JPH04178385A

JPH04178385A - ジケトピリドピラジン誘導体

Info

Publication number: JPH04178385A
Application number: JP2305656A
Authority: JP
Inventors: Shuichi Sakamoto; 修一坂本; Junya Omori; 淳弥大森; Koichi Kubota; 浩一窪田; Toshihisa Sasamata; 理央笹又; Masaji Okada; 正路岡田; Kazuyuki Hidaka; 和幸日高
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-11-09
Filing date: 1990-11-09
Publication date: 1992-06-25

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、グルタメート受容体拮抗作用、特にＮＭＤＡ
−グリシン受容体拮抗作用およびＡＭＰ　Ａ受容体拮抗
作用を有する新規ジケトピリドピラジン誘導体またはそ
の塩に関する。

（従来の技術）Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸等のアミノ酸は
、中枢神経系の伝達物質であることが知られている。こ
れらの興奮性アミノ酸が蓄積され、過剰に神経を刺激し
続けると、ハンチングトン舞踏病、°パーキンンン氏病
、癩燗、老人性痴呆症、及び脳虚血、酸素欠乏、低血糖
の状態後に観察される神経変性あるいは精神及び運動機
能の不全症等につながると言われている。

そこで、これらの興奮性アミノ酸の異常な働きを調節で
きる薬物は、神経変性及び精神性疾患の治療に有用であ
ると考えられてきている。

興奮性アミノ酸の作用は、シナプス後部またはシナス前
部に位置する特異的受容体を介して発揮される。この様
な受容体は、現在電気生理′学的及び神経化学的証拠に
基づし・て９次の五つのグループに細分されて（・る。

１）　　ＮＭＤＡ　（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート
）受容体２）　　ＮＭＰＡ　［２−アミノ−３−（３−ヒドロキ
シ−５−メチル−４−インキサゾール）プロピオニック
アシッド］受容体３）カイネート受容体４）メタボトロピノクグルタメート受容体５）ＡＰ−４
（２−アミノ−４−ホスホノブタノイックアシッド）受
容体Ｌ−グルタミン酸及びＬ−アスパラギン酸は上記の受容
体を活性化し、興奮を伝達する。

ＮＭＤＡ、　ＡＭＰＡ、カイネートの過剰量を神経に作
用させると神経障害が起きる。ＮＭＤＡ受容体の選択的
拮抗剤である２−アミノ−５−ホスホノバレリアン酸あ
るいは２−アミノ−７−ホスホノへブタン酸は、ＮＭＤ
Ａ作用による神経障害。

及び癩燗、脳虚血の実験動物モデルに有効であると報告
されている（ＪＰＥＴ　　２５０．１００　（１９８９
）。

ＪＰＥＴ　　２４０，７３７　（１９８７）、　　５ｃ
ｉｅｎｃｅ　　２２６，８５０（１９８４）。ＮＭＤ　
Ａ受容体はグリシン受容体によって、アロステリンク的
に働いていると報告されていて（ＥＰＪ、　１２６．３
０３　（１９８６））、グリシン受容体の拮抗薬である
ＨＡ−９６６がやはり脳虚血の実験動物モデルで有効で
あると報告されている（米国神経科学会１９８９）。

また、　ＡＭＰＡ受容体の選択的拮抗剤であるＮＢＱＸ
　（６−ニトローフースルフアモイルペンゾ［ｆ］キノ
キサリン）はやはり脳虚血の実験動物モデルで有効であ
ることが報告されている（　５ｃＩｅｎｃｅ　２４７．
５７１　（１９９０）　）。一方力イネート受容体、メ
タポトロピックグルタメート受容体。

ＡＰ−４受容体の選択的拮抗剤については、これまで報
告されていない。

（発明が解決しようとする課題）本発明は、ジケトピリドピラジン系のグルタメート受容
体拮抗作用、特にＮＭＰＡ−グリシンおよびＡＭＰＡ受
容体の一方または双方の拮抗作用を有する化合物を提供
することを目的とするものである。ジケトピリドピラジ
ン誘導体としては、ピリジン環の置換基としてアミノ基
やクロル原子を有するいくつかの化合物が報告されてい
るが（Ｉ、　Ｋａｔｅ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、
　７．２４０（１９６４）；　Ｋ、Ｗｉｎｔ＠ｒｆｅｌ
ｄ、　Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍ、、　３０３．４４（１
９７０）　）ｖこれらの化合物の薬理活性については何
も記載がない。

本発明は、ジケトピリドピラジン環のピリジン環の置換
基として公知化合物と異なる置換基を有し、且つすぐれ
たグルタメート受容体拮抗作用を有する新規化合物を提
供するものである。

（課題を解決するための手段）すなわち１本発明は、−船蔵で示されるピリジン環を表わし、ＲＩはニトロ基、モノ
−あるいはジー低級アルキルアミノ基９モルホリノ基、
水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級
アルキルスルホニル基、低級アルキル基を、また、Ｒ２
は水素原子またはＲ１と同じ意味を表わす。）で示される新規ジケトピリドピラジン誘導体またはその
塩である。

