JPH04159222A - 経口投与用固形薬剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、経口投与用固形薬剤の製造方法、特に吸収性
が適宜に調節された速効性または徐放性経口投与用固形
薬剤の製造方法に関する。

なお、本発明は経口投与に適した固体または液体医薬活
性化合物に広く適用できるものであるが、以下において
は便宜上ニフェジピンをその代表例として選んで説明を
行う。

［技術的背景に ニフェジピンは西独で創製されたカルシウム拮抗系の血
管拡張剤で、従来狭心症治療薬として広く使われていた
が、更に近年では血圧降下剤としての利用も盛んに行わ
れるようになってきた。

しかし、ニフェジピンの結晶は水に対する溶解性が極め
て不良（溶解度約ｌＯμ９／ＩＩ＜１）のため、特に速
効性が必要とされる場合、製剤化に当たってはバイオア
ベイラビリティ−改善の工夫が各種試みられている。

ｔ；とえば、ニフェジピンを常温で液状のポリエチレン
グリコールに溶かしたのち、そのまま軟カプセル剤とし
たり、該溶液を多孔質担体に吸着させて錠剤とする方法
（ヨーロッパ特許公開第１２４７号明細書）が知られて
いるが、この場合剤形が大形化し、服用しにくい欠点が
ある。また、固溶体製剤としての利用方法も試みられ、
常温で固体の高分子ポリエチレングリコール（特開昭６
２−１６７７２７号明細書）やポリビニルピロリドン（
特開昭５７−８５３１６号明細書、特開昭６２−２２８
０１７号明細書）が固形媒体として用いられている。し
かし、この方法は製造操作が繁雑なため、ニフェジピン
とヒドロキシグロピルセルロースとを有機溶媒を用いる
ことなく、混合状態で共粉砕して固形剤を造る方法（特
公平１−４１１２５号明細書）も提案されている。

他方、緩和な作用期待と服用コンプライアンスの改善を
目的として、ニフェジピンの放出を制御したいわゆる持
効性製剤開発への試みも盛んになって来ており、既に２
．３の製品が上布されている。

［発明の目的］ 本発明の目的は、実用化が容易であることを必須の前提
とし、吸収性が適宜に調節された速効性または徐放性の
、コンパクトで服用し易い固形薬剤、特にニアニジビン
含有製剤を経済的に生産することにある。

［従来の技術］ 一般に、薬物の放出を制御する方法として基本的には、
難水溶性の高分子素材を用いて薬物を溶解、分散、混合
または被覆するか、あるいは薬物を多孔性物質に包含ま
たは吸着物質に吸着させる方法がとられている。

また、難水溶性の固形薬物の場合、粒子の大きさを利用
して放出速度をコントロールする試みもなされている。

たとえば、ニフェジピン製剤の場合、比表面積が０．５
〜６．０ｍ’／ｇの範囲に調整された原末を用い常法で
固形製剤を造る方法（特公昭５９−１４４４６号明細書
）、比表面積が０．１〜０．４＋ｍ”／ｇの原末を用い
、粒状賦形剤と混合して造粒し、さらにアクリル系高分
子物質で表面を被覆する方法（公表昭６２−５００６６
０号明細書）、粒子径５ミクロン以下の原末を用い、速
放性顆粒とこれを腸溶性高分子物質で被覆した遅放性顆
粒を混合しカプセルに充填する方法（特開昭５８−４６
０１９号明細書）などがある。

しかし、これらの方法はニフェジピン原末の微粉化、粒
度調整あるいは顆粒のコーティング操作など、生産面で
はかなりの手間と高度な製剤技術が要求され、品質管理
の上からもかなりの経費負担を強いられるであろう。

本発明は、上記製剤技術を簡素化すべく鋭意研究を重ね
た結果、特殊な技術を用いることなく、通常の製剤操作
で経済的に、しかも設定された放出性を自在にコントロ
ールし得る医薬活性化合物、特にニフェジピン含有固形
薬剤の製造を達成し得たのである。

［発明が解決しようとする課題１ 本発明者らは、前記製剤技術をより簡素化して生産性を
高めるために、以下の条件を満たすべく製剤原料ならび
に製造方法について鋭意研究を重ねた。

