JPH04187618A - 皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 この発明は、皮膚外用剤に関する。更に詳しくは、この
発明は、皮膚の美白効果および細胞増殖効果並びに金属
イオン等に対する安定性にすくれた特性を有し、且つ安
全な皮膚外用剤に関するものである。

〈従来の技術および発明の背景〉 従来、コウジ酸およびコウジ酸の脂肪酸エステル、コウ
ジ酸のエーテルその他のある種のコウジ酸誘導体には皮
膚の美白効果つまりチロシナーゼ活性抑制効果（メラニ
ン形成阻害効果・日焼は防止効果）があることが知られ
ている。そして、これらの′作用・効果に基づき、コウ
ジ酸および前記コウジ酸誘導体は、従来から各種美白化
粧料、美白食品等々に利用されている。

前記従来の利用例を例示すると、次のようなものが挙げ
られる。たとえば、 第１に、美白効果等の有効成分にコウジ酸単独またはコ
ウジ酸の異性体単独を利用するものの従来例としては、
特公昭６１−０１０４４７号、特開昭５３−３５３８号
、特公昭６２−０５９０８４号）などがある。

第２に、美白効果等の有効成分にコウジ酸の脂肪酸エス
テル（モノエステルおよびジエステル）の１種または２
種以上を利用するものの従来例としては、特公昭５８−
０２２１５２号、特公昭６０−７９６１号、特公昭６０
−９７２２号、特開平０１−３１９４７３号、特公昭６
１−０６０８０１号等々がある。

第３に、コウジ酸およびコウジ酸の各種誘導体の中から
選択的使用する従来例があり、これらはさらに次の２つ
のタイプに大別できる。すなわちＡ］美白効果等の有効
成分にコウジ酸、コウジ酸の塩、コウジ酸の脂肪酸エス
テル（モノエステルおよびジエステルを含む）、コウジ
酸のエーテル、コウジ酸のリン酸エステル等のコウジ酸
誘導体、およびその他のコウジ酸誘導体（つまり前記脂
肪酸エステル、エーテル、リン酸エステル以外のコウジ
酸誘導体等）の内から１若しくは２以上を選択的に使用
する場合。

そして、この項に属すると考えられる従来例としては、
特公昭６０−１０００５号、特公昭６１−６０８０２号
、特開昭６０−１３７２５３号、特開昭６０−２３３０
７１号、特開昭６１−０５７５７４号、特開昭６１−１
９７５０６号、特開昭６１−２８９０８６号、特開昭６
３−２７７６７０号等々が認められる。

Ｂ〕前前記コシジ酸コウジ酸の塩およびコウジ酸誘導体
の内からの１若しくは２以上の選択的使用に加えてコウ
ジ酸若しくはコウジ酸誘導体とは関係のない他の物質を
併用することによりコウジ酸またはコウジ酸誘導体の有
する美白効果等の各種効果の相乗効果を目指す場合。

そして、この項に属すると考えられる従来例としては、
特公昭６２−３８２０号、特開昭６４−８３００８号、
特開昭６４−０８３００９号、特開昭６４−０８３０１
０号、特開昭６４−０８３０１１号、特開平０１−０９
６１０９号、特開平０１−１００１１２号、特開平０１
−１００１１３号、特開平０１−１００１１４号、特開
平０１−１００１１４号、特開平０１−１２１２０５号
、特開平０１−１２１２０６号、特開平０１−１２１２
０７号、特開平０２−０２８１０５号、特開平０２−１
０８６１４号等々が認められる。

しかし、上記従来例でも示唆しているとおり、公知のコ
ウジ酸およびコウジ酸誘導体の美白効果（チロシナーゼ
活性抑制効果）等の生理活性は、それ単独では十分では
ないので、従来ではコウジ酸およびコウジ酸誘導体の他
に適当な物質を併用することにより、各種効果の改善・
向上を図っている。また、各種物質の生理活性の有無・
当該生理活性改善の成否は、各種物質の化学構造のみか
らは判別し難く、具体的に比較試験を行わなければ判断
できないのが現状である。

さらにまた、コウジ酸は金属イオンが存在するとある種
のキレート化合物を形成し、著しい着色等が生じ、化粧
料・医薬品等の使用面では極めて不都合な特性を有して
おり、このような着色を防止するためには別途種々の対
策を施すことが必要であった。