ここに、上記化合物の定義における「低級アルキル」と
は、炭素数１乃至６個からなる直鎖状または分校状の炭
化水素鎖である。代表的なものは、たとえば、メチル、
エチル、ブチル。

インプロピルなどである。また、「モノ−あるいはジー
低級アルキルアミノ基」とは、上記低級アルキル基が１
個または２個置換したアミノ基であり、たとえばメチル
アミン基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチル
エチルアミノ基を挙げることができる。

上記化合物（Ｉ）は、置換基の種類により立体異性体や
互変異性体が存在するが９本発明の目的化合物には、こ
れらの異性体の分離されたものあるいは混合物を包含す
る。

つぎに、上記化合物（Ｉ）の塩としては、たとえば塩酸
、臭化水素酸、硫酸等の無機酸との塩。

フマル酸、酒石酸、アルカンスルホン酸、アリールスル
ホン酸等の有機酸との塩、あるいは水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムの如き無機塩基との塩、ジエチルアミン
などの有機塩基との塩が挙げられる。

本発明の化合物は、つぎの反応式で示される方法によっ
て製造することができる。

（ｎ）　　　　　（ｍ）（Ｉ）この製造法を行うには、１，２−ジアミノピリジン誘導
体（ＩＩ）と９等モル乃至過剰モルのシェラ酸またはそ
の反応性誘導体＠）とを室温乃至加温下に反応させる。

シュウ酸の反応性誘導体としては、塩類、エステル類、
水和物、無水物、酸クロリド等が挙げられる。この反応
は９通（常水性又はアルコール溶媒中で行われる。反応
を促進するために、塩酸の如き酸を添加するのが好まし
い。

化合物（Ｉ）を製造する別法として、つぎの反応式で示
される方法を用いてもよい。

（式中、Ｒ３は、低級アルキル基を表わす。その他の記
号の意味は前記と同じ。）この反応は、２−低級アルコキサリルアミンニトロピリ
ジン化合物（ＩＶ）を還元的に環化するもので、たとえ
ばラネーニッケル等を触媒とする接触還元法により行う
ことができる。

本発明の化合物を製造するその他の方法として、上記の
製造法で得られたジケトピリドピラジン化合物のピリジ
ン環に新もたな置換基を導入し、あるいは置換基を変換
する方法がある。

本発明の化合物において、たとえばＲ１またはＲ２がニ
トロ基である化合物は、対応する水素原子である化合物
をニトロ化することによって得ることができる。このニ
トロ化は、ジケトピリドピラジン化合物を硫酸又は、無
水酢酸−酢酸酸性下で硝酸またはその塩を作用させる方
法。

あるいはスルホランの如き有機溶媒中、ニトロニウムテ
トラフルオロボレートと共に加熱する方法などによって
行なうことができる。また。

Ｒ１またはＲ２が水酸基である化合物は、対応する低級
アルキルオキシ基である化合物を臭化水素酸で加水分解
することにより、又、低級アルキルスルホニル基である
化合物は対応する低級アルキルチオ基である化合物を過
酸化水素で酸化することによっても得ることができる。

（発明の効果）本発明の化合物は、ＮＭＤＡ−グリシン受容体および／
またはＡＭＰＡ受容体に対して強い親和性を有している
。ＮＭＤＡ受容体に対する作用（［”Ｈ］−ＭＫ−８０
１結合活性）は、１μＭで活性が発現し。

また、ＡＭＰＡ受容体に対する結合活性は１μＭで５０
％に達するものである。

本発明の化合物のＮＭＤＡ−グリシン受容体への作用（
［”Ｈ］−ＭＫ−ｓｏ１結合活性）　、　［”ＨＩＡＭ
ＰＡ結合活性および聴原性けいれん抑制作用はつぎの様
にして測定したものである。

ＮＭＤＡ−グリシン受容体への作用（［３Ｈ］−ＭＫ−
８０１結合活性の測定）：ＮＭＤＡ−グリシン受容体に対する結合活性および拮抗
活性は［”Ｈ］　−ＭＫ−８０１をリガンドとして用い
た結合実験により求めた。

［’Ｈ］ＡＭＰＡ結合活性の測定約４５ｎＭの［３ＨコＡＭＰＡ　（２−アミノ−３−（
３−ヒドロキシ−５−メチル−４−インキサゾール）プ
ロピオニックアシッド）と約３００ｍｇのラット大脳膜
標本および試験化合物を含有した全量０．５ｍｔの反応
液を氷水中で４５分間反応させた。キスカール酸受容体
へ結合した［３Ｈ］ＡＭＰＡ量の測定はろ過性で行った
。特異的結合量は全結合量のうち１０μＭキスカル酸に
よって置換された部分とした。

試験化合物の評価は、特異的結合に及ぼす結合阻害率を
求めて行った。

ＤＢＡＩ２マウスにおける聴原性けいれん抑制作用の測
定：生後２１−２８日令の雄性マウスｉｏ匹を防音箱に入れ
、　　１２ｋＨｚ　、　１２０　ｄＢの音刺激を１分間
或いはマウスが硬直性けいれんを起こすまで負荷した。

