JPH04182429A - 非水溶液製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、ある種の既知の化合物を含有する新規な医
薬処方ならびにその使用に関するものである。

ヨー口・７パ特許出願０１８４１６２（藤沢薬品工業株
式会社）は、ストレプトマイセス属に属する微生物から
単離される数種のマクロライドを開示している１例えば
、ストレプトマイセス・ツクバエンシス（５ｔｒｅ　ｔ
ｏｍ　ｃｅｓ　ｔｓｕｋｕｂａｅｎｓｉｓ　）　Ｎｏ　
９９９３　（微工研条寄第９２７号）、もしくはストレ
プトマイセス・バイグロスコピカス・サブスペシース・
ヤクシマエンンス（江二匹叩Ｅｉ肚Ｅ三仝１組凹５ｕｂ
ｓｐ、　　ａｋｕｓｈｉｍａａｎｓｉｓ　）　Ｎｏ　７
２３８　（微工研条寄第９２８号）から単離きれるマク
ロライドはＦＲ−９００５０６、ＦＲ−９００５２０、
ＦＲ−９００５２３およびＦＲ−９００５２５と番号付
けきれている。国際特許出願讐０８９１０５３０４（７
アイソンズ・パブリック・リミテッド・カンパニー）も
多数の大環状化合物を開示している。上記の両文書に開
示きれた化合物ならびにそれらの医薬として許容しうる
塩は、とりわけ、移植された臓器に対する拒絶反応、自
己免疫疾患および感染症の治療に有用であるとされてい
る。

今回、我々は、それらの化合物の投与に適したいくつか
の新規な非水溶液製剤を見出した。

すなわち、本発明によれば、式Ｉで表わきれる化合物の
少なくとも１種またはその医薬として許容しうる塩を活
性成分として、これを油と共に非水溶媒に溶解してなる
非水溶液製剤が提供きれる。

（式中、Ｒ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４、Ｒ５および
Ｒ６の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、 ａ）　２つの隣接する水素原子を表わすか、もしくは ｂ）結合している炭′１ｇｗ、子との間でもう一つの結
合を形成しているが、 それに加え、Ｒ２はアルキル基であってもよく、Ｒ７は
水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、も
しくはアルキルオキシ基を表わすか、またはＲ１と共に
なってオキソ基を表わしていてもよく、 Ｒ８およびＲ９は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を
、 Ｒ１０は水１ｇ原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ
基によって置換きれたアルキル基、アルケニル基、１以
上のヒドロキシ基によって置換きれたアルケニル基、ま
たはオキソ基によって置換きれたアルキル基を、 Ｘはオキソ基、（水素原子、ヒドロキン基）、（水素原
子、水素原子）または式−ＣＨ２０−で表わされる基を
、 Ｙはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原
子、水素原子）、または弐Ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２もしくは
Ｎ−０Ｒ１３で表わされる基を、Ｒ１１およびＲ１２は
独立して水素原子、アルキル基、アリール基またはトシ
ル基を、 Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、 ＲおよびＲ２３は独立して水素原子またはアルキル基を
、 ＲおよびＲ２１は、独立してオキソ基、または各々独立
して（Ｒ２０、水素原子）および（Ｒ２１、ａ　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ａ
水素原子）であってもよく、Ｒ２０およびＲ２１は独立
してヒドロキシ基、アルキルオキシ基、もしくは、式０
ＣＨ２０ＣＨ２ＣＨ２ｏＣＨ３で表わきれる基、または
Ｒ２１は保護諮れたヒドロキシ基を表わし、さらにＲお
よびＲ２１は共になってエポキａ　　　　　　　　　　
　　ａ シト環中の酸素原子を表わしていてもよく、ｎは１．２
または３を表わす。

上記の意味に加え、芒らにＹ、Ｒ１０およびＲ２３はそ
れらが結合している炭素原子と一緒になって飽和もしく
は不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄
原子もしくは酸素原子を含有する複素環基を表わしてい
てもよいが、その複素環基は、アルキル基、ヒドロキシ
基、１以上のヒドロキシ基によって置換きれたアルキル
基、アルキルオキシ基、ベンジル基および式−ＣＨ２Ｓ
ｅ（Ｃ６Ｈ５）で表わされる基から選ばれる１以上の基
によって置換されていてもよい）。

「低級、とは特に指示がなければ、炭素原子１〜６個を
有する基を意味するものとする。

「アルキル基」の好ましい例としては、直鎖もしくは分
枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、たとえばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等の低級アルキル
基が挙げられる。

「アルケニル基Ｊの好ましい例としては、１個の二重結
合を含有する直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基が
挙げられ、たとえばビニル、プロペニル、フチニル、メ
チルプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル等の低級アル
ケニル基が挙げられる。