■　特殊な微粉砕機を用いず、また分級など粒度調整を
行わないで、ニフェジピンの微粒子を簡単に得ること。

■　放出制御の度合が自在にコントロールできること。

■　安定した品質の製品が容易に得られること。

■　服用し易い剤形にすること。

■　以上が経済的に行えること。

［課題を解決するための手段］ 種々検討の結果、ニフェジピン原末を溶解能力の大きい
有機溶媒、特に塩化メチレン・エタノール混合溶媒に溶
かし、吸油能力の大きい二酸化ケイ素またはメタケイ酸
アルミン酸マグネシウムの微粉末に混和、溶媒を除いて
粉体化する方法、更にこの粉体物に通常汎用されている
固形薬剤調製用助剤たとえば賦形剤、結合剤、崩壊剤、
分散剤、滑沢剤等を配合して造粒するか、または圧縮成
形する方法が、前記条件を満たし、任意の放出性を有す
る固形薬剤を容易に製造し得ることを見出して、本発明
を完成するに至った。

二酸化ケイ素及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの
微粉末は、粒子径が４ミクロン以下の嵩高い（充填容積
５〜２ｈ／　１００＋＋＋Ｑ）吸油能力の大きい（吸油
量１５０〜４００ｒｎＱ／　１００９）粉体であるから
、油状物質の粉末、固体化基剤として各分野で広く利用
されている。しかしながら、これら微粉末は一般に固形
酸と言われるように比較的酸性が強く、このため医薬活
性化合物を担持させた場合、該医薬活性化合物の分解が
危惧されるのであるが、本発明適用の結果、当初懸念さ
れた程には医薬活性化合物、特にニアニジピンに悪影響
を及ぼさないことが確認された。

本発明では、大がかりな機械とエネルギーを用いること
なく、容易にニフェジピンの微粉化を行なうため、ニフ
ェジピンの粗結晶を溶媒に溶かして二酸化ケイ素または
メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの微粉末に包含させ
る。この場合、最終製品の小型化を前提とするため、ニ
アニジピン含有濃度はできるだけ高含量が望ましい。従
って、ニフェジピン溶解能力の大きい溶媒系を探索の結
果、塩化メチレンとエタノールの混合比がｌ対ｌないし
９対１１好ましくは４対ｌ容量比の混合溶媒を用いると
２０％（ｗ／Ｖ）　・以上のニフェジピンが可溶化され
るので、二酸化ケイ素及びメタケイ酸アルミン酸マグネ
シウム微粉末の吸油能力の範囲内（１，５〜４倍）で溶
液の添加が可能となり、経済的にニフェジピンを高濃度
（４０〜６０％）に含有する二酸化ケイ素またはメタケ
イ酸アルミン酸マグネシウムの微粉末を得ることが出来
る〇製造は、ジャケットを付し撹拌羽根を有した通常の
ミキサーで行ない、撹拌（１０１００−４０Ｏｒｐ、加
温（３０〜４０℃）、減圧することによってニフェジピ
ンの基剤への含浸と溶媒の除去ならびに微粉化が容易に
達成できる。

二酸化ケイ素には含水物と無水物があるが、含水物はシ
ラノール基に起因する表面酸性度が薬物の安定性に悪影
響する場合があり得るので、無水物いわゆる無水ケイ酸
が好ましい。またメタケイ酸アルミン酸マグネシウムに
はアリカリ性の強い品質のものがあるので、これも薬物
の安定性の面より中性のものが好ましい。

かくして得られたニフェジピン含有の二酸化ケイ素また
はメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの微粉末は、著し
く微細なため、ニフェジピンの水中溶出性が極めて高い
ので速効性を期待することが出来る。

他方、ここに得られたニフェジピン含有の二酸化ケイ素
またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの微粉末を、
適当な製剤助剤と混合して造粒するかあるいはまた圧縮
成形し、服用後必要な場所でこれを適度の凝集粒子に形
成、再分散させることによって、放出制御をコントロー
ルし、徐放性にすることが出来る。そのためには、配合
する製剤助剤いわゆる賦形剤、結合剤、崩壊剤、分散剤
等の選択と配合割合、すなわち配合処方の適正化ならび
に圧縮成形する場合の強度が重要な要素となる。

製剤助剤としては特に限定するものではないが、通常医
薬品製剤分野で汎用されているもののなかで、たとえば
賦形剤では結晶セルロース、乳糖、マンニトール、デン
プンなど、結合剤ではヒＦＣＩキシプロピルセルロース
、ポリビニルピロリドン、アラビアゴムなと、崩壊剤で
は低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナト
リウムなど、分散剤にはポリソルベート８０、ラウリル
硫酸ナトリウムなどが好ましい。また圧縮成形する場合
の荷重調整は、結果的には、たとえば錠剤硬度で行ない
、配合処方や錠剤の大きさなどのかね合いから、錠剤硬
度３〜８ｋｇ／ＣＩＩ＋２が好ましい。

