JPH0417164B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0417164B2
JPH0417164B2 JP59071940A JP7194084A JPH0417164B2 JP H0417164 B2 JPH0417164 B2 JP H0417164B2 JP 59071940 A JP59071940 A JP 59071940A JP 7194084 A JP7194084 A JP 7194084A JP H0417164 B2 JPH0417164 B2 JP H0417164B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
fine particles
weight
solid
mixture
surfactant
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP59071940A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS59205329A (ja
Inventor
Hiruman Yurugen
Range Rotaaru
Tsuinmaaman Ingufuriito
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of JPS59205329A publication Critical patent/JPS59205329A/ja
Publication of JPH0417164B2 publication Critical patent/JPH0417164B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasonic imaging preparations
    • A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasonic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
    • A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods
    • A61B17/22—Implements for squeezing-off ulcers or the like on inner organs of the body; Implements for scraping-out cavities of body organs, e.g. bones; for invasive removal or destruction of calculus using mechanical vibrations; for removing obstructions in blood vessels, not otherwise provided for
    • A61B2017/22082—Implements for squeezing-off ulcers or the like on inner organs of the body; Implements for scraping-out cavities of body organs, e.g. bones; for invasive removal or destruction of calculus using mechanical vibrations; for removing obstructions in blood vessels, not otherwise provided for after introduction of a substance
    • A61B2017/22089—Gas-bubbles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B90/00—Instruments, implements or accessories specially adapted for surgery or diagnosis and not covered by any of the groups A61B1/00 - A61B50/00, e.g. for luxation treatment or for protecting wound edges
    • A61B90/39—Markers, e.g. radio-opaque or breast lesions markers
    • A61B2090/3925—Markers, e.g. radio-opaque or breast lesions markers ultrasonic

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Acoustics & Sound (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Ultrasonic Waves (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、微粒子及び小気泡を含有する、超音
波診断のための造影剤、ならびに該薬剤を製造す
る方法に関する。
超音波による器管の検査（ソノグラフイー）
は、数年来良好に導入されかつ実施された診断法
である。メガヘルツ範囲（波長１〜0.2mmを有す
る2MHz以上）の超音波は、異なる組織種の界面
で反射される。それによつて生じるエコーは、強
化され、可視化される。この場合、エコーカルデ
イオグラフイーと呼ばれるこの方法による心臓の
検査は、特に重要なことである（Haft，J.I.他：
“Clinical echocardiography”，Futura、Mount
Kisco、New York 1978年；Koehler，E.：
“Elinische Echokardiographie”、Enke、
Stuttgart 1979年：Stefan，G.他：
“Echokardiographie”、Thieme、Stuttgart−
New York 1981年；G.Biamino，L.Lange：
“Echokardiographie”、Hoechst AG、1983年）。
