JPH04178390A - ピリド〔２，３―ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン（及び―チアゼピン）―５（６Ｈ）―オン類及び―チオン類及び該化合物を含有するＨＩＶ感染症の予防または治療用医薬組成物 - Google Patents
ピリド〔２，３―ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン（及び―チアゼピン）―５（６Ｈ）―オン類及び―チオン類及び該化合物を含有するＨＩＶ感染症の予防または治療用医薬組成物Info
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- JPH04178390A JPH04178390A JP2226410A JP22641090A JPH04178390A JP H04178390 A JPH04178390 A JP H04178390A JP 2226410 A JP2226410 A JP 2226410A JP 22641090 A JP22641090 A JP 22641090A JP H04178390 A JPH04178390 A JP H04178390A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔発明の分野〕
本発明は新規ピリドＣ２，３−ｂ〕〔１，５）ヘンズオ
キサセピン（及びチアセビン）−５（６Ｈ＞−オン類及
び千オン類、及びそれらの医薬上許容される酸付加塩、
それらの化合物の製造方法、それらの化合物のＨＩＶ感
染症の予防もしくは治療における使用、及びそれらの化
合物を含有する医薬組成物に関する。
キサセピン（及びチアセビン）−５（６Ｈ＞−オン類及
び千オン類、及びそれらの医薬上許容される酸付加塩、
それらの化合物の製造方法、それらの化合物のＨＩＶ感
染症の予防もしくは治療における使用、及びそれらの化
合物を含有する医薬組成物に関する。
ヒトの病気である、後天性免疫不全症候群（エイズ）は
ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）、特にＨＩＶ−１とし
て知られる株によって引き起こされる。
ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）、特にＨＩＶ−１とし
て知られる株によって引き起こされる。
他のウィルスと同様、ＨＩＶ−１もそれに感染する宿主
細胞の生合成装置を徴用することなしに複製できない。
細胞の生合成装置を徴用することなしに複製できない。
ＨＩＶ−１はこの装置か該ウィルスの子孫を作る構造タ
ンパク質を生産するよう仕向ける。これらのタンパク質
は感染性ウィルス粒子、すなわちヴイリオン内に含有さ
れた遺伝物質（ｇｅｎｅｔｉｃ ｍａｔｅｒｉａｌ）に
よってコート化されている。しかしなから、レトロウィ
ルスなのて、ＨＩＶの遺伝物質は宿主細胞ゲノムにおけ
るか如きＤＮＡてなくＲＮＡである。従って、宿主細胞
か必要とされるウィルスタンパク質を生産するためには
、ウィルスＲＮＡかまずＤＮＡに変換され、ついて宿主
細胞のゲノムに組み込まれなければならない。
ンパク質を生産するよう仕向ける。これらのタンパク質
は感染性ウィルス粒子、すなわちヴイリオン内に含有さ
れた遺伝物質（ｇｅｎｅｔｉｃ ｍａｔｅｒｉａｌ）に
よってコート化されている。しかしなから、レトロウィ
ルスなのて、ＨＩＶの遺伝物質は宿主細胞ゲノムにおけ
るか如きＤＮＡてなくＲＮＡである。従って、宿主細胞
か必要とされるウィルスタンパク質を生産するためには
、ウィルスＲＮＡかまずＤＮＡに変換され、ついて宿主
細胞のゲノムに組み込まれなければならない。
該ＲＮＡのＤＮＡへの変換はＲＮＡと共に感染性ヴイリ
オン内に含有されている逆転写酵素（ＲＴ）の使用によ
り達成される。逆転写酵素は３つの酵素機能を有してい
る。すなわち、それはＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼ
として、リボヌクレアーゼとして、及びＤＮＡ依存性Ｄ
ＮＡポリメラーゼとして働く。まずＲＮＡ依存性ＤＮＡ
ポリメラーゼとして働いて、ＲＴはウィルスＲＮＡの一
重鎖ＤＮＡコピーを作る。ついてリボヌクレアーゼとし
て働いて、ＲＴは原型のウィルスＲＮＡから生産された
ばかりのＤＮＡを遊離させ、ついて原型ＲＮＡを破壊す
る。最後にＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして働い
て、ＲＴは第一のＤＮＡ鎖を鋳型として用いて第二の相
補的ＤＮＡ鎖を作る。２つの鎖は二本鎖ＤＮＡを形成し
、このものはインテグラーセと称せられる別の酵素によ
って宿主細胞ゲノムに組み込まれる。
オン内に含有されている逆転写酵素（ＲＴ）の使用によ
り達成される。逆転写酵素は３つの酵素機能を有してい
る。すなわち、それはＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼ
として、リボヌクレアーゼとして、及びＤＮＡ依存性Ｄ
ＮＡポリメラーゼとして働く。まずＲＮＡ依存性ＤＮＡ
ポリメラーゼとして働いて、ＲＴはウィルスＲＮＡの一
重鎖ＤＮＡコピーを作る。ついてリボヌクレアーゼとし
て働いて、ＲＴは原型のウィルスＲＮＡから生産された
ばかりのＤＮＡを遊離させ、ついて原型ＲＮＡを破壊す
る。最後にＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして働い
て、ＲＴは第一のＤＮＡ鎖を鋳型として用いて第二の相
補的ＤＮＡ鎖を作る。２つの鎖は二本鎖ＤＮＡを形成し
、このものはインテグラーセと称せられる別の酵素によ
って宿主細胞ゲノムに組み込まれる。
ＨＩＶ−１逆転写酵素の酵素機能を阻害する化合物は感
染細胞中てのＨＩＶ−１の複製を阻害するであろう。か
かる化合物はヒト（ｈｕｍａｎ ５ｕｂｊｅｃｔｓ）に
おけるＨＩＶ−１感染症の予防または治療に有用である
。
染細胞中てのＨＩＶ−１の複製を阻害するであろう。か
かる化合物はヒト（ｈｕｍａｎ ５ｕｂｊｅｃｔｓ）に
おけるＨＩＶ−１感染症の予防または治療に有用である
。
もっとも広いコンポジションオブマター（ｃｏｍ−ｐｏ
ｓｉｔｉｏｎ ｏｆ ｍａｔｔｅｒ）面において、本発
明は式Ｉ〔式中、 Ｘは酸素またはイ才つてあり、 Ｚは酸素またはイ才つであり、 Ｒ１は炭素数１−５のアルキル、フッ素数か１−３て炭
素数が１−５のフルオロアルキル、炭素数か３−５のシ
クロアルキル、モノ−もしくハシハロビニル、２−ハロ
ー２−プロペン−１−イル、炭素数３−５のアルケニル
メチルもしくはアルキニルメチル、炭素数か２−４のア
ルキルオキシアルキルもしくはアルキルチオアルキル、
アリールメチル（ここでアリール部分はメチル、メトキ
シまたはハロゲンで置換されていてもよいフェニル、チ
エニルまたはフラニルである）、炭素数３−４のアルコ
キシカルボニルアルキル、各アルケニルもしくはアルキ
ニル部分の炭素数が２−４であるアルケニルオキシ−も
しくはアルキニルオキシカルボニル、ヒドロキシル、炭
素数１−４のアルコキシ、アミノ、各アルキル部分の炭
素数が１−３であるモノ−もしくはジアルキルアミノ、
アミノカルボニルメチル、アルカノイル部分の炭素数か
２−３でアルキル部分の炭素数か１−２であるアルカノ
イルアミノアルキル、炭素数２−５のヒドロキシアルキ
ルメチル、炭素数２−３のアルカノイル、またはアルキ
ル部分の炭素数かｌ−４であるシアノアルキルであり、 Ｒ２、Ｒ２及びＲ４の１つか炭素数１−４のアルキル、
炭素数２−４のアルケニルもしくはアルキニル、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、炭素数１−３のアルコキシもしくは
アルキルチす、炭素数２−３のアルカノイルオキシ、ア
ミノ、各アルキル部分の炭素数が１−２であるモノ−も
しくはジアルキルアミノ、炭素数１−２のアミノアルキ
ル、モノ−もしくはジメチルアミノメチル、炭素数１−
４のヒドロキシアルキル、各アルキル部分の炭素数が１
−２であるアルコキシアルキルもしくはアルキルチオア
ルキル、炭素数２−３のアルコキシカルボニル、トリハ
ロメチル、炭素数２−３のアルカノイル、炭素数１−３
のアルカノイルアミノ、シアノ、アジド、炭素数３−４
のアルコキシカルボニルメチル、またはメトキシカルボ
ニルメトキシであって；残り２つの基のうち１つか水素
またはメチルであって；最後に残った基が水素であるか
、または Ｒ２、Ｒ’Ｊ及びＲ４のうち２つがメチル、エチルまた
はクロロであり、残りの基が水素であるか、または Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が各々水素であり、及びＲ’ 、Ｒ
” 、Ｒ７及びＲ” （ＤｌつｆＪ＜炭素数１−４のア
ルキル、炭素数２−４のアルケニルもシアノアルキル、
ハロゲン、ヒドロキシル、炭素数１−３のアルコキシも
しくはアルキルチす、炭素数２−３のアルカノイルオキ
シ、アミノ、各アルキル部分の炭素数が１−２であるモ
ノ−もしくはジアルキルアミノ、炭素数１−２のアミノ
アルキル、モノ−もしくはジメチルアミノメチル、炭素
数１〜４のヒドロキシアルキル、各アルキル部分の炭素
数が１−２であるアルコキシアルキルもしくはアルキル
チオアルキル、炭素数２−３のアルコキシカルボニル、
トリハロメチル、炭素数２−３のアルカノイル、炭素数
１−３のアルカノイルアミノ、シアノ、アンド、炭素数
３−４のアルコキシカルボニルメチル、またはメトキシ
カルボニルメトキシであって；残り３つの基のうち１つ
か水素、メチル、エチルまたはクロロてあって：残り２
つの基か水素であるか、または Ｒ５，Ｒ” 、Ｒ’ 及びＲ” ＋；！各／ｒ水素テア
ル〕のピリド（２，３−ｂ〕〔１，５）ベンズオキサゼ
ピン（及び−チアゼピン）−５（６Ｈ）−オン類及びチ
オン類を包含する。
ｓｉｔｉｏｎ ｏｆ ｍａｔｔｅｒ）面において、本発
明は式Ｉ〔式中、 Ｘは酸素またはイ才つてあり、 Ｚは酸素またはイ才つであり、 Ｒ１は炭素数１−５のアルキル、フッ素数か１−３て炭
素数が１−５のフルオロアルキル、炭素数か３−５のシ
クロアルキル、モノ−もしくハシハロビニル、２−ハロ
ー２−プロペン−１−イル、炭素数３−５のアルケニル
メチルもしくはアルキニルメチル、炭素数か２−４のア
ルキルオキシアルキルもしくはアルキルチオアルキル、
アリールメチル（ここでアリール部分はメチル、メトキ
シまたはハロゲンで置換されていてもよいフェニル、チ
エニルまたはフラニルである）、炭素数３−４のアルコ
キシカルボニルアルキル、各アルケニルもしくはアルキ
ニル部分の炭素数が２−４であるアルケニルオキシ−も
しくはアルキニルオキシカルボニル、ヒドロキシル、炭
素数１−４のアルコキシ、アミノ、各アルキル部分の炭
素数が１−３であるモノ−もしくはジアルキルアミノ、
アミノカルボニルメチル、アルカノイル部分の炭素数か
２−３でアルキル部分の炭素数か１−２であるアルカノ
イルアミノアルキル、炭素数２−５のヒドロキシアルキ
ルメチル、炭素数２−３のアルカノイル、またはアルキ
ル部分の炭素数かｌ−４であるシアノアルキルであり、 Ｒ２、Ｒ２及びＲ４の１つか炭素数１−４のアルキル、
炭素数２−４のアルケニルもしくはアルキニル、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、炭素数１−３のアルコキシもしくは
アルキルチす、炭素数２−３のアルカノイルオキシ、ア
ミノ、各アルキル部分の炭素数が１−２であるモノ−も