［実施例１ 以下に実施例、参考例及び試験例を示し、本発明をさら
に詳しく説明するが、これらは本発明を何等限定するも
のではない。

実施例１ ニアニジビン結晶（比表面積０．１ｍ”／ｙ以下）５０
部を、塩化メチレン１１５部とエタノール２５部の混合
溶媒に溶かして二酸化ケイ素微粉末（７０インド産業：
軽質無水ケイ酸アゾリダ−１０１）　５５部に加え、ジ
ャケット付きミキサーで混合。次いで容器内温度を３５
℃まで加温しながら撹拌を続けて溶媒を完全に除く。更
に結晶セルロース（旭化成工業：アビセル１０１）　９
０部、乳糖（五協産業：　２００Ｍ）１４４部、低１１
換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学：　Ｌ−
ＲＰＣ）１５部、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム（五徳薬品：ＥＣＧ５０５）１５部、ラウリル硫酸ナ
トリウム２部を加えて混合し、結合剤としてヒドロキシ
プロピルセルロース（信越化学：　ＨＰＣ−ＥＦＧ）の
ｌθ％エタノール溶液２５０部を用いて造粒する。乾燥
後、造粒品に所定量のステアリン酸マグネシウムを添加
し、重量が８０ｍｇ（径５．５ｍｍ）の錠剤にプレスす
る。氷晶１錠中にニフェジピン１０１１１ｇを含有する
。

錠剤をフィルムコーティングするには、たとえば以下に
示す成分からなるコーテイング液を用いる。ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース（信越化学：　ＴＣ−５）７
．５部、マクロゴール６０００　（三洋化成：粉末）１
．２部、酸化チタン（７０インド産業：　ＦＷ−１）２
．５部、三二酸化鉄（発巳化成）０゜３部、ステアリン
酸マグネシウム０．１部、塩化メチレン２５０部、エタ
ノール５０部。

実施例２ ニフェジピン結晶（比表面積０．１＋ｎ２／ｇ以下）６
０部を、塩化メチレン１４０部とエタノール３０部の混
合溶媒に溶かして、二酸化ケイ素微粉末６６部に加え、
ジャケット付きミキサーで混合。次いで容器内温度を３
５℃まで加温しながら撹拌を絖けて溶媒を完全に除く。

更に乳糖９４．５部、結晶セルロース３ｏ部、低１１換
度ヒドロキシプロピルセルロース１２部、カルボキシメ
チルセルロース力ルンウム１８部、ラウリル硫酸ナトリ
ウム１．５部を加えて混合し、結合剤としてヒドロキシ
プロピルセルロースの８％エタノール溶液２００部を用
いて造粒する。乾燥後、造粒品に所定量のステアリン酸
マグネシウムを添加し、重量が１０１００ｌ１径６，０
朋）の錠剤にプレスする。氷晶１錠中にニフェジピン２
０１１ｇを含有する。

錠剤をフィルムコーティングするには、実施例１に示し
た成分からなるコーテイング液を用いる。

なお、この実施例２における製剤助剤は、特に記載する
もののほかは全て実施例１と同じである。

実施例３ ニフェジピン結晶（比表面積０．１１１”／９以下）５
０部を、塩化メチレン１１５部とエタノール２５部の混
合溶媒に溶かして二酸化ケイ素微粉末５０部に加え、ジ
ャケット付きミキサーで混合。次いで容器内温度を３５
℃まで加温しながら撹拌を続けて溶媒を完全に除く。更
にＤ−マンニトール（日本バルク薬品）３０３部、アラ
ビアゴム末（三栄薬品）２０部、低置換度ヒドロキシプ
ロピルセルロース１５部、カルボキシメチルセルロース
カルシウム１０部、ラウリル硫酸ナトリウム２部を混合
し、結合剤としてポリビニルピロリドンに２５（五協産
業二コリトンに−２５）の２０％エタノール（水５０％
を含む）溶液２５０部を用いて練合し、３０号篩で調粒
。乾燥後、３０号〜８０号篩で整粒してニフェジピン含
量１００ｍｔ／ｇの顆粒を得る。