液体、さらに血液は、周囲に対する濃度差が存
在する場合にのみ超音波−造影を供給するので、
血液及びその流れを超音波試験のために可視化す
る方法により試験したことは、最も微細な小気泡
を供給することによつても可能である。
小気泡を発生させかつ安定化する多数の方法
は、刊行物から公知である。小気泡は、例えば血
流中への注射前に塩溶液、染料溶液のような溶液
又は先に取出した血液を強力に振盪させるか又は
撹拌することによつて発生することができる。
それによつて、超音波−造影を達成するとして
も、この方法は、劣悪な再現可能性、小気泡のサ
イズの著しい変動及び目視可能な大きい小気泡の
割合に応じての一定の塞栓症の危険を示す重大な
欠点と結び付いている。この欠点は、例えば再現
可能なサイズを有する小気泡を濾過又は直流下に
ある電極装置の使用によつて発生させる米国特許
第3640271号明細書の記載のような他の発生法に
よつて一部克服された。再現可能なサイズを有す
る小気泡を発生させることができる方法には、利
点とは異なり著しい工業的費用が欠点として存在
する。
米国特許第4276885号明細書には、合流前に保
護するゼラチン覆いで囲繞されている、一定のサ
イズを有する小気泡を発生させることが記載され
ている。完成小気泡の貯蔵は、“氷結した”状態
で、例えば冷蔵庫温度での貯蔵によつてのみ行な
うことができるにすぎず、この場合それは、使用
のために再び体温にもたらさなければならない。
米国特許第4265251号明細書には、圧力下にあ
るガスを充填させることができる、糖類からなる
固体の覆いを有する小気泡の発生及び使用が記載
されている。この小気泡は、常圧下である場合に
は、それは、超音波造影剤として使用することが
でき；高められた内圧で使用する場合には、この
小気泡は、血圧測定に使用される。この場合、固
体の小気泡の貯蔵は、全く問題がないとしても、
発生の際の工業的費用は、多大な費用フアクター
である。
公知技術水準により使用される造影剤の危険
は、２つのフアクターによつて惹起される：固体
粒子のサイズ及び数ならびに小気泡のサイズ及び
数。
これまで記載された公知技術により、常に必要
とされる性質の２，３のみを有するにすぎない超
音波造影剤を製造することができる： １ 塞栓症の危険の排除 −小気泡（サイズ及び数） −固体粒子（サイズ及び数） ２ 再現可能性 ３ 十分に長い安定性 ４ 例えば、左側の心臓部分の超音波−造影を得
るための肺への導入し易さ ５ 毛細血管への導入し易さ ６ 調製剤の無菌性及び調製剤に発熱物質を含ま
ないこと ７ 許容しうる費用による簡単な製造可能性及び ８ 問題のない貯蔵。
公開番号第52575号を有する欧州特許出願には、
実際にこれらの必要とされる性質を有するはずで
ある小気泡の発生が記載されている。その発生の
ためには、例えばガラクトースのような固体の結
晶性物質の微粒子を液状担持剤中に懸濁させ、こ
の場合粒子表面で吸着されておりかつ粒子間又は
結晶間の空隙に含まれているガスは、小気泡を形
成する。小気泡及び微粒子のこうして生成された
懸濁液は、10分以内で注射される。欧州特許出願
第52575号に、前記方法により得られた懸濁液は、
それが末梢静脈中への注射後に心臓の右側に現わ
れ、肺の通路の後方で心臓の左側に現われ、かつ
この心臓の左側で血液及びその流れを超音波試験
の際に可視化するのに好適であることが主張され
ているとしても、この主張は、後試験で追認され
なかつた。従つて、欧州特許出願第52575号に記
載の方法により製造された、末梢静脈中へ注射さ
れた造影剤は、左側の心臓部分で全く超音波−エ
コーを発生しないことが確認された。
本発明の目的は、静脈内投与後に血液及びその
流れ挙動を心臓の右側で超音波に対して可視化す
ることができるだけでなく、肺の毛細血管床の通
路の後方で心臓の左側で超音波に対して可視化す
ることもできる状態にある超音波診断のための造
影剤を調製することであつた。更に、心筋、肝
臓、脾臓及び腎臓のような他の器管の血流貫流の
表示をも可能にならしめるはずである。
半固体又は液状界面活性剤と非界面活性固体物
質との混合物の微粒子を液状担持剤中で含有する
ことを特徴とする、特許請求の範囲第２項から第
１１項までのいずれか１項にも記載されている新
規の本発明による薬剤は、このような造影剤によ
つて予想される、前記した全ての性質を有する。
意外なことに、半固体又は液状界面活性剤と非
界面活性固体物質の混合物の微粒子を液状担持剤
中で懸濁させることによつて超音波−造影剤は、
得られ、この超音波−造影剤は、末梢静脈中への
注射後に動脈の心臓の左側の血液によつても再現
可能な超音波−吸収を可能にすることが確認され
た。本発明による超音波−造影剤が静脈内投与後
に心臓の左側に到達することができるので、大動
脈から血液が供給される心筋、肝臓、脾臓、腎臓
等のような他の器管の超音波造影も可能である。
本発明による超音波−造影剤が心臓の右側の造影
及び超音波−造影剤としての全ての他の使用に対
しても好適であることは、自明のことである。
微粒子の製造にとつて必要とされる混合物の成
分である半固体又は液状界面活性剤としては、使
用量で生理的に認容性である、すなわち少ない毒
性を有し及び／又は生物的に分解可能でありかつ
融点が室温よりも低い、すなわち室温で半固体又
は液状である全ての物質が好適である。殊に好適
なのは、レシチン、レシチン留分及びその変換生
成物、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例え
ばポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、
ポリオキシエチル化ソルビタン脂肪酸エステル、
グリセリン−ポリエチレングリコールオキシステ
アレート、グリセリンポリエチレングリコールリ
シンオレイン酸塩、エトキシル化大豆ステリン、
エトキシル化ヒマシ油及びその水素化誘導体、ポ
リオキシエチレン脂肪酸ステアレート及びポリオ
キシエチレンポリオキシプロピレン−重合体、蔗
糖エステル又は蔗糖グリセリドならびにキシログ
リセリド、例えば大豆油蔗糖グリセリド及びヤシ
油キシリド、不飽和（C4〜C20）−脂肪アルコール
又は（C4〜C20）−脂肪酸、ポリオキシエチレン脂
肪酸エステル、モノグリセリド、ジグリセリド及
びトリグリセリド、蔗糖の脂肪酸エステル又は脂
肪酸エステル、例えばブチルステアレート、ヤシ