しくはジアルキルアミノ、炭素数１−２のアミノアルキ
ル、モノ−もしくはジメチルアミノメチル、炭素数１−
４のヒドロキシアルキル、各アルキル部分の炭素数が１
−２であるアルコキシアルキルもしくはアルキルチオア
ルキル、炭素数２−３のアルコキシカルボニル、トリハ
ロメチル、炭素数２−３のアルカノイル、炭素数１−３
のアルカノイルアミノ、シアノ、アジド、炭素数３−４
のアルコキシカルボニルメチル、またはメトキシカルボ
ニルメトキシであって；残り２つの基のうち１つか水素
またはメチルであって；最後に残った基が水素であるか
、または Ｒ２、Ｒ’Ｊ及びＲ４のうち２つがメチル、エチルまた
はクロロであり、残りの基が水素であるか、または Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が各々水素であり、及びＲ’ 、Ｒ
” 、Ｒ７及びＲ” （ＤｌつｆＪ＜炭素数１−４のア
ルキル、炭素数２−４のアルケニルもシアノアルキル、
ハロゲン、ヒドロキシル、炭素数１−３のアルコキシも
しくはアルキルチす、炭素数２−３のアルカノイルオキ
シ、アミノ、各アルキル部分の炭素数が１−２であるモ
ノ−もしくはジアルキルアミノ、炭素数１−２のアミノ
アルキル、モノ−もしくはジメチルアミノメチル、炭素
数１〜４のヒドロキシアルキル、各アルキル部分の炭素
数が１−２であるアルコキシアルキルもしくはアルキル
チオアルキル、炭素数２−３のアルコキシカルボニル、
トリハロメチル、炭素数２−３のアルカノイル、炭素数
１−３のアルカノイルアミノ、シアノ、アンド、炭素数
３−４のアルコキシカルボニルメチル、またはメトキシ
カルボニルメトキシであって；残り３つの基のうち１つ
か水素、メチル、エチルまたはクロロてあって：残り２
つの基か水素であるか、または Ｒ５，Ｒ” 、Ｒ’ 及びＲ” ＋；！各／ｒ水素テア
ル〕のピリド（２，３−ｂ〕〔１，５）ベンズオキサゼ
ピン（及び−チアゼピン）−５（６Ｈ）−オン類及びチ
オン類を包含する。
下位概念面の本発明は
Ｘが酸素またはイオウであり、
Ｚか酸素またはイオウであり、
Ｒ１が炭素数１−４のアルキル、フッ素数か１−３で炭
素数が２−４のフルオロアルキルメチル、モノ−もしく
はジハロビニル、２−ハロー２−プロペン−１−イル、
炭素数が３−４のアルケニルメチルもしくはアルキニル
メチル、炭素数２−４のアルコキシアルキルもしくはア
ルキルチオアルキル、炭素数３−４のアルコキシカルボ
ニルアルキル、各アルケニルもしくはアルキニル部分の
炭素数か２−４であるアルケニルオキシ−もしくはアル
キニルオキシカルボニル、アミノカルボニルメチル、ア
ルカノイル部分の炭素数が２−３でアルキル部分の炭素
数が１−２であるアルカノイルアミノアルキル、炭素数
２−４のヒドロキシアルキルメチル、炭素数２−３のア
ルカノイル、またはアルキル部分の炭素数が１−４であ
るシアノアルキルであり、 Ｒ２、Ｒ”及びＲ４の１つが炭素数１−３のアルキル、
炭素数２−３のアルケニルもしくはアルキニル、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、炭素数１−２のアルコキシもしくは
アルキルチオ、炭素数２−３のアルカノイルオキシ、ア
ミノ、各アルキル部分の炭素数か１−２であるモノ−も
しくはジアルキルアミノ、炭素数１−２のアミノアルキ
ル、モノ−もしくはジメチルアミノメチル、炭素数ｌ−
３のヒドロキシアルキル、炭素数２−３のアルコキシア
ルキルもしくはアルキルチオアルキル、トリハロメチル
、アセチル、炭素数１−３のアルカノイルアミノ、シア
ノ、アジド、またはメトキシカルボニルメトキシであっ
て：残り２つの基のうち１つか水素またはメチルであっ
て：最後に残った基か水素であるか、または Ｒ２、Ｒ２及びＲ４のうち２つかメチル、エチルまたは
クロロであって、残りの基か水素であるか、または Ｒ２、Ｒ３及びＲ４か各々水素であり、及びＲ５、Ｒ６
、Ｒ７及びＲ８の１つが炭素数１−３のアルキニル、炭
素数２−３のアルケニルもしくはアルキニル、ハロゲン
、ヒドロキシル、炭素数１−２のアルコキシもしくはア
ルキルチす、炭素数２−３のアルカノイルオキシ、アミ
ノ、各アルキル部分の炭素数か１−２であるモノ−もし
くはジアルキルアミノ、炭素数１−２のアミノアルキル
、モノ−もしくはジメチルアミノメチル、炭素数１−３
のヒドロキシアルキル、炭素数２−３のアルコキシアル
キルもしくはアルキルチオアルキル、トリハロメチル、
アセチル、炭素数１−３のアルカノイルアミノ、シアン
、アジド、またはメトキシカルボニルメトキシであって
；残り３つの基の１つか水素、メチル、エチルまたはク
ロロてあって；残り２つの基か水素であるか、またはＲ
’、Ｒ’、Ｒ’及びＲ”か各々水素である式Ｉの化合物
を包含する。
素数が２−４のフルオロアルキルメチル、モノ−もしく
はジハロビニル、２−ハロー２−プロペン−１−イル、
炭素数が３−４のアルケニルメチルもしくはアルキニル
メチル、炭素数２−４のアルコキシアルキルもしくはア
ルキルチオアルキル、炭素数３−４のアルコキシカルボ
ニルアルキル、各アルケニルもしくはアルキニル部分の
炭素数か２−４であるアルケニルオキシ−もしくはアル
キニルオキシカルボニル、アミノカルボニルメチル、ア
ルカノイル部分の炭素数が２−３でアルキル部分の炭素
数が１−２であるアルカノイルアミノアルキル、炭素数
２−４のヒドロキシアルキルメチル、炭素数２−３のア
ルカノイル、またはアルキル部分の炭素数が１−４であ
るシアノアルキルであり、 Ｒ２、Ｒ”及びＲ４の１つが炭素数１−３のアルキル、
炭素数２−３のアルケニルもしくはアルキニル、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、炭素数１−２のアルコキシもしくは
アルキルチオ、炭素数２−３のアルカノイルオキシ、ア
ミノ、各アルキル部分の炭素数か１−２であるモノ−も
しくはジアルキルアミノ、炭素数１−２のアミノアルキ
ル、モノ−もしくはジメチルアミノメチル、炭素数ｌ−
３のヒドロキシアルキル、炭素数２−３のアルコキシア
ルキルもしくはアルキルチオアルキル、トリハロメチル
、アセチル、炭素数１−３のアルカノイルアミノ、シア
ノ、アジド、またはメトキシカルボニルメトキシであっ
て：残り２つの基のうち１つか水素またはメチルであっ
て：最後に残った基か水素であるか、または Ｒ２、Ｒ２及びＲ４のうち２つかメチル、エチルまたは
クロロであって、残りの基か水素であるか、または Ｒ２、Ｒ３及びＲ４か各々水素であり、及びＲ５、Ｒ６
、Ｒ７及びＲ８の１つが炭素数１−３のアルキニル、炭
素数２−３のアルケニルもしくはアルキニル、ハロゲン
、ヒドロキシル、炭素数１−２のアルコキシもしくはア
ルキルチす、炭素数２−３のアルカノイルオキシ、アミ
ノ、各アルキル部分の炭素数か１−２であるモノ−もし
くはジアルキルアミノ、炭素数１−２のアミノアルキル
、モノ−もしくはジメチルアミノメチル、炭素数１−３
のヒドロキシアルキル、炭素数２−３のアルコキシアル
キルもしくはアルキルチオアルキル、トリハロメチル、
アセチル、炭素数１−３のアルカノイルアミノ、シアン
、アジド、またはメトキシカルボニルメトキシであって
；残り３つの基の１つか水素、メチル、エチルまたはク
ロロてあって；残り２つの基か水素であるか、またはＲ
’、Ｒ’、Ｒ’及びＲ”か各々水素である式Ｉの化合物
を包含する。
さらに下位概念面の本発明は
Ｘか酸素またはイオウであり、
Ｚが酸素であり、
Ｒ１が炭素数１−４のアルキル、フッ素数かｌ−３で炭
素数が２−４であるフルオロアルキルメチル、モノ−も
しくはジハロビニル、２−ハロー２−プロペン−１−イ
ル、炭素数３−４のアルケニルメチルもしくはアルキニ
ルメチル、炭素数２−４のアルキルオキシアルキルもし
くはアルキルチオアルキル、アミノカルボニルメチル、
またはアルキル部分の炭素数か１−３であるシアノアル
キルであり、 Ｒ２、Ｒ２及びＲ４の１つがメチル、エチル、クロロま
たはアミノてあって、残り２つの基か水素であるか、ま
たは Ｒ”、Ｒ２及びＲ４の２つかメチル、エチルまたはクロ
ロであり、残りの基か水素であるか、または Ｒ２、Ｒ２及びＲ４の各々が水素であり、及びＲＩ、Ｒ
６、Ｒ７及びＲｓの１つかメチル、エチル、クロロまた
はアミノてあって、残り３つの基が水素であるか、また
は Ｒ５１Ｒ′、Ｒ７及びＲＩの２つがメチル、エチルまた
はクロロであって、残り２つの基か水素であるか、また
は ＲＩ、ＲＩ、Ｒ７及びＲ８か各々水素である式■の化合
物を包含する。
素数が２−４であるフルオロアルキルメチル、モノ−も
しくはジハロビニル、２−ハロー２−プロペン−１−イ
ル、炭素数３−４のアルケニルメチルもしくはアルキニ
ルメチル、炭素数２−４のアルキルオキシアルキルもし
くはアルキルチオアルキル、アミノカルボニルメチル、
またはアルキル部分の炭素数か１−３であるシアノアル
キルであり、 Ｒ２、Ｒ２及びＲ４の１つがメチル、エチル、クロロま
たはアミノてあって、残り２つの基か水素であるか、ま
たは Ｒ”、Ｒ２及びＲ４の２つかメチル、エチルまたはクロ
ロであり、残りの基か水素であるか、または Ｒ２、Ｒ２及びＲ４の各々が水素であり、及びＲＩ、Ｒ
６、Ｒ７及びＲｓの１つかメチル、エチル、クロロまた
はアミノてあって、残り３つの基が水素であるか、また
は Ｒ５１Ｒ′、Ｒ７及びＲＩの２つがメチル、エチルまた
はクロロであって、残り２つの基か水素であるか、また
は ＲＩ、ＲＩ、Ｒ７及びＲ８か各々水素である式■の化合
物を包含する。
一層さらなる下位概念面の本発明はＸが酸素またはイオ
ウであり、 ２が酸素であり、 Ｒ１か炭素数１−４のアルキル、アリル、または炭素数
２−４のアルキルチオアルキルであり、Ｒ１及びＲ４が
水素であり、 Ｒ３か水素またはアミノであり、 Ｒ５及びＲ７か水素またはメチルであり、及びＲ６及び
Ｒ８か水素である 式■の化合物を包含する。
ウであり、 ２が酸素であり、 Ｒ１か炭素数１−４のアルキル、アリル、または炭素数
２−４のアルキルチオアルキルであり、Ｒ１及びＲ４が
水素であり、 Ｒ３か水素またはアミノであり、 Ｒ５及びＲ７か水素またはメチルであり、及びＲ６及び
Ｒ８か水素である 式■の化合物を包含する。
式Ｉの化合物は既知の方法またはその自明の修飾によっ
て製造てきる。下記方法Ａ、Ｂ、Ｃ，Ｄ及びＥは式Ｉの
化合物を製造する方法を説明する。
て製造てきる。下記方法Ａ、Ｂ、Ｃ，Ｄ及びＥは式Ｉの
化合物を製造する方法を説明する。
方法 Ａ
Ｚが酸素であり、Ｘ及びＲ１−Ｒ＠が前記と同義である
式Ｉの化合物は、例えば式■ ■ （式中、Ｒ”−Ｒ”は前記と同義である）の化合物を式
■ （式中、Ｒ’−Ｒ”は前記と同義である）の対応アルカ
リもしくはアルカリ土類金属化合物に変換し、ついでこ
のアルカリもしくはアルカリ土類金属化合物を単離なし
に式■ Ｒ’Ｙ ・・・（ＩＶＩ（式中
、Ｒ′は前記と同義であり、Ｙは適当な脱離基、例えば
クロリド、プロミド、アイオダイド、アルキルもしくは
アリールスルホネート、またはアルキルカルボニルオキ
シもしくはアリールカルボニルオキシ基である）の反応
性アルキル化もしくはアシル化試薬と周知のアルキル化
またはアシル化条件下に反応させることによって得るこ
とができる。
式Ｉの化合物は、例えば式■ ■ （式中、Ｒ”−Ｒ”は前記と同義である）の化合物を式
■ （式中、Ｒ’−Ｒ”は前記と同義である）の対応アルカ
リもしくはアルカリ土類金属化合物に変換し、ついでこ
のアルカリもしくはアルカリ土類金属化合物を単離なし
に式■ Ｒ’Ｙ ・・・（ＩＶＩ（式中
、Ｒ′は前記と同義であり、Ｙは適当な脱離基、例えば
