JPH04178323A - 経皮投与製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野】

本発明は経皮投与製剤、さらに詳しくは経皮吸収性薬物
を実質的に水を含まないポリアクリル酸ゲル中の多価ア
ルコールに分散もしくは溶解して含有し、放出特性、粘
着力に優れ、かつ安全性の高い外用貼付剤に関するもの
である。

【従来の技術と発明が解決しようとする課題】経皮吸収
性薬物を投与する手段として従来より種々の試みがなさ
れている。例えば親水性の経皮投与製剤としてはゼラチ
ン、ポリビニルアルコール、カルボキンメチルセルロー
スナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、アルギン酸
ナトリウム等の水溶性高分子を水に溶解し、架橋剤で架
橋することにより成形される基剤中に経皮吸収性薬物を
配合するいわゆる経皮吸収型パップ剤が知られており、
一部市販もされている。 他方、水を含まない親油性基剤からなる外用貼付剤とし
て、ゴム系、アクリル系、ンリフン系等の粘着剤に経皮
吸収性薬物を配合するプラスター剤、テープ剤の研究も
盛んに行なわれている。 しかし上記の親水性基剤のパップ剤あるいは親油性基剤
のプラスター剤、テープ剤においては次のような問題を
有している。 パップ剤 １）皮膚への粘着力が弱いため貼付にはカバーノート、
サポータ等の固定の補助手段が必要とされる。 ２）基剤が水により構成されているため貼付時あるいは
保存時に水分の揮散がおこり物性のコントロールが困難
である。また基剤を薄く塗布（５００ｇ／ｍ’以下）し
た場合、基剤からの水分揮散の増大を招くので薄く塗布
することは困難である。 ３）　したがって、塗布基剤が厚くなり、そのため深部
の薬物が移動しにくく薬物の利用率か低下する。 ４）基剤が含水のため加水分解等安定性に悪影響を受け
る薬物がある。 ５）架橋のコントロールがむずかしく、架橋が不十分な
ときは体温により軟化し皮膚に基剤か残ったり、また架
橋が進みすぎると固くなりすぎ粘着力を失う。 プラスター剤 １）粘着力か強いため剥離時に痛みを伴ったり、長時間
使用しているとムレ、カユミ、発赤等を生しやすい。 ２）基剤成分が親油性のものに限定されるため特定の薬
物しか配合できない。特に水溶性の薬物の配合はむずか
しい。 ３）溶媒系の粘着剤は乾燥のため熱を必要とするため熱
に不安定な薬物の配合は不適である。また有機溶媒を使
用する粘着剤ではその人体、環境へ及はす影響が無視て
きなし１゜ 以上のような問題点を解決するｆこめに、５−Ｂ−５等
のテレブロック共重合体エラストマーと油成分からなる
連続相中に水粒子を乳化剤で乳化、分散させた含水ケル
を基剤とする粘着湿布剤が提案されている（特公昭５６
−４３４４４を参照）。 この粘着湿布剤は粘着力に優れるもののプラスター剤同
様に皮膚刺激の可能性かあっ１こり、水を含有すること
により貼付後基剤よりの水の揮散か認められる。また製
造時に熱を必要とするために熱に不安定な薬物の配合は
困難である。一方、上記問題を解決するための別法とし
て、実質的に無水の親水性基剤に経皮吸収性薬物を配合
する方法か提示されている（特開昭６３−２０３６１３
を参照）。具体的には、可溶性の水溶性高分子であるメ
チルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体、イソブチ
レン無水マレイン酸共重合体等を多価アルコールに溶解
し、これを架橋剤で架橋することにより貼付剤を得る。 しかし、列記されている水溶性高分子は多価アルコール
とともに加熱するか、あるいは室温で溶解状態のまま長
時間放置しておくと交さ結合を起こす。従って上記の水
溶性高分子を多価アルコールに溶解するときには粘度か
大きく上昇して完全に溶解ができず事実上製造が不可能
であったり、また保存中に凝集力か上かり相対的に粘着