油蔗糖グリセリド、綿実油蔗糖グリセリドであ
り、この場合ブチルステアレート、大豆油蔗糖グ
リセリド及びポリエチレングリコールソルビタン
モノステアレートは、好ましいものである。
界面活性剤は、0.01〜５重量％、特に0.04〜0.5
重量％の濃度で使用される。
微粒子の製造にとつて必要とされる混合物の成
分である非界面活性剤としては、有機化合物及び
無機化合物、例えば塩、例えば塩化ナトリウム、
クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム又は酒石酸
ナトリウム、単糖類、例えばブドウ糖、果糖又は
ガラクトース、二糖類、例えば蔗糖、乳糖又は麦
芽糖、五炭糖、例えばアラビノース、キシロース
又はリボーゼ、又はシクロデキストリン、例えば
α−、β−又はγ−シクロデキストリンがこれに
該当し、この場合ガラクトース、乳糖及びα−シ
クロデキストリンは、好ましい。この非界面活性
剤は、５〜50重量％、特に９〜40重量％の濃度で
本発明による薬剤中で含有されている。
微粒子を得るために、非界面活性剤は、無菌条
件下で再結晶される。引続き、界面活性剤は、非
界面活性固体物質と一緒に無菌条件下で混合さ
れ、例えばエアジエツトミル中で、所望の粒度が
達成されるまで粉砕することによつて微粉砕され
る。＜１〜50μ、特に１〜10μの粒度が得られる。
粒度は、適当な測定装置中で測定される。界面活
性剤と必界面活性固体物質との重量比は、0.01〜
５：100であることができる。
微粒子の微粉砕法によつて達成されたサイズな
らびに本発明による造影剤に含有される小気泡の
サイズは、毛細血管系及び肺毛細血管床の危険の
ない通路を保証し、塞栓症の発生を排除する。
造影に必要とされる小気泡は、一部が懸濁され
た微粒子によつて輸送され、微粒子の表面で吸着
され、微粒子間又は結晶間の空隙中に含まれる。
微粒子によつて輸送される小気泡の形のガス量
は、微粒子１ｇ当り0.02〜0.6mlである。
液状担持剤は、輸送機能とともに、微粒子及び
小気泡からなる懸濁液を安定化させること、例え
ば微粒子の沈殿及び小気泡の合流を阻止するかな
いしは微粒子の溶解過程を減少させることの課題
を有する。
液状担持剤としては、水、１種類又はそれ以上
の無機塩の水溶液、例えば生理的食塩溶液及び緩
衝溶液、ガラクトース、ブトウ糖又は乳糖のよう
な単一又は二糖類の水溶液、１−又は多価アルコ
ール（この場合、このアルコールは、生理的に認
容性のものに限る）、例えばエタノール、プロパ
ノール、イソプロピルアルコール、ポリエチレン
グリコール、エチレングリコール、グリセリン、
プロピレングリコール、プロピレングリコールメ
チルエステル又はそれらの水溶液がこれに該当す
る。
好ましくは、水及び生理的電解液、例えば生理
的食塩溶液ならびにガラクトース及びブドウ糖の
水溶液である。溶液を使用する場合、溶解した物
質の濃度は、0.1〜30重量％、特に0.5〜25重量％
であり、殊に0.9％の食塩水溶液又は20％のガラ
クトース水溶液が使用される。
本発明は、微粒子及び小気泡を含有する、超音
波診断のための造影剤を製造する方法にも関し、
この方法は、生理的に認容性の、半固体又は液状
界面活性剤と、生理的に認容性の非界面活性固体
物質との混合物の微粒子を生理的に認容性の液状
担持剤と合し、均一な懸濁液が生じるまで振盪す
ることを特徴とする。
完成超音波−造影剤を得るために、無菌の液状
担持剤は、半固体又は液状界面活性剤と非界面活
性固体物質の混合物からなる微粒子に添加され、
この混合物は、均一な懸濁液が形成されるまで振
盪され、そのために約５〜10秒間が必要とされ
る。生成された懸濁液は、その製造直後にではあ
るが遅くともその５分後までに塊として末梢静脈
中又は既存のカテーテル中に注射され、この場合
には、体重１Kg当り0.01ml〜１mlが投与される。
本発明による薬剤を得るために必要とされる成
分、例えば液状担持剤(A)及び半固体又は液状界面
活性剤と非界面活性固体物質の混合物の微粒子(B)
は、検査に必要とされる量で無菌で２つの別個の
容器中で貯蔵するのが好ましい。これらの２つの
容器は、取出し及び供給を注射器により無菌条件
下で可能にする閉鎖容器を有する（小瓶）。容器
Ｂのサイズは、容器Ｂの内容物を注射器により容
器Ｂへ移すことができかつ合した成分を振盪させ
ることができるような状態でなければならない。
従つて、本発明は、微粒子及び小気泡を含有す
る、超音波診断のための造影剤を製造する方法に
も関し、この方法は、 内容物の取出しを滅菌条件下で可能にする閉鎖
容器を有する、５〜10mlの容量を有する１つの容
器から液状担持剤４mlを取出し、半固体又は液状
界面活性固体物質との混合物の添加を滅菌条件下
で可能にする閉鎖容器を有する、５〜10mlの容量
を有する第２の容器（この場合、界面活性剤と、
場合によつては存在する非界面活性固体物質との
重量比は、0.01〜５対100であり、微粒子は、５
〜50重量％、有利に９〜40重量％の量で含有され
ている）中に導入し、かつ引続き均質混合物が生
じるまで振盪させることを特徴とする。
エコーカルデイオグラフイー検査を体重10Kgの
パビアン（Pavian：アフリカ産短尾猿）で実施
することにより、本発明による造影剤の使用を証
明しなければならない： 液状担持剤５ml（例1Aにより得られた）を小
瓶から注射器で取出し、これを第２の小瓶中に存
在する微粒子２ｇ（例1Bにより得られた）に添
加し、均一な懸濁液が形成されるまで約５〜10秒
間振盪させる。この懸濁液を末梢静脈（顎静脈、
上腕静脈又は伏在静脈）中に三路活栓を介して少
なくとも１ml／秒、良好に２〜３ml／秒の注入速
度で注射する。造影剤の塊が右の心臓部分に到達
するまでできるだけ十分に維持されるようにする
ために、造影剤の注射に続けて直ちに生理的食塩
溶液10mlの注射を同じ注入速度で続ける。注射
前、注射の間及び注射後、エコーカルデイオグラ
フイーのための市販の音波ヘツドを実験動物の胸
部に支持し、したがつて右心臓及び左心臓による
典型的な横断面を得る。この試験規定は、公知技
術水準に相当し、当業者に公知である。
超音波造影剤が心臓の右側に到達すると、造影
剤によつて標識化された血液は、まず右心房の高
さに到達し、次に右心室及び肺動脈の高さに到達
し、この場合約10秒間で均一な充填が起こるよう
に、２−Ｄ−エコー画像又はＭ−モード−エコー