クロリド、プロミド、アイオダイド、アルキルもしくは
アリールスルホネート、またはアルキルカルボニルオキ
シもしくはアリールカルボニルオキシ基である）の反応
性アルキル化もしくはアシル化試薬と周知のアルキル化
またはアシル化条件下に反応させることによって得るこ
とができる。
当業者にとって明らかな如く、例えば式■の化合物にお
いて親核性置換基を存在させるためには、５位窒素以外
の親核性でない置換基であって必要とする基を生ずるよ
う誘導できる置換基を有する中間体の使用を必要とする
。例えば、アミノまたはモノアルキルアミノ置換基は好
ましくは望まれる位置にニトロ基を存する式Ｈの中間体
をアルキル化またはアシル化し、ついでニトロ基を還元
し、適当な場合にはさらにアルキル化して最終産物を生
成させる。
いて親核性置換基を存在させるためには、５位窒素以外
の親核性でない置換基であって必要とする基を生ずるよ
う誘導できる置換基を有する中間体の使用を必要とする
。例えば、アミノまたはモノアルキルアミノ置換基は好
ましくは望まれる位置にニトロ基を存する式Ｈの中間体
をアルキル化またはアシル化し、ついでニトロ基を還元
し、適当な場合にはさらにアルキル化して最終産物を生
成させる。
方法 Ｂ
Ｚが酸素であり、Ｘ及びＲ’−Ｒ“か前記と同義である
式Ｉの化合物は式■ （式中、Ｘ及びＲ１−Ｒ＊は前記と同義であり、ｈａｆ
はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）の化合物を
好ましくは無機塩基、例えば水素化ナトリウムもしくは
カリウム、アルキルリチウム例えばｎ−ブチルリチウム
、水酸化ナトリウムもしくはカリウムの存在下、または
有機塩基、例えばキノリンもしくは４−（Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアミノ）ピリジンの存在下周囲温度または反応混合
物の沸点までの高められた温度で、好ましくは８０〜１
７５℃で環化することによって得ることができる。
式Ｉの化合物は式■ （式中、Ｘ及びＲ１−Ｒ＊は前記と同義であり、ｈａｆ
はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）の化合物を
好ましくは無機塩基、例えば水素化ナトリウムもしくは
カリウム、アルキルリチウム例えばｎ−ブチルリチウム
、水酸化ナトリウムもしくはカリウムの存在下、または
有機塩基、例えばキノリンもしくは４−（Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアミノ）ピリジンの存在下周囲温度または反応混合
物の沸点までの高められた温度で、好ましくは８０〜１
７５℃で環化することによって得ることができる。
適当な溶媒はトルエン、スルホラン、ジチルホルムアミ
ド等の不活性非プロトン性溶媒を包含する。
ド等の不活性非プロトン性溶媒を包含する。
式Ｖのピリドフェニルアミドは例えば式■に＋
（式中、ｈａｆはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であ
り、Ｒ”−Ｒ’は前記と同義である）の適度に置換した
２−ハロニコチン酸クロリドと式■ （式中、Ｘ、Ｒ’及びＲ％−Ｒ＠は前記と同義である） のオルト−アミノフェノール類（もしくは−チオフェノ
ール類）とを周知の反応条件下に縮合させることによっ
て得ることができる。用いる反応条件及びＸ及びＲ’−
Ｒ”の性質によっては、式■と■の化合物の縮合によっ
て、式Ｖのアミドの単離なしに、ｌ工程でＸ、Ｒ’−Ｒ
”が前記と同義である式Ｉの二環化合物を生成させ得る
。二環化合物の一段階生成はＸがイオウであって高めら
れた温度、特に８０−１７５℃の範囲である場合にもっ
とも容易に行われる。
り、Ｒ”−Ｒ’は前記と同義である）の適度に置換した
２−ハロニコチン酸クロリドと式■ （式中、Ｘ、Ｒ’及びＲ％−Ｒ＠は前記と同義である） のオルト−アミノフェノール類（もしくは−チオフェノ
ール類）とを周知の反応条件下に縮合させることによっ
て得ることができる。用いる反応条件及びＸ及びＲ’−
Ｒ”の性質によっては、式■と■の化合物の縮合によっ
て、式Ｖのアミドの単離なしに、ｌ工程でＸ、Ｒ’−Ｒ
”が前記と同義である式Ｉの二環化合物を生成させ得る
。二環化合物の一段階生成はＸがイオウであって高めら
れた温度、特に８０−１７５℃の範囲である場合にもっ
とも容易に行われる。
方法 Ｃ
Ｚがイオウであって、Ｘ及びＲ’−Ｒ”が前記と同義で
ある式Ｉのチオラクタムは式Ｉのラクタムを２．４−ヒ
ス（４−メトキシフェニル）ｌ。
ある式Ｉのチオラクタムは式Ｉのラクタムを２．４−ヒ
ス（４−メトキシフェニル）ｌ。
３−ジチア−２，４−ジホスフエタン（ｄｉｐｈｏｓ−
ｐｈｅｔａｎｅ）−２，４−ジスルフィド、ヒス（トリ
。
ｐｈｅｔａｎｅ）−２，４−ジスルフィド、ヒス（トリ
。
クロヘキシルスズ）スルフィド、ヒス（トリーｎ−ブチ
ルスズ）スルフィド、ビス（トリフェニルスズ）スルフ
ィド、ビス（トリメチルシリル）スルフィド、二硫化リ
ン等の硫化剤で処理することにより得ることができる。
ルスズ）スルフィド、ビス（トリフェニルスズ）スルフ
ィド、ビス（トリメチルシリル）スルフィド、二硫化リ
ン等の硫化剤で処理することにより得ることができる。
反応は一般に無水条件下二硫化炭素、ベンゼン、トルエ
ン等の不活性溶媒中、例えば室温で、好ましくは反応混
合物の沸点までのより高い温度で行う。上述のスズ−も
しくはシリルスルフィドを用いる場合には、硫化反応を
三塩化ホウ素等のルイス酸の存在下に行うのか好ましい
。
ン等の不活性溶媒中、例えば室温で、好ましくは反応混
合物の沸点までのより高い温度で行う。上述のスズ−も
しくはシリルスルフィドを用いる場合には、硫化反応を
三塩化ホウ素等のルイス酸の存在下に行うのか好ましい
。
当業者に自明の二とであるか、式■の化合物中に別のカ
ルボニル部分が存在する場合には、例えばＺが酸素でＲ
’−Ｒ”のいずれかかカルボニル部分を含む場合には、
硫化反応に先立ってそのケトンカルボニルを既知の方法
によって保護することか必要であり、硫化反応に引き続
く脱保護により目的化合物か得られる。同様に、Ｒ１か
例えばアセチルの場合には、自明のことであるか、硫化
反応はアセチル化（Ｎ−５の）の前に行うべきである。
ルボニル部分が存在する場合には、例えばＺが酸素でＲ
’−Ｒ”のいずれかかカルボニル部分を含む場合には、
硫化反応に先立ってそのケトンカルボニルを既知の方法
によって保護することか必要であり、硫化反応に引き続
く脱保護により目的化合物か得られる。同様に、Ｒ１か
例えばアセチルの場合には、自明のことであるか、硫化
反応はアセチル化（Ｎ−５の）の前に行うべきである。
Ｒ２−Ｒ”の置換基がニトロ基に由来させ得る場合、例
えばアルカノイルアミノである場合には、硫化反応は対
応するニトロ誘導体について行い、ついで適当な（既知
の）還元及び最後にアシル化に付して目的産物を生成さ
せる。
えばアルカノイルアミノである場合には、硫化反応は対
応するニトロ誘導体について行い、ついで適当な（既知
の）還元及び最後にアシル化に付して目的産物を生成さ
せる。
式Ｉの化合物は必要に応じ常法によって医薬上許容され
る塩に変換できる。
る塩に変換できる。
式Ｉの化合物と非毒性の医薬上許容される酸付加塩を形
成し得る無機及び有機酸の例は以下の通りである：塩酸
、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酒石酸、クエン酸
、メタンスルホン酸等。
成し得る無機及び有機酸の例は以下の通りである：塩酸
、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酒石酸、クエン酸
、メタンスルホン酸等。
酸性置換基を有する式Ｉの化合物と医薬上許容される塩
を形成し得る塩基の例は次の通りである：水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、アンモニア
、トロメタミン（ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）等。
を形成し得る塩基の例は次の通りである：水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、アンモニア
、トロメタミン（ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）等。
上述の式Ｉの化合物はＨＩＶ−１逆転写酵素に対する阻
害活性を有する。適当な投薬形態で投与する場合、それ
らはＨＩＶ−１に関連したエイズ、ＡＲＣ及び関連障害
の予防または治療に有用である。従って別の面の本発明
はＨＩＶ−１にさらされたか感染したヒトに予防もしく
は治療有効量の上述の新規な式Ｉの化合物を投与するこ
とを特徴とするＨＩＶ−１感染症の予防または治療方法
である。
害活性を有する。適当な投薬形態で投与する場合、それ
らはＨＩＶ−１に関連したエイズ、ＡＲＣ及び関連障害
の予防または治療に有用である。従って別の面の本発明
はＨＩＶ−１にさらされたか感染したヒトに予防もしく
は治療有効量の上述の新規な式Ｉの化合物を投与するこ
とを特徴とするＨＩＶ−１感染症の予防または治療方法
である。
式Ｉの化合物は単一のもしくは分割した用量で経口的に
、非経口的にまたは局所ルートにより投与し得る。式Ｉ
の化合物についての適当な経口用量は１日あたり約０．
５■から１ｇの範囲である。
、非経口的にまたは局所ルートにより投与し得る。式Ｉ
の化合物についての適当な経口用量は１日あたり約０．
５■から１ｇの範囲である。
非経口製剤では適当な投薬単位は該化合物の０．１−２
５０■を含み、局所投与では０．０１−１％の活性成分
を含有する製剤が好ましい。しかしなから、投与用量は
患者によって異なり、いずれかの特定の患者についての
用量は臨床医師の判断によるであろう（彼は適当な用量
を定める基準として患者の大きさや状態、及びその薬物
への患者の反応を用いるであろう）。
５０■を含み、局所投与では０．０１−１％の活性成分
を含有する製剤が好ましい。しかしなから、投与用量は
患者によって異なり、いずれかの特定の患者についての
用量は臨床医師の判断によるであろう（彼は適当な用量
を定める基準として患者の大きさや状態、及びその薬物
への患者の反応を用いるであろう）。
本発明の化合物を経口ルートで投与する場合、それらを
適合性ある医薬担体物質と共に含有する医薬製剤の形態
における薬として扮与し得る。かかる担体物質は経口投
与に適した不活性の有機もしくは無機担体物質であるこ
とができる。かかる担体物質の例は水、セラチン、タル
ク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴ
ム、植物油、ポリアルキレンゲリコール、鉱油等である
。
適合性ある医薬担体物質と共に含有する医薬製剤の形態
における薬として扮与し得る。かかる担体物質は経口投
与に適した不活性の有機もしくは無機担体物質であるこ
とができる。かかる担体物質の例は水、セラチン、タル
ク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴ
ム、植物油、ポリアルキレンゲリコール、鉱油等である
。
本医薬製剤は常法によって製造でき、仕上げた投薬形態
は固体投薬形態、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル剤等、
または液体投薬形態、例えば溶液、懸濁液、乳濁液等で
あることができる。本医薬製剤は常用の医薬操作例えば
