JPH04173746A - 徐放性機能を有する薬剤・ポリマー複合体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、医薬品、農薬等の薬剤の徐放性機能を有する
薬剤・ポリマー複合体に関するものである。

（従来の技術） 近年１分解性ポリマーは、医薬品、農薬等の薬剤の放出
を制御するためのシステム（Ｄ　Ｄ　Ｓ　；Ｄｒａｇｄ
ｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓｙｓｔｅｍ）用の基剤として種々の
検討が試みられている。

従来より３　これらＤＤＳ基剤として９例えば。

特開昭６２−２５１２１号公報に示されたごとくのポリ
乳酸、ポリグリコール酸等のホモポリマーが知られてい
る。しかし、これらホモポリマーは。

−ＩＩＩＱに結晶性であり、ＤＤＳＭ剤としては次のよ
うな問題点が残る。すなわち、結晶性ポリマーは。

分解速度が遅いため、■薬剤が放出してくるまでの時間
が長すぎる。■薬剤の放出速度が遅すぎる等である。

これらのホモポリマーよりなる基剤における問題点を解
決するため１例えば、特開昭６３−２１８６３２号公報
に示されたごとくの乳酸とグリコール酸との共重合体が
開発された。さらに９例えば、特開平１−９６１３９号
公報に示されたごとくの乳酸・グリコール酸・ラクトン
類の三成分の共重合体も開発されている。

（発明が解決しようとする課題） しかしながら、上記のような共重合体においても、いく
つかの問題点があり、未だ満足すべきＤＤＳ基剤が見出
されていないのが現状である。

この問題点とは、すなわち、■得られた共重合体は大部
分が非品性部分であるため、薬剤の放出速度が速すぎる
。特に、初期のうちに多くの薬剤が放出されてしまう。

■共重合組成すなわち、乳酸／グリコール酸あるいは乳
酸／グリコール酸／ラクトン類の混合割合のわずかな変
化により薬剤の放出速度が栄、激に変動するため、望ま
しい放出速度を得ることが非常に困難である。■さらに
。

得られる共重合体の共重合組成は、必ずしも仕込みのモ
ノマーの組成と一致しないため、所定の共重合組成の基
剤を得ることが困難である等である。

（課題を解決するための手段） 本発明者らは、上記の問題点を解決し、所望される薬剤
放出挙動を示すＤＤＳ基剤を得るべく鋭意研究を重ねた
結果、乳酸・グリコール酸共重合体とラクトン類の重合
体との混合物がＤＤＳ基剤として優れているという事実
を見出し２本発明に至ったものである。

すなわち１本発明は、　（Ａ）乳酸およびグリコール酸
の共重合体と（Ｂ）ポリ−γ−ブチロラクトン、ポリ−
δ−バレロラクトンおよび／またはポリ−ε−カプロラ
クトンとが重量比として（Ａ）／（Ｂ）＝１０／９０〜
９０／１０の範囲で混合されたポリマー混合物に薬剤を
含有させた徐放性機能を有する薬剤・ポリマー複合体を
要旨とするものである。

以下に９本発明の詳細な説明する。

本発明における（Ａ）乳酸およびグリコール酸の共重合
体に用いられる乳酸としては、Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体ある
いはそれらの任意の混合物のいずれであってもよい。ま
た、（Ａ）成分の組成比としては、乳酸／グリコール酸
モル比が１０／９０〜９０／１０のものが望ましい。こ
の範囲を逸脱すると、　（Ａ）および（Ｂ）の混合によ
り得られるポリマー混合物の結晶性が高く１分解速度が
遅くなり、含有させた薬剤の放出速度が著しく遅くなる
ので望ましくない。さらに、（Ａ）の数平均分子量につ
いては、ｉ、ｏｏｏ以上とすることが望ましい。この数
平均分子量が１．　ＯＯＯを下回ると。