〈発明が解決しようとする問題点〉 発明者は、コウジ酸誘導体の物質で従来よりも一層強い
チロシナーゼ活性抑制効果のある物質を開発することを
目的として鋭意研究した結果、アミノ酸またはペプチド
とコウジ酸とのエステル化合物を合成する過程において
生産されるコウジ酸のアミン保護アミノ酸誘導体および
コウジ酸のアミン保護ペプチド誘導体の両者が、■強い
チロシナーゼ活性抑制効果を有すること、且つ■強い細
胞増殖作用を有すること、しかも■コウジ酸のアミノ保
護アミノ酸誘導体およびコウジ酸のアミノ保護ペプチド
誘導体はいずれも無害であること、■コウジ酸のアミノ
保護アミノ酸誘導体およびコウジ酸のアミノ保護ペプチ
ド誘導体は金属イオンに対しても安定で、製品等の着色
が防止できること、などの優れた生理活性および特性等
を有することをそれぞれ見出したことによりこの発明を
完成した。

なお、コウジ酸のアミノ保護アミノ酸誘導体およびコウ
ジ酸のアミン保護ペプチド誘導体は、もとよりそれぞれ
の上位概念であるコウジ酸のアミノ酸誘導体およびコウ
ジ酸のペプチド誘導体に含まれる。しかし、各種物質を
特に明確に区別する必要がある場合には、以下、この明
細書においては必要に応じて、アミノ保護基がついてい
る各種物質に対しては、「コウジ酸のアミノ保護アミノ
酸誘導体」、「コウジ酸のアミノ保護ペプチド誘導体」
といい、一方、前記アミノ保護基がついている各種物質
からアミノ保護基を常法により除去処理をして得た各種
物質をそれぞれ「コウジ酸の−ｙ　ミ／　酸Ｆａ誘導体
、「コウジ酸のペプチド誘導体」ということにする。

この発明は、前記コウジ酸のアミノ保護アミノ酸誘導体
およびコウジ酸のアミノ保護ペプチド誘導体の生′理活
性に着目し、従来のように他の物質を併用することなく
コウジ酸のアミノ保護アミノ酸誘導体およびコウジ酸の
アミノ保護ペプチド誘導体からなる物質群から選択され
た１種または２種以上の物質を含有させるだけで、すく
れたチロシナーゼ活性抑制効果および細胞増殖効果を有
し、日焼げによる肌荒れ、角質化１色黒、シミ、ソバカ
ス、皮膚の老化等々を防止し、さらには表皮細胞のター
ンオーバ（代謝）を速め、老化・角質化した皮膚を除去
し、皮膚に弾力・張り・艶を与える等々、特にサンケア
化粧料および医薬品に好適な皮膚外用剤を提供すること
を目的とするものである。

〈問題点を解決するための手段〉 上記目的を達成するために、この発明では、特許請求の
範囲の記載のとおり、 「　−形式〔■〕 （Ｎ （式中、Ｒはアミノ保護アミノ酸またはアミン保護ペプ
チド）で示されるコウジ酸のアミノ酸誘導体およびコウ
ジ酸のペプチド誘導体の各種物質群の中から選択された
１種または２種以上の物質を有効成分として含有するこ
とを特徴とする皮膚外用剤。Ｊ を構成することとした。

この発明で利用できるコウジ酸のアミン保護アミノ酸誘
導体は、コウジ酸（５−ヒドロオキシ−２−ヒドロオキ
シメチル−γ−ピロン、５−ヒドロオキシ−２−ヒドロ
キシメチル−４Ｈ−ビラン−４−オン）のピラン環構造
において２−位のヒドロオキシメチル基の位置に存在す
るヒドロキシメチル基のヒドロキシル基（つまり７−位
の炭素元素に結合しているヒドロキシル基）と、アミノ
保護されたアミノ酸のカルボキシル基とがエステル結合
して形成されるコウジ酸のアミノ保護アミノ酸誘導体の
うちから自由に選択して利用できる。前記コウジ酸に導
入されるアミノ酸については特に制限はない。原則とし
ては全てのアミノ酸、つまりアミノ酸の種類の別、Ｄ型
・Ｌ型・ラセミ体の光学異性体の別等を問わず全てのア
ミノ酸をコウジ酸に導入することができる。なかでもた
とえば、 グリシン（以下ｒｃｔｙ　Ｊまたは「Ｇ」という）。