殺菌に服せしめることかてきる。さらに、本医薬製剤は
常用の製薬助剤、例えば保存剤、安定化剤、乳化剤、香
味改良剤、湿潤剤、緩衝剤、浸透圧を変化させるための
塩等を含有し得る。使用し得る固体担体物質は例えばデ
ンプン、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース
、微結晶セルロース、タルク、シリカ、二塩基性リン酸
カルシウム、及び高分子量ポリマー（例えばポリエチレ
ングリコール）を包含するっ非経口的使用のためには、
式Ｉの化合物を静菌剤、抗酸化剤、保存剤、溶液を血液
と等張にする緩衝剤もしくは他の溶質、増粘剤、懸濁化
剤、または他の医薬上許容される添加剤を含有していて
もよい、水または医薬上許容される油もしくは液体混合
物中への水性もしくは非水性の溶液、懸濁液もしくは乳
濁液として投与するのが好ましい。
は固体投薬形態、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル剤等、
または液体投薬形態、例えば溶液、懸濁液、乳濁液等で
あることができる。本医薬製剤は常用の医薬操作例えば
殺菌に服せしめることかてきる。さらに、本医薬製剤は
常用の製薬助剤、例えば保存剤、安定化剤、乳化剤、香
味改良剤、湿潤剤、緩衝剤、浸透圧を変化させるための
塩等を含有し得る。使用し得る固体担体物質は例えばデ
ンプン、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース
、微結晶セルロース、タルク、シリカ、二塩基性リン酸
カルシウム、及び高分子量ポリマー（例えばポリエチレ
ングリコール）を包含するっ非経口的使用のためには、
式Ｉの化合物を静菌剤、抗酸化剤、保存剤、溶液を血液
と等張にする緩衝剤もしくは他の溶質、増粘剤、懸濁化
剤、または他の医薬上許容される添加剤を含有していて
もよい、水または医薬上許容される油もしくは液体混合
物中への水性もしくは非水性の溶液、懸濁液もしくは乳
濁液として投与するのが好ましい。
この種の添加剤は、例えば、酒石酸、クエン酸−及び酢
酸緩衝剤：エタノール；プロピレングリコール；ポリエ
チレングリコール；錯体形成剤（例えばＥＤＴＡ）；抗
酸化剤（例えば重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナト
リウム、アスコルビン酸等）二粘度調節用高分子量ポリ
マー（例えば液体ポリエチレンオキシド）；及びソルビ
トール無水物のポリエチレン誘導体を包含する。安息香
酸、メチル−もしくはプロピルパラベン、塩化ベンザル
コニウム及び他の４級アンモニウム化合物等の保存剤も
必要に応じ加え得る。
酸緩衝剤：エタノール；プロピレングリコール；ポリエ
チレングリコール；錯体形成剤（例えばＥＤＴＡ）；抗
酸化剤（例えば重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナト
リウム、アスコルビン酸等）二粘度調節用高分子量ポリ
マー（例えば液体ポリエチレンオキシド）；及びソルビ
トール無水物のポリエチレン誘導体を包含する。安息香
酸、メチル−もしくはプロピルパラベン、塩化ベンザル
コニウム及び他の４級アンモニウム化合物等の保存剤も
必要に応じ加え得る。
本発明化合物はまた経鼻適用溶液として投与てき、これ
らの溶液は水性媒体中に、本発明化合物に加え、適当な
緩衝剤、張度調節剤（ｔｏｎｉｃｉｔＶａｄ ｊｕｓｔ
ｅｒｓ）、微生物保存剤、抗酸化剤及び増粘剤を含有し
得る。粘度増加に用いられる剤の例としてポリビニルア
ルコール、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、
ポリソルベート、グリセリンか挙げられる。添加する微
生物保存剤は塩化ベンザルコニウム、チメロサール、ク
ロロブタノール、フェニルエチルアルコールを包含する
。
らの溶液は水性媒体中に、本発明化合物に加え、適当な
緩衝剤、張度調節剤（ｔｏｎｉｃｉｔＶａｄ ｊｕｓｔ
ｅｒｓ）、微生物保存剤、抗酸化剤及び増粘剤を含有し
得る。粘度増加に用いられる剤の例としてポリビニルア
ルコール、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、
ポリソルベート、グリセリンか挙げられる。添加する微
生物保存剤は塩化ベンザルコニウム、チメロサール、ク
ロロブタノール、フェニルエチルアルコールを包含する
。
さらに本発明によって提供される化合物は半割としても
投与できる。
投与できる。
記述の如く、本発明によって提供される化合物はＨＩＶ
−Ｉ ＲＴの酵素活性を阻害する。下記に示す、これ
らの化合物の試験から、それらがＨＩＶ−Ｉ ＲＴ（
７）ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼ活性を阻害するこ
とが分る。それらはまたＨＩＶ−Ｉ ＲＴのＤＮＡ依
存性ＤＮＡポリメラーゼ活性も阻害すると信じられる。
−Ｉ ＲＴの酵素活性を阻害する。下記に示す、これ
らの化合物の試験から、それらがＨＩＶ−Ｉ ＲＴ（
７）ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼ活性を阻害するこ
とが分る。それらはまたＨＩＶ−Ｉ ＲＴのＤＮＡ依
存性ＤＮＡポリメラーゼ活性も阻害すると信じられる。
以下に示す逆転写酵素（ＲＴ）アッセイを用いて、化合
物をＨＩＶ−Ｉ ＲＴのＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラ
ーゼ活性の阻害能力について試験できる。実施例に記述
した以下に示すある特定の化合物をそのようにして試験
した。この試験の結果を下記第１表に示す。
物をＨＩＶ−Ｉ ＲＴのＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラ
ーゼ活性の阻害能力について試験できる。実施例に記述
した以下に示すある特定の化合物をそのようにして試験
した。この試験の結果を下記第１表に示す。
ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ−１）かコード化する酵
素の中に、ＲＮＡ鋳型からＤＮＡコピーを転写するので
そのように名づけられた逆転写酵素（１）がある。この
活性は前に記述された（２）細胞フリー酵素アッセイに
よって定量でき、逆転写酵素か合成鋳型〔オリゴｄ （
Ｇ）でプライムしたポリｒ （Ｃ） （ｐｏｌｙ ｒ（
Ｃ） ｐｒｉｍｅｄ ｗｉｔｈ ｏｌｉｇｏ ｄ（Ｇ）
））を用いて、基質として”Ｈ−ｄＧＴＰを用いる放射
標識した酸で沈殿するＤＮＡ鎖を転写することができる
かどうかを観察することに基づいている。
素の中に、ＲＮＡ鋳型からＤＮＡコピーを転写するので
そのように名づけられた逆転写酵素（１）がある。この
活性は前に記述された（２）細胞フリー酵素アッセイに
よって定量でき、逆転写酵素か合成鋳型〔オリゴｄ （
Ｇ）でプライムしたポリｒ （Ｃ） （ｐｏｌｙ ｒ（
Ｃ） ｐｒｉｍｅｄ ｗｉｔｈ ｏｌｉｇｏ ｄ（Ｇ）
））を用いて、基質として”Ｈ−ｄＧＴＰを用いる放射
標識した酸で沈殿するＤＮＡ鎖を転写することができる
かどうかを観察することに基づいている。
材 料：
ａ）酵素の調製
１＝’ ）免疫不全ウィルス（ＨＩＶ −１） （１〕
〔７）ＬＡＶ株からの逆転写酵素を発現ベクターｐＩＢ
Ｉ２１（４）中のｌａｃプロモーターの割部下にあるＤ
ＮＡクローンｐ Ｂ ＲＴ ｐｒｔｌ＋ （２）を発現
する細菌株ＪＭ１０９ Ｃ３１から単離した。陽性選択
のためアンピシリン１００μｇ／ｄを補った２ＸＹＴ培
地（５）中で増殖させた（３７℃、２２５ ｒｐｍ ）
−夜培養菌をチアミン１０μｇ／ｒｎｌ、カザミノ酸０
，５％及びアンピシリン５０ μｇ／ｍｌを補ったＭ９
培地（５）中に１＝４０希釈で植菌する。培養菌を０．
３〜０．４のＯＤ ５４０に達するまで培養する（３７
°Ｃ，２２５ｒｐｍ ）。
〔７）ＬＡＶ株からの逆転写酵素を発現ベクターｐＩＢ
Ｉ２１（４）中のｌａｃプロモーターの割部下にあるＤ
ＮＡクローンｐ Ｂ ＲＴ ｐｒｔｌ＋ （２）を発現
する細菌株ＪＭ１０９ Ｃ３１から単離した。陽性選択
のためアンピシリン１００μｇ／ｄを補った２ＸＹＴ培
地（５）中で増殖させた（３７℃、２２５ ｒｐｍ ）
−夜培養菌をチアミン１０μｇ／ｒｎｌ、カザミノ酸０
，５％及びアンピシリン５０ μｇ／ｍｌを補ったＭ９
培地（５）中に１＝４０希釈で植菌する。培養菌を０．
３〜０．４のＯＤ ５４０に達するまで培養する（３７
°Ｃ，２２５ｒｐｍ ）。
この時点てレプレッサー阻害剤ＩＰＴＧ（イソプロピル
β−Ｄ−チオガラクトピラノシド）を０．５ｍＭとなる
よう加え、さらに２時間培養する。細菌をペレット化し
、５０ｍＭ）リス、０．６ ｍＭ ＥＤＴＡ、０、３７
５Ｍ ＮａＣ１緩衝液に再懸濁し、リソチーム（１μｓ
／ｒｎｌ）の添加によって氷上で３０分消化する。菌体
を０．２％ＮＰ−４０の添加によって溶菌し、ＩＭＮａ
Ｃｌに調整する。
β−Ｄ−チオガラクトピラノシド）を０．５ｍＭとなる
よう加え、さらに２時間培養する。細菌をペレット化し
、５０ｍＭ）リス、０．６ ｍＭ ＥＤＴＡ、０、３７
５Ｍ ＮａＣ１緩衝液に再懸濁し、リソチーム（１μｓ
／ｒｎｌ）の添加によって氷上で３０分消化する。菌体
を０．２％ＮＰ−４０の添加によって溶菌し、ＩＭＮａ
Ｃｌに調整する。
遠心分離によって不溶破片を除去後、３倍量の飽和硫酸
アンモニウム水を添加してタンパク質を沈殿させる。酵
素をペレット化し、ＲＴ緩衝液（５０ｍＭ０ｍＭトリス
ル、５、ＩｍＭＥＤＴＡ、５ｍＭ ＤＴＴ、０．１％Ｎ
Ｐ−４０，０，１Ｍ ＮａＣ１及び５０％グリセロール
）に再懸濁し、さらなる使用に備え一７０°Ｃで貯蔵す
る。
アンモニウム水を添加してタンパク質を沈殿させる。酵
素をペレット化し、ＲＴ緩衝液（５０ｍＭ０ｍＭトリス
ル、５、ＩｍＭＥＤＴＡ、５ｍＭ ＤＴＴ、０．１％Ｎ
Ｐ−４０，０，１Ｍ ＮａＣ１及び５０％グリセロール
）に再懸濁し、さらなる使用に備え一７０°Ｃで貯蔵す
る。
ｂ）２Ｘ濃縮貯蔵反応混合物の組成
貯蔵試薬（ｓｔｏｃｋ ｒｅａｇｅｎｔ） ２ Ｘ混
合濃度ＩＭ トリス ｐＨ７，４１００ｍＭ ＩＭ ジチオスレイトール ４０ｍＭＩＭ Ｎａ
Ｃ１１２０、ｍＭ ＩＭ ＭｇＣｌ４ ｍＭ 〔ポリｒ （Ｃ）／オリゴｄ （Ｇ） ） （５：１）
２ ｔ、ｔ ｇ／ｒｎ１２Ｈ−ｄＧＴＰ （８１
ＭＭ） ０．６ μＭアッセイ操作： ２Ｘ濃縮貯蔵反応混合物を等分し、−２０°Ｃに貯蔵す
る。混合物は安定で各アッセイ毎に使用に際し解凍する
。この酵素アッセイは９６穴微量力価（ｍ１ｃｒｏｔｉ
ｔｅｒ）プレート系で行うよう考慮されており、以前に
記載されている（６）。トリス緩衝液（５０ｍＭ、 ｐ
Ｈ７，４） 、媒体（化合物希釈液に匹敵するよう希釈
した溶媒）もしくは媒体中の化合物を９６穴微量力価プ
レート（１０μｉ／穴、３穴／化合物）に分配する。Ｈ
ＩＶ−Ｉ ＲＴ酵素を解凍し、５０ｍＭ）リスｐＨ７
，４で希釈酵素’ｉ５μｍが０．００１単位（１単位は
２５℃で１分間にＩμｍｏｆの基質を変換する酵素の量
である）を含有するように希釈し、１５μｌを穴毎に分
配する。微量力価プレートの最初の３つの穴に０．１２
−０．５ ＭＥＤＴＡ２０μｌを加える。ＥＤＴＡは存
在するＭｇ−をキレート化し、逆転写を防止する。この
群はすべての他の群から差し引かれるバックグランド重
合として役立つ。２Ｘ反応混合物２５μｌをすべての穴
に加え、アッセイ物を室温で６０分放置してインキュベ
ートする。１％ピロリン酸ナトリウム中の１０％トリク
ロロ酢酸（ＴＣＡ）５０μｌを加えて各大中のＤＮＡを
