JPH0415769B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は6α−メチル、17α−ヒドロキシ−プロ
ゲステロンアセテート（メドロキシプロゲステロ
ンアセテートまたはMAP）の固体状製剤に関す
る。 MAPは1958年に２つの異なる研究グループに
より独立的に合成された。それはプロゲステロン
から誘導された合成ステロイドであり経口および
筋肉内投与により黄体ホルモン様作用を奏する。 MAPはまた、より高い投与量でそして同じ投
与経路により癌治療にも用いられる。しかしなが
らこの治療への応用においては、活性薬物物質の
生体利用可能性が低いために経口投与による治療
に極めて多量の投与量を必要とする。この特徴は
MAPの低湿潤性および低溶解性（水性または生
物学的媒質に対する）に関連している、というの
もこれらの性質は全体の吸収過程の調節および制
限段階だからである。 活性薬物物質の湿潤・溶解性はその生体利用可
能性に大きく影響し、多くの場合高活性薬物はそ
れらの好ましくない溶解特性の故に低吸収プロフ
イルを示す。通常これらの問題を克服するために
薬物の粒子サイズを小さくしたり湿潤化剤を添加
したりすることが行われているが極めて多くの場
合にそれらではあまり十分でないことがわかつて
いる。そこで、より良好な結果を得るべく新しい
組成物または新しい技術の開発に多くの努力が払
われている。最近、「固体分散物（solid
dispersion）」および「包摂化合物（inclusion
compounds）」の調製に基づく２つの研究系統が
相当な注目を集めている。 前者のアプローチにおいては薬物が担体、通常
は水溶性重合体（S.Riege−lman.W.L.
Chiou9875884／1976カナダ参照）に分子的に分
散されるのに対し、後者では薬物は水溶性シクロ
デキストリン類と分子複合体を形成する（J.
Szejtli「シクロデキストリン類とそれらの包摂化
合物（Cyclodextrins and their inclusion
compounds）」、AKademia Viado，Budapest
1982参照）。 本発明は、３つの異なる製造方法を用いて
MAPが任意の膨潤性の非水溶性重合体（または
その組合せ）例えば交叉結合されたポリビニルピ
ロリドン（以下交叉結合PVPという）〔ナシヨナ
ル・フオーミユラリー（National Formul−
ary）、サプリメント（Supplement）３，第
368頁参照〕、交叉結合されたナトリウムカルボキ
シメチルセルロース（ナシヨナル・フオーミユラ
リー、サプリメント３、第367頁参照）、交叉
結合されたデキストランなどの中および／または
上に担持される系に関する。 得られるMAPを膨潤性の非水溶性重合体の中
および／または上に有する形態のものは次の要因
の一方または双方によつて水性または生物学的媒
質中でのMAPの溶解および湿潤性を大幅に高め
る。すなわち、 １ それが完全にまたは部分的に無定形化するこ
とにより、あるいはそのもとの結晶状態からよ
り高いエネルギー状態に移行することにより
（融点の低下）MAPの溶解エネルギーが減少す
る。 ２ その分子を親水性が高い膨潤性重合体の網目
構造の中および／または上に分散することによ
りMAPの湿潤性が高まる。 それ故本発明は水膨潤性・非水溶性重合体への
メチルヒドロキシプロゲステロンアセテート
（MAP）の担持方法であつて (a) 前記重合体とMAPの混合物を調製し粉砕
し、および／または (b) (i)その混合物が段階(ii)において付される加
熱下において安定な前記重合体とMAPの混
合物を調製しそして(ii)該混合物をMAPの融
点まで加熱し、および／または (c) 前記重合体をそれの可能なMAP溶液で膨
潤しそして生成膨潤混合体／MAP系を乾燥
する ことを特徴とする担持方法を提供するものであ
る。 本発明において担持とは化合物分子が重合体の
巨大分子の網状組織に分散していることを意味す