１アリール基」の好ましい例としては、フェニル、トリ
ル、キシリル、クメニル、メシチル、ナフチル等が挙げ
られる。

１保護きれたヒドロキシ基、における好適な保護基とし
ては、例えばメチルチオメチル、エチルチオメチル、プ
ロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチ
オメチル、イソブチルチオメチル、ヘキシルチオメチル
等の低級アルキルチオメチル基のような１−（低級アル
キルチオ）（低級）アルキル基、きらに好ましいものと
してＣ１〜Ｃ４アルキルチオメチル基、最も好ましいも
のとしてメチルチオメチル基； 例えばトリエチルシリル、トリエチルシリル、トリブチ
ルシリル、第三級ブチル−ジメチルシリル、トリ第三級
ブチルシリル等のトリ（低級）アルキルシリル、例えば
メチルージフェニルシリル、ニブル−ジフェニルシリル
、プロピル−ジフェニルシリル、第三級ブチル−ジフェ
ニルシリル等の低級アルキル−ジアリールシリル等のよ
うなトリを換シリル基、きらに好ましいものとしてトリ
（Ｃ−Ｃ）アルキルシリル基およびＣ１〜Ｃ４アルキル
ジフェニルシリル基、最も好ましいものとして第三級ブ
チル−ジメチルシリル基および第三級ブチル−ジフェニ
ルシリル基；カルボン酸、スルホン酸およびカルバミン
酸から誘導される脂肪族アシル基、芳香族アシル基およ
び芳香族基で置換きれた脂肪族アシル基のようなアシル
基； 等が挙げられる。

脂肪族アシル基としては、例えばホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、インブチリル、バレリル、イ
ンバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、カルボキシア
セチル、カルボキシプロピオニル、カルボキシブチリル
、カルボキシヘキサノイル等の、カルボキシのような適
当な置換基を１個以上有していてもよい低級アルカノイ
ル基、例えばシクロプロピルオキシアセチル、シクロブ
チルオキシプロビオニル、シクロへブチルオキシブチリ
ル、メンチルオキシアセチル、メンチルオキシプロピオ
ニル、メンチルオキシブチリル、メンチルオキシペンタ
ノイル、メンチルオキシヘキサノイル等の、低級アルキ
ルのような適当な置換基を１個以上有していてもよいシ
クロ（低級）アルコキシ（低級）アルカノイル基、カン
ファースルホニル基、例えばカルボキシメチルカルバモ
イル、カルボキシエチルカルバモイル、カルボキンプロ
ピルカルバモイル ルカルバモイル、カルボキンペンチルカルバモイル、カ
ルボキシへキシルカルバモイル等のカルボキシ（低級）
アルキルカルバモイル基、または例えはトリメチルシリ
ルメトキシカルボニルエチルカルハモイル、トリメチル
シリルエトキシ力ルポニルブロビルカルバモイル、トリ
エチルシリルエトキレカルボニルプロビルカルバモイル
、第三級プチルジメチルシリルエトキシ力ルポニルブロ
ピルカルバモイル、トリメチルシリルプロポキシカルボ
ニルブチルカルバモイル基等のトリ（低級）アルキルシ
リル（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルキルカ
ルバモイル基等の保護されたカルボキシ（低級）アルキ
ルカルバモイル基等のようなカルボキシもしくは保護き
れたカルボキシのような適当な置換基を１個以上有する
低級アルキルカルバモイル基等が挙げられる。

芳香族アシル基としては、例えばベンゾイル、トルオイ
ル、キシロイル、ナフトイル、ニトロベンゾイル、ジニ
トコベンゾイル、ニトロナフトイル等の、ニトロのよう
な適当な置換基を１個以上有していてもよいアロイル基
、例えばベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、キ
シレンスルホニル、ナフタレンスルホニル、フルオロベ
ンゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニル、ブロモ
ベンゼンスルホニル、ヨードベンゼンスルホニル等の、
ハロゲンのような適当な置換基を１個以上有していても
よいアレーンスルホニル基等が挙げられる。

芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、例えば
フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルブ
チリル、２−トリフルオロメチル−２−メトキン−２−
フェニルアセチル、２−エチル−２−トリフルオロメチ
ル−２−フェニルアセチル、２−トリフルオロメチル−
２−プロポキシ−２−フェニルアセチル等の、低級アル
コキシおよびトリハロ（低級）アルキルのような適当な
置換基を１個以上有していてもよいアル（低級）アルカ
ノイル基等が挙げられる。