化合物は０．５％メチルセルロース液に懸濁し。

音刺激の４５分前に腹腔内投与した。薬効はげいれん発
現の有無で評価し、最小有効用量（ＭＤＯ）を求めた。

本発明の化合物またはその塩は、グルタメート受容体拮
抗作用、特にＮＭＤＡ−グリシン受容体およびＡＭＰＡ
受容体の一方または双方に対する拮抗作用（特に興奮作
用）を有するアミノ酸の神経毒性作用に対して拮抗し、
また、鎮頚活性も有している。

従ってハンチングトン舞踏病、パーキンソン氏病。

癩澗、老人性痴呆症、及び脳虚血、酸素欠乏、低血糖、
及び痙彎後の神経変性あるし・は精神及び運動機能不全
症を防止するのに特に有用な薬剤である。

式（Ｉ）で示される化合物またはその塩は通常全身的あ
るいは局所的に、経口または非経口で投与される。投与
量は年令９体重、症状、治療効果。

投与方法、処理時間等により異なるが１通常成人ひとり
当り、１日につき１〜１０００ｍｇ、好ましくは５０〜
２ｏｏｍｇの範囲で１日１回から数回に分は経口投与さ
れるかまたは成人ひとり当り、１日につき１ｒｎｇ〜５
００ｍｇの範囲で、１日１回から数回に分は静脈内投与
されるかまたは１日１時間〜２４時間の範囲で静脈内持
続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々
の条件で変動するので。

上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もある。

つぎに、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが
９本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

なお、実施例で使用する原料化合物の製造例を参考例と
して説明する。

参考例１（実施例１の原料）２．３−ジアミノピリジン２．５ｇを４Ｎ−塩酸水２５
ｒｎｌに溶解し、シュウ酸２．０６ｇを加えて２時間加
熱還流した。生成した結晶をろ過し、十分水洗して。

ピリド（２，３−ｂ）ピラジン−２，３−ジオンを２．
２ｇ得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、；δｆｒｏｍＴＭＳ　）　；　
６．８６（ｄｄ、ＬＨ）。

７．２４（ｄｄ、　ＩＨ）、　７．８０（ｄｄ、　ＩＨ
）ＭＳ（Ｅｌ）；１６３（Ｍ”）ｍ、ｐ、　；　＞３００’Ｃ（ＤＭＦ−Ｈ，Ｏ）Ｅ、Ａ
、　；Ｃ，ＨｓＮｓＯｔＣａｃｌｄ　：　Ｃ，５１，５４；　Ｈ，３，０９；　
Ｎ、　２５．７６　（％）Ｆｏｕｎｄ　：　Ｃ，５１，
５０；　Ｌ　３．０６　；　Ｎ、　２５．８ａ　（％）
参考例２（実施例７の原料）ｅ２−アミノ−４，６−シメチルビリジン２１ｇを硫酸１
ＯＩｎｔに溶解し、１０’Ｃ以下で硝酸（ｄ二１．４２
　）１．２ｍｌを滴下した。ゆっくりと発熱し、室温に
戻るまで攪拌を続けた。反応液を氷水に注加し、希カセ
イソーダ水でｐＨ４〜５とする。生じた結晶をろ過し、
水洗すると２−アミノ−４，６−シメチルー３−ニトロ
ピリジンを１，５ｇ得た。

ＭＭＲ（ＣＤＣＩ、；δｆｒｏｍＴＭＳ　）　；　２．
３６（８，３ＨＬ２．５０（ｓ、　３Ｈ）、　６．４０
（ｓ、　ＬＨ）ＭＳ（ＥＩ）；　１６７（Ｍ”）参考例３（実施例８の原料）２−アミノ−６−メチルピリジン２３ｇを参考例２と同
様に反応処理し、２−アミノー６−メチル−３−ニトロ
ピリジンを１５．４ｇ４た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；δｆｒｏｍＴＭＳ　）　＋　
２．７３　（ｓ、　３Ｈ）。

６．６４（ｄ、　ＩＨ）、　８．２５（ｄ、　ＩＨ）、
　８．６４（ｍ、　２Ｈ）ＭＳ　（ＧＣ−ＥＩ）　；　
１５３（Ｍ”）参考例４（実施例９の原料）０．２０ｇのナトリウムをメタノール２０ｍ！に溶解さ
せ、１０分間攪拌した後、２−アミノ−６−クロロ−３
−二トロピリジン１．３０ｇを加え、２時間加熱還流し
た。反応懸濁液を濾過し、得られた結晶を少量のメタノ
ールで洗浄し、減圧乾燥して２−アミノ−６−メドキシ
ー３−二トロピリジン０．８９ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＭＳＯ−ｄ６；δｆｒｏｍＴＭＳ　）　；３
．９１　（ｓｔ　３Ｈ）＋６．１５（ｄ、　ＩＨ）、　
８．１６（ｂｒ、　２Ｈ）、　８．２６（ｄ、　ＩＨ）
ＭＳ　（Ｅｌ）；　１６９（Ｍ＋）参考例５（実施例１０１７）原料）４０％メタノール性メチルアミン１５　ｍｌ　ｉｋ　、
　氷水浴を用いて１０℃以下に冷やしなから２−アミノ
−５−りｏｏ−３−ニトロピリジン１．５０ｇを少しず
つ加えた後、室温で２時間攪拌した。反応懸濁液を濾過
し、少量のメタノールで洗浄した後減圧乾燥し、２−ア
ミノ−６−（Ｎ−メチルアミン）−３−二トロピリジン
を１．１３ｇ得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；δｆｒｏｍＴＭＳ）：　２．
８６（ｄ、　３Ｈ）。