沈殿させてアッセイを終了させる。微量力価プレートを
４℃で１５分インキュベートし、スカトロン半自動回収
機（Ｓｋａｔｒｏｎ ｓｅｍｉ−ａｕｔｏｍａｔｉｃ
ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）を用いて＃３０ガラス繊維紙〔シ
ュライラーアンドシュエル（ｓｈｃｌｅｉｃｈｅｒ ＆
５ｃｈｕｅｌＩ） ）上に沈殿を固定する。
合濃度ＩＭ トリス ｐＨ７，４１００ｍＭ ＩＭ ジチオスレイトール ４０ｍＭＩＭ Ｎａ
Ｃ１１２０、ｍＭ ＩＭ ＭｇＣｌ４ ｍＭ 〔ポリｒ （Ｃ）／オリゴｄ （Ｇ） ） （５：１）
２ ｔ、ｔ ｇ／ｒｎ１２Ｈ−ｄＧＴＰ （８１
ＭＭ） ０．６ μＭアッセイ操作： ２Ｘ濃縮貯蔵反応混合物を等分し、−２０°Ｃに貯蔵す
る。混合物は安定で各アッセイ毎に使用に際し解凍する
。この酵素アッセイは９６穴微量力価（ｍ１ｃｒｏｔｉ
ｔｅｒ）プレート系で行うよう考慮されており、以前に
記載されている（６）。トリス緩衝液（５０ｍＭ、 ｐ
Ｈ７，４） 、媒体（化合物希釈液に匹敵するよう希釈
した溶媒）もしくは媒体中の化合物を９６穴微量力価プ
レート（１０μｉ／穴、３穴／化合物）に分配する。Ｈ
ＩＶ−Ｉ ＲＴ酵素を解凍し、５０ｍＭ）リスｐＨ７
，４で希釈酵素’ｉ５μｍが０．００１単位（１単位は
２５℃で１分間にＩμｍｏｆの基質を変換する酵素の量
である）を含有するように希釈し、１５μｌを穴毎に分
配する。微量力価プレートの最初の３つの穴に０．１２
−０．５ ＭＥＤＴＡ２０μｌを加える。ＥＤＴＡは存
在するＭｇ−をキレート化し、逆転写を防止する。この
群はすべての他の群から差し引かれるバックグランド重
合として役立つ。２Ｘ反応混合物２５μｌをすべての穴
に加え、アッセイ物を室温で６０分放置してインキュベ
ートする。１％ピロリン酸ナトリウム中の１０％トリク
ロロ酢酸（ＴＣＡ）５０μｌを加えて各大中のＤＮＡを
沈殿させてアッセイを終了させる。微量力価プレートを
４℃で１５分インキュベートし、スカトロン半自動回収
機（Ｓｋａｔｒｏｎ ｓｅｍｉ−ａｕｔｏｍａｔｉｃ
ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）を用いて＃３０ガラス繊維紙〔シ
ュライラーアンドシュエル（ｓｈｃｌｅｉｃｈｅｒ ＆
５ｃｈｕｅｌＩ） ）上に沈殿を固定する。
ついで該フィルターを１％ピロリン酸ナトリウムを含有
する５％ＴＣＡて洗浄し、７０％エタノール水ですすぎ
、乾燥し、シンチレーションバイアル（６）に移す。各
バイアルにシンチレーションカクテル２ｄを入れベック
マンベータカウンターで計測する。
する５％ＴＣＡて洗浄し、７０％エタノール水ですすぎ
、乾燥し、シンチレーションバイアル（６）に移す。各
バイアルにシンチレーションカクテル２ｄを入れベック
マンベータカウンターで計測する。
阻害パーセントの計算は以下の通りである二文献 ：
Ｉ Ｂｅｎｎ、Ｓ、、 ら、５ＣＩＥＮＣＥ ２３
０：９４９． １９８５２ Ｆａｒｍｅｒｉｅ、 Ｗ
、Ｇ、ら、５ＣＩＥＮＣＥ ２３６：３０５． １９８
７３ Ｙａｎｉｓｃｈ−Ｐｅｒｒｏｎ、 Ｃ，、Ｖｉ
ｅｒａ、 Ｊ、、及びＭｅｓｓｉｎｇ、 Ｊ、、 ＧＥ
ＮＥ ３３：１０３．１９８５゜４ Ｉｎｔｅｒｎａ
ｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、Ｎ
ｅｗ Ｈａｖｅｎ、 ＣＴ ０６５３５５ Ｍａｎｉ
ａｔｉｓ、 Ｔ、 Ｆｒ１ｔｓｃｈ、 Ｅ、Ｆ、及びＪ
。
０：９４９． １９８５２ Ｆａｒｍｅｒｉｅ、 Ｗ
、Ｇ、ら、５ＣＩＥＮＣＥ ２３６：３０５． １９８
７３ Ｙａｎｉｓｃｈ−Ｐｅｒｒｏｎ、 Ｃ，、Ｖｉ
ｅｒａ、 Ｊ、、及びＭｅｓｓｉｎｇ、 Ｊ、、 ＧＥ
ＮＥ ３３：１０３．１９８５゜４ Ｉｎｔｅｒｎａ
ｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、Ｎ
ｅｗ Ｈａｖｅｎ、 ＣＴ ０６５３５５ Ｍａｎｉ
ａｔｉｓ、 Ｔ、 Ｆｒ１ｔｓｃｈ、 Ｅ、Ｆ、及びＪ
。
Ｓａｍｂｒｏｏｋ！Ｉ、 ＭＯＬＥＣｔｌＣＡＲＣＬＯ
ＮＩＮＧＡ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ ＭＡＮＵＡＬ
（分子クローニング：実験質マニュアル） 、Ｃｏ１ｄ
Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ研究所、１９８２ ６ ５ｐｉｎａ、Ｔ、 ら、Ｊ、 Ｃ１１ｎｉｃａ
ｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、 ２５：９７．１９８
７ 本発明によって提供される化合物の細胞毒性を大まかに
評価するため、下記に示すＭＴＴ細胞毒性アッセイてい
くつかの化合物を試験した。この試験の結果を下記第１
表に報告する。相対的に高いＥＣ５゜を有する化合物が
好ましい。
ＮＩＮＧＡ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ ＭＡＮＵＡＬ
（分子クローニング：実験質マニュアル） 、Ｃｏ１ｄ
Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ研究所、１９８２ ６ ５ｐｉｎａ、Ｔ、 ら、Ｊ、 Ｃ１１ｎｉｃａ
ｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、 ２５：９７．１９８
７ 本発明によって提供される化合物の細胞毒性を大まかに
評価するため、下記に示すＭＴＴ細胞毒性アッセイてい
くつかの化合物を試験した。この試験の結果を下記第１
表に報告する。相対的に高いＥＣ５゜を有する化合物が
好ましい。
ＭＴＴ （３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イ
ル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムプロミド〕ア
ッセイは代謝的に活性な細胞によるテトラゾリウムプロ
ミドの切断と生成する高度に、 定量性のある青色
に基づく。このアッセイは以前に記述されている（１１
か、ここに報告する試験の目的のために最適化した。
ル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムプロミド〕ア
ッセイは代謝的に活性な細胞によるテトラゾリウムプロ
ミドの切断と生成する高度に、 定量性のある青色
に基づく。このアッセイは以前に記述されている（１１
か、ここに報告する試験の目的のために最適化した。
アッセイ方法。
ｌＯ％ウシ胎児血清を補ったＲＰＭ１１６４０中て増殖
させた株化ヒトリンパ腫懸濁細胞系であるＨ９細胞系（
９）を本アッセイにおける標的細胞系として用いる。細
胞（１００μｌ）を変化する濃度の阻害剤の存在下にＩ
Ｏ’ ｃｅｌｌｓ／１ｎｌの濃度で微量試験プレート
穴（ｍｉｃｒｏｔｅｓｔ ｐｌａｔｅ ｗｅｌｌｓ）に
入れる。細胞を加湿したＣＯ□インキュベーター中３７
℃でインキュベートする。５日後、各式にＭＴＴ （Ｒ
ＰＭＩ １６４０に５■／イ、音波処理、０．２μ濾過
、ついで４°Ｃて貯蔵）２０μｌを加える。３７°Ｃで
４時間のさらなるインキュベーション後、各式にトリト
ン−Ｘ６０μｌを加え、十分に混合して結晶の可溶化を
助ける。無水エタノール（５μｌ）を各式に加え、得ら
れる混合物を６０℃で３０分インキュベートし、ついて
直ちに波長５７０ｎｍでプレート読取り装置（Ｄｙｎａ
ｔｅｃｈ）を読む。
させた株化ヒトリンパ腫懸濁細胞系であるＨ９細胞系（
９）を本アッセイにおける標的細胞系として用いる。細
胞（１００μｌ）を変化する濃度の阻害剤の存在下にＩ
Ｏ’ ｃｅｌｌｓ／１ｎｌの濃度で微量試験プレート
穴（ｍｉｃｒｏｔｅｓｔ ｐｌａｔｅ ｗｅｌｌｓ）に
入れる。細胞を加湿したＣＯ□インキュベーター中３７
℃でインキュベートする。５日後、各式にＭＴＴ （Ｒ
ＰＭＩ １６４０に５■／イ、音波処理、０．２μ濾過
、ついで４°Ｃて貯蔵）２０μｌを加える。３７°Ｃで
４時間のさらなるインキュベーション後、各式にトリト
ン−Ｘ６０μｌを加え、十分に混合して結晶の可溶化を
助ける。無水エタノール（５μｌ）を各式に加え、得ら
れる混合物を６０℃で３０分インキュベートし、ついて
直ちに波長５７０ｎｍでプレート読取り装置（Ｄｙｎａ
ｔｅｃｈ）を読む。
このアッセイからのデータをＥＣ，。を与える非線形回
帰分析を行う（ｇｅｎｅｒａｔｅ）のに用いる。
帰分析を行う（ｇｅｎｅｒａｔｅ）のに用いる。
文献 ：
１、 Ｍｏｓｍａｎｎ、 Ｔｉｍ、 Ｊ、ｒｍｍｕｎ
ｏｌ、 Ｍｅｔｈｏｄｓ、 ６５：５５゜１９８３’。
ｏｌ、 Ｍｅｔｈｏｄｓ、 ６５：５５゜１９８３’。
２、 Ｊａｃｏｂｓ、 Ｊ、Ｐ、、 Ｊ、 Ｎａｔｌ
、 Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎ５ｔ、。
、 Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎ５ｔ、。
３４：２３１．１９６５゜
第 １ 表
１ ８０ ＮＴ
２ ８９ ＮＴ
３５７・ ３１５μＭ
４ ９２” ＮＴ
５ ９３” ＮＴ
６８ど ＮＴ
７ ７１ ＮＴ
８ ７７ ＮＴ
９ ８９ ＮＴ
１０ ２８ ＮＴ
１１ ４３” ＮＴ
１２ ６７° ＮＴ１３
４ビ ＮＴ １４ ３３” ＮＴ
１５ ８５ ＮＴ注
： ＮＴ＝試験せず ＊阻害％ １μＭ 十阻害％ ２．５μＭ 以下の実施例は本発明をさらに説明するものであり、当
業者はそれにより本発明をさらに十分理解できるであろ
う。しかしながら、本発明は以下に示される特定の実施
例に限定されないことは理解されるへきである。
４ビ ＮＴ １４ ３３” ＮＴ
１５ ８５ ＮＴ注
： ＮＴ＝試験せず ＊阻害％ １μＭ 十阻害％ ２．５μＭ 以下の実施例は本発明をさらに説明するものであり、当
業者はそれにより本発明をさらに十分理解できるであろ
う。しかしながら、本発明は以下に示される特定の実施
例に限定されないことは理解されるへきである。
実施例１
６−（ｎ−プロピル）ピリド（２，３−ｂ）Ｉ：Ｉ。
５〕ベンズオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン水素化ナト
リウム（鉱油中５０％懸濁液の０．９６ｇ）をジメチル
ホルムアミド５０ｍｊ’中ピリド〔２゜３−ｂ〕〔１，
５）ベンズオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（発表され
た手順に従って合成）２．１２ｇの溶液に加え、混合物
を１時間攪拌した。ｌ−ブロモプロパツール（２，４６
ｇ）を徐々に加え、反応混合物を室温で一夜攪拌した。
リウム（鉱油中５０％懸濁液の０．９６ｇ）をジメチル
ホルムアミド５０ｍｊ’中ピリド〔２゜３−ｂ〕〔１，
５）ベンズオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（発表され
た手順に従って合成）２．１２ｇの溶液に加え、混合物
を１時間攪拌した。ｌ−ブロモプロパツール（２，４６
ｇ）を徐々に加え、反応混合物を室温で一夜攪拌した。
砕いた氷を加えて未反応水素化ナトリウムを分解した。
ついて水を加え、生産物をエーテルで抽出し、乾燥しく
無水硫酸ナトリウム）、真空濃縮した。シリカゲルカラ
ムで精製して（酢酸エチル／ヘキサン、１：４）粘稠な
無色油として１．５２ ｇを得た。
無水硫酸ナトリウム）、真空濃縮した。シリカゲルカラ
ムで精製して（酢酸エチル／ヘキサン、１：４）粘稠な