（Ａ）および（Ｂ）の混合により得られるポリマー混合
物の分解速度が速くなり、含有させた薬剤の放出速度が
極端に速くなるので好ましくない。

上記した（Ａ）を得るための方法としては、乳酸とグリ
コール酸とを強酸性イオン交換樹脂または無機固体酸触
媒の存在下に重縮合させるか、あるいは無触媒で縮合さ
せ水を除去した後重縮合させる方法などが挙げられる。

本発明で用いられる（Ｂ）ポリーγ−ブチロラクトン、
ポリ−δ−バレロラクトンおよび／またはポリ−ε−カ
プロラクトンとしては、これら三種類のポリマーの任意
のものでよいが、ポリ−ε−カプロラクトンが特に好ま
しく用いられる。これらラクトン系の数平均分子量とし
ては、６，０００以上のものが望ましい。この数平均分
子量が６゜０００を下回ると、　（Ａ）および（Ｂ）の
混合により得られるポリマー混合物の分解速度が速くな
るため、含有させた薬剤の放出速度が著しく速くなるた
め望ましくない。

（Ｂ）としてポリーγ−ブチロラクトン、ポリ−δ−バ
レロラクトンおよび／またはポリ−ε−カプロラクトン
のうちの２種類または３種類を混合する場合の混合比は
特に限定されないが、ポリ−ε−カプロラクトンが重量
比として５０％以上含有されることが望ましい。

上記の（Ｂ）を得るための方法としては、　　Ｔ　−ブ
チロラクトン、δ−バレロラクトンまたはε−カプロラ
クトンをモリブデンの炭素化合物やハロゲン化第１スズ
の存在下て゛開環重合させる方法などが挙げられる。

本発明で用いられるポリマー混合物は、上記した（Ａ）
と（Ｂ）とが重量比として１０／９０〜９０／１０の範
囲で混合されていることが必要である。この場合に、こ
の重量比が９０／１０を上回り（Ａ）が多くなると、得
られたポリマー混合物は、大部分が非結晶性部分である
ため１分解速度が速（、含有させた薬剤の放出速度が速
すぎて好ましくないものとなる。反対に９重量比が１０
／９０を下回り（Ｂ）が多くなると、得られたボリマー
混合物は、乳酸、グリコール酸等のホモポリマーと同様
、結晶性部分が多くなりすぎるため。

分解速度が遅く、含有させた薬剤の放出速度が遅すぎて
好ましくないものとなる。

本発明で用いられる薬剤としては、薬剤の＃１類には特
に限定されるものではないが、好ましくは。

ホルモン剤、抗癌剤、抗生物質、血圧降下剤、血管拡張
剤、血管補強剤、健胃消化剤、整腸剤、避妊剤、外皮用
殺菌消毒剤、寄生性皮膚疾患用剤。

消炎剤、鎮痛剤、利胆剤、抗リウマチ剤１強心剤。

病治療剤２便秘治療剤、ビタミン剤、各種酵素製剤、ワ
クチン類、抗原虫剤、インターフェロン誘起物質、駆虫
剤、魚病薬、農薬、オーキシン、植物ホルモン、昆虫フ
ェロモン等の薬物があげられる。これらの薬剤のうち、
特に抗癌剤、ホルモン剤、抗生物質、血圧降下剤が好ま
しく用いられる。

以下１本発明の薬剤・ポリマー複合体の製造法を説明す
る。

本発明の薬剤・ポリマー複合体は、（Ａ）と（Ｂ）の混
合物に薬剤が含有されておればよく。

その製造方法は特に限定されるものではないが。

例えば、（Ａ）と（Ｂ）とを混合してポリマーの混合物
を作製した後、これに薬剤を含有させることにより製造
することができる。

（Ａ）と（Ｂ）を混合するためには、ニーダ−。

エクストルーダー等を使用して、１５０〜２００°Ｃで
１〜３時間溶融混合するか、　（Ａ）および（Ｂ）を常
温で共通溶媒中で１０〜３０分攪拌して溶解させた後、
有機溶媒を除去すればよい。ここで用いられる共通溶媒
としては、ジクロロメタン、　１，１，１，３，３．３
−ヘキサフルオロイソプロパツール等の有機溶媒が挙げ
られる。