５．９４（ｄ、　ＬＨ）、　７．９３（ｂｒ、　３Ｈ）
ＭＳ　（ＥＩ）　；　１６８（Ｍ”）参考例６（実施例１４の原料）２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジン２．００
ｇをメタノール２０ｍ１に懸濁させ９モルホリン３．０
２ｖ：を加えた後、室温で２日間攪拌した。反応溶液の
懸濁物を沖取し、少量のメタノールで洗浄した後、減圧
乾燥して２−アミノ−６−モルホリン−３−ニトロピリ
ジンを１．７６ｇ得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；δｆｒｏｍＴ　ＭＳ　）　＊
　３．６８　（ｓ、　８Ｈ）。

６．３２（ｄ、　ＩＨ）、　７．８４（ｂｒ、　２Ｈ）
、　８．０８（ｄ、　ＩＨ）ＭＳ　（ＥＩ）　；　２４
４（Ｍ”）参考例７（実施例１５の原料）２−アミノ−６−クロロ−３−二トロピリジン２、ＯＯ
ｇを２モルホリンの代わりに１５％−ソジウムメチルメ
ルカプタン水溶液５．９２　ｍｌを用いて参考例６と同
様にして３日間させ、処理して２−アミノ−６−メチル
チオ−３−二トロビリジンを１．７２ｇ得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、；δｆ　ｒｏｍ　Ｔ　Ｍ　Ｓ　
）　；　２．５６　（ｓ、　３Ｈ）。

６．６４（ｄ、　ＩＨ）、　８．１０（ｂｒ、　２Ｈ）
、　８．１７（ｄ、　ＩＨ）ＭＳ　（ＥＩ　）；　１８
５（Ｍ”）実施例　１゜ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン１．２
２　ｇ　、無水酢酸１２ｍＺ、酢酸２．４　ｍｌの混合
物中に９発煙硝酸０．９３　ｍｌを加えた。自然に発熱
し、室温に戻るまで攪拌を行なりた。反応液を氷水に注
加し、得られた固体をろ過水洗すると　６−ニトロピリ
ド（２，３−ｂ）ピラジン−２，３−ジオンが０．４４
ｇ得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　；δｆｒｏｍ　ＴＳＭ）　；
　７．６４　（ｄ、　ＩＨ）。

８．０６　（ｄ、　ＩＨ）、　１２．４４．１２．８２
　（ｓ、各ＩＨ）Ｍ　Ｓ　（ＥＩ　）　：２０８　（Ｍ
”）ｍ、ｐ、　；）３００℃（ＤＭＦ−）［，０）Ｅ、
Ａ　；　ＣｔＨ４Ｎ４０４Ｃａｌｃｄ、　：　Ｃ，４０，４０；　Ｈ，１，９４；
　Ｎ、　２６．９２（％）Ｆｏｕｎｄ、　：　Ｃ，３９
，７５；　Ｈ，２，００；　Ｎ、　２６．８６（Ｖ＝１
実施例　２゜３，４−ジアミ／−５−ニトロピリジ：ｙ５００ｍｇ。

４Ｎ−塩酸水５ｍｌ、シーウ酸０．３２ｇを参考例１と
同様に反応処理し、８−ニトロピリド（３１４、ｂ　）
ビラシアー２．３−ジオンを２９０ｒＩ！＠得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　；δｆｒｏｍ　ＴＭＳ　）　
；　８．５２　（＋１．　ｉＨ）。

８．９０　（ｓ、　ＩＨ）、　’１１．５０．１２．４
７　（各ＩＨ）ＭＳ　（ＥＩ　）　：　２０８　（Ｍ”
）ｍ、ｐ、　；）３００℃（４Ｎ−Ｈｃｌ）Ｅ、Ａ、　
；　ＣｔＨ４Ｎ＊Ｏ＊Ｃａ１ｅｄ、　：　Ｃ，４０，４０；　Ｈ，１，９４；
　Ｎ、　２６．９２　（７４Ｆｏｕｎｄ、　；　Ｃ，４
０，２１：　Ｈ，１，９５；　Ｎ、　２６．８６（Ｖ４
実施例　３゜２−アミノ−４−メチル−３−ニトロピリジン４．９５
ｇを：ｒ−タ／　−ル５０　ｒｎｌに溶解し、１０％パ
ラジウム炭素１ｇを加え常圧で水素添加した。反応液を
ろ過し、十分エタノールで不溶物を洗浄後減圧濃縮して
２，３−ジアミノ−４−メチルビリジンを３．８ｇ得た
。つづいて４Ｎ−塩酸水３８［Ｉｌｔ、シュウ酸３．３
ｇと参考例１と同様に反応処理して。