−画像で追跡することができる。心臓の右側の腔
は、超音波画像で再び空になり、造影剤で標識化
された血液は、肺通路の後方で肺静脈中に再び現
われ、左心房を充填し、左心室及び大動脈に均一
にされ、この場合造影は、心臓の右側よりも２〜
３倍長く保留される。心臓の左側の腔を通る血流
の表示とともに、血液貫流を再び映す、心筋の表
示をも生じる。
しかし、本発明による超音波−造影剤の使用
は、静脈投与後の心臓の動脈部分中の血流の可視
化に限定されるものではなく、本発明による超音
波−造影剤は、心臓の右側及び他の器管の検査の
際にも顕著な効果をもつて使用される。
例 １ Ａ 液状担持剤の製造 注射する目的のための水をそれぞれ４ml宛５mlの
小瓶に充填し、120℃で20分間滅菌する。
Ｂ 微粒子の製造 イソプロパノール40ｇ中のブチルステアレート
0.5ｇの無菌濾過した溶液を無菌のガラクトース
粒子199.5ｇ上に無菌条件下で塗被し、40℃及び
200mmHgでイソプロパノールを乾燥し、かつ粒子
の次の粒度分布が達成されるまでエアジエツトミ
ルで粉砕する： 中央値 1.9μ 少なくとも99％ ＜6μ 少なくとも90％ ＜3μ。
粒度及びその分布の測定は、粒子測定装置中
で、例えばイソプロパノール中の懸濁液により行
なわれる。微粒子は、５mlの小瓶中にそれぞれ２
ｇ宛で充填される。
Ｃ 既製の超音波−造影剤５mlを得るためには、
液状担持剤を有する小瓶の内容物（注射する目的
のための水、Ａ）を注射器により微粒子(B)を有す
る小瓶中に加え、均一な懸濁液が生成するまで振
盪する（５〜10秒間）。
例 ２ Ａ 液状担持剤の製造 注射する目的のための水をそれぞれ４ml宛５ml
の小瓶中に充填し、120℃で20分間滅菌する。
Ｂ 微粒子の製造 イソプロパノール40ｇ中の大豆油蔗糖グリセリ
ド0.5ｇの滅菌した溶液を無菌ガラクトース粒子
199.5ｇ上に無菌条件下で塗被し、40℃及び200mm
Hgでイソプロパノールを乾燥し、かつ粒子の次
の粒度分布が達成されるまでエアジエツトミルで
粉砕する： 中央値 1.9μ 少なくとも99％ ＜6μ 少なくとも90％ ＜3μ。
粒度及びその分布の測定は、粒子測定装置中
で、例えばイソプロパノール中の懸濁液により行
なわれる。微粒子は、５mlの小瓶中にそれぞれ２
ｇ宛で充填される。
Ｃ 既製の超音波−造影剤５mlを得るためには、
液状担持剤を有する小瓶の内容物（注射する目的
のための水、Ａ）を注射器により微粒子(B)を有す
る小瓶中に加え、均一な懸濁液が生成されるまで
振盪する（５〜10秒間）。
例 ３ Ａ 液状担持剤の製造 塩化ナトリウム4.5ｇを水に500mlの容量になる
まで溶解し、この溶液を0.2ml−濾過器で濾過し、
この溶液それぞれ４ml宛を５mlの小瓶中に充填
し、かつ120℃で20分間滅菌する。
Ｂ 微粒子の製造 イソプロパノール40ｇ中のポリエチレングリコ
ールソルビツトモノステアレート0.5ｇの無菌濾
過した溶液を無菌のガラクトース粒子199.5ｇ上
に無菌条件下で塗被し、40℃及び200mmHgでイソ
プロパノールを乾燥し、かつ粒子の次の粒度分布
が達成されるまでエアジエツトミルで粉砕する： 中央値 1.9μｍ 少なくとも99％ ＜6μ 少なくとも90％ ＜3μ。
粒度及びその分布の測定は、粒子測定装置中
で、例えばイソプロパノール中の懸濁液により行
なわれる。微粒子は、５mlの小瓶中にそれぞれ２
ｇ宛で充填される。
Ｃ 既製の超音波−造影剤５mlを得るためには、
液状担持剤を有する小瓶の内容物（注射する目的
のための水、Ａ）を注射器により微粒子(B)を有す
る小瓶中に加え、かつ均一な懸濁液が生成される
まで振盪する（５〜10秒間）。
例 ４ Ａ 液状担持剤の製造 塩化ナトリウム4.5ｇを水に500mlの容量になる
まで溶解し、この溶液を0.2mm−濾過器で濾過し、
この溶液それぞれ４ml宛を５mlの小瓶中に充填
し、かつ120℃で20分間滅菌する。
Ｂ 微粒子の製造 イソプロパノール40ｇ中のヤシ油キシリツト
0.5ｇの無菌濾過した溶液を無菌のガラクトース
粒子199.5ｇ上に無菌条件下で塗被し、40℃及び
200mmHgでイソプロパノールを乾燥し、かつ粒子
の次の粒度分布が達成されるまでエアジエツトミ
ルで粉砕する： 中央値 1.9μ 少なくとも99％ ＜6μ 少なくとも90％ ＜3μ。
粒度及びその分布の測定は、粒子測定装置中
で、例えばイソプロパノール中の懸濁液により行
なわれる。微粒子は、５mlの小瓶中にそれぞれ２
ｇ宛で充填される。
Ｃ 既製の超音波−造影剤５mlを得るためには、
液状担持剤を有する小瓶の内容物（注射する目的
のための水、Ａ）を注射器により微粒子(B)を有す
る小瓶中に加え、かつ均一な懸濁液が生成される
まで振盪する（５〜10秒間）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 微粒子及び小気泡を含有する、超音波診断の
    ための造影剤において、半固体又は液状界面活性
    剤と、非界面活性固体物質との混合物の微粒子を
    液状担持剤中で含有することを特徴とする、微粒
    子及び小気泡を含有する、超音波診断のための造
    影剤。 ２ 半固体又は液状界面活性剤としてレシチン、
    ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、グリセリン
    ポリエチレングリコールリシンオレイン酸塩、ポ
    リオキシエチレンポリオキシプロピレン−重合
    体、蔗糖エステル、キシログリセリド、不飽和
    （C4〜C20）−脂肪アルコール、不飽和（C4〜C20）
    −脂肪酸、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、
    モノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリ
    ド、脂肪酸エステルを微粒子として0.01〜10重量
    ％の量で含有する微粒子を含有する、特許請求の
    範囲第１項記載の薬剤。 ３ 半固体又は液状界面活性剤としてブチルステ
    アレート、大豆油蔗糖グリセリド又はポリエチレ
    ングリコールソルビタンモノステアレートを0.01
    〜５重量％、特に0.04〜１重量％の濃度で含有す
    る微粒子を含有する、特許請求の範囲第１項又は