る。従つて本発明の組成物は、重合体とMAPと
の化学的結合物や単なる混合物ではなく、MAP
が重合体の巨大分子の網状組織中に分散したもの
である。 「固体分散物」および「包摂化合物」と比較し
た場合の、親水性、膨潤性かつ非水溶性の重合体
の中および／または上に担持された薬物より成る
系の基本的長所は次のとおりである。すなわち、 １ 親水性、膨潤性かつ非水溶性の重合体の水に
対する親水性および膨潤能が高いために薬物の
湿潤性が一段と高まる。 ２ 水中での系の崩壊が一段と迅速でありまた薬
物粒子の分散が一段と速い。本方法に用いられ
うる親水性、膨潤性かつ非水溶性の重合体の一
部は実際既に経口用固体投与剤型のための崩壊
剤として用いられまた市場に出されている。 ３ 水溶性重合体の使用に関連付けることができ
また薬物拡散を妨げ溶解過程を遅めることのあ
る薬物周囲の粘稠層が避けられる。 本発明により製造される系はMAPと次の共通
の特徴を有する任意の親水性、膨潤性かつ非水溶
性の重合体またはそれらの２種以上（かかる重合
体の非限定的な例としては次のものが挙げられ
る：交叉結合PVP、交叉結合ナトリウムカルボ
キシメチルセルロース、交叉結合でんぷん、交叉
結合デキストランなど）とより成る。すなわち １ 水中での高い膨潤能（乾燥重合体１ｇあたり
0.1ml〜100mlの水吸収容量）。この特性により
系は（水中または生物学的液体中において）高
膨潤性となりそして効果的に崩壊すると共にそ
の成分を強力に分散させそしてMAP分子を直
ちに放出する。 ２ 高速の水中膨潤（例えば架橋PVPは５分足
らずで最高膨潤に到る）。この性質により前述
のMAP分子の膨潤、崩壊、分散および溶解の
効果を極めて短時間で達成させることができ
る。 ３ 非水溶性。この性質によりMAP溶解過程を
遅らせるネガテイブな効果（例えばMAP周囲
への粘稠層の蓄積）の可能性が排除され、また
吸収部位への迅速な胃内移動を確保する微細分
散均質懸濁液の形成が行われる。 MAPと前述の不溶性・膨潤性重合体のうちの
任意のものとより成る系の製造には３つの方法を
適用できる。すなわち、１）MAPとその重合体
の混合物の粉枠、２）その薬物と重合体の混合物
のMAPの融点までの加熱、３）MAPの溶解によ
るその重合体の膨潤とそれに続く乾燥。これら３
つの方法の詳細について以下に記す。 １ MAPと重合体の混合物の同時粉砕 MAPと前述の膨潤性・不溶性重合体のうちの
任意のものとの混合物を回転式ボールミル、振動
式ボールミル、自動式モルタルミル（mortar
mill）またはその他の任意の粉砕装置に入れそし
て結晶性MAPの完全な無定形化が達成されるま
で粉砕する。無定形過程の完了度は生成・薬物−
重合体系の示差走査熱量計のサーモグラムおいて
結晶MAPの固／液吸熱遷移に対する遷移ピーク
がなくなる（すなわち溶融エンタルピーが実事上
ゼロとなる）ことでチエツクできる。MAP−膨
潤性重合体混合物の粉砕は、MAP溶解速度の程
良く増加させるのに十分なMAP無定形化度度
（０〜100％）（これは結晶MAPの溶融エンタルピ
ーの低下により測定される）が得られればいつま
でも止めることもできる。あるいはまた、MAP
−膨潤性重合体混合物の粉砕はもとの結晶型の
MAPが別のより高エネルギー型に変化したなら
いつでも止めることもでき、またこの変化はもと
の吸熱ピークがより低い温度にシフトすることに
より示される。この新しい高エネルギー型の
MAPはより高い溶解速度および生体利用可能性
を呈する。粉砕すべき混合物中のMAPと膨潤
性・非水溶性重合体の重量比は１：0.1〜１：100
（ｗ／ｗ，MAP：重合体）、好ましくは１：１〜
１：100（ｗ／ｗ，MAP：重合体）の範囲にわた
り変化し得る。混合物の総量ごとに望ましい無定
形化度またはより高エネルギー型のMAPに必要
な適正な粉砕時間をチエツクする必要があり、そ
れによつて各MAP−重合体系について重量比と
粉砕の最も実用的な組合せを確認できる。薬物：
膨潤性・不溶性重合体の重量比と粉砕時間の例は