８−メチルピリド（２，３−ｂ）ピラジン−２，３−ジ
オンを３．７ｇ得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　；δｆｒｏｍ　ＴＭＳ　）　
；　３．３１　（ｓ、　３Ｈ）＋７．００．７．９５　
（ｄ、各ＩＨ）、　１１．４８．１２．２８（ｓ、各Ｉ
Ｉ（）ＭＳ　（ＥＩ）　；　１７７　（Ｍ＋）ｍ、ｐ、
；〉３００℃（ＤＭＦ）Ｅ、Ａ、　：　ＣａＨ？Ｎ５ＯｔＣａｌｃｄ、　：　Ｃ，５４，２４；　Ｈ，３，９８；
　Ｎ、　２３．７２（愕Ｆｏｕｎｄ、　：　Ｃ，５４，
０９；　Ｈ，３，９６；　Ｎ、　２３．９３　（”ｊ）
実施例　４゜鑓２−アミノ−５−メチル−３−ニトロピリジン５．９ｇ
を実施例３と同様に水素添加し、つづいて４Ｎ−塩酸水
５０ｍｔ、　シュウ酸３．４ｇと参考例１と同様に反応
処理して７−メチルピリド（２，３−ｂ）ピラシアー２
．３−ジオンを４．９ｇ得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄｏ　；　Ｊ　ｆｒｏｍ　’
ＴＭＳ　）　；　３．３０　（ｓｔ　３　Ｈ）ｙ７．２
４．７．８８（−各ＩＨ）、　１１．９４．１２．２２
　（ｓ、各ＩＨ）ＭＳ　（ＥＩ　）　；　１７７　（Ｍ
”）□、ｐ、　；＞３００℃（ＤＭＦ−ＬＯ）Ｅ、Ａ、
　；　ＣｓＨアＮ５Ｏｔ・１／２Ｈ，０Ｃａｌｃｄ、　
：　Ｃ，５１，６１；　Ｈ，４，３３；　Ｎ、　２２．
５７（’１ｄＦｏｕｎｄ、　：　Ｃ，５１，５０；　Ｈ
，４，２７；　Ｎ、　２２．６５（％）実施例　５゜７−メチルピリド（２，３−ｂ）ピラジン−２，３−ジ
オン３．７３ｇを実施例１と同様に反応処理し、７−メ
チル−６−ニトロピリド（２，３−ｂ）ピラジン−２，
３−ジオンを３．２７　ｇ得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ、；δｆｒｏｍ　ＴＭＳ　
）　；　２．４４　（ｓ、　３Ｈ）ｐ７．４４（ｓ、　
ＩＨ）、　１２．３４．１２．６６（ｓ、各ＩＨ）ＭＳ
　（ＥＩ　）　；　２２２　（Ｍ”）ｍ、ｐ、　；）３
００℃（ＤＭＦ−Ｈ，Ｏ）Ｅ、Ａ、　；　ＣａＨ６Ｎ、
Ｏ。

Ｃａ１ｃｄ、　：　Ｃ，４３，２５；　Ｈ，２，７２；
　Ｎ、　２５．２２（％）Ｆｏｕｎｄ、　：　Ｃ，４３
，６５；　Ｈ，２，７８；　Ｎ、　２５．１６（％）実
施例６゜８−メチルピリド（２，３−ｂ）ピラジン−２，３−ジ
オン２．６ｇを実施例１と同様に反応処理して８−メチ
ル−６−ニトロピリド（２，３−ｂ）ピラジン−２，３
−ジオンな１．４５ｇ得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、；δｆｒｏｍ　ＴＭＳ　）　；
　２．４８　（ｓ、　３Ｈ）。

７．９８　（ｓ、　ＩＨ）、　１１．９２．１２．７９
　（８，各ＩＨ）ＭＳ　（ＥＩ）：２２２　（Ｍ　）ｍ−ｐ、；３００℃（ＤＭＦ−Ｈ，Ｏ）Ｅ、Ａ、　；　
　ＣａＨｅＮ＊０４Ｃａｌｃｄ、　：　　Ｃ，４３，２５：　　Ｈ，２，７
２；　　Ｎ、　２５．２２（％）Ｆｏｕｎｄ、　：　　
Ｃ，４２，７４；　　Ｈ，２，７５；　　Ｎ、　２５．
１９（７４実施例　７゜２−アミノ−４，６−シメチルー３−二トロビリジン１
．５ｇを実施例３と同様に水素添加し、つづいて４Ｎ−
塩酸水１２ｍ１とシュウ酸１．２ｇにて参考例１と同様
に反応処理して６，８−ジメチルピリド（２，３−ｂ）
キノキサリン−２，３−ジオンを０．６４ｇ得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄａ　；δｆｒｏｍ　ＴＭＳ
　）　；　２．３２．２．３５　（ＩＩ。