無色油として１．５２ ｇを得た。
実施例２
６−エチルピリド（２，３−ｂ〕〔１，５）ベンゾチア
ゼピン−５（６Ｈ）−オン ａ）ピリド（２，３−ｂ〕〔１，５３ベンゾチアゼピン
−５（６Ｈ）−オン ２−クロロニコチン酸（３１，５ｇ、 ０．２ｍｏｌ）
と塩化チオニル（１００ｍｌ）の混合物を３時間還流し
た。溶媒を真空除去し、ついで該酸クロリドを２−アミ
ノチオフェノール（２５ｇ）、トルエン（４００ＷＬｌ
）及びピリジン（３４ｇ）の混合物に加えた。得られた
混合物を４時間還流し、室温で一夜静置した。黄色沈殿
を回収し、水と共に３時間攪拌し、濾過し、空気乾燥し
た。生産物を酢酸エチルから再結晶して次の反応への使
用に適したほぼ純粋な黄色産物２０．８ｇ（理論値の４
５％）を得た。この生産物の少量をアセトニトリルから
再結晶して淡黄色固体として純粋な生産物を得た。
ゼピン−５（６Ｈ）−オン ａ）ピリド（２，３−ｂ〕〔１，５３ベンゾチアゼピン
−５（６Ｈ）−オン ２−クロロニコチン酸（３１，５ｇ、 ０．２ｍｏｌ）
と塩化チオニル（１００ｍｌ）の混合物を３時間還流し
た。溶媒を真空除去し、ついで該酸クロリドを２−アミ
ノチオフェノール（２５ｇ）、トルエン（４００ＷＬｌ
）及びピリジン（３４ｇ）の混合物に加えた。得られた
混合物を４時間還流し、室温で一夜静置した。黄色沈殿
を回収し、水と共に３時間攪拌し、濾過し、空気乾燥し
た。生産物を酢酸エチルから再結晶して次の反応への使
用に適したほぼ純粋な黄色産物２０．８ｇ（理論値の４
５％）を得た。この生産物の少量をアセトニトリルから
再結晶して淡黄色固体として純粋な生産物を得た。
Ｍ、ｐ、２６０−２６１℃。
ｂ）６−エチルピリド（２，３−ｂ〕〔１，５）ベンゾ
チアゼピン−５（６Ｈ）−オン 水素化ナトリウム（鉱油中５０％懸濁液の１．０５ｇ）
をジメチルホルムアミド１００−中ピリド（２，３−ｂ
〕〔’１．５）ベンゾチアゼピン−５（６Ｈ）−オン（
４，０ｇ、 ０．０１７５ｍｏｆ）の懸濁液に加え、混
合物をガスの発生が止むまで攪拌し、ついで混合物を５
０°Ｃで３０分加熱した。室温に冷却後、ヨウ化エチル
（５，４６ｇ、０．０３５ｍｏｌ＞を徐々に加え、反応
混合物を２時間攪拌した。ついで水を加え、生産物をエ
ーテルで抽出し、乾燥しく無水硫酸ナトリウム）、真空
濃縮した。
チアゼピン−５（６Ｈ）−オン 水素化ナトリウム（鉱油中５０％懸濁液の１．０５ｇ）
をジメチルホルムアミド１００−中ピリド（２，３−ｂ
〕〔’１．５）ベンゾチアゼピン−５（６Ｈ）−オン（
４，０ｇ、 ０．０１７５ｍｏｆ）の懸濁液に加え、混
合物をガスの発生が止むまで攪拌し、ついで混合物を５
０°Ｃで３０分加熱した。室温に冷却後、ヨウ化エチル
（５，４６ｇ、０．０３５ｍｏｌ＞を徐々に加え、反応
混合物を２時間攪拌した。ついで水を加え、生産物をエ
ーテルで抽出し、乾燥しく無水硫酸ナトリウム）、真空
濃縮した。
固体残渣をヘキサンで洗浄後、酢酸エチル／ヘキサンか
ら再結晶して黄色結晶として生産物０．６６ｇ（理論の
１４％）を得た。Ｍｌ）、１４８〜１４９℃。
ら再結晶して黄色結晶として生産物０．６６ｇ（理論の
１４％）を得た。Ｍｌ）、１４８〜１４９℃。
実施例３
３−アミノ−６，９−ジメチルピリド（２，３−ｂ〕〔
１，５］ベンズオキサゼピン−５（６Ｆ（）−オン ａ）２−ヒドロキシ−５−二トロニコチン酸２−ヒドロ
キシニコチン酸（１４ｇ、 Ｏ，１ｍｏｌ）と濃硫酸（
４０Ｗｄりの溶液に発煙硝酸（ｄ １．５、■ｏｄ、０
．２４ｍｏｆ）を加えた。得られた混合物を５０°Ｃで
４時間加熱し、ついで注意深く氷水に注いだ。淡橙色沈
殿を集め、冷水で洗浄し、水から再結晶して次の反応に
適した淡黄色結晶として殆ど純粋の生産物１３．３ｇ（
理論値の７２％）を得た。
１，５］ベンズオキサゼピン−５（６Ｆ（）−オン ａ）２−ヒドロキシ−５−二トロニコチン酸２−ヒドロ
キシニコチン酸（１４ｇ、 Ｏ，１ｍｏｌ）と濃硫酸（
４０Ｗｄりの溶液に発煙硝酸（ｄ １．５、■ｏｄ、０
．２４ｍｏｆ）を加えた。得られた混合物を５０°Ｃで
４時間加熱し、ついで注意深く氷水に注いだ。淡橙色沈
殿を集め、冷水で洗浄し、水から再結晶して次の反応に
適した淡黄色結晶として殆ど純粋の生産物１３．３ｇ（
理論値の７２％）を得た。
ｂ）２−クロロ−５−二トロニコチン酸オキシ塩化リン
（２５ｄ）中２−ヒドロキシ−５−二トロニコチン酸（
９，２ｇ、０．０５ｍｏｆ）の溶液を５時間還流した。
（２５ｄ）中２−ヒドロキシ−５−二トロニコチン酸（
９，２ｇ、０．０５ｍｏｆ）の溶液を５時間還流した。
溶媒を真空除去し、残渣をテトラヒドロフランとエーテ
ルの混合物に溶解した。水浴中で溶液を冷却後、きれい
な（ｃｌｅａｎ）層の分離が得られるまで水を攪拌上注
意深く滴下した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム溶
液て洗浄し、乾燥しく無水硫酸マグネシウム）、濃縮し
た。エーテルから再結晶して純粋な生産物６．９４ｇ（
理論値の６９％）を得た。Ｍ、ｐ、１３５℃（分解）。
ルの混合物に溶解した。水浴中で溶液を冷却後、きれい
な（ｃｌｅａｎ）層の分離が得られるまで水を攪拌上注
意深く滴下した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム溶
液て洗浄し、乾燥しく無水硫酸マグネシウム）、濃縮し
た。エーテルから再結晶して純粋な生産物６．９４ｇ（
理論値の６９％）を得た。Ｍ、ｐ、１３５℃（分解）。
ｃ）２−クロロ−５−二トローＮ−（３−ヒドロキシト
ール−４−イル）−３−ピリジンカルボキサミド ２−クロロ−５−二トロニコチン酸（６，１ｇ。
ール−４−イル）−３−ピリジンカルボキサミド ２−クロロ−５−二トロニコチン酸（６，１ｇ。
０．０３ｍｏｆ）と塩化チオニル（１５ｍｊ）の混合物
を３時間還流した。溶媒を真・空除去し、酸クロリドを
テトラヒドロフラン（１５（ｌｔｔ’）に溶解した。
を３時間還流した。溶媒を真・空除去し、酸クロリドを
テトラヒドロフラン（１５（ｌｔｔ’）に溶解した。
得られた溶液を徐々に６−アミノ−ｍ−クレゾール（４
ｇ、０．０３ｍｏｆ） 、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（７−１０，０４ｍｏＩり及びテトラヒドロフ
ラン（１５０ｒＲ１）の溶液に０℃でアルゴン下に加え
、得られた溶液を２時間攪拌した。っいて混合物を水で
希釈し、生産物をエーテルで抽出し、飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、乾燥しく無水硫酸マグネシウム）、つ
いて半量に濃縮した。粘着性の橙色粗生産物を集め、塩
化メチレン（５０ｍＪ）と共に３０分攪拌した。沈殿物
を塩化メチレンて洗浄し、空気乾燥して明るい橙色粉末
として純粋な生産物６．３ｇ（理論値の６８％ンを得た
。
ｇ、０．０３ｍｏｆ） 、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（７−１０，０４ｍｏＩり及びテトラヒドロフ
ラン（１５０ｒＲ１）の溶液に０℃でアルゴン下に加え
、得られた溶液を２時間攪拌した。っいて混合物を水で
希釈し、生産物をエーテルで抽出し、飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、乾燥しく無水硫酸マグネシウム）、つ
いて半量に濃縮した。粘着性の橙色粗生産物を集め、塩
化メチレン（５０ｍＪ）と共に３０分攪拌した。沈殿物
を塩化メチレンて洗浄し、空気乾燥して明るい橙色粉末
として純粋な生産物６．３ｇ（理論値の６８％ンを得た
。
ｄ）３−ニトロ−９−メチルピリド（２，３−ｂ〕〔１
，５）ベンズオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン ２−クロロ−５−二トローＮ−（３−ヒドロキシトール
−４−イル）−３−ピリジンカルボキサミド（６，３ｇ
、 ０．０２ｍｏｌ）とピリジン（１０〇−）の混合物
をアルゴンス９０°Ｃて２．５時間加熱した。冷却した
溶液を水で希釈し、黄橙色沈殿を集め水で洗浄した。つ
いて固体を熱水（１００ｄ）中で４５分攪拌し、濾過し
、エタール及びエーテルで洗浄して日焼は褐色固体（ｔ
ａｎ−ｂｒｏｕｍ ５ｏｌｉｄ）４．３ｇを得た。ジメ
チルホルムアミド／水から再結晶して生産物３．７６ｇ
（理論値の６９９４）を得た。
，５）ベンズオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン ２−クロロ−５−二トローＮ−（３−ヒドロキシトール
−４−イル）−３−ピリジンカルボキサミド（６，３ｇ
、 ０．０２ｍｏｌ）とピリジン（１０〇−）の混合物
をアルゴンス９０°Ｃて２．５時間加熱した。冷却した
溶液を水で希釈し、黄橙色沈殿を集め水で洗浄した。つ
いて固体を熱水（１００ｄ）中で４５分攪拌し、濾過し
、エタール及びエーテルで洗浄して日焼は褐色固体（ｔ
ａｎ−ｂｒｏｕｍ ５ｏｌｉｄ）４．３ｇを得た。ジメ
チルホルムアミド／水から再結晶して生産物３．７６ｇ
（理論値の６９９４）を得た。
ｅ）３−ニトロ−６，９−ジメチルピリド〔２，３−ｂ
〕〔１，５）ベンズオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン アルゴン下のジメチルホルムアルデヒド（７５ｍｌ）中
水素化ナトリウム（鉱油中５０％分散液の０．７３ ｇ
、 ０．０１５ｍｏｆ）の懸濁液に３−二トロ＝９−メ
チルピリド［２，３−ｂ〕〔１，５）ベンズオキサゼピ
ン−５（６Ｈ）−オン（３，７５ｇ、０．０１４ｍｏｆ
）を１度に（ｉｎ ｏｎｅ ｐｏｒｔｉｏｎ）加えた。
〕〔１，５）ベンズオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン アルゴン下のジメチルホルムアルデヒド（７５ｍｌ）中
水素化ナトリウム（鉱油中５０％分散液の０．７３ ｇ
、 ０．０１５ｍｏｆ）の懸濁液に３−二トロ＝９−メ
チルピリド［２，３−ｂ〕〔１，５）ベンズオキサゼピ
ン−５（６Ｈ）−オン（３，７５ｇ、０．０１４ｍｏｆ
）を１度に（ｉｎ ｏｎｅ ｐｏｒｔｉｏｎ）加えた。
ヨウ化メチル（１，３ｍｊ、０．０２１ｍｏｆ）を加え
、得られた溶液を室温で一夜攪拌した。混合物を氷水で
希釈し、沈殿生成物を集め、水及び石油エーテルで洗浄
した。粗生産物を酢酸エチルから再結晶して淡黄色固体
として生産物３．１４ ｇ （理論値の７９％）を得た
。Ｍ、９．１９７−１９８°Ｃ０ ｆ）３−アミノ−６，９−ジメチルピリド〔２，３−ｂ
〕〔１，５）ベンズオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン 酢酸（３０ｍｌ）中３−ニトロ−６，９−ジメチルピリ
ド〔２，３−ｂ〕〔１，５）ベンズオキサゼピン−５（
６Ｈ）−オン（１，６ｇ、５．６ ｍｍｏｌ）の懸濁液
に濃塩酸（１３ｍｌ）生塩化第−錫二水和物（１０ｇ、
４４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を３時間攪拌後
、沈殿生成物を濾過し、エーテルで洗浄した。ついて生
成物を水に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウムて塩基性にし
、エーテル及び酢酸エチルで抽出し、乾燥しく無水硫酸
マグネシウム）、ついで濃縮した。エタノール／ヘキサ
ンから結晶化して黄褐色針状晶として純粋な生成物０．
８２ｇ（理論値の５７％）を得た。Ｍ、ｐ。
、得られた溶液を室温で一夜攪拌した。混合物を氷水で