力が低下する傾向にある。 経皮投与製剤としては下記のような物性を満足すること
が望まれる。 ｌ）基本的な粘着物性（粘着力、タック、凝集力）を備
え、それが長期間の保存あるいは貼付している間にも変
化のないもの。 ２）塗布重量が５０〜５００ｇ／ｍ’の範囲ても十分粘
着物性を備えている。すなわち適当な粘着力・　を有し
貼付には補助手段を必要とせず、剥離時には痛みを伴っ
たりすることかない。 ３）薬物が基剤より持続的かつ定量的に放出されその利
用率が高い。 ４）皮膚への親和性が高くムレ、カブレ、発赤等がなく
安全性が高い。 ５）製造が容易で特殊な設備を必要としない。 本発明者らは、上記のような物性を満足する経皮吸収剤
を得るべく鋭意研究を行なった結果、実質的に水を含有
しない親水性のポリアクリル酸ゲルを架橋して粘着性ゲ
ル基剤を調製することによりその目的を達成することを
見い出し、本発明を完成するに至った。

【課題を解決するための手段】

すなわち本発明はポリアクリル酸、その架橋剤及び少な
くとも１種の多価アルコールを必須成分とする実質的に
水を含まない粘着性ゲルに、経皮吸収性薬物を配合して
得られる薬物含有粘着性ケル基剤からなる薬物保持層を
支持体上に設けたことを特徴とする経皮投与製剤を提供
するものである。 本発明の経皮投与製剤に用いられるポリアクリル酸は、
多価アルコールに可溶であり架橋剤により三次元の網目
構造を形成し耐熱性を付与するとともに、その網目構造
中に安定的に多価アルコールを保持する役目も果たして
いる。またポリアクリル酸は粘着付与剤としても優れ、
基剤を薄く塗布した場合にても粘着力の優れた貼付剤を
提供することが可能である。そして多価アルコールにポ
リアクリル酸を溶解した場合、架橋ははとんと進行せず
その作業性もよく基剤の粘着力の経時変化も少ない。そ
のポリアクリル酸としては通常の市販のものか用いられ
るが、ｌＯ％水溶液粘度か５゜０００〜］　５０．００
０（ｃｐｓ／２５℃）のらのか好ましい。配合量は通常
、粘着ゲル基剤中１〜２０％（重量％、以下間し）、好
ましくは３〜１５％の範囲で選定すれば良い。１％以下
では十分な三次元の網目構造が形成されずゲルが軟弱な
ものとなり、また２０％をこえると薬物保持層が固くな
りすぎ粘着力の低下あるいは薬物の皮膚への移行か阻害
されて好ましくない。 架橋剤は、多価アルコールに溶解したポリアクリル酸を
架橋することにより三次元のネットワークを形成させ、
人に投与したときあるいは高温ての保存時に基剤成分が
流れ出さないように耐熱性を付与するものである。本発
明で使用される架橋剤は通常の多価金属塩であり、例え
ば塩化アルミニウム、硫酸アルミニウム、硫酸カリウム
アルミニウム、硫酸アルミニウムアンモニウム、メタケ
イ酸アルミン酸マグネンウム、ジヒドロキノアルミニウ
ムアセテート等があげられ、これらを１種または２種以
上を使用する。配合量は通常、ゲル基剤中７％以下、好
ましくは０．０１〜５％の範囲で選定すれば良し）。 多価アルコールはポリアクリル酸の溶解剤として機能す
るか、ある種の薬物の溶解剤あるいは吸収促進剤として
の作用も期待されるもので、例えばエチレングリコール
、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポ
リプロピレングリコール、１．３−ブタンノオール、３
−メチル−１，３−ブタンノオール、グリセリン等があ
げられ、これらの１種または２種以上を使用する。配合
量は通常、粘着ゲル基剤中５０〜９５％好ましくは５５
〜９０％の範囲で選定すれば良い。５０％未満ては多価
アルコールがポリアクリル酸の溶解剤としての役目を果
たさず、ゲル基剤の粘度か上昇し作業性が低下する。ま
た９５％を越すと他成分の配合が困難となり、粘着性、
保形性、１鴫性等の基本的な貼付剤の特性が維持てきな
くなる。 経皮吸収性薬物は例えばサリチル酸メチル、ｌ−メント
ール、カンフル、アセトアミノフェン、ンクロフェナッ