上記のようにして得られるポリマー混合物の形状として
は、結晶性固体、ワックス状、ペースト状などが挙げら
れる。

次に、上記のような方法により得られたポリマーの混合
物に薬剤を含有させる方法としては、ポリマー混合物を
薬剤溶液に浸漬する方法や、ポリマー混合物を再び溶融
あるいは（Ａ）と（Ｂ）との共通溶媒中に溶解させたも
のに、薬剤または薬剤溶液を混合、攪拌した後、冷却あ
るいは共通溶媒を除去する方法などが挙げられる。この
ような方法によって得られる薬剤・ポリマー複合体の形
状は、微粒子状、ペレット状、シート状、ペースト状な
どになる。

このようにして得られる本発明の徐放性機能を有する薬
剤・ポリマー複合体は、徐放特性に優れ。

広範な用途に適用し得るものである。本発明の薬剤・ポ
リマー複合体を１例えば疾患の治療薬を徐放化させる目
的で使用する場合には、これを微粒子状として作製した
ものを懸濁注射液などに分散した後、皮下あるいは筋肉
注射するか、ペレット状として作製したものを患部に埋
め込むことなどによって使用することができる。

（実施例） 以下に１本発明の実施例を掲げてさらに説明する。なお
、実施例中、微粒子の平均粒子径の測定法及び微粒子中
の薬剤の含有量（重量％）の測定は以下のようにして行
った。すなわち、微粒子の平均粒子径は、レーザー回折
弐粒度分布測定装置（堀場製作所製）により測定した。

また、微粒子中の薬剤の含有量（重量％）は、塩化メチ
レン／水あるいはアセトニトリル／水混液に所定量の微
粒子を添加して薬剤を抽出させた後、抽出液中の薬剤量
を高速液体クロマトグラフィー（日立製作所型、Ｌ−５
０００）を用いて定量することにより求めた。

実施例１ 乳酸・グリコール酸共重合体（和光純薬工業■製；モル
比７５／２５．平均分子量１０，０００）およびポリ−
ε−カプロラクトン（開環重合法。

平均分子１８０，０００）を０．６ｇずつジクロロメタ
ン８Ｉ１１に溶解させた。他方、インシュリン（抗生物
質）１００■を２０％ゼラチン水溶液０．８　ｄに溶解
させた。両者を混合して、ホモジナイザー（ヤマト科学
製；ＬＫ−２２）を用い、８０００ｒｐｍにて１分間攪
拌した。

得られたＷ１０型エマルジョン８ｍを０．２５　ｗ／Ｖ
％ポリビニルアルコール（ユニチカ■製；平均分子！８
８，０００．ケン化度８８モル％）水溶液５００−に投
入し、ラボスターラー（東京理化器械■製；ＤＣ−２３
）を用い、５００ｒｐｍにて２４時間撹拌して、液中乾
燥を行った。これを凍結乾燥し１本発明の徐放性を有す
る薬剤・ポリマー複合体よりなる微粒子を得た。

この微粒子の平均粒子径は８０μｍ、微粒子全重量に対
する含有薬剤の重量％は５．１％であった。

この微粒子の混合比、（Ａ）と（Ｂ）の平均分子量等を
表１に示す。

参考例１ 実施例１で得られた薬剤・ポリマー複合体からのインシ
ュリンのｉｎνｉ　ｔｒｏにおける溶出挙動を測定した
。溶出試験において、媒液は生理食塩水を用い、ウォー
ターバスインキュベーター（ヤマト科学■製；ＢＴ−４
７）中で３７°ｃ、ｔｏｏ回／分の振盪条件にて溶出さ
せた。この結果を図１に示す。