    第２項記載の薬剤。 ４ 非界面活性剤固体物質としてシクロデキスト
    リン、単糖類、二糖類、三糖類、ポリオール又は
    無機もしくは有機塩を５〜50重量％の濃度で含有
    する微粒子を含有する、特許請求の範囲第１項記
    載の薬剤。 ５ 非界面活性剤固体物質としてガラクトース、
    乳糖又はα−シクロデキストリンを５〜50重量
    ％、特に９〜40重量％の濃度で含有する微粒子を
    含有する、特許請求の範囲第１項又は第４項記載
    の薬剤。 ６ 生理的に認容性の液状担持剤として水、生理
    的電解溶液、グリセリン、ポリエチレングリコー
    ルのような１−もしくは多価アルコール又はプロ
    ピレングリコールメチルエステルの水溶液、又は
    単一もしくは二糖類の水溶液を含有する、特許請
    求の範囲第１項記載の薬剤。 ７ 生理的に認容性の液状担持剤として水又は生
    理的食塩溶液を含有する、特許請求の範囲第１項
    又は第６項記載の薬剤。 ８ ブチルステアレートとガラクトースの混合物
    の微粒子を水中で含有する、特許請求の範囲第１
    項記載の薬剤。 ９ 大豆油蔗糖グリセリドとガラクトースの混合
    物の微粒子を水中で含有する、特許請求の範囲第
    １項記載の薬剤。 １０ ポリエチレングリコールソルビタンモノス
    テアレートとガラクトースの混合物の微粒子を生
    理的食塩溶液中で含有する、特許請求の範囲第１
    項記載の薬剤。 １１ パーム油キシリツトとガラクトースの混合
    物の微粒子を生理的食塩溶液中で含有する、特許
    請求の範囲第１項記載の薬剤。 １２ 微粒子及び小気泡を含有する、超音波診断
    のための造影剤を製造する方法において、 内容物の取出しを無菌条件下で可能にする閉鎖
    容器を有する、５〜10mlの容量を有する第１の容
    器から液状担持剤４mlを取出し、 半固体又は液状界面活性剤と、平均粒度＜１〜
    10μを有する非界面活性固体物質との混合物の微
    粒子を充填した、物質混合物の添加を滅菌条件下
    で可能にする閉鎖容器を有する、５〜10mlの容量
    を有する第２の容器（この場合、界面活性剤と、
    場合によつては存在する非界面活性固体物質との
    重量比は、0.01〜５対100であり、微粒子は、５
    〜50重量％、有利に９〜40重量％の量で含有され
    ている）中に導入し、かつ引続き均質懸濁液が生
    じるまで振盪させることを特徴とする、微粒子及
    び小気泡を含有する、超音波診断のための造影剤
    を製造する方法。
JP59071940A 1983-04-15 1984-04-12 微粒子及び小気泡を含有する、超音波診断のための造影剤、ならびに該薬剤を製造する方法 Granted JPS59205329A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3313947.4 1983-04-15
DE3313947A DE3313947A1 (de) 1983-04-15 1983-04-15 Mikropartikel und gasblaeschen enthaltende ultraschall-kontrastmittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS59205329A JPS59205329A (ja) 1984-11-20
JPH0417164B2 true JPH0417164B2 (ja) 1992-03-25

Family

ID=6196666

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59071940A Granted JPS59205329A (ja) 1983-04-15 1984-04-12 微粒子及び小気泡を含有する、超音波診断のための造影剤、ならびに該薬剤を製造する方法

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0123235B1 (ja)
JP (1) JPS59205329A (ja)
AT (1) ATE36959T1 (ja)
AU (1) AU569072B2 (ja)
CA (1) CA1232837A (ja)
DE (2) DE3313947A1 (ja)
DK (1) DK165622C (ja)
FI (1) FI81265C (ja)
IE (1) IE57197B1 (ja)
NO (1) NO163669C (ja)
NZ (1) NZ207854A (ja)
ZA (1) ZA842800B (ja)

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5141738A (en) * 1983-04-15 1992-08-25 Schering Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast medium comprising gas bubbles and solid lipophilic surfactant-containing microparticles and use thereof
DE3834705A1 (de) * 1988-10-07 1990-04-12 Schering Ag Ultraschallkontrastmittel aus gasblaeschen und fettsaeure enthaltenden mikropartikeln
DE3529195A1 (de) * 1985-08-14 1987-02-26 Max Planck Gesellschaft Kontrastmittel fuer ultraschalluntersuchungen und verfahren zu seiner herstellung
DE3637926C1 (de) * 1986-11-05 1987-11-26 Schering Ag Ultraschall-Manometrieverfahren in einer Fluessigkeit mittels Mikroblaeschen