ク、アスピリン、フェルビナク、ケトプロフェン、イン
ドメタシン、ペンタジノン、ピロキンカム、塩酸ブブレ
ノルフィン等の鎮痒・収斂剤及び解熱・鎮痛・消炎剤、
アミノ安息香酸エチル、塩酸テトラカイン、塩酸プロカ
イン、塩酸ジブカイン、塩酸リドカイン等の局所麻酔剤
、塩酸ノンエンヒトラミン、メキタジン、ｄｌ−マレイ
ン酸クロルフェニラミン、フマル酸ケトチフェン、オキ
ケトミド等の抗ヒスタミン剤、マレイン酸チモロール、
塩酸クロニジン、塩酸ブニトロロール、塩酸ブラシノン
、塩酸プロプラノロール、酢酸グアナヘンズ、ピンドロ
ール等の血圧降下剤、硝酸イソツルヒト、ニコランジル
、ニトログリセリン、ニフエジピン、塩酸ジルチアゼム
等の冠血管拡張剤、臭化水素酸デキストロメトルファン
、燐酸ジメモルファン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸エフ
ェドリン、硫酸テルブタリン、硫酸サルブタモール、塩
酸トリメトキノール、塩酸クロルプレナリン、フマル酸
フォルモチロール、塩酸マブテロール等の鎮咳去痰剤、
ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、トリアムノ
ノロン、デキサメタシン、酢酸デキサメタシン、プレド
ニゾロン、酢酸プレドニゾロン等の副腎皮質ホルモン、
その他の抗悪性腫瘍剤、抗生物質、漢方製剤等かあげら
れ、これらをＩＮまたは２Ｎ以上配合する。 このように粘着性ゲル基剤はポリアクリル酸、その架橋
剤及び少なくとも１種の多価アルコールを必須成分とす
るか、必要に応した通常の高分子物質を配合してもよい
。例えばカルホキツメチルセルロース、ポリアクリル酸
ナトリウム、ボリヒニルアルコール、ポリヒニルピロリ
ドン、ポリエチレンオキノド、アルギン酸ナトリウム、
ゼラチン、デキストリン、天然ガム、デンプン等があげ
られる。配合量は通常、粘着性ゲル基剤９７％以下、好
ましくはＯ１〜５％の範囲で用いることができる。 本発明において使用される支持体は貼付時の剥離を防止
する点からも身体の動きに追従しやすい柔軟性に富む薄
いものが望ましく、例えば各種の不織布、織布、ネル、
スパンデツクス、あるいはこれらの支持体にポリエチレ
ンフィルム、エチレンビニルアセテートフィルム、ポリ
ウレタンフィルム等をラミネート加工したものが用いら
れる。 本発明の経皮投与製剤を調製するには、まずポリアクリ
ル酸を多価アルコールに加えて加熱溶解させ、冷却後、
これに経皮吸収性薬物を混合させ、ついで架橋剤を加え
て粘着性ゲル基剤を調製する。 この粘着性ゲル基剤を支持体上に塗布して薬物保持層を
設ける。塗布量は、通常、５０〜７００ｇ／　ｍ　Ｍで
ある。このようにして調製された薬物保持層を有する支
持体を所望の大きさに裁断して外用貼付剤として用い得
る経皮投与製剤が得られる。

【実施例】

以下実施例及び比較例をあげて本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明はこれらに限定されるらのではない
。 実施例１ ［成分］　　　　　　　　　　　　　　　［％（Ｗ／Ｗ
）：ポリアクリル酸（商品名ンユリマー ＡＣ−１ｏ）ＩＰ、日本純薬株式会社製）　　　−−−
一−−７メタケイ酸アルミン酸マグ不ンウム−一一−−
−２５ρ−メントール　　　　　　　　　　−−−−−
−２、５サリチン酸メチル　　　　　　　　−−−−−
−２グリセリン　　　　　　　　　　　　−−−−−−
残量計　　１００ 上記グリセリンにポリアクリル酸を加え約１００℃で加
熱溶解し、冷却後、これにサリチル酸メチルに溶解した
Ｑ−メントールを混合撹拌し、最後にメタケイ酸アルミ
ン酸マグネノウムを加え粘着性基剤を得る。次にレーヨ
ン性不織布にエチレンビニルアセテートフィルムをラミ
ネートした支持体上に、該粘着性ゲルを４００ｇ／ｍ’
の量で塗布し、これを所望の大きさに裁断して外用貼付
