラジニル）オキシ〕カルボニル〕−11H−ジ
ベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オ
ン、 ５，10−ジヒドロ−５−〔〔（３，４−ジメチル
−１−ピペラジニル）オキシ〕カルボニル〕−
11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン
−11−オン、 ５，10−ジヒドロ−５−〔〔（２，４−ジメチル
−１−ピペラジニル）オキシ〕カルボニル〕−
11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン
−11−オン、 エンド−５，10−ジヒドロ−５−〔〔８−メチル
−８−アザビシクロ〔３，２，１〕−オクト−３
−イル）−オキシ〕カルボニル−11H−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、 R_f値0.55（溶出剤：塩化メチレン／シクロヘキ
サン／メタノール／アンモニア68：15：15：２、
既製シリカゲル板60F₂₅₄）、 エキソ−５，10−ジヒドロ−５−〔〔（８−メチ
ル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕−オクト−
３−イル）−オキシ〕カルボニル−11H−ジベン
ゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、 ５，10−ジヒドロ−５−〔〔（１，４−ジメチル
−４−ピペリジニル）オキシ〕カルボニル〕−
11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン
−11−オン、m.p.178−179℃（ジエチルエーテ
ル）。 例 ５ ５，10−ジヒドロ−５−〔〔（１−メチル−４−
ピペリジニル）オキシ〕カルボニル〕−11H−
ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11
−オン 4.9ｇ（0.0425モル）の１−メチル−４−ピペ
リジノールを、22.5mlのトルエン中ホスゲンの20
％溶液、100mlのジオキサンおよび4.75ｇ（0.045
モル）の無水炭酸ナトリウムからなる混合物へ滴
下添加し、氷でその間外部冷却する。混合物をさ
らに60分間環境温度で撹拌し、次に9.0ｇ
（0.0428モル）の５，10−ジヒドロ−11H−ジベ
ンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン
を反応混合物へ添加し、これを次に４時間還流す
る。混合物をろ過し、ろ液を減圧下に蒸発濃縮
し、得られた粗製生成物を500ｇのシリカゲル上
をカラムクロマトグラフイーによつて精製する
（溶出剤として酢酸エチル／メタノール（容量比
10：１）を用いる。酢酸エチルから再結晶させる
と、無色結晶は203−204℃で融解し、混合融点、
薄層クロマトグラムおよびIRスペクトルにより、
例４に従つて製造した生成物に一致する。収量：
7.6ｇ（理論値の51％）。 次の化合物は同様にして製造される： ５，10−ジヒドロ−５〔〔（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）オキシ〕カルボニル〕−11H−ジベ
ンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、 エンド−５，10−ジヒドロ−５〔〔（８−メチル
−８−アザビシクロ〔３，２，１〕−オクト−３
−イル）−オキシ〕カルボニル〕−11H−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、 R_f値：0.55（既製シリカゲル板60F₂₅₄、溶出
剤：塩化メチレン／シクロヘキサン／メタノー
ル／アンモニア68：15：15：２）。 例 ６ エンド−５，10−ジヒドロ−５〔〔（８−メチル
−８−アザビシクロ〔３，２，１〕−オクト−
３−イル）−）−アミノ〕カルボニル〕−11H−
ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11
−オン 例１と同様にして５−クロロ−カルボニル−
５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オンおよびエンド−
３−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ
〔３，２，１〕−オクタンから、理論値の58％の収
量にて製造する。無色結晶、m.p.264−266℃（ア
セトニトリル）。 C₂₂H₂₄N₄O₂（376.46） 計算値：Ｃ　70.19 Ｈ　6.43 Ｎ　14.88 実測値： 69.90 6.53 14.94 IR（CH₂Cl₂）：NH3450／cm、3370／cm；CO1660
および1675／cm UV（エタノール）：シヨルダーλ235（Ｅ＝0.17）
およびλ272nｍ（Ｅ＝0.075） （エタノール／KOH）：シヨルダーλ250nｍ（Ｅ
＝0.105）：λ_nax288nｍ（Ｅ＝0.075） （Ｃ＝50mg／；層の厚さ：２mm）¹ H−NMR（CDCl₃）：δ＝9.35（1H−ｓ；交換し
得るＨ）；7.96（1H−dd；Ｊ＝５および２Hz；
ar.H）；7.0−7.7（7H−ｍ；ar.H）；4.94（1H−
ｄ；Ｊ＝５Hz；交換し得るＨ）；3.7−4.1（1H−
ｍ）；2.8−3.15（2H−ｍ）；2.21（3H−ｓ；Ｎ−
CH₃）；1.0−2.2ppm（8H−ｍ）。 例 ７ ５，10−ジヒドロ−５−〔〔（１−メチル−４−
ピペリジニル）オキシ〕カルボニル〕−11H−
ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11
−オン 32ml（0.05モル）のＮ−ブチル−リチウム（ｎ
−ヘキサン中15％を、撹拌しながら、150mlのテ
トラヒドロフラン中に５ｇ（0.024モル）の５，
10−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オンを含む溶液へ、＋10℃
で滴下添加する。混合物をさらに0.5時間環境温
度で撹拌し、次に25mlの乾燥テトラヒドロフラン
中に5.6ｇ（0.03モル）のエチル１−メチル−ピ
ペリジン−４−オキシ−カルボキシレートを含む
溶液を滴下添加し−再び10℃で−そして得られた