上記アシル基中、きらに好ましいアシル基としては、カ
ルボキシを有していてもよい０１〜Ｃ４アルカノイル基
、シクロアルキル部分に（０１〜Ｃ　）アルキルを２個
有するシクロ（０５〜Ｃ６）アルキルオキシ（０１〜Ｃ
４）アルカノイル基、カンファースルホニル基、カルボ
キシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルバモイル基、トリ（０
１〜Ｃ４）アルキルシリル（０１〜Ｃ４）アルコキシカ
ルボ−１−　ル（　Ｃ　ｌ−Ｃ　４　）アルキルカルバ
モイル基、ニトロ基を１個または２個有していてもよい
ペンジイル基、ハロゲンを有スるベンゼンスルホニル基
、Ｃ−Ｃアルコキシとトリハロ（０１〜Ｃ）アルキルヲ
有スるフェニル（０１〜Ｃ４）アルカノイル基が挙げら
れ、それらのうち、最も好ましいものとしては、アセチ
ル、カルボキシプロピオニル、メンチルオキシアセチル
、カンフアルスルホニル、ベンゾイル、ニトロベンゾイ
ル、ジニトロベンゾイル、ヨードベンゼンスルホニルお
よび２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−フェ
ニルアセチルが挙げられる。

「５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子もし
くは酸素原子を含有する複素環基」の好ましい例として
は、ビイロリル基、テトラヒドロフリル基等が挙げられ
る。

化合物（Ｉ＞の医薬として許容される塩としては、無毒
の、医薬として許容きれる慣用の塩であり、例えばナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカル
シウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ア
ンモニウム塩、例えばトリエチルアミン塩、Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミン塩郷のアミン塩のような無機また
は有機塩基との塩が挙げられる。

化合物（Ｉ）において、フンホーマーあるいは不斉炭素
原子および二重結合に起因する光学異性体および幾何異
性体のような１対以上の立体異性体が存在することがあ
り、そのようなフンホーマーあるいは異性体もこの発明
の範囲に包含される。

油としては、ある種の鉱油ならびに植物油、たとえばと
うもろこし油、落花生油、ごま油、ひまし油、オリーブ
油、綿実油を挙げることができる。ただし、好ましいの
は、オリーブ油およびごま油である。

該処方に使用きれる油の量は特に限定きれず、医薬とし
て使用可能な量が適宜選択きれる。

必要な場合には、該処方は、乳化剤を含有することもで
きる。乳化剤としては、カプロン酸、オクタン酸、ラウ
リン酸、バルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リ
ルン酸、才しオステアリン酸、オレイン酸などの、炭素
原子数６〜２２ノ脂肪酸と、たとえばエチレングリコー
ル、グリセリン、エリトリトール、アラビトール、マン
ニトール、ソルビトール、ソルビトールから誘導きれた
へキレトール無水物などの脂肪族多価アルコールまたは
その環状無水物とのエステルまたは部分エステル（該ヘ
キシトール無水物のエステルは’　５ＰＡＮ　、なる登
録商標のもとで販売されている）ならびにこれらエステ
ルのポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレン誘
導体などの非イオン性界面活性剤が挙げられる。混合ま
たは天然グリセリドなどの混合エステルを用いてもよい
。

その他の非イオン性界面活性剤として、ソルビタンのオ
レイン酸エステル類、たとえば登録商標’　Ａｒ１ａｃ
ａｌ　ＣＪ　（ソルビタントリオレエート）、’　５ｐ
ａｎ　８０　Ｊ　（ソルビタンモノオレエート）、’　
５ｐａｎ　８５　Ｊ　（ソルビタントリオレエート）の
名で販売きれているものが挙げられる。採用しうるその
他の非イオン性界面活性剤の具体例としては、ソルビタ
ンモノラウレート、ボリオキシュテレンソルピトールテ
トラオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールペン
タオレエートおよびポリオキシプロピレンマンニトール
ジオしエートがある。入手できるならば、上記界面活性
剤の水素化、エトキシル化、ポリオキシエチル化、また
は水素化ポリオキシエチル化誘導体を採用してもよい。

しかしながら、乳化剤として好ましいのは、１種以上の
エトキシル化オレイン酸グリセリド、たとえばラブラフ
イル（Ｌａｂｒａｆｉｌ　）　Ｍ１９４４Ｃ５（登録商
標）である。

好ましい非水溶媒としては、エタノール等のアルコール
などが挙げられる。

本発明の処方物の投与方法は特に限定きれず、たとえば
外用、経口または非経口投与してよい。

上記治療用途向けの投与量は、使用する化合物、投与法
、所望される処置（たとえば非経口または経口）、適応
疾患によって変化するであろうことはもちろんである。

移植臓器、たとえば移植肝に対する拒絶反応を治療する
場合には、適当な投与方式は、体重１ｋｇ当り有効成分
００１〜１ｍｇ、好ましくは０．０７５〜０．５ｍｇを
手術後１２時間おきに患者に筋肉的投与するというもの
になるであろう。