後述する。 得られるMAPと膨潤性重合体の粉砕混合物は
次いでふるいを強制通過させ存在の可能性のある
集合体を除くことができ、またその後に任意の混
合装置で混合し一段の均質さを確保することがで
きる。 得られるMAPと膨潤性重合体の粉末化され粉
砕された系は次いで、薬学的組成物に用いられる
一般的な賦形剤を添加しまたは添加しないで、任
意の目的とする固体投与剤型（例えばカプセル、
錠剤など）を調製するのに用いることができる。 ２ 薬物と重合体の混合物のMAP融点までの加
熱 結晶性MAPと前述の膨潤性・不溶性重合体の
うちの任意のもの（MAPの融点において良好な
熱安定性を有するものから選択される）との乾燥
混合物を熱制御された高度真空釜内の容器に入
れ、排気後、MAP−重合体混合物の上方に窒業
流を形成しそして温度をMAPの溶融を起こすの
に十分な値まで上げる。あるいはまた、MAPと
重合体の混合物を回転蒸発器のガラスフラスコに
入れ、排気後そのMAP−重合体混合物の上方に
窒素流を形成し、そしてそのガラスフラスコを
MAPの溶融を起こすのに十分な温度の油浴に入
れる。その他の任意の加熱装置（ホツトプレー
ト、マツフル、チユーブオーブンなど）も温度を
入念にチエツクでき一定に保つことができる限り
使い勝手よく用いることができる。 MAP−重合体混合物は結晶性MAPの所望の無
定形化度（０〜100％）（これは示差走査熱量計に
よりチエツクできる）が得られるまで加熱され
る。 加熱すべき混合物中のMAPと重合体の重量比
は１：0.1〜１：100（ｗ／ｗ、MAP：重合体）、
好ましくは１：１〜１：100（ｗ／ｗ，MAP：重
合体）にわたつて変えることができる。各々の
MAP：重合体重量比組成について、また各々の
混合物総量について所望の無定形化度を得るのに
必要な加熱時間をチエツクする必要がある。
MAP：重合体重量比組成、加熱の温度および時
間の例は後述する。 得られるMAPと膨潤性重合体の加熱された混
合物は次いで、薬学的組成物に用いられる一般的
な賦形剤を添加しまたは添加しないで任意の目的
とする固体投与剤型（例えば錠剤、カプセルな
ど）を調製するのに用いることができる。 ３ MAPの溶液による重合体の膨潤とそれに続
く乾燥 （任意の通常のMAP溶媒、例えば塩化メチレ
ン、クロロホルム、アセトンなどの中の）所望濃
度のMAP溶液を調製し次いで予め定めた量の前
述の非水溶性重合体のうちの任意のものまたはそ
れらの組合せに注ぎ、得られる膨潤粉末を次に任
意の都合のよい装置で乾燥する。所定重量の重合
体に負荷し得るMAP溶液の容量はその特定の溶
媒中での重合体の最大膨潤容量までの任意の値と
するのがよい。この膨潤過程は任意の適当な装置
で行うことができる。例えば、正しい容量の
MAP溶液を乳鉢中で所定量の膨潤性・不溶性重
合体に添加し、十分混合し次いで得られた膨潤粉
末を乾燥させる。あるいは、所望量の膨潤性・不
溶性重合体を回転蒸発器のガラスフラスコの中に
入れ、正しい容量のMAP溶液を添加し、そして
それが乾燥するまで得られた膨潤重合体を加熱す
ることができる。 この膨潤法により得ることのできるMAPおび
重合体の重量比は、１：0.1〜１：100（ｗ／ｗ，
MAP：重合体）、好ましくは１：１〜１：100
（ｗ／ｗ，MAP：重合体）にわたつて変えること
ができる。各々の所定の溶媒−重合体系につい
て、その重合体に負荷しうるMAPの最大量はそ
の溶媒中のMAPの溶解度により、およびその溶
媒中の重合体の膨潤容量により制限される。いず
れにせよ各々の溶媒−重合体系について、MAP
負荷量を変えることにより、溶解速度またはより
高いエネルギー形態への変形をかなりの程度増加
させるのに十分なMAPの無定形化度（０〜100
％）を得ることができる。MAP：重合体重量比
組成、MAP溶液容量および重合体重量の例は後
述する。 この膨潤・乾燥法により得られるMAP−重合
体混合物は次いでふるいを強制通過させて存在す
る可能性のある集合体を除くことができ、また次