DE3741199A1 (de) * 1987-12-02 1989-08-17 Schering Ag Verwendung von ultraschallkontrastmitteln fuer die ultraschall-lithotripsie
DE3741201A1 (de) * 1987-12-02 1989-06-15 Schering Ag Ultraschallarbeitsverfahren und mittel zu dessen durchfuehrung
DE58908194D1 (de) * 1988-02-05 1994-09-22 Schering Ag Ultraschallkontrastmittel, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als diagnostika und therapeutika.
US5425366A (en) * 1988-02-05 1995-06-20 Schering Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents for color Doppler imaging
DE3803972A1 (de) * 1988-02-05 1989-08-10 Schering Ag Ultraschallkontrastmittel
DE3803971C2 (de) * 1988-02-05 1997-09-18 Schering Ag Ultraschallkontrastmittel
FR2643252B1 (fr) * 1989-02-21 1991-06-07 Technomed Int Sa Appareil de destruction selective de cellules incluant les tissus mous et les os a l'interieur du corps d'un etre vivant par implosion de bulles de gaz
US7083778B2 (en) 1991-05-03 2006-08-01 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
IN172208B (ja) * 1990-04-02 1993-05-01 Sint Sa
US5578292A (en) 1991-11-20 1996-11-26 Bracco International B.V. Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof
US6989141B2 (en) 1990-05-18 2006-01-24 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
USRE39146E1 (en) 1990-04-02 2006-06-27 Bracco International B.V. Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof
US5445813A (en) * 1992-11-02 1995-08-29 Bracco International B.V. Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography
US6613306B1 (en) 1990-04-02 2003-09-02 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
US5205287A (en) * 1990-04-26 1993-04-27 Hoechst Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
US5190982A (en) * 1990-04-26 1993-03-02 Hoechst Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
US5137928A (en) * 1990-04-26 1992-08-11 Hoechst Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
AU636481B2 (en) * 1990-05-18 1993-04-29 Bracco International B.V. Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography
EP0504340B1 (en) * 1990-10-05 1995-06-21 BRACCO International B.V. Method for the preparation of stable suspensions of hollow gas-filled microspheres suitable for ultrasonic echography
DK0586524T3 (ja) † 1991-06-03 1997-05-20 Nycomed Imaging As
GB9200388D0 (en) * 1992-01-09 1992-02-26 Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
GB9200391D0 (en) * 1992-01-09 1992-02-26 Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
GB9200387D0 (en) * 1992-01-09 1992-02-26 Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
IL104084A (en) 1992-01-24 1996-09-12 Bracco Int Bv Long-lasting aqueous suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles their preparation and contrast agents consisting of them
ES2068151B1 (es) 1993-06-23 1995-11-16 Cabrera Garrido Juan Microespuma inyectable para esclerosis.