各３Ｈ）、　６．８６（ａ、　ＩＨ）、　１１．４２．
１２．２１　（１，各ＩＨ）ＭＳ　（ＥＩ）；　１９１
　（Ｍ”）ｍ、ｐ、；）３００℃（ＤＭＦ−ＨｔＯ）Ｅ、Ａ、　；
　　Ｃ，Ｈ，Ｎ、０ｔＣａｌｃｄ、　：　　Ｃ，５６−５４；　　Ｈ，４，７
４；　　Ｎ、　２１．９８（９１Ｆｏｕｎｄ、　：　　
Ｃ，５６，０４；　　Ｈ，４，７７：　　Ｎ、　２１．
８０（％１１実施　８゜２−アミノ−６−メチル−３−ニトロピリジン７．６ｇ
を実施例３と同様に水素添加し、つづいて参考例１と同
様に４Ｎ−塩酸水５４ｍ１．シュウ酸４．３ｇと反応処
理し、６−メチルビリド（２，３−ｂ）ピラジン−２，
３−ジオンを２．９ｇ得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄｓ　；δｆｒｏｍ　Ｔ
ＭＳ　）　；　２．４０　（ｓ、　３Ｈ）＋６．９９　
（ｄ、ＩＨ）、　７．３６　（ｄ、Ｉ　Ｈ）、１１．９
８　（ｍ、　２Ｈ）ｔＭＳ　（ＥＩ）　；　１７７　（
Ｍ”）ｍ、ｐ、　：）３００℃（ＤＭＦ−Ｈ，Ｏ）Ｅ、
Ａ、　；　Ｃ５ＨｔＮｓＯｔＣａｌｃｄ、　：　Ｃ，５４，２４；　Ｈ，３，９８；
　Ｎ、　２３．７２（％）Ｆｏｕｎｄ、　：　Ｃ，５４
，４５；　Ｈ，４，０８；　Ｎ、　２３．８３（１％）
実施例９゜２−アミノ−６−メドキシー３−ニトロピリジン０．８
８ｇを実施例３と同様に水素添加し、つづ（・て４Ｎ−
塩酸水１２ｍＡ、　　シュウ酸０．４７ｇと参考例１と
同様に反応処理して６−メドキシビＩＪ）”（２゜３−
ｂ）ピラジン−２，３−ジオンを０．５７ｇ得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ：δｆｒｏｍ　ＴＭＳ）　”、
　３．８３　（８，３Ｈ）＋６．５８（ｄ、　ＩＨ）、
　７．４４（ｄ、　ＩＨ）、　１１．８３（ｓ、　ＬＨ
）。

１２．２６　（ｓ、　ＩＨ）ＭＳ　（ＦＡＢ）　；　１９４　（Ｍ”＋１　）ｍ、ｐ
、；）３００℃（ＤＭＦ−Ｈ，０）Ｅ−Ａ−；　（Ｃｍ
　Ｈ？　ＮＳ　Ｏｓ　）Ｃａｌｅｄ、　：　Ｃ，４９，
７４：　）Ｌ　３．６５：　Ｎ、　２１．７５（％）Ｆ
ｏｕｎｄ、　：　Ｃ，４０，２１：　Ｈ，３，５７；　
Ｎ、　２１．８４（％）実施例　１Ｏ２−アミノ−６−（Ｎ−メチルアミノ）−３−二トロピ
リジン１．１０ｇを実施例３と同様に水素添加し、つづ
いて４Ｎ−塩酸水１２ｍ１．　　シェラ酸０．５９ｇ　
と参考例１と同様に反応処理して６−（Ｎ−メチルアミ
ノ）−ピリド（２，３−ｂ）ピラジン−２，３−ジオン
・塩酸塩を０．７５ｇ得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δｆｒｏｍ　ＴＭＳ）：２．
７８（ｓ、　３Ｈ）＋６．３６（ｄ、　ＩＨ）、　６．
９６（ｂｒ、　ＩＨ）、　７．３０（ｄ、　ＩＨ）。

１１．８６　（ｂｒ、　２　Ｈ）ＭＳ　（ＦＡＢ）　；　１９３（Ｍ”＋１　）ｍ、ｐ、
；）３００℃（ＤＭＦ−Ｈ，Ｏ）Ｅ、Ａ、；　（Ｃ，Ｈ
，Ｎ、０２・ＨＣＩ）Ｃａｌｃｄ、　：　Ｃ−４２，０
３：　Ｈ−３，９７：　Ｎ＝　２４．５０　：　Ｃ１，
１５，５１Ｃ％）Ｆｏｕｎｄ、　：　Ｃ９４２，１５：
　Ｈ，３，９２；　Ｎ、　２４．５４　；　Ｃ１，１５
，５５（％）実施例　１１６−メドキシビリド（２，３−ｂ）ピラジン−２，３−
ジオン０．２５ｇを４８％−臭化水素酸に懸濁させ、１
晩加熱還流した。反応溶液を１０ｍｔの水で希釈し。

懸濁物を濾過して得られた結晶を、水で洗浄し。

Ｎ、Ｎ’−ジメチルホルムアミド−水系から再結晶し。

減圧乾燥することによって（５Ｈ）−ピリド（２゜３−
ｂ）ピラジン−２，３，６−トリオンを０．１６ｇ得た
。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６：δｆｒｏｍ　ＴＭＳ　）　；
　６．４１　（ｄ、　Ｉ　Ｈ）。