に一段の均質さを確保するために任意の混合装置
で混合することができる。得られる粉末化された
MAP−重合体混合物は、薬学的組成物に用いら
れる一般的な賦形剤を添加しまたは添加しない
で、任意の目的とする固体投与剤型（例えば錠
剤、カプセルなど）を調製するのに用いることが
できる。 投与対象に投与される本発明のMAP／重合体
系の量は治療すべき状態および患者の年齢および
状態を含む様々な要因に左右されるであろう。 次の非限定的実施例は本発明の調製物を製造す
るためのいくつかの方法を例示したものである。 実施例 １ ２ｇの結晶性MAPと６ｇの交叉結合PVPとを
適当な混合装置を用いて混合し、次いで自動式乳
鉢ミルに入れそして３時間粉砕した。得られた
MAP／交叉結合PVP系を次にふるいにかけて
260μmまでの粒径とし次いで適当な混合装置を用
いて混合した。この粉末化したMAP／交叉結合
PVP系は次いで任意の所望の固体投与剤型に配
合することができた。 実施例 ２ 実施例１に記載のMAP／交叉結合PVP系を次
の単一組成を有する錠剤を製造した。すなわち、 MAP／交叉結合PVP粉末系 200mg 交叉結合PVP 40mg （ここで純粋な交叉結合PVPは崩壊剤として
添加されるに過ぎない） 前述の成分を適当な混合装置を用いて十分に混
合し次いで13mm平ポンチ緻密化機を用いて錠剤に
圧縮した。 実施例 ３ 実施例１に記載の粉末化されたMAP／交叉結
合PVP系を用いて次の単一組成を有するカプセ
ルを製造した。すなわち、 MAP／交叉結合PVP粉砕系 200mg 交叉結合PVP 40mg ステアリン酸マグネシウム 2.5mg 実施例 ４ 0.7ｇの結晶性MAPと3.5ｇの交叉結合ナトリ
ウムカルボキシメチルセルロースとを適当な混合
装置を用いて混合し、次いで自動式乳鉢ミルに入
れそして３時間粉砕した。得られた粉末化した
MAP／交叉結合ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース系を次に260μmのふるいにかけ次いで適
当な混合装置を用いて混合した。この粉末化した
MAP／交叉結合ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース系は次いで任意の所望の固体投与剤型に
配合することができた。 実施例 ５ 0.2ｇの結晶性MAPと1.0ｇの交叉結合PVPと
を適当な混合装置を用いて混合し、次いで回転蒸
発器のガラスフラスコに入れそして窒素流の下に
215℃の油浴中で45分間加熱した。得られた
MAP／交叉結合PVPを次いで260μmのふるいに
かけそして適当な混合装置を用いて混合した。こ
の粉末化された系は次いで任意の所望の固体投与
剤型に配合することができた。 実施例 ６ 実施例５に記載のMAP／交叉結合PVP系を用
いて次の単一組成を有する錠剤を製造した。すな
わち、 MAP／架橋PVP加熱系 300mg 架橋PVP 60mg （ここで純粋な交叉結合PVPは崩壊剤として
添加されるに過ぎない）前述の成分を十分な混合
装置を用いて十分混合し、次いで13mm平ポンチ緻
密化機を用いて錠剤に圧縮した。 実施例 ７ ５ｇの結晶性MAPを100mlに溶解し、20mlのこ
の溶液を乳鉢内でゆつくり混合しながら５ｇの交
叉結合PVPに注いだ。得られた膨潤MAP／交叉
結合PVP系を次に真空釜中で60℃で２時間乾燥
させた。得られた乾燥粉末を次いで260μmのふる
いにかけ次いで適当な混合装置を用いて混合し
た。この粉末化した系は次いで任意の所望の固体
投与剤型に配合することができた。 実施例 ８ 実施例７に記載されたMAP／交叉結合PVP系
を用いて13mmの平ポンチ緻密化機により次の単一
組成を有する錠剤を製造した。すなわち、 MAP／交叉結合PVP（膨潤系） 300mg 実施例 ９ 実施例７に記載の粉末化されたMAP／交叉結
合PVPを用いて次の組成を有する錠剤を製造し