US5798091A (en) 1993-07-30 1998-08-25 Alliance Pharmaceutical Corp. Stabilized gas emulsion containing phospholipid for ultrasound contrast enhancement
EP1550464A1 (en) 1993-07-30 2005-07-06 IMCOR Pharmaceutical Co. Stabilized microbubble composition for ultrasound
CN1068229C (zh) 1993-12-15 2001-07-11 勃勒柯研究有限公司 超声对比介质、含该介质的对比剂及方法
DE4406474A1 (de) * 1994-02-23 1995-08-24 Schering Ag Gas enthaltende Mikropartikel, diese enthaltende Mittel, deren Verwendung in der Ultraschalldiagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Partikel und Mittel
US5540909A (en) * 1994-09-28 1996-07-30 Alliance Pharmaceutical Corp. Harmonic ultrasound imaging with microbubbles
DE19510690A1 (de) * 1995-03-14 1996-09-19 Schering Ag Polymere Nano- und/oder Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung, sowie Verwendung in medizinischen Diagnostik und Therapie
US5804162A (en) * 1995-06-07 1998-09-08 Alliance Pharmaceutical Corp. Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low Ostwald coefficients
DE19602930A1 (de) * 1996-01-18 1997-07-24 Schering Ag Poröse Matrices aus niedermolekularen Substanzen zur Genierung stabiler Gasblasensuspensionen, deren Verwendung als Ultraschallkontrastmittel sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE19813174A1 (de) * 1998-03-25 1999-05-27 Schering Ag Mikropartikel aus Polymeren und mindestens einer gerüstbildenden Komponente und ihre Herstellung und Verwendung in der Ultraschalldiagnostik und zur ultraschallinduzierten Wirkstofffreisetzung
CA2345458A1 (en) 1998-10-12 2000-04-20 Mallinckrodt Inc. Novel ultrasound contrast agents
GB9912356D0 (en) 1999-05-26 1999-07-28 Btg Int Ltd Generation of microfoam
AU2001266696A1 (en) 2000-06-02 2001-12-11 Bracco Research Usa Compounds for targeting endothelial cells
JP3819845B2 (ja) 2001-04-06 2006-09-13 ブラッコ・リサーチ・ソシエテ・アノニム 流体で充填された空洞内の局所物理パラメータの改善された測定方法
US8512680B2 (en) 2001-08-08 2013-08-20 Btg International Ltd. Injectables in foam, new pharmaceutical applications
US8623822B2 (en) 2002-03-01 2014-01-07 Bracco Suisse Sa KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy
US7794693B2 (en) 2002-03-01 2010-09-14 Bracco International B.V. Targeting vector-phospholipid conjugates
CA2666005C (en) 2002-03-01 2016-01-19 Dyax Corp. Kdr and vegf/kdr binding peptides and their use in diagnosis and therapy
US7211240B2 (en) 2002-03-01 2007-05-01 Bracco International B.V. Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications
US7261876B2 (en) 2002-03-01 2007-08-28 Bracco International Bv Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications
US20050100963A1 (en) 2002-03-01 2005-05-12 Dyax Corporation KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy
US7131997B2 (en) 2002-03-29 2006-11-07 Scimed Life Systems, Inc. Tissue treatment
US7462366B2 (en) 2002-03-29 2008-12-09 Boston Scientific Scimed, Inc. Drug delivery particle
US7094369B2 (en) 2002-03-29 2006-08-22 Scimed Life Systems, Inc. Processes for manufacturing polymeric microspheres
US7053134B2 (en) 2002-04-04 2006-05-30 Scimed Life Systems, Inc. Forming a chemically cross-linked particle of a desired shape and diameter
US7842377B2 (en) 2003-08-08 2010-11-30 Boston Scientific Scimed, Inc. Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient
US7449236B2 (en) 2002-08-09 2008-11-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient
US8012454B2 (en) 2002-08-30 2011-09-06 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolization
US7588825B2 (en) 2002-10-23 2009-09-15 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolic compositions
US7883490B2 (en) 2002-10-23 2011-02-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Mixing and delivery of therapeutic compositions
PT2949658T (pt) 2003-03-03 2018-10-18 Bracco Suisse Sa Péptidos que ligam especificamente o recetor de hgf (cmet) e utilizações dos mesmos
US7976823B2 (en) 2003-08-29 2011-07-12 Boston Scientific Scimed, Inc. Ferromagnetic particles and methods
US7901770B2 (en) 2003-11-04 2011-03-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolic compositions
US8048439B2 (en) 2003-11-17 2011-11-01 Btg International Ltd. Therapeutic foam
US7763269B2 (en) 2003-11-17 2010-07-27 Btg International Ltd. Therapeutic foam
US7736671B2 (en) 2004-03-02 2010-06-15 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolization
US8173176B2 (en) 2004-03-30 2012-05-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolization
US7311861B2 (en) 2004-06-01 2007-12-25 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolization
US8012457B2 (en) 2004-06-04 2011-09-06 Acusphere, Inc. Ultrasound contrast agent dosage formulation
US8425550B2 (en) 2004-12-01 2013-04-23 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolic coils
US7858183B2 (en) 2005-03-02 2010-12-28 Boston Scientific Scimed, Inc. Particles
US7727555B2 (en) 2005-03-02 2010-06-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Particles
US7963287B2 (en) 2005-04-28 2011-06-21 Boston Scientific Scimed, Inc. Tissue-treatment methods
GB0509824D0 (en) 2005-05-13 2005-06-22 Btg Int Ltd Therapeutic foam
US9463426B2 (en) 2005-06-24 2016-10-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Methods and systems for coating particles