アラニン（以下ｒＡ１ａ　」または「Ａ」という）。

バリン（以下ｒＶａｌ　Ｊまたは「Ｖ」という）、ロイ
シン（以下ｒＬｅｕ　」または「Ｌ」という）、イソロ
イシン（以下「■ｌｅ」または川」という）、セリン（
以下ｒｓｅｒ」または「Ｓ」という）。

トレオニン（以下ｒＴｈｅ」または「Ｔ」という）、シ
スティン（以下ｒＣｙｓ　」またはｒｃｕという）、メ
チオニン（以下ｒＭｅｔ　Ｊまたは「Ｍ」という）、プ
ロリン（以下ｒＰｒｏ　」またはｒｐＪという）、アス
パラギン酸（以下［＾Ｓｌ］　Ｊまたは「Ｄ」という）
、アスパラギン（以下ｒＡｓｎ」または「Ｎ」という）
、グルタミン酸（以下ｒＧ１ｕ　Ｊまたは「Ｅ」という
）、グルタミン（以下ｒＧｌｎ　Ｊまたは「Ｑ」という
）、ヒスチジン（以下ｒＨｉｓ」またはｒｌ（Ｊという
）、リジン（以下ｒＬｙｓ　Ｊまたは「Ｋ」という）、
アルギニン（以下ｒ　Ａｒｇ」または「Ｒ」という）、
フェニルアラニン（以下ｒＰｈｅ　Ｊまたはｒ）−Ｊと
いう）、チロシン（以下ｒＴｙｒ　Ｊまたは「Ｙ」とい
う）、トリプトファン（以下ｒＴｒｐ　ｊまたはｒｗ」
という）等々、生体構成アミノ酸がコウジ酸に導入され
たコウジ酸のアミノ保護アミノ酸誘導体が特に好ましい
。

また、この発明で利用できるコウジ酸のアミノ保護ペプ
チド誘導体は、前記「コウジ酸のアミノ保護アミノ酸誘
導体」と同様に、前記コウジ酸の２−位のヒドロオキシ
メチル基の位置に存在するヒドロキシル基（つまり７−
位の炭素元素に結合しているヒドロキシル基）と、アミ
ノ保護されたペプチドのカルボキシル基とがエステル結
合して形成されるコウジ酸のアミノ保護ペプチド誘導体
のうちから自由に選択して利用できる。また、コウジ酸
のアミノ保護ペプチド誘導体として導入されるペプチド
としては、特に限定されない。原則的には一般的ペプチ
ドが全て利用できる。つまり、ジペプチド、トリペプチ
ド、テトラペプチド等の比較的低分子のペプチドはもと
より、約２〜１０個のアミノ酸からなるオリゴペプチド
１約１０〜１００個のアミノ酸からなるポリペプチドで
も利用できる。さらにまた、蛋白質の分解物等も利用で
きる。

なかでも、コウジ酸と低分子ペプチド（オリゴペプチド
）（アミノ酸敗２〜５個）が好ましい。

さらにまた、この発明にかかる有効物質群、つまりコウ
ジ酸のアミノ保護アミノ酸誘導体およびコウジ酸のアミ
ノ保護ペプチド誘導体の物質群、において利用できるア
ミノ保護基としては、通常ペプチド合成に利用される全
ての公知アミノ保護基が適用できる。たとえば、適用で
きる前記アミノ保護基は、カルボベンゾキシ基（以下「
Ｚ〜」といつ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル基（以下
ｒＢｏｃ−Ｊという）、ｐ−トルエンスルホニル（以下
［Ｔｏｓ−Ｊという）、トリフェニルメチル（以下「Ｔ
ｒｔ−」という）、その他のアミノ保護基が利用できる
。