た。すなわち、 MAP／交叉結合PVP（膨潤系） 600mg 微結晶性セルロース PH101 150mg ステアリン酸マグネシウム ６mg MAP−膨潤性重合体系の「試験管内」特性 １ 示差走査熱量測定データ 実施例１および４に記載の粉砕による調製物に
関するD.S.C.（T.A.3000、Mettler）データを第
１表に示す。 これらのデータを純粋なMAPおよび微細化さ
れた純粋なMAPのD.S.C.分析と比較することに
より、MAPと交叉結合PVPの粉砕混合物（１：
3w／ｗ）の場合に、粉砕３時間で初期融解熱は
60％減少しかつ初期融点（205.6℃）はより低い
値（196℃）に移るという所見をうることが可能
である。MAPおよび交叉結合ナトリウムカルボ
キシメチルセルロースの粉砕混合物（１：5w／
ｗ）の場合には、粉砕３時間後に無定形化度は50
％である。 加熱により製造されたMAP／膨潤性重合体系
（実施例５）のD.S.C.データもまた第１表に示す。
実際上完全なMAPの無定形化がみられる。交叉
結合PVPを塩化メチレン中のMAPの溶液で膨潤
されることにより製造されたMAP系（実施例８）
の場合には、融解熱の減少はないが初期融点の低
下がある。 ２ 溶解度データ MAP／膨潤性重合体系の溶解度（飽和濃度）
は50mgのMAPと等価の過剰量の粉末化された系
をPH5.5の緩衝溶液50mlを含むフラスコに37℃で
入れることにより測定した。それらフラスコは振
動恒温装置に入れ、そして試料溶液のアリコート
をミリポア（Millipore）膜を通して過するこ
とによりとり、その過されたアリコート中の
MAP濃度をメタノールで希釈後分光光度計
（SP8−100、Pye Unicam）によりそしてアセト
ニトリルで希釈後HPLC（カラム：Spherisorb Ｓ
30DS2，Phase Sep.移動相：アセトニトリ
ル／水70/30 ｖ／ｖ、流速：１ml／分、U.V.検
出、λ＝242nm）により測定した。 第２表に示されるように、３種類の提案された
方法のうちの任意の方法により膨潤性・不溶性重
合体中にMAPを負荷することにより極めて短時
間においてもMAP溶解度値の適切な増加が得ら
れる。特に興味深いのは、重合体系から溶解した
MAP濃度は結晶性MAPからのものよりも５分目
で10〜100倍も高いことが観察されることである。 ３ 「連続流」溶解データ MAP／膨潤性重合体系の錠剤の「連続流」溶
解は、それら錠剤を150mlのPH5.5のホスフエート
緩衝溶液を含み磁気撹拌された37℃の恒温ビーカ
ーに入れることにより測定した。試料溶液を（蠕
動ポンプ、Watson−Marlow、英国、を介し
て）、Sartorius膜を通して分光光度計セル（SP
−８−100、Pye Unicam）にポンプ輸送し次い
で溶解ビーカー内にポンプ輸送により戻した。
MAPの濃度もHPLCによりチエツクした。「シン
ク（sink）」状態として記録される溶解速度、す
なわちMAP溶解度の20％を超えないMAP濃度ま
でのものを第３表に報告する。 MAP／膨潤性重合体系の溶解速度は市販の錠
剤のそれおよび粉砕結晶性MAPと粉砕した交叉
結合PVPの混合物のそれよりも一段と高い。こ
れらの結果は本発明により記載された３種類の製
造方法（粉砕、加熱、溶媒膨潤）のいずれかによ
つて誘起された膨潤性重合の上および／または中
にMAPを負荷することの適切さを強調するもの
である。 MAP／膨潤性重合体系の生体利用可能性 本特許権が及びまた前述の手順により製造され
たMAP／膨潤性重合体系からのMAPの生体利用
可能性を市販の組成物からのおよびMAPと交叉
結合PVPより成る物理的混合物からのMAPのそ
れと比較検討した。 そのために、処理前17時間前および処理後４時
間絶食させたビーグル犬６頭（雄および雌、体重
９〜13Kg）に前述の組成物を投与した（経口投
与、交配法）。投与後所定の時点で４mlの血液試
料をとり、ヘパリン処理した試験管に移しそして
遠心分離（3000r.p.m.、10分）した。分離血漿は
分析まで凍結（−20℃）保存した。 血漿中のMAPレベルは、MAPをｎ−ヘキサン