剤を得る。 実施例２ ［成分］　　　　　　　　　　　　　　　［％（Ｗ／Ｗ
）］ポリアクリル酸　　　　　　　　−−−−−８硫酸
アルミニウムアンモニウム　−−−−−０、７硝酸イソ
ソルビド　　　　　　　−−−−−１０グリセリン　　
　　　　　　　　−−一−−適量計１００ 上記グリセリンにポリアクリル酸を加え約１００℃で加
熱溶解し、冷却後、これに硝酸イソソルビドを混合撹拌
し、最後に硫酸アルミニウムアンモニウムを加え粘着性
基剤を得る。次にこの粘着性基剤をポリウレタンよりな
る支持体上に１００ｇ／Ｃ塗布し、その表面にポリエチ
レンテレフタレートフィルムにシリコン加工したライナ
ーを貼り合わせる。これを所望の大きさに裁断して外用
貼付剤を得る。 実施例３ ［成分］　　　　　　　　　　　　　　　［％（Ｗ／Ｗ
）］ポリアクリル酸　　　　　　　　　−−−−−ｉ。 プロピレングリコール　　　　　−−−−−３０マレイ
ン酸チモロール　　　　　−−−−−８ジヒドロキノア
ルミニウムアセテート−４グリセリン　　　　　　　　
　　　−−−　過量計１００ 上記グリセリンにポリアクリル酸を加え約１００°Ｃで
加熱溶解し、冷却後、これにマレイン酸チモロールを混
合撹拌し、最後にノヒトロキンアルミニウムアセテート
を加え粘着性基剤を得る。次にこの粘着性基剤をポリウ
レタンよりなる支持体上に１００ｇ／ｍ’塗布し、その
表面にポリエステルフィルムを貼り合わせる。これを所
望の大きさに切断して外用貼付剤を得る。 比較例１ ［成分］　　　　　　　　　　　　　　［％（宥／Ｗ）
］カオリン　　　　　　　　　　　−−−−−１０ゼラ
チン　　　　　　　　　　　−−−−−２ポリビニルア
ルコール　　　　　−−−−−１ポリアクリル酸ナトリ
ウム　　　　−ｍ−−−７硫酸アルミニウムアンモニウ
ム　−−−−−０、３グリセリン　　　　　　　　　　
−一一一〜２０サリチル酸メチル　　　　　　　　−−
−−−２Ｃ−メントール　　　　　　　　　−−−−〜
　ｌＴｗｅｅｎ−８０−−−−−０，５ 精製水　　　　　　　　　　　　−一一一一　適量針１
００ 上記ゼラチン、ポリビニルアルコールを溶解した温水に
カオリンを加え混合撹拌し、これにサリチル酸メチルお
よびρ−メントールを加え、最後にグリセリンに分散し
たポリアクリル酸ナトリウム、硫酸アルミニウムアンモ
ニウム、Ｔｗｅｅｎ−８０を加え粘着性基剤を得る。次
にこの粘着性基剤をレーヨン製不織布上にＩ　、ＯＯＯ
ｇ／ｍ’塗布し、その表面にポリプロピレンフィルムを
貼り合わせる。これを所望の大きさに切断して外用貼付
剤を得る。 比較例２ ［成分］　　　　　　　　　　　　　　　［％（ｗ／ｗ
）１ポリアクリル酸　　　　　　　　　−−−−−７メ
タケイ酸アルミン酸マグネノウムー−−−２，５ρ−メ
ントール　　　　　　　　　　−−−−−２、５サリチ
ル酸メチル　　　　　　　　−−−−−２グリセリン　
　　　　　　　　　−−−−−２０Ｔｗｅｅｎ　−８０
−−−−−１ 精製水　　　　　　　　　　　　−−−−一　残量計１
００ 上記精製水にポリアクリル酸を加え約１００℃で加熱溶
解し、冷却後、これにサリチル酸メチルに溶解したＣ−
メントールを混合撹拌し、最後にグリセリンに分解した
メタケイ酸アルミン酸マグネノウムを加え粘着性ゲル基
剤を得る。次にレーヨン製不織布にエチレンビニルアセ
テートフィルムをラミネートした支持体上に、該粘着性
ゲル基剤を２００ｇ／ｍ’塗布し、その表面にポリエチ
レンテレフタレートフィルムにシリコン加工したライナ
ーを貼り合わせる。これを所望の大きさに切断して外用
貼付剤を得る。 比較例３ ［成分］　　　　　　　　　　　　　　　［％（ｖ／Ｗ
）］メチルビニルエーテル無水マレイン酸 共重合体　　　　　　　　　　　　−一一一一１４グリ
セリン　　　　　　　　　　−−−−−８０サリチル酸
メチル　　　　　　　　−−−−−２、４ｇ−メントー
ル　　　　　　　　　　−−−−−２、４計１００ 上記グリセリンにメチルビニルエーテル無水マレイン酸