US9358033B2 (en) 2005-09-07 2016-06-07 Ulthera, Inc. Fluid-jet dissection system and method for reducing the appearance of cellulite
US10548659B2 (en) 2006-01-17 2020-02-04 Ulthera, Inc. High pressure pre-burst for improved fluid delivery
US8518069B2 (en) 2005-09-07 2013-08-27 Cabochon Aesthetics, Inc. Dissection handpiece and method for reducing the appearance of cellulite
US9011473B2 (en) 2005-09-07 2015-04-21 Ulthera, Inc. Dissection handpiece and method for reducing the appearance of cellulite
US7967763B2 (en) 2005-09-07 2011-06-28 Cabochon Aesthetics, Inc. Method for treating subcutaneous tissues
US9486274B2 (en) 2005-09-07 2016-11-08 Ulthera, Inc. Dissection handpiece and method for reducing the appearance of cellulite
US8007509B2 (en) 2005-10-12 2011-08-30 Boston Scientific Scimed, Inc. Coil assemblies, components and methods
US7885793B2 (en) 2007-05-22 2011-02-08 International Business Machines Corporation Method and system for developing a conceptual model to facilitate generating a business-aligned information technology solution
US9248317B2 (en) 2005-12-02 2016-02-02 Ulthera, Inc. Devices and methods for selectively lysing cells
US8152839B2 (en) 2005-12-19 2012-04-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolic coils
US8101197B2 (en) 2005-12-19 2012-01-24 Stryker Corporation Forming coils
US7501179B2 (en) 2005-12-21 2009-03-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Block copolymer particles
US7947368B2 (en) 2005-12-21 2011-05-24 Boston Scientific Scimed, Inc. Block copolymer particles
US8414927B2 (en) 2006-11-03 2013-04-09 Boston Scientific Scimed, Inc. Cross-linked polymer particles
US8439940B2 (en) 2010-12-22 2013-05-14 Cabochon Aesthetics, Inc. Dissection handpiece with aspiration means for reducing the appearance of cellulite
US9358064B2 (en) 2009-08-07 2016-06-07 Ulthera, Inc. Handpiece and methods for performing subcutaneous surgery
US11096708B2 (en) 2009-08-07 2021-08-24 Ulthera, Inc. Devices and methods for performing subcutaneous surgery
BR112021000917B1 (pt) 2018-07-23 2023-12-26 Nutragenom, Llc Solução de glucomanano e composição de geração de h2
WO2024254612A2 (en) * 2023-06-09 2024-12-12 University Of Southern California An ultrasound-activated ultrasound contrast agent

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4277367A (en) * 1978-10-23 1981-07-07 Wisconsin Alumni Research Foundation Phantom material and method
US4265251A (en) * 1979-06-28 1981-05-05 Rasor Associates, Inc. Method of determining pressure within liquid containing vessel
WO1982001642A1 (en) * 1980-11-17 1982-05-27 Med Inc Ultra Microbubble precursors and methods for their production and use
DE3141641A1 (de) * 1981-10-16 1983-04-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Ultraschall-kontrastmittel und dessen herstellung
DE3313946A1 (de) * 1983-04-15 1984-10-18 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Mikropartikel und gasblaeschen enthaltende ultraschall-kontrastmittel

Also Published As

Publication number Publication date
DK79084D0 (da) 1984-02-20
EP0123235A3 (en) 1986-11-20
DK165622C (da) 1993-06-01
FI81265B (fi) 1990-06-29
DK165622B (da) 1992-12-28
NO163669B (no) 1990-03-26
FI81265C (fi) 1990-10-10
NO163669C (no) 1990-07-04
IE57197B1 (en) 1992-06-03
CA1232837A (en) 1988-02-16
DK79084A (da) 1984-10-16
DE3313947A1 (de) 1984-10-18
DE3473829D1 (en) 1988-10-13
FI841463L (fi) 1984-10-16
NO841490L (no) 1984-10-16
ZA842800B (en) 1984-11-28
JPS59205329A (ja) 1984-11-20
IE840836L (en) 1984-10-15
AU569072B2 (en) 1988-01-21
EP0123235B1 (de) 1988-09-07
NZ207854A (en) 1988-01-08
EP0123235A2 (de) 1984-10-31
FI841463A0 (fi) 1984-04-12
ATE36959T1 (de) 1988-09-15
AU2680684A (en) 1984-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0417164B2 (ja)
AU627456B2 (en) Ultrasonic contrast medium made up of small gas bubbles and fatty-acid-containing microparticles
FI81264B (fi) Mikropartiklar och gasblaosor innehaollande ultraljudkontrastmedel.
US5141738A (en) Ultrasonic contrast medium comprising gas bubbles and solid lipophilic surfactant-containing microparticles and use thereof
US4681119A (en) Method of production and use of microbubble precursors
Keller et al. Myocardial contrast echocardiography without significant hemodynamic effects or reactive hyperemia: a major advantage in the imaging of regional myocardial perfusion
Sridharan et al. Ultrasound contrast agents: microbubbles made simple for the pediatric radiologist
JP2000512281A (ja) 超音波画像化剤としての耐圧性タンパク質ミクロスフェア
Nanda et al. Echo-enhancing agents: safety
JP4242448B2 (ja) ガスを含む微細粒子、微細粒子を含む薬剤、超音波診断における薬剤の使用並びに粒子及び薬剤の製造方法
Schlief et al. Saccharide based contrast agents
Kobayashi et al. Influence of contrast ultrasonography with perflutren lipid microspheres on microvessel injury
Burns et al. Contrast agents for echocardiography: principles and instrumentation
Cosgrove Echo enhancers and ultrasound imaging
JP2019048779A (ja) 超音波診断用造影剤
Meltzer et al. New echocardiographic contrast agents
BALZER et al. 5. Saccharide based contrast agents
Hindle et al. History and basic principles of echo-contrast media
MELTZER et al. 28. Contrast agents for myocardial perfusion studies
Mattrey Ultrasound contrast media: past, present, and future

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term