で抽出し、その抽出液を清浄化（アセトニトリル
を用いて分配）し、高速液体クロマトグラフイー
（カラム：Lichrosorb RP 18 Merck、移動相＝
メタノール：水（75：25v／ｖ）、流速１ml分）
により分離しそしてUV（242nm）で検出する。 第１のスタデイにおいては、市販組成物中の
MAP250mgを用いて、またそれぞれ同時粉砕、溶
媒膨潤および加熱法によりMAP（50mg）を負荷し
た交叉結合PVPを用いて犬を処理（経口投与、
交配法）した。 第４表に示された得られたデータはMAP／交
叉結合PVPの投与後の血漿中のMAPレベルがそ
れよりも５倍高い投与量の市販錠剤によるものと
同等かまたはそれよりも一段高いことを示してい
る。更にまたAUC値（７時間）からは、各種方
法により製造されたMAP−交叉結合PVP系から
のMAPの生体利用可能性が市販組成物からの
MAPのそれに比べ著しく高くなつていることが
確認される。 第２のスタデイにおいては、個別に粉砕（３時
間）されたMAP（50mg）と交叉結合PVPの物理
的混合物（１：3w／ｗ）を用いて製造された錠
剤、および交叉結合PVPの中および／または上
に負荷されたMAP（１：3w／ｗ（MAP：交叉結
合PVP）混合物を３時間同時粉砕することによ
る）より成る系を用いて製造した錠剤で動物を処
理した。第５表に示された得られたデータは、
MAP／交叉結合PVP系で経口処理することによ
り血漿レベルおよびAUC（７時間）がMAPと交
叉結合PVPの物理的混合物の経口投与後のそれ
に比べて著しく増大することを示している。 これらの知見および前掲の試験管内スタデイか
ら本特許権の及ぶMAP／膨潤性重合体系はMAP
の溶解特性を増大させかつその生体利用可能性を
高める性質を有しているものと結論できる。

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 水膨潤性・非水溶性重合体にメチルヒドロキ
   シプロゲステロンアセテート（MAP）を担持さ
   せたMAP固体状製剤を製造するにあたり、 (a) 前記重合体とMAPの混合物を調製し粉砕し、
   および／または (b) (i)その混合物が段階(ii)において付される加熱
   下において安定な前記重合体とMAPの混合物
   を調製しそして(ii)該混合物をMAPの融点まで
   加熱し、および／または (c) 前記重合体を膨潤できるMAP溶液で膨潤し
   そして生成膨潤重合体／MAP系を乾燥する ことを特徴とする製造方法。 ２ MAP：膨潤性重合体の重量比が１：0.1〜
   １：100（Ｗ／Ｗ）である特許請求の範囲第１項記
   載の製造方法。 ３ 水中で膨潤可能な２種以上の非水溶性重合体
   を用いる特許請求の範囲第１項または第２項記載
   の製造方法。 ４ 膨潤性・非水溶性重合体が交叉結合したポリ
   ビニルピロリドンである特許請求の範囲第１項〜
   第３項のいずれかに記載の製造方法。 ５ 膨潤性・非水溶性重合体が交叉結合したナト
   リウムカルボキシメチルセルロースである特許請
   求の範囲第１項〜第４項のいずれかに記載の製造
   方法。 ６ 水膨潤性・非水溶性重合体にメチルヒドロキ
   シプロゲステロンアセテート（MAP）を担持さ
   せるにあたり (a) 前記重合体とMAPの混合物を調製し粉砕し、
   および／または (b) (i)その混合物が段階(ii)において付される加熱
   下において安定な前記重合体とMAPの混合物
   を調製しそして(ii)該混合物をMAPの融点まで
   加熱し、および／または (c) 前記重合体を膨潤できるMAP溶液で膨潤し
   そして生成膨潤混合体／MAP系を乾燥するこ
   とにより製造されたMAP担持水膨潤性・非水
   溶性重合体よりなるMAP固体状製剤。 ７ 黄体ホルモン剤である特許請求の範囲第６項
   記載のMAP固体状製剤。 ８ 制癌剤である特許請求の範囲第６項記載の
   MAP固体状製剤。