そして、当然のことながら、この発明にかかる前記各種
有効物質、つまり前記［コウジ酸のアミノ保護アミノ酸
誘導体」および「コウジ酸のアミノ保護ペプチド誘導体
」、から前記各種アミノ保護基を除去した各種物質群（
コウジ酸のアミノ酸誘導体およびコウジ酸のペプチド誘
導体）にも、コウジ酸の前記アミノ保護各種誘導体と同
様、すくれた生理活性（チロシナーゼ活性抑制作用、細
胞増殖作用等）や特性（金属イオン等に対する安定性）
等々を存している。

なお、これらコウジ酸のアミノ保護アミノ酸誘導体およ
びコウジ酸のアミノ保護ペプチド誘導体から各種アミノ
保護基を除去するには、たとえば接触還元（２０°Ｃ９
常圧）等の前記各種アミノ保護基に応じた公知の処理方
法により達成することができる。

ところで、後述の実施例で証明するように、コウジ酸の
アミノ保護アミノ酸誘導体、およびコウジ酸のアミノ保
護ペプチド誘導体は、コウジ酸単独より約１０倍ないし
約２０倍のチロシナーゼ活性抑制効果があることが判明
した。すなわち、コウジ酸のアミノ酸誘導体およびコウ
ジ酸のペプチド誘導体は、コウジ酸単独よりも極めてす
ぐれた肌の美白効果・日焼は防止効果・メラニン生成抑
制効果があることを示唆している。

さらにまた、この発明にかかるコウジ酸のアミノ保護ア
ミノ酸誘導体およびコウジ酸のアミノ保護ペプチド誘導
体は、細胞増殖作用（人健常皮膚細胞−ＸＸ−ｍａｌｅ
細胞の増殖作用）に優れた効果を示すことが判明した。

つまり、コウジ酸単独では前記細胞増殖作用は認められ
ないのに対して、コウジ酸のアミノ保護アミノ酸誘導体
およびコウジ酸のアミノ保護ペプチド誘導体は、培地に
０．０５ｍＭ添加することによりその細胞増殖作用が約
１２〜３２％増加するのが判明した。

この発明にかかる皮膚外用剤に利用されるコウジ酸のア
ミノ保護アミノ酸誘導体およびコウジ酸のアミノ保護ペ
プチド誘導体は毒性がなく、いずれの物質も皮膚から吸
収された場合においても問題は認められなかった。

この発明にかかる皮膚外用剤は、前記コウジ酸のアミノ
保護アミノ酸ｍ８体およびコウジ酸のアミノ保護ペプチ
ド誘導体からなる物質群のうちから選択された１種以上
の物質を有効成分として、原則的には有効量配合するこ
とにより提供することができる。通常前記有効成分の配
合量としては、約０．００１〜３０重量％（以下ｉ％と
いう）、好ましくは約０．０５〜１０ｉｖｔ％を配合す
ることにより皮膚外用剤を提供することができる。なお
、この発明にかかる皮膚外用剤は、前記コウジ酸のアミ
ン保護アミノ酸誘導体およびコウジ酸のアミノ保護ペプ
チド誘導体の物質群のうちから選択された１種以上の物
質を配合するに際して、コウジ酸のアミノ保護アミノ酸
誘導体およびコウジ酸のアミン保護ペプチド誘導体の製
造・精製工程で除去しきれなかった未反応物・反応中間
物等々が若干量台まれていてもこの発明にかかる皮膚外
用剤の効能に悪影響は認められなかった。

この発明が適用できる皮膚外用剤としての製品態様とし
ては、クリーム、乳液、化粧水、パック、洗顔料９石鹸
、浴用剤などの各種基礎化粧料、ファンデーション、は
ぼ紅などの各種メーキャップ料、その他の化粧料等々に
対して広範囲に適用できる。

また、前記各種皮膚外用剤の形状は、溶液、エマルジョ
ン、軟膏、オイル、ワックス、ゲル、ゾル、　粉末（パ
ラター）、スプレー（エアゾール）、等々の各種形状で
適用することができる。

ところで、この発明にかかる皮膚外用剤に使用する前記
コウジ酸のアミノ保護アミノ酸誘導体およびコウジ酸の
アミン保護ペプチド誘導体の鋼製・精製方法は公知の方
法による。すなわち、アミノ保護基としてカルボヘンジ
キシ基（以下「Ｚ」という）を用いてコウジ酸（以下ｒ
　ｋｏｊ　ｉ　Ｊという）のアミノ保護アミノ酸誘導体
であって、ｒ　Ｚ　−１１ｅ　−０−Ｋｏｊｉａむｅ」
を合成する場合を例として説明する。