共重合体を加え、６０℃、３０分間ニーグーで混合し、
次いでサリチル酸メチルに溶解したρ−メントールを添
加混合し、最後にエチレングリコールジグリシジルエー
テルを加え基剤を得る。次にレーヨン製の不織布に重量
が５００ｇ／ｍ’となるように基剤を塗布し、その表面
にポリプロピレンのフィルムを貼り合わせる。これを所
望の大きさに切断して外用貼付剤を得る。 試験例１ 粘着力を調べるため、水平に対して３０度の角度を持つ
アクリル板上に貼付剤の粘着面を上に向けおき、上部１
０ｃｍ、下部１５ｃｍの部分を適当な紙で覆い、中央に
５ｃｍの粘着面を残した。径３２ｍｍ＝１５．９ｍｍの
一連のスチールボールを斜面の上端より転がして中央の
粘着面で転落を止め得る最大のポールナンバーを調べた
。結果を表１に示す。 表１ 表１から明らかなように、本発明による貼付剤は粘着力
に優れ経時変化も少なかった。 試験例２ 貼付剤投与時の重量変化を調べるためにガラス板に貼り
付けた各サンプルを３２℃の恒温槽に保存し一定時間後
その重量を測定した。結果を第１図に示す。 第１図から明らかなように、本発明による貼付剤は貼付
剤投与時の重量変化はほとんどなく、特に含水貼付剤に
比較して優れていた。 試験例３ 直径２０ｍｍの円形に打ち抜いた実施例１〜２の貼付剤
および市販の消炎鎮痛テープ剤（比較例４アクリル系粘
着剤使用）を２０名の被験者の背部に貼付した。貼付時
間は２４時間とし剥離後１時間、２４時間、４８時間に
皮膚反応を観察、判定した。判定基準は次に示すパッチ
テストの基準に従った。 その結果を表２に示す。 表２ 表２より明らかなように、本発明による貼付剤は問題と
なるような皮膚刺激の発見の可能性はきわめて低かった
。 試験例４ 実施例２および比較例１においてサリチル酸メチル、Ｑ
−メントールの代わりに硝酸イソツルヒトを１％となる
よう配合した貼付剤（比較例５）を直径２０開の円形に
打ち抜き被験者５名に貼付し、基剤中に残存する硝酸イ
ソンルヒドの含有量を測定することにより経時的に残存
率を求めた。結果を第２図に示した。 第２図より明らかなように、本発明による貼付剤は、含
水の貼付剤に比較して薬物の利用率は極めて高かった。 試験例５ 実施例３および比較例２においてサリチル酸メチル、Ｑ
−メントールの代わりにマレイン酸チモロールを４％と
なるよう配合した貼付剤（比較例５）を直径１．７ｃｍ
の円形（マレイン酸チモロールとして１．８１４μｇ）
に打ち抜き、フランツの拡散セルに装着されたラットの
腹部摘出皮膚に貼付する。（ｎ＝７）。レセプター側に
はｐＨ７、０−燐酸緩衝液を用いて一定時間後にラット
皮膚を透過するマレイン酸チモロールの量をＨＰＬＣで
定量した。結果を第３図に示す。 第３図から明らかなように、本発明による貼、付剤は薬
物が基剤より持続的かつ長時間にわたり放出されていた
。

【発明の効果】

以上に示したとおり本発明より成る経皮投与製剤はパッ
プ剤に比較して優れた粘着力を有し、プラスター剤で問
題となっている皮膚刺激もなく安全性が高い。また経皮
吸収性薬物を長時間持続的に放出し利用率を高める効果
かある。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の実施例および比較例の貼付剤の保存期
間中の重量変化を示すグラフ、第２図は本発明の実施例
および比較例の貼付剤の貼付時間と薬物の残存率との関
係を示すグラフ、第３図は本発明の実施例および比較例
の貼付剤の貼付時間と薬物の皮膚透過量との関係を示す
グラフである。 特許出願人　　帝國製薬株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １、ポリアクリル酸、その架橋剤及び多価アルコールを
   必須成分とする実質的に水を含まない粘着性ゲルに経皮
   吸収性薬物を配合してなる薬物保持層を支持体上に設け
   たことを特徴とする経皮投与製剤。