また、本品を大きさ３号の硬質ゼラチンカプセル中１０
ｈｇを充填すれば、ｌカプセル中に１０１１１ｇのニフ
ェジピンを含むハードカプセルが得られる。

なお、カプセルの大きさ及び内容物重量を変えることに
より、ｌカプセル当たりのニアニジピン含量を例えば５
１１ｇ〜３０ＩＩ１ｇに調整することもできる。

この実施例３における製剤助剤は、特に記載するものの
ほかは全て実施例１と同じである。

実施例４ ニフェジピン結晶（比表面積０．１１１”／９以下）５
０部を、塩化メチレン１００部とエタノール３０部の混
合溶媒に溶かして、二酸化ケイ素微粉末５０部に加え、
ジャケット付きミキサーで混合。次いで容器内温度を３
５℃まで加温しながら撹拌を続けて溶媒を完全に除く。

更に結晶セルロース７５部、乳糖（メグレジャパン：タ
ブレトース）１６９部、低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロ−ス メチルスターチナトリウム（木材産業：エキスプロタブ
）２５部、ラウリル硫酸ナトリウム２部及びステアリン
酸マグネシウム４部を混合する。上記混合物は湿式造粒
することなく、重量が８０ｍｇ（径５、５１＋Ｉ＋１１
）の錠剤に直接プレスする。氷晶１錠中にニフェジピン
ＬＯｗｒｙを含有する。

錠剤をフィルムコーティングにするには、実施例１に示
した成分からなるコーテイング液を用いる。なお、この
実施例４における製剤助剤は、特に記載するもののほか
は全て実施例１と同じである。

実施例５ 実施例４で得られた錠剤を破砕して粒径０．１８〜０、
５１部ｍの顆粒を調製する。本命８ｏＩＩ１ｇ中にニア
ニジピンｌｉｍｇを含む。

また、本島を大きさ３号の硬質カプセルに８０ｍｇを充
填すればｌカプセル中にＩＯｍｙのニフェジピンを含む
ハードカプセルが得られる。なお、カプセルの大きさ及
び内容物重量を変えることによりｌカプセル当たりのニ
アニジピン含量をたとえば５〜３０Ｉｌ１ｇに調整する
ことができる。

実施例６ 二７エジピン結晶（比表面積０．１ｍ”／ｙ以下）　１
００部を、塩化メチレン２１０部とエタノール４０部の
混合溶媒に溶かしてメタケイ酸アルミン酸マグ不ソウム
（富士化学工業：ノイシリンＵＳ２）１１０部に加え、
ジャケット付きミキサーで軽く混合。次いで容器内温度
３５°Ｃまで加温しながら撹拌を続けて溶媒を完全に除
く。更に結晶セルロース５０部、乳糖（メグレジャパン
：タブレトース）　１８２．５部、低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロース２０部、クロスカルメロースナトリ
ウムＡ型（旭化成工業ニアクジゾル）３０部、ラウリル
硫酸ナトリウム２．５部及びステアリン酸マグ不ソウム
５部を混合する。

上記混合物は湿式造粒することなく重量がｌｏＯｍｇ（
径６ｍｍ）の錠剤に直接プレスする。氷晶１錠中にニフ
ェジピン２０ｍｇを含有する。

錠剤をフィルムコーティングするには、実施例１に示し
た成分からなるコーテイング液を用いる。

なお、この実施例６における製剤助剤は、特に記載する
もののほかは全て実施例１と同じである。

艶度勇 ニアニジビン結晶（比表面積０．２５が／９）　１００
部、結晶セルロース２００部、乳糖（メグレジャパン：
タブレトース）３８８部、低置換度ヒドロキシプロピル
セルロース１００部、ラウリル硫酸ナトリウム４部、ス
テアリン酸マグネシウム８部を混合し、重量が８０＋＋
＋９（径５．５龍）の錠剤に直接プレスする。

氷晶１錠中にニアニジピン１０１１１９を含有する。

錠剤をフィルムコーティングするには、実施例１に示し
た成分からなるコーテイング液を用いる。

なお、この参考例における製剤助剤は、特に記載するも
ののほかは全て実施例１と同じである。

［試験例］ 実施例で得られた本発明製剤及び参考製剤について、ニ
フェジピンの放出性ならびにヒトに投与した場合の血中
濃度を、市販の速放性ニフェジピン製剤と比較した結果
を以下に説明する。

試験例１（水中溶出試験） 日本薬局方溶出試験器を用い、パドル法でニアニジピン
の溶出速度を比較した。試験液は、ポリソルベート８０
を０．１％添加した局方第１液（ｐＨ　１．２）を用い
、液量はニフェジピン１０ｍｇ錠と１０＋＋１ｇ顆粒（
１９中）については５００ｍＱ１ニフェジピニアニジピ
ン２０いては９００＋＋＋７２で行なった。設定温度は
３７°Ｃ、パドル回転数は１００ｒｐｍとし、試験液に
溶出したニアニジピンの定量は紫外線吸光光度法によっ
た。試験結果は第１表のとおりであって、数値は６回測
定値の平均で示す。