これに続いて、患者が薬物を胃腸管から吸収できるとき
には（通常術後３日して）、体重１ｋｇ当り有効成分０
．１〜１０ｍｇ、好ましくは０．１５〜５ｍｇを、最初
は１２時間おきに、のち徐々に３日問おきまで間隔を増
して、処置のＮ絖が必要な限り、経口投与してもよい。

上記の投与方式は、本発明の第二の面をなすものである
。

本発明を以下に実施例により説明するが、それらによっ
て本発明が限定きれるものではない。

東轟堡ユ ＦＲ−９００５０６１２，５ｑ エトキシル化オレイン酸グリセ リ　ド類（Ｌａｂｒａｆｉｌ　Ｍ１９４４Ｃ５）　　　
　　４２０．０　ｍｇ。

エタノール　　　　　　　　　　　　　１８０．０■オ
リーブ油　　　　　　　　　　　　１ｍＱとする量エタ
ノールとＦＲ−９００５０６とをまず混合し、つぎにＬ
ａｂｒａｆｉｌ　Ｍ１９４４Ｃ５を加え、続いてオリー
ブ油を加える。この処方物は液体のままで投与してもよ
いが、軟質ゼラチンカプセルに充填してもよい。

さらに、この処方物は筋肉内注射にも適している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４、Ｒ
   ＾５およびＲ＾６の隣接するそれぞれの対は、各々独立
   して、 ａ）２つの隣接する水素原子を表わすか、もしくは ｂ）結合している炭素原子との間でもう一つの結合を形
   成しているが、 それに加え、Ｒ＾２はアルキル基であってもよく、Ｒ＾
   ７は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基
   、もしくはアルキルオキシ基を表わすか、またはＲ＾１
   と共になってオキソ基を表わしていてもよく、 Ｒ＾８およびＲ＾９は独立して、水素原子、ヒドロキシ
   基を、 Ｒ＾１＾０は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキ
   シ基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、１
   以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、
   またはオキソ基によって置換されたアルキル基を、 Ｘはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原
   子、水素原子）または式−ＣＨ＿２Ｏ−で表わされる基
   を、 Ｙはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原
   子、水素原子）、または式Ｎ−ＮＲ＾１＾１Ｒ＾１＾２
   もしくはＮ−ＯＲ＾１＾３で表わされる基を、Ｒ＾１＾
   １およびＲ＾１＾２は独立して水素原子、アルキル基、
   アリール基またはトシル基を、 Ｒ＾１＾３、Ｒ＾１＾４、Ｒ＾１＾５、Ｒ＾１＾６、Ｒ
   ＾１＾７、Ｒ＾１＾８、Ｒ＾１＾９、Ｒ＾２＾２および
   Ｒ＾２＾３は独立して水素原子またはアルキル基を、 Ｒ＾２＾０およびＲ＾２＾１は、独立してオキソ基、ま
   たは各々独立して（Ｒ＿ａ＾２＾０、水素原子）および
   （Ｒ＿ａ＾２＾１、水素原子）であってもよく、Ｒ＿ａ
   ＾２＾０およびＲ＿ａ＾２＾１は独立してヒドロキシ基
   、アルキルオキシ基、もしくは、式ＯＣＨ＿２ＯＣＨ＿
   ２ＣＨ＿２ＯＣＨ＿３で表わされる基、またはＲ＿ａ＾
   ２＾１は保護されたヒドロキシ基を表わし、さらにＲ＿
   ａ＾２＾０およびＲ＿ａ＾２＾１は共になってエポキシ
   ド環中の酸素原子を表わしていてもよく、ｎは１、２ま
   たは３を表わす。 上記の意味に加え、さらにＹ、Ｒ＾１＾０およびＲ＾２
   ＾３はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽
   和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原
   子、硫黄原子もしくは酸素原子を含有する複素環基を表
   わしていてもよいが、その複素環基は、アルキル基、ヒ
   ドロキシ基、１以上のヒドロキシ基によって置換された
   アルキル基、アルキルオキシ基、ベンジル基および式−
   ＣＨ＿２Ｓｅ（Ｃ＿６Ｈ＿５）で表わされる基から選ば
   れる１以上の基によって置換されていてもよい） で示される化合物（ I ）またはその医薬として許容さ
   れる塩と油を含有することを特徴とする非水溶液製剤。 ２、化合物が１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−
   １２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘ
   キシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキ
   シ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２
   ８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０
   ＾４＾，＾９］オクタコス−１８−エン−２，３，１０
   ，１６−テトラオンである請求項１記載の非水溶液製剤
   。