希釈し、沈殿生成物を集め、水及び石油エーテルで洗浄
した。粗生産物を酢酸エチルから再結晶して淡黄色固体
として生産物３．１４ ｇ （理論値の７９％）を得た
。Ｍ、９．１９７−１９８°Ｃ０ ｆ）３−アミノ−６，９−ジメチルピリド〔２，３−ｂ
〕〔１，５）ベンズオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン 酢酸（３０ｍｌ）中３−ニトロ−６，９−ジメチルピリ
ド〔２，３−ｂ〕〔１，５）ベンズオキサゼピン−５（
６Ｈ）−オン（１，６ｇ、５．６ ｍｍｏｌ）の懸濁液
に濃塩酸（１３ｍｌ）生塩化第−錫二水和物（１０ｇ、
４４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を３時間攪拌後
、沈殿生成物を濾過し、エーテルで洗浄した。ついて生
成物を水に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウムて塩基性にし
、エーテル及び酢酸エチルで抽出し、乾燥しく無水硫酸
マグネシウム）、ついで濃縮した。エタノール／ヘキサ
ンから結晶化して黄褐色針状晶として純粋な生成物０．
８２ｇ（理論値の５７％）を得た。Ｍ、ｐ。
１９１−１９３℃。
実施例４−１５
以下の実施例の化合物は上記と同様の手順によって製造
した。
した。
実施例番号
４３−アミノ−６，７，９−トリメチルピリド（２，３
−ｂ〕〔１，５）ベンズオキサゼピン−５（６Ｈ）−オ
ン、Ｍ、ｐ、２３４−２３６°Ｃ０ ５３−アミノ−７，９−ジメチル−６−エチルピリド（
２，３−ｂ〕〔１，５）ベンズオキサゼピン−５（６Ｈ
）−オン、 Ｍ、ｐ、２３２−２３４°Ｃ０ ６３−アミノ−７，９−ジメチル−６−（ｎ−プロピル
）ピリドＣ２，３−ｂ〕〔１，５）ベンズオキサゼピン
−５（６Ｈ）−オン、Ｍ、ｐ、１９５−１９７°Ｃ０ ７６−メチルピリド（２，３−ｂ〕〔１，５）ベンズオ
キサゼピン−５（６Ｈ）−オン、Ｍ、ｐ、１０７−１０
９℃。
−ｂ〕〔１，５）ベンズオキサゼピン−５（６Ｈ）−オ
ン、Ｍ、ｐ、２３４−２３６°Ｃ０ ５３−アミノ−７，９−ジメチル−６−エチルピリド（
２，３−ｂ〕〔１，５）ベンズオキサゼピン−５（６Ｈ
）−オン、 Ｍ、ｐ、２３２−２３４°Ｃ０ ６３−アミノ−７，９−ジメチル−６−（ｎ−プロピル
）ピリドＣ２，３−ｂ〕〔１，５）ベンズオキサゼピン
−５（６Ｈ）−オン、Ｍ、ｐ、１９５−１９７°Ｃ０ ７６−メチルピリド（２，３−ｂ〕〔１，５）ベンズオ
キサゼピン−５（６Ｈ）−オン、Ｍ、ｐ、１０７−１０
９℃。
８６−エチルピリド（２，３−ｂ〕 〔１，５３ペンズ
オキサセ゛ピン−５（６Ｈ）−オン、Ｍ、ｐ、８１−８
３℃。
オキサセ゛ピン−５（６Ｈ）−オン、Ｍ、ｐ、８１−８
３℃。
９６−アリルピリド（２，３−ｂ〕〔１，５）ベンズオ
キサゼピン−５（６Ｈ）−オン、Ｍ、９．５８−６０℃
。
キサゼピン−５（６Ｈ）−オン、Ｍ、９．５８−６０℃
。
１０ ６−ブロピオニルピリト（２，３−ｂ〕〔１゜５
〕ヘンズオキサセピン−５（６Ｈ，）−才シ、Ｍ、ｐ、
１１１−１１３°Ｃａ １１６．９−ジメチルピリド〔２，３−ｂ）ｆ：ｌ。
〕ヘンズオキサセピン−５（６Ｈ，）−才シ、Ｍ、ｐ、
１１１−１１３°Ｃａ １１６．９−ジメチルピリド〔２，３−ｂ）ｆ：ｌ。
５〕ベンズオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、Ｍ、ｐ、
１６５−１６８℃。
１６５−１６８℃。
１２ ６−エチル−９−メチルピリド（２，３−ｂ〕〔
１，５）ベンズオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、
Ｍ、ｐ、１１４−１１６°Ｃ０１３３−ヒドロキシ−６
，９−ジメチルピリド（２，３−ｂ）［１，５）ベンズ
オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、Ｍ、り、２５７−２
５８、５°Ｃ０ １４７−アミノ−６−エチルピリドＣ２，３−ｂ〕〔１
，５）ベンズオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、 Ｍ
、ｐ、１１４−１１６℃。
１，５）ベンズオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、
Ｍ、ｐ、１１４−１１６°Ｃ０１３３−ヒドロキシ−６
，９−ジメチルピリド（２，３−ｂ）［１，５）ベンズ
オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、Ｍ、り、２５７−２
５８、５°Ｃ０ １４７−アミノ−６−エチルピリドＣ２，３−ｂ〕〔１
，５）ベンズオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、 Ｍ
、ｐ、１１４−１１６℃。
１５６−メチルビリド（２，３−ｂ〕〔１，５］ベンズ
オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、Ｍ、ｐ、１７２−１
７４°Ｃ０ 実施例１６ ３−アミノ−６，９−ジメチルピリド（２，３−ｂ〕
（１，５）ヘンジチアセビン−５（６Ｈ）−オン 実施例３と同様の手順を用いて、しかし出発物質として
２−メルカプト−５−二トロニコチン酸を用いて標記化
合物を製造できた。
オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、Ｍ、ｐ、１７２−１
７４°Ｃ０ 実施例１６ ３−アミノ−６，９−ジメチルピリド（２，３−ｂ〕
（１，５）ヘンジチアセビン−５（６Ｈ）−オン 実施例３と同様の手順を用いて、しかし出発物質として
２−メルカプト−５−二トロニコチン酸を用いて標記化
合物を製造できた。
実施例１７−２１
上述の手順と同様の手順を用いて以下の化合物を製造で
きた。
きた。
実施例番号
１７３−アミノ−６，７，９−１−ジメチルピリドＣ２
，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピン−５（６Ｈ）−
オン １８３−アミノ−７，９−ジメチル−６−エチルピリド
（２，３−ｂ）［１，５）ペンズオキサゼ゛ピン−５（
６〕〔）−オン １９３−アミノ−７，９−ジメチル−６−（ｎ−プロピ
ル）ピリド［：２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピ
ン−５（６Ｈ）−オン ２０３−アミノ−７，９−ジメチル−６−（ｉ−プロピ
ル）ピリド（２，３−ｂ〕〔１，５：１ベンゾチアセビ
ン−５（６８）−オン ２１３−アミノ−７，９−ジメチル−６−アリルピリド
（２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピン−５（６Ｈ
）−オン 実施例Ａ カプセル剤または錠剤 Ａ−Ｉ Ａ−２ 実施例１の化合物 ５０■ 実施例１ ５０■デ
ンプン １６０■ リン酸シカル １６０■
シウム 実施例１の化合物を滑剤を除く外上記と同一の賦形剤物
質プレミックとブレントシて粉末混合物とする。ついて
滑剤をブレンドし、得られたブしリドを圧縮して錠剤に
するか、硬質セラチンカプセルに充填する。
，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピン−５（６Ｈ）−
オン １８３−アミノ−７，９−ジメチル−６−エチルピリド
（２，３−ｂ）［１，５）ペンズオキサゼ゛ピン−５（
６〕〔）−オン １９３−アミノ−７，９−ジメチル−６−（ｎ−プロピ
ル）ピリド［：２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピ
ン−５（６Ｈ）−オン ２０３−アミノ−７，９−ジメチル−６−（ｉ−プロピ
ル）ピリド（２，３−ｂ〕〔１，５：１ベンゾチアセビ
ン−５（６８）−オン ２１３−アミノ−７，９−ジメチル−６−アリルピリド
（２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピン−５（６Ｈ
）−オン 実施例Ａ カプセル剤または錠剤 Ａ−Ｉ Ａ−２ 実施例１の化合物 ５０■ 実施例１ ５０■デ
ンプン １６０■ リン酸シカル １６０■
シウム 実施例１の化合物を滑剤を除く外上記と同一の賦形剤物
質プレミックとブレントシて粉末混合物とする。ついて
滑剤をブレンドし、得られたブしリドを圧縮して錠剤に
するか、硬質セラチンカプセルに充填する。
実施例Ｂ
非経口溶液
成 分 量東
側例１の化合物 ５００■酒 石
酸 １．５ ｇ
ベンジルアルコール ０．１重量％注射用蒸
留水 加えて１００ｍ１賦形剤物質を水
と混合し、ついて実施例１の化合物を加える。溶液か澄
明になるまで混合を続ける。溶液のｐＨを３．０に調整
し、ついて適当なバイアルまたはアンプルに充填し、オ
ートクレーブ殺菌する。
側例１の化合物 ５００■酒 石
酸 １．５ ｇ
ベンジルアルコール ０．１重量％注射用蒸
留水 加えて１００ｍ１賦形剤物質を水
と混合し、ついて実施例１の化合物を加える。溶液か澄
明になるまで混合を続ける。溶液のｐＨを３．０に調整
し、ついて適当なバイアルまたはアンプルに充填し、オ
ートクレーブ殺菌する。
実施例Ｃ
経鼻用溶液
成 分 量東
側例１の化合物 ｉｏｏ■り エ
ン 酸
１． ９ ２ ｇ塩化ペンサルコニウム ０
．０２５重量％ＥＤＴＡ Ｏ，
１重量％ポリビニルアルコール １０重量９６
水 加えて１００ｍｊ’賦形剤
物質を水と混合し、ついて実施例１の化合物を加え、溶
液か澄明になるまで混合を続ける。
側例１の化合物 ｉｏｏ■り エ
ン 酸
１． ９ ２ ｇ塩化ペンサルコニウム ０
．０２５重量％ＥＤＴＡ Ｏ，
１重量％ポリビニルアルコール １０重量９６
水 加えて１００ｍｊ’賦形剤
物質を水と混合し、ついて実施例１の化合物を加え、溶
液か澄明になるまで混合を続ける。
この溶液のｐＨを４．０に調整し、ついて適当なバイア
ルまたはアンプルに濾過して入れる。
ルまたはアンプルに濾過して入れる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）式 I で表わされる化合物又はその医療上許容さ
れる塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔 I 〕 〔式中、 Ｘは酸素またはイオウであり、 Ｚは酸素またはイオウであり、 Ｒ＾１は炭素数１−５のアルキル、フッ素数が１−３で
炭素数が１−５のフルオロアルキル、炭素数が３−５の
シクロアルキル、モノ−もしくはジハロビニル、２−ハ
ロ−２−プロペン−１−イル、炭素数３−５のアルケニ
ルメチルもしくはアルキニルメチル、炭素数が２−４の
アルキルオキシアルキルもしくはアルキルチオアルキル
、アリールメチル（ここでアリール部分はメチル、メト
キシまたはハロゲンで置換されていてもよいフェニル、
チエニルまたはフラニルである）、炭素数３−４のアル
コキシカルボニルアルキル、各アルケニルもしくはアル
キニル部分の炭素数が２−４であるアルケニルオキシ−
もしくはアルキニルオキシカルボニル、ヒドロキシル、
炭素数１−４のアルコキシ、アミノ、各アルキル部分の
炭素数が１−３であるモノ−もしくはジアルキルアミノ
、アミノカルボニルメチル、アルカノイル部分の炭素数
が２−３でアルキル部分の炭素数が１−２であるアルカ
ノイルアミノアルキル、炭素数２−５のヒドロキシアル
キルメチル、炭素数２−３のアルカノイル、またはアル
キル部分の炭素数が１−４であるシアノアルキルであり
、 Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４の１つが炭素数１−４のアル