７．３８（ｄ、　ＩＨ）、　１０．６５（ｂｒ、　ＩＨ
）、　１１．７７（ｓ、　ＩＨ）。

１２．６９（ｓ、　ＩＨ）ＭＳ　（ＦＡＢ）　；　１８０　（Ｍ”＋１　）ｍ、　
ｐ、　；＞３００’Ｃ（ＤＭＦ−Ｈ２Ｏ）Ｅ、　Ａ、　
；　Ｃ７）（、Ｎ、　０１Ｃａｌｃｄ、　：　Ｃ，４６
，９４；　Ｈ，２，８１：Ｎ、　２３．４６　（％）Ｆ
ｏｕｎｄ、　：　Ｃ，４６，５０；　Ｈ，２，９０；　
Ｎ、　２２．８３　（％）実施例　１２゜バ５−ニトロ−２，３−ジアミノピリジン０．６ｇ、４Ｎ
−塩酸水１２　ｒｎｌ、　　シュウ酸０．３９ｇを参考
例１と同様に反応処理して、７−ニトロピリド（２，３
−ｂ）ピラジン−２，３−ジオンを０．５３ｇ得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δｆｒｏｍ　ＴＭＳ）　；　
８．４０（ｄ、　ＩＨ）。

８．８６（ｄ、　ＩＨ）、　１２．２１（ＩＨ）、　］
、２．９３（ＩＨ）ＭＳ　（ＥＩ）：２０８（Ｍ　）ｍ、ｐ；〉３００°Ｃ（ＤＭＦ−Ｈ２Ｏ）Ｅ、Ａ、　；
　Ｃ？Ｈ４Ｎ４０４Ｃａｌｃｄ、　：　Ｃ，４０，４０：　Ｈ，１，９４：
　Ｎ、　２６．９２　（％）Ｆｏｕｎｄ、　：　Ｃ，４
０，２０：　Ｈ，１，９５；Ｎ＋　２６．９２　（％）
実施例　１３７−ニトロピリド（２，３−ｂ）　　ピラジン−２，３
−ジオン５９０ｍｇをスルホラン６　ｍｌに懸濁させニ
トロニウム−テトラフルオロボレート５３０ｒｒ１ｇを
加えて１３０°Ｃで２時間攪拌した。室温に戻ったとこ
ろで反応液を氷水中に注ぎ、しばらくすると結晶が析出
する。これを戸別し、水にて再結晶化すると６，７−シ
ニトロピリド（２，３−ｂ　）ピラジン−２゜３−ジオ
ンを３２０■得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ、δｆｒｏｍ　ＴＭＳ）　；８
．１２（ｓ、　ＩＨ）。

１２．６０（ｓ、　ＩＨ）、　１３．３０（ｓ、　ＩＨ
）ＭＳ　（ＥＩ）　；２５３（Ｍ　）ｍ、ｐ、；２６５°Ｃ（ｄｅｃ、）　（Ｈ２Ｏ）Ｅ、　
Ａ、　：　Ｃ７Ｈｓ　Ｎｓ　０ａＣａｌ’ｃｄ、：　Ｃ
，３３，２１：Ｈ，１，１９：Ｎ、　２７．６７　（％
）Ｆｏｕｎｄ、　：　Ｃ，３２，９８；Ｈ，１，２７：
Ｎ、　２７．４７　（％）実施例　１４゜２−アミノ−６−モルホリノ−３−二トロピリジン１．
７４　ｇを酢酸−メタノール（３：１）溶液３０ｍ１Ｋ
ｌ！Ｉ！ｉ濁させ、酸化白金０．１７ｇを加えた後に水
素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。反応液を濾過し、
Ｆ液を減圧濃縮した。残渣を、４Ｎ＝塩酸水１８ｍｔ、
　　シーウ酸０．７０ｇと参考例１と同様に反応処理し
て、６−モルホリノピリド［２，３−ｂ　］］ピラジン
ー２．３−ジオを０．５５ｇ得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δｆｒｏｍ　ＴＭＳ　）　；
　３．３５〜３．４１　（ｍ。

４Ｈ）、　３．６５〜３．７５（ｍ、　４Ｈ）、　６．
６０（ｄ、　ＩＨ）、　７．３３（ｄ、　ＩＨ）、　１
１．７１（ｓ、　ＩＨ）、　１２．０１（ｓ、　ＩＨ）
ＭＳ　（ＦＡＢ）　；２４９（Ｍ　＋１　）ｍ、ｐ、；
）３００°Ｃ（ＤＭＦ−Ｈ２Ｏ）Ｅ、Ａ、；　Ｃ，、Ｈ
，２Ｎ４０３・０．６　Ｈ，０Ｃａｌｃｄ、　：　Ｃ，
５１，００；Ｈ，５，１４；Ｎ、　２１．６３　（％）
Ｆｏｕｎｄ、：Ｃ，５１，１６；Ｈ，５，０２：Ｎ、　
２１．４６（％）実施例　１５゜２−アミノ−６−メチルチオ−３−ニトロピリジノ１．
６８　ｇを、実施例３のパラジウム炭素のかわりにＲａ
−Ｎｉを用いて水素添加し、つづいて４Ｎ−塩酸水１８
ｒｎｌ、　　シーウ酸０．８２ｇと参考例１と同様に反
応処理して６−メチルチオピリド［２，３−’ｂ］ピラ
ジンー２，３−ジオンを０９０ｇ得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；δｆｒｏｍ　ＴＭＳ）　；３
．３２（ｓ、　３Ｈ）。