まず、ｐ〜ジメチルスルフォニルフェノールメチルサル
フェート（ＨＯＤＭＳＰ）をアセトニトリルに溶解し、
これにＺ　−Ｉｃｅ　−ＯＨを加え撹拌する。さらにジ
シクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を０°Ｃで添
加する。反応混合物をＯ″Ｃで２時間、穏やかに撹拌し
、さらに室温で２時間撹拌を続ける。沈澱物を濾別除去
した後、溶剤をエバポレータで留去し、Ｚ−１１ｅ　−
ＯＤＭＳＰを得る一方、コウジ酸を水とトリエチルアミ
ンに）容かし、アセトニトリルに溶かした前記Ｚ−１１
ｅ−ＯＤＭＳＰに加える。そして、反応混合物を室温で
８時間撹拌する。アセトニトリルをエバポレータで留去
後、混合物のｐＨを１に調整し、Ｚ　−１１ｅ　−〇−
Ｋｏｊｉａｔｅ　　（コウジ酸のアミノ保護アミノ酸誘
導体）をエチルアセテートで抽出する。エチルアセテー
ト・エーテルから再結晶によりＺｌｌｅ−０−Ｋｏｊｉ
ａｔｅの精製を行う。

〈作用〉 この発明にかかる皮膚外用剤（コウジ酸のアミノ保護ア
ミノ酸誘導体およびコウジ酸のアミノ保護ペプチド誘導
体からなる物質群から選択された１種以上の物質を含有
する皮膚外用剤）は、相乗効果を奏するためにその他の
物質を添加することなく、前記チロシナーゼ活性抑制作
用（美白作用・メラニン形成抑制作用）に基づき、従来
のコウジ酸よりもはるかに卓越した美白作用（約１０倍
〜２０倍つまり約１／１０〜１／２０の濃度の添加量で
同一の美白効果を奏し得る）を有するとともに、且つ前
記細胞増殖作用に基づき肌のターン・オーバを速めるこ
とにより美白効果をさらに高めることができる皮膚外用
剤を提供することができる。

さらには、この発明にかかる皮膚外用剤は、前述のとお
りずくれた細胞増殖作用を有するから１上皮細胞に対し
てはターン・オーバ（代謝）を速めることにより角質化
した肌や老化した肌を取り除き、みずみずしく美しい肌
となる作用効果を奏する。また、一方においてこの発明
にかかる皮膚外用剤は、優れた細胞増殖作用を有するか
ら、真皮細胞に対してはムコ多ＩＩやコラーゲンを生成
するのを促進し、よって肌の弾力や張りを増加させ、こ
のような作用効果に基づき肌をより一層みずみずしくす
ることとなる。

これらの作用効果の発見により、コウジ酸のアミノ保護
アミノ酸誘導体およびコウジ酸のアミノ保護ペプチド誘
導体の物質群から選択された１種以上の物質を含有させ
ることにより従来にはなかった優れた皮膚外用剤を提供
できることとなる。

〈実施例〉 次に、実施例により（１）コウジ酸のアミノ酸誘導体お
よびコウジ酸のペプチド誘導体の調製・精製例、（２）
コウジ酸およびコウジ酸の前記各種誘導体のチロシナー
ゼ活性抑制率測定試験例、（３）コウジ酸およびコウジ
酸の前記各種誘導体の細胞増殖効果測定試験例、（４）
コウジ酸およびコウジ酸の前記各種誘導体の鉄イオンに
対する安定性試験例、（５）コウジ酸の前記各種誘導体
の適用処方例等々を例示する。

なお、この発明は、これらの実施例に限定されないのは
いうまでもない。

（１）　　コウジ酸のアミノ酸誘導体およびコウジ酸の
ペプチド誘導体の調製・精製例： ■コウジ酸のアミン保護アミノ酸誘導体（カルボベンゾ
キシイソロイシンーコウジ酸ＷＩ体：Ｚ−１１ｅ　−０
−Ｋｏｊｉａｔｅ　）の精製例。