なお、比較製剤には市販のニフェジピン５ｒｎｇソフト
カプセルを用いた。

試験例２（ヒト投与試験） 健康な成人男子６名にニフェジピン製剤１ｈｙ及び２０
ｍｇ相当量を投与し、投与後経時的に採血して血中ニフ
ェジピン濃度を高速液体クロマトグラフィーにより求め
た。試験結果は第２表のとおりであって、数値は被験者
６名の平均を示す。

［発明の効果１ 以上の試験結果からも明らかなように、実施例に示した
本発明製剤は従来の速放性製剤に比して、ヒトの胃内溶
液を想定した酸性水溶液中におけるニアニジピンの溶出
速度が適度に制御されるため、これをヒトに投与した場
合の血中濃度も急速なレベルアップをみることなく徐々
に高まり、有効血中濃度（＞　ｌＯｎｇ／　ｍＱ）も２
４時間以上持続する。

従って、過渡的吸収に伴う副作用発現の頻度も少なく、
また急速な排泄による有効時間の短命さも改善されるこ
とから、本発明製剤は服用コンプライアンスの軽減が可
能な安全性の高いニフェジピン固形製剤と言うことが出
来る。

なお、本発明の技術的範囲に包含される実施態様を例示
すれば以下のとおりである： １、有機溶媒の量が２〜２０１ｉ量部の範囲にあって、
ニアニジピン１重量部を溶解するに足る量である、請求
項１または４記載の方法。

２、有機溶媒がエタノール、メタノール、アセトン、塩
化メチレン、クロロホルム及びこれらの混合溶媒から選
択される請求項１または４記載の方法。

３、固形薬剤調製用助剤が賦形剤、結合剤、崩壊剤及び
分散剤である請求項４記載の方法。

４、固形薬剤調製用助剤が賦形剤であって、該賦形剤が
結晶セルロース、乳糖、マンニトール、白糖、ブドウ糖
、デンプン、リン酸カルシウム及び炭酸カルシウムから
選択される請求項４記載の方法。

５、固形薬剤調製用助剤か結合剤であって、該結合剤が
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、デキス
トリン、ポリビニルピロリドン及びアラビアゴムかも選
択される請求項４記載の方法。

６、固形薬剤調製用助剤が崩壊剤であって、該崩壊剤が
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメ
チルセルロース、カルボキンメチルセルロースカルシウ
ム、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルス
ターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ポ
リビニルポリピロリドン及び部分アルファー化デンプン
から選択される請求項４記載の方法。

７、固形薬剤調製用助剤が分散剤であって、該分散剤が
ポリソルベート８ｏ、ステアリン酸ポリオキンル４０及
びラウリル硫酸ナトリウムから選択される請求項４記載
の方法。

８、固形薬剤が顆粒剤、錠剤、丸剤またはカプセル剤の
形態である請求項４記載の方法。

特許出願人大正薬品工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、経口投与に適した固体または液体医薬活性化合物を
   、これを溶解し得る揮発性有機溶媒に溶解させ、この溶
   液を二酸化ケイ素またはメタケイ酸アルミン酸マグネシ
   ウムの微粉末に混和、溶媒を除いて粉状化することを特
   徴とする、速効性経口投与用固形薬剤の製造方法。 ２、医薬活性化合物と二酸化ケイ素またはメタケイ酸ア
   ルミン酸マグネシウムの重量比が１：０．５〜５である
   請求項１記載の速効性経口投与用固形薬剤の製造方法。 ３、医薬活性化合物がニフェジピンである請求項１また
   は２記載の速効性経口投与用固形薬剤の製造方法。 ４、経口投与に適した固体または液体医薬活性化合物を
   、これを溶解し得る揮発性有機溶媒に溶解させ、この溶
   液を二酸化ケイ素またはメタケイ酸アルミン酸マグネシ
   ウムの微粉末に混和、溶媒を除いて粉状化し、得られる
   粉状物に固形薬剤調製用助剤を配合して造粒または圧縮
   成形することを特徴とする、徐放性経口投与用固形薬剤
   の製造方法。 ５、医薬活性化合物と二酸化ケイ素またはメタケイ酸ア
   ルミン酸マグネシウムの重量比が１：０．５〜５である
   請求項４記載の徐放性経口投与用固形薬剤の製造方法。 ６、医薬活性化合物がニフェジピンである請求項４また
   は５記載の徐放性経口投与用固形薬剤の製造方法。