７．０２（ｄ、　ＩＨ）、７．３７（ｄ、　ＩＨ）、　
１１．９０（ｓ、　ＩＨ）。

１２．３１　（ｓ、　ＩＨ）ＭＳ　（ＦＡＢ）　；　２１０（Ｍ”＋１　＞ｍ、ｐ、
；　＞３００　’Ｃ（ＤＭＦ−Ｈ２Ｏ）Ｅ、Ａ、　：Ｃ
８Ｈ７Ｎ３０２ＳＣａｌｃｄ、　：　Ｃ，４５，９２：　Ｈ，３，３７；
Ｎ、　２０．０８　；Ｓ、　１５．３３　（％）Ｆｏｕ
ｎｄ、：　Ｃ，４５，７４；　Ｈ，３，３９：Ｎ、　２
０．１０　：Ｓ、　１５．１７　（％）実施例　１６６−モルホリノピリド［２，３−ｂ　］　　］ピラジン
ー２３−ジオン０２９ｇを、３ｍｌの濃硫酸に懸濁させ
。

反応溶液を０℃に冷却しながら硝酸カリウム０．１２ｇ
を加え、７０℃まで昇温させた後、室温まで放冷させた
。反応溶液を氷水に注いで、析出した結晶を戸数した後
、　Ｎ、Ｎ’−ジメチルホルムアミド−水の系から再結
晶し、減圧乾燥して６−モルホリノ−７−二トロビリド
［２，３−ｂコ　ピラジン−２，３−ジオンを０．１５
ｇ得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　：δｆｒｏｍ　ＴＭＳ　）　
：　３．３３　（ｂｒ、　４　Ｈ）＋３．７０（ｍ、　
４Ｈ）、　８．０１　（ｓ、　ＬＨ）、　１１．８６（
ｓ、　１）Ｉ）。

１２．５７（ａ、　ＩＨ）ＭＳ　（ＦＡＢ）　；　２９４　（Ｍ”＋１　）ｍ、ｐ
、；）３００°Ｃ（ＤＭＦ−Ｈ２Ｏ）’　”　：　Ｃｏ
　Ｈ＋　ｒ　Ｎｓ　０ｓＣａｌｃｄ、　：　Ｃ，４３，
３４；Ｈ，４，２２；Ｎ、　２２．８１　（％）Ｆｏｕ
ｎｄ、　：　Ｃ，４３，５２：Ｈ，４，１６：Ｎ、　２
２．５２　（％）６−メチルチオピリド［２，３−ｂ　
］　　］ピラジンー２３−ジオン０２０ｇを酢酸２　ｍ
ｌに懸濁させ、３０％過酸化水素水溶液０．３６　ｒｎ
ｌを加えて、室温で一晩攪拌した。反応溶液に１５ｍｔ
の水を加え、懸濁物を戸数し、　Ｎ、Ｎ’−ジメチルホ
ルムアミド−水の系から再結晶し、減圧乾燥することに
より６−メチルスルホニルピリド［２，３−ｂ］　　ピ
ラジン−２，３−ジオンを０．１２ｇ得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄａ　＊δｆｒｏｍ　ＴＭＳ
　）　：　３．２２　（ａ　、　３Ｈ）。

７．６２（ｄ、　ＩＨ）、　７．７８（ｄ、　ＩＨ）、
　１２．５１（ｂｒ、　２Ｈ）ＭＳ　（ＦＡＢ）　：２
４２　（Ｍ”＋１）ｍ、ｐ−；　＞　３００℃（ＤＭＦ
−Ｈ２Ｏ）Ｅ、　Ａ、　：　Ｃ，Ｈ，Ｎ３０４ＳＣａｌｃｄ、　：　Ｃ，３９，８３；Ｈ，２，９２：Ｎ
、　１７．４２　ＳＳ、　１３．２９　（％）Ｆｏｕｎ
ｄ、　：　Ｃ，３９，７５：　Ｈ，２，８９：Ｎ、　１
７．４０　：　Ｓ、　１３．３１　（％）特許出願人　
山之内製薬株式会社代理人　弁理士　長　井　省　三代理人　弁理士　森　１）　　拓

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、▲数式、化学式、表等があります▼は、式▲数
式、化学式、表等があります▼または式▲数式、化学式
、表等があります▼で示されるピリジン環を表わし、Ｒ
＾１はニトロ基、モノ−あるいはジ−低級アルキルアミ
ノ基、モルホリノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級
アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アル
キル基を、また、Ｒ＾２は水素原子またはＲ＾１と同じ
意味を表わす。）で示される新規ジケトピリドピラジン
誘導体まはその塩。