ｐ−ジメチルスルフォニルフェノールメチルサルフェー
ト（ＨＯＤ　Ｍ　Ｓ　Ｐ　）　（５，３０ｇ、　２０ｍ
　ｍｏｌ）を８０ｒｎ１．のアセトニトリルに溶解し、
Ｚ−１１ｅ　−ＯＨ（５，３０ｇ、　２０ｍ　ｍｏｌ）
を加え撹拌する。さらに、ジシクロへキシルカルボジイ
ミド（ＤＣＣ）（４，１２ｇ、　２０ｍ　ｍｏｌ）をｏ
　’ｃで添加する。反応化合物を０°Ｃで２時間、穏や
かに撹拌する。さらに、室温で２時間撹拌を続ける。沈
澱物を濾別除去後、溶剤をエバポレータで留去し、Ｚ　
−１ｉｅ−ＯＤＭＳＰを得る。

一方、コウジ酸（２，８４Ｌ　２０ｍ　ｍｏｌ）を水と
トリエチルアミン（２，８０ｄ）に溶かし、アセトニト
リル４０ｍ１に溶かしたＺ　−１１ｅ　−ＯＤＭＳ　Ｐ
に加える。そして、反応混合物を８時間撹拌する。アセ
トニトリルをエバポレータで留去後、混合物のｐＨを１
に調整し、Ｚ　−１１ｅ　−０−Ｋｏｊｉａｔｅをエチ
ルアセテートで抽出する。

前記Ｚ　−１ｉｅ　−０−Ｋｏｊｉａｔｅは、エチルア
セテート・エーテルからの再結晶により精製し、白色結
晶を得る。

以下同様にして、コウジ酸のアミノ保護アミノ酸誘導体
、およびコウジ酸のアミノ保護ペプチド誘導体として、
次の合計６種類を得、以後のチロシナーゼ活性抑制効果
試験、細胞増殖効果試験等の供試料とする。

◎コウジ酸のアミノ保護アミノ酸誘導体１）カルボベン
ゾキシロイシンーコウジ酸誘導体（以下ｒ　Ｚ　−Ｌｅ
ｕ　−０−Ｋｏｊｉａｔｅ　」という）〔この誘導体の
ＩＲを第１図に、”Ｃ−ＮＭＲおよび’Ｈ−ＮＭＲの解
析結果を第１表にそれぞれ示す。〕 ２）カルボベンゾキシイソロイシンーコウジ酸誘導体 （以下ｒ　Ｚ　−１１ｅ　−０−Ｋｏｊｉａｔｅ　Ｊと
いう）〔この誘導体のＩＲを第２図に、”Ｃ−ＮＭＲお
よび’Ｈ−ＮＭＲの解析結果を第２表にそれぞれ示す。

］ ３）カルボベンゾキシアラニンーコウジ酸誘導体（以下
’Ｚ　　Ａｌａ−○−Ｋｏｊｉａｔｅ　」という）〔こ
の誘導体のＩＲを第３図に、＋３Ｃ−ＮＭＲおよび’Ｈ
−ＮＭＲの解析結果を第３表にそれぞれ示す。］ ４）カルボベンゾキシパリンーコウジ酸ｍ１体（以下’
Ｚ　　Ｖａｔ　−〇−Ｋｏｊｉａｔｅ　Ｊという）〔こ
の誘導体のＩＲを第４図に、”’Ｃ−ＮＭＲおよび’Ｈ
−ＮＭＲの解析結果を第４表にそれぞれ示す。〕 ◎コウジ酸のアミノ保護ペプチド誘導体５）カルボベン
ゾキシフェニルアラニンーグリシンーコウジ酸誘導体 （以下ｒＺ　−Ｐｈｅ　−Ｇｌｙ　−０−Ｋｏｊｉａｔ
ｅ　Ｊという） 〔この誘導体のＩＲを第５図に、Ｉ”Ｃ−ＮＭＲおよび
’Ｈ−ＮＭＲの解析結果を第５表にそれぞれ示す。〕 ６）カルポベンゾキシロイシンーアラニンーコウジ酸誘
導体 （以下’Ｚ　　Ｌｅｕ−Ａｌａ−〇−ＫｏｊｉａｔｅＪ
という） （この誘導体のＩＲを第６図に、”Ｃ−ＮＭＲおよび’
Ｈ−ＮＭＲの解析結果を第６表にそれぞれ示す。］ ［本頁以下余白］ 第１表：コウジ酸のアミン保護アミノ酸誘導体（Ｚ　−
Ｌｅｕ　、−０−Ｋｏｊ　１ａｔｅ　）の物理的性質。