キル、炭素数２−４のアルケニルもしくはアルキニル、
ハロゲン、ヒドロキシル、炭素数１−３のアルコキシも
しくはアルキルチオ、炭素数２−３のアルカノイルオキ
シ、アミノ、各アルキル部分の炭素数が１−２であるモ
ノ−もしくはジアルキルアミノ、炭素数１−２のアミノ
アルキル、モノ−もしくはジメチルアミノメチル、炭素
数１−４のヒドロキシアルキル、各アルキル部分の炭素
数が１−２であるアルコキシアルキルもしくはアルキル
チオアルキル、炭素数２−３のアルコキシカルボニル、
トリハロメチル、炭素数２−３のアルカノイル、炭素数
１−３のアルカノイルアミノ、シアノ、アジド、炭素数
３−４のアルコキシカルボニルメチル、またはメトキシ
カルボニルメトキシであって：残り２つの基のうち１つ
が水素またはメチルであって：最後に残った基が水素で
あるか、または Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４のうち２つがメチル、エチル
またはクロロであり、残りの基が水素であるか、または Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４が各々水素であり、及びＲ＾
５、Ｒ＾６、Ｒ＾７及びＲ＾８の１つが炭素数１−４の
アルキル、炭素数２−４のアルケニルもしくはアルキニ
ル、ハロゲン、ヒドロキシル、炭素数１−３のアルコキ
シもしくはアルキルチオ、炭素数２−３のアルカノイル
オキシ、アミノ、各アルキル部分の炭素数が１−２であ
るモノ−もしくはジアルキルアミノ、炭素数１−２のア
ミノアルキル、モノ−もしくはジメチルアミノメチル、
炭素数１〜４のヒドロキシアルキル、各アルキル部分の
炭素数が１−２であるアルコキシアルキルもしくはアル
キルチオアルキル、炭素数２−３のアルコキシカルボニ
ル、トリハロメチル、炭素数２−３のアルカノイル、炭
素数１−３のアルカノイルアミノ、シアノ、アジド、炭
素数３−４のアルコキシカルボニルメチル、またはメト
キシカルボニルメトキシであって；残り３つの基のうち
１つが水素、メチル、エチルまたはクロロであって；残
り２つの基が水素であるか、または Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７及びＲ＾８は各々水素である〕
（２）Ｘが酸素またはイオウであり、 Ｚが酸素またはイオウであり、 Ｒ＾１が炭素数１−４のアルキル、フッ素数が１−３で
炭素数が２−４のフルオロアルキルメチル、モノ−もし
くはジハロビニル、２−ハロ−２−プロペン−１−イル
、炭素数が３−４のアルケニルメチルもしくはアルキニ
ルメチル、炭素数２−４のアルコキシアルキルもしくは
アルキルチオアルキル、炭素数３−４のアルコキシカル
ボニルアルキル、各アルケニルもしくはアルキニル部分
の炭素数が２−４であるアルケニルオキシ−もしくはア
ルキニルオキシカルボニル、アミノカルボニルメチル、
アルカノイル部分の炭素数が２−３でアルキル部分の炭
素数が１−２であるアルカノイルアミノアルキル、炭素
数２−４のヒドロキシアルキルメチル、炭素数２−３の
アルカノイル、またはアルキル部分の炭素数が１−４で
あるシアノアルキルであり、 Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４の１つが炭素数１−３のアル
キル、炭素数２−３のアルケニルもしくはアルキニル、
ハロゲン、ヒドロキシル、炭素数１−２のアルコキシも
しくはアルキルチオ、炭素数２−３のアルカノイルオキ
シ、アミノ、各アルキル部分の炭素数が１−２であるモ
ノ−もしくはジアルキルアミノ、炭素数１−２のアミノ
アルキル、モノ−もしくはジメチルアミノメチル、炭素
数１−３のヒドロキシアルキル、炭素数２−３のアルコ
キシアルキルもしくはアルキルチオアルキル、トリハロ
メチル、アセチル、炭素数１−３のアルカノイルアミノ
、シアノ、アジド、またはメトキシカルボニルメトキシ
であって；残り２つの基のうち１つが水素またはメチル
であって；最後に残った基が水素であるか、または Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４のうち２つがメチル、エチル
またはクロロであり、残りの基が水素であるか、または Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４が各々水素であり、及びＲ＾
５、Ｒ＾６、Ｒ＾７及びＲ＾８の１つが炭素数１−３の
アルキル、炭素数２−３のアルケニルもしくはアルキニ
ル、ハロゲン、ヒドロキシル、炭素数１−２のアルコキ
シもしくはアルキルチオ、炭素数２−３のアルカノイル
オキシ、アミノ、各アルキル部分の炭素数が１−２であ
るモノ−もしくはジアルキルアミノ、炭素数１−２のア
ミノアルキル、モノ−もしくはジメチルアミノメチル、
炭素数１−３のヒドロキシアルキル、炭素数２−３のア
ルコキシアルキルもしくはアルキルチオアルキル、トリ
ハロメチル、アセチル、炭素数１−３のアルカノイルア
ミノ、シアノ、アジド、またはメトキシカルボニルメト
キシであって：残り３つの基の１つが水素、メチル、エ
チルまたはクロロであって；残り２つの基が水素である
か、または Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７及びＲ＾８が各々水素である請
求項１の式 I の化合物。 （３）Ｘが酸素またはイオウであり、 Ｚが酸素であり、 Ｒ＾１が炭素数１−４のアルキル、フッ素数が１−３で
炭素数が２−４であるフルオロアルキルメチル、モノ−
もしくはジハロビニル、２−ハロ−２−プロペン−１−
イル、炭素数３−４のアルケニルメチルもしくはアルキ
ニルメチル、炭素数２−４のアルキルオキシアルキルも
しくはアルキルチオアルキル、アミノカルボニルメチル
、またはアルキル部分の炭素数が１−３であるシアノア
ルキルであり、 Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４の１つがメチル、エチル、ク
ロロまたはアミノであって、残り２つの基が水素である
か、または Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４の２つがメチル、エチルまた
はクロロであり、残りの基が水素であるか、または、 Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４の各々が水素であり、及び Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７及びＲ＾８の１つがメチル、エ
チル、クロロまたはアミノであって、残り３つの基が水
素であるか、または Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７及びＲ＾８の２つがメチル、エ
チルまたはクロロであって、残り２つの基が水素である
か、または Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７及びＲ＾８が各々水素である請
求項１の式 I の化合物。 （４）Ｘが酸素またはイオウであり、 Ｚが酸素であり、 Ｒ＾１が炭素数１−４のアルキル、アリル、または炭素
数２−４のアルキルチオアルキルであり、 Ｒ＾２及びＲ＾４が水素であり、 Ｒ＾３が水素またはアミノであり、 Ｒ＾５及びＲ＾７が水素またはメチルであり、及び Ｒ＾６及びＲ＾８が水素である 請求項１の式 I の化合物。 （５）３−アミノ−６，９−ジメチルピリド〔２，３−
ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン
、 ３−アミノ−６，７，９−トリメチルピリド〔２，３−
ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン
、 ３−アミノ−７，９−ジメチル−６−エチルピリド〔２
，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−５（６Ｈ）
−オン、 ３−アミノ−７，９−ジメチル−６−（ｎ−プロピル）
ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−
５（６Ｈ）−オン、 ３−アミノ−６，９−ジメチルピリド〔２，３−ｂ〕〔
１，５〕ベンゾチアゼピン−５（６Ｈ）−オン、 ３−アミノ−６，７，９−トリメチルピリド〔２，３−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピン−５（６Ｈ）−オン、 ３−アミノ−７，９−ジメチル−６−エチルピリド〔２
，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−５（６Ｈ）
−オン、 ３−アミノ−７，９−ジメチル−６−（ｎ−プロピル）
ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピン−５
（６Ｈ）−オン、 ３−アミノ−７，９−ジメチル−６−（ｉ−プロピル）
ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピン−５
（６Ｈ）−オン、 ３−アミノ−７，９−ジメチル−６−アリルピリド〔２
，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピン−５（６Ｈ）−
オン、及びそれらの医薬上許容される酸付加塩よりなる
群から選ばれた化合物。 （６）請求項１、２、３、４または５の式 I の化合物
を含有することを特徴とするＨＩＶ−１感染症の予防ま
たは治療用医薬組成物。
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|---|---|---|---|
| US40025389A | 1989-08-29 | 1989-08-29 | |
| US400253 | 1989-08-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04178390A true JPH04178390A (ja) | 1992-06-25 |
| JP2877471B2 JP2877471B2 (ja) | 1999-03-31 |
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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1991
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- 1996-01-17 GR GR960400084T patent/GR3018683T3/el unknown
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|---|---|---|---|---|
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| US6093714A (en) * | 1995-06-15 | 2000-07-25 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Tricyclic benzazepine compounds |
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