混合物を２時間環境温度で撹拌する。反応混合物
を次に減圧下に蒸発させておよそ1/3の容量にま
でし、かつ氷／水と混合する。得られた混合物を
３回酢酸エチルで抽出する。水性酸性部を固体炭
酸カリウムで、冷状態下に、アルカリ性とし、酢
酸エチルでもう３回抽出する。これらの抽出物を
乾燥させ、減圧下に蒸発濃縮する。残留物をエタ
ノールから再結晶して3.4ｇ（理論値の40％）の
５，10−ジヒドロ−５−〔〔（１−メチル−４−ピ
ペリジニル）オキシ〕カルボニル〕−11H−ジベ
ンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、
m.p.203−204℃を、得るが、この化合物はその物
理的特性において例４とによつて得られる生成物
と一致する。 いくつかの製剤の製造をここに実例を示して記
載する： 例 ５mgの５，10−ジヒドロ−５−〔〔（１−メチル
−４−ピペリジニル）−アミノ〕−カルボニル〕
−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕−ジアゼ
ピン−11−オンを含有する錠剤 組成： １錠剤は次の成分を含有する： 活性物質 5.0mg 乳 糖 148.0mg ジヤガイモデンプン 65.0mg ステアリン酸マグネシウム 2.0mg 220.0mg 製造方法： 10％粘質物をジヤガイモデンプンを加熱してつ
くる。活性物質、乳糖および残りのジヤガイモデ
ンプンを一緒に混合し、粘質物と1.5mmのメツシ
ユ大のフルイを通して顆粒状とする。顆粒を45℃
で乾燥させ、再びフルイを通し、ステアリン酸マ
グネシウムと混合し、かつ圧縮して錠剤とする。 錠剤の重量： 220mg パンチ： ９mm 例 ５mgの５，10−ジヒドロ−５−〔〔（１−メチル
−４−ピペリジニル）−アミノ〕カルボニル〕−
11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピ
ン−11−オンを含有する被覆錠剤 例によつて製造した錠剤を知られている方法
により本質的には糖およびタルクからなる外皮で
被覆する。完成した被覆錠剤をミツロウで磨く。 被覆錠剤の重量： 300mg 例 １mgの５，10−ジヒドロ−５−〔〔（１−メチル
−４−ピペリジニル）−アミノ〕−カルボニル〕
−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−11−オン塩酸塩を含むアンプル剤 組成： １アンプル剤は次の成分を有する： 活性物質 1.0mg 塩化ナトリウム 8.0mg 蒸留水 全量１ml 製造方法 活性物質および塩化ナトリウムを蒸留水中に溶
かし、次に上記容量とする。溶液をろ過により殺
菌して１mlアンプル中に移す。 殺菌：120℃で20分 例 ５mgの５，10−ジヒドロ−５−〔〔（１−メチル
−４−ピペリジニル）−アミノ〕−カルボニル〕
−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−11−オンを含む坐剤 組成： １坐剤は次の成分を有する： 活性物質 5.0mg 坐剤塊（たとえばウイテプソール（Witepsol）
W45 ） 1695.0mg 1700.0mg 製造方法： 細粉活性物質を40℃まで冷却してある融解坐剤
塊中に懸濁させる。37℃で塊をわずかに冷やした
坐剤鋳型中へ注ぐ。 坐剤の重量：1.7ｇ 例 ５，10−ジヒドロ−５−〔〔（１−メチル−４−
ピペリジニル）−アミノ〕−カルボニル〕−11H
−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−
11−オンを100mlの溶液当り0.5ｇの活性物質を
含む割合で包含する滴剤 組成： 100mlの滴剤溶液は次の成分を含む： メチルｐ−ヒドロキシ安息香酸 0.035ｇ プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸 0.015ｇ アニソール 0.05ｇ メントール 0.06ｇ 精製エタノール 10.0ｇ 活性物質 0.5ｇ ナトリウムシクラメート 1.0ｇ グリセロール 15.0ｇ 蒸留水 全量 100.0ml 製造方法： 活性物質およびナトリウムシクラメートをおよ
び70mlの水中に溶かし、グリセロールをそこへ添
加する。ｐ−ヒドロキシ安息香酸、アニソールお
よびメントールをエタノール中に溶かし、この溶
液を水性溶液へ撹拌しながら添加する。最後に、
混合物を水で全量100mlとし、かつろ過していか
なる懸濁粒子をも除去する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中Ｘは酸素原子、−NH−又は−NCH₃−基
   を表わし、そしてＲは、場合によつてはもう一つ
   のメチル基によつて置換されていてもよい、１−
   メチル−４−ピペリジニル、４−メチル−１−ピ
   ペラジニル、エンド−８−メチル−８−アザビシ
   クロ〔３，２，１〕オクト−３−イル又はエキソ
   −８−メチル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕
   オクト−３−イル基を表わす〕 で表わされる置換ジベンゾジアゼピノンならびに
   場合によつてはそのジアステレオマーおよびエナ
   ンチオマーおよび生理学上相容れる無機もしくは
   有機酸とのその酸付加塩。 ２ Ｘが酸素原子又は−NH−基を表わし、そし
   てＲが１−メチル−４−ピペリジニル又は４−メ
   チル−１−ピペラジニル基を表わすことを特徴と
   する特許請求の範囲第１項の化合物。 ３ 一般式 〔式中Ｘは酸素原子、−NH−又は−NCH₃−基
   を表わし、そしてＲは、場合によつてはもう一つ
   のメチル基によつて置換されていてもよい、１−
   メチル−４−ピペリジニル、４−メチル−１−ピ
   ペラジニル、エンド−８−メチル−８−アザビシ
   クロ〔３，２，１〕オクト−３−イル又はエキソ
   −８−メチル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕
   オクト−３−イル基を表わす〕で表わされる置換
   ジベンゾジアゼピノンならびに場合によつてはそ
   のジアステレオマーおよびエナンチオマーおよび
   生理学上相容れる無機もしくは有機酸とのその酸
   付加塩の１種以上および慣用の担体および（また
   は）賦形剤を含有する抗潰瘍剤。