第２表：コウジ酸のアミノ保護アミノ酸誘導体（Ｚ−１
１ｅ−〇−Ｋｏｊｉａｔｅ　）の物理的性質。

第３表：コウジ酸のアミノ保護アミノ酸誘導体（Ｚ　　
Ａｌａ　　Ｏ−Ｋｏｊｉａｔｅ　）の物理的性質。

第４表：コウジ酸のアミノ保護アミノ酸誘導体（Ｚ　−
Ｖａｌ　−０−Ｋｏｊ　１ａｔｅ　）の物理的性質。

第５表：コウジ酸のアミン保護ペプチド誘導体（Ｚ　−
Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−〇−Ｋｏｊｉａｔｅ　）の物理的性質
。

第６表：コウジ酸のアミン保護ペプチド誘導体（Ｚ　−
Ｌｅｕ−Ａｌａ　−０−Ｋｏｊｉａｔｅ　）の物理的性
質。

（２）　　コウジ酸、コウジ酸のアミノ保護アミノ酸誘
導体およびコウジ酸のアミノ保護ペプチド誘導体のチロ
シナーゼ活性抑制効果の測定試験：（ａ）供試料および
対照： 供試料のうち、コウジ酸は市販品を使用し、それ以外の
供試料は前記（１）の方法で調整した各コウジ酸誘導体
を使用した。すなわち、■対照： １−１）陰性対照（ブランク）としては、ジメチルスル
ホオキシド（以下ｒ　ＤＭＳＯＪという）５％水溶液を
使用する。

コウジ酸および供試料のチロシナーゼ活性抑制率の測定
試験結果は、この陰性対照を基準とするチロシナーゼ活
性抑制率（％）を測定した。

１−２）コウジ酸（以下「Ｋｏｊ　ｉ　Ｊという）市販
品：純度＝９９％以上、融点−１５２〜１５５’Ｃ，分
子量＝１４２゜陽性対照として使用する。

■コウジ酸のアミノ保護アミノ酸誘導体２−１）カルボ
ベンゾキシロイシンーコウジ酸誘導体（以下「Ｚ−Ｌｅ
ｕ−０−Ｋｏｊｉａｔｅ　」という）２−２）カルボベ
ンゾキシイソロイシンーコウジ酸誘導体（以下「Ｚ−１
１ｅ−０−Ｋｏｊ　１ａｔｅ　Ｊという）２−３）カル
ボヘンゾキシアラニンーコウジ酸誘導体（以下ｒＺ−Ａ
ｌａ−０−Ｋｏｊｉａｔｅ　」という）２−４）カルボ
ベンゾキシバリンーコウジ酸誘導体（以下ｒＺ−Ｖａｌ
−０−Ｋｏｊｉａｔｅ　」という）■コウジ酸のアミノ
保護ペプチド誘導体３−１）カルボベンゾキシフェニル
アラニンーグリシンーコウジ酸誘導体（以下ｒ　Ｚ−Ｐ
ｈｅ−Ｇｌｙ−−Ｏ−Ｋｏｊ　１ａｔｅ　Ｊという） ３−２）カルボベンゾキシロイシンーアラニンーコウジ
酸誘導体（以下’Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−０−Ｋｏｊ　１
ａｔｅ」という） （ｂ）測定方法： 前記供試料の■コウジ酸のアミノ保護アミノ酸誘導体お
よび■コウジ酸のアミノ保護ペプチド誘導体の内、チロ
シナーゼ活性抑制率の測定に際して、まず前記水難溶性
の供試料をＤＭＳＯに熔かしたのち水で希釈してＤＭＳ
（１４度がＤＭＳｏ　５％水溶液となるように調整する
。

そして、前記各供試料のチロシナーゼ活性