なお、インシュリンの濃度は、高速液体クロマトグラフ
ィーを用いて測定した。液体クロマトグラフィーによる
測定において、カラムは逆相カラム（旭化成■製造；　
Ａｓａｈｉｐａｋ　　ＯＤ　Ｐ　−５０）　。

移動相にはアセトニトリル／水（３２／６　Ｂ　）混合
溶媒を用いた。

実施例２〜８ 表１に示すごとくの乳酸およびグリコール酸共重合体の
モル比、平均分子量、ポリ−ε−カプロラクトンの分子
量、乳酸およびグリコール酸共重合体とポリ−ε−カプ
ロラクトンとの混合比（重量比）にて、実施例１と同様
の操作により本発明の徐放性を有する薬剤・ポリマー複
合体よりなる微粒子を得た（実施例２〜８）。

これら微粒子の物性値として、平均粒子径は表１に示し
たとおりであった。さらに、このポリマー混合物微粒子
からのインシュリンのｉｎ　ｖｉｔｒ。

における徐放挙動を図１．２に示した。図１中の○は実
施剥し・は実施例２．△は実施例３．ムは実施例４の徐
放挙動をそれぞれ示し、また図２中の口は実施例５．■
は実施例６．■は実施例７゜マは実施例８の徐放挙動を
それぞれ示す。

表　　　１ 表　　　２ 比較例１〜４ 比較のため、乳酸およびグリコール酸の共重合体とポリ
−ε−カプロラクトンの混合比（重量比）が本発明の特
許請求の範囲（１０／９０〜９０／１０）外のポリマー
混合物を、実施例と１同様の操作により作製した。

これら微粒子の物性値として、平均粒子径、基剤ポリマ
ーに対する薬剤の重量％は２表２に示したとおりである
。さらに、このポリマー混合物微粒子からのインシュリ
ンのｉｎ　ｖｉｔｒｏにおける徐放挙動を図３に示した
。図３中Ｏは比較例］、０は比較例２．８は比較例３．
Ｑは比較例４の徐放挙動をそれぞれ示す。

実施例９〜１２ 実施例１と同じ乳酸およびグリコール酸共重合体のモル
比、平均分子量、ポリ−ε−カプロラクトンの分子量、
乳酸およびグリコール酸共重合体とポリ−ε−カプロラ
クトンとの混合比にて、実施例１と同様の操作によって
、薬剋としてアドリアマイシン（抗癌剤、実施例９）、
メトトレキセ−ト（抗ＦｆＡ荊３実施例１０）、エリス
ロマイシン（抗生物質、実施例１１）、グアネチジン（
血圧降下剤、実施例１２）を用いて１本発明の徐放性機
能を有する薬剤・ポリマー複合体よりなる微粒子を得た
。

アドリアマイシン。メトトレキセート、エリスロマイシ
ン、グアネチジンのｉｎν１ｔｒｏにおける徐放挙動を
図４に示した。図４中＋は実施例９゜×は実施例１０．
０は実施例１１．・は実施例１２の徐放挙動をそれぞれ
示す。

（発明の効果） 本発明の薬剤・ポリマー複合体は５初朋において象徴な
薬剤放出をみることがなく、シかも作製時に（Ａ）及び
（Ｂ）の組成を変化させることに基づき所望の薬剤放出
挙動を具備させることができる。

【図面の簡単な説明】

第１図は１本発明の実施例１〜４における溶出挙動を示
す図である。 挙動を示す図である。 第３０は、本発明の実施例１及び比較例１〜４におりる
溶出挙動を示す図である。 第４図は２本発明の実施例９〜１２における溶出挙動を
示す図である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）（Ａ）乳酸およびグリコール酸の共重合体と（Ｂ
   ）ポリ−γ−ブチロラクトン、ポリ−δ−バレロラクト
   ンおよび／またはポリ−ε−カプロラクトンとが重量比
   として（Ａ）／（Ｂ）＝１０／９０〜９０／１０の範囲
   で混合されたポリマー混合物に薬剤を含有させた徐放性
   機能を有する薬剤・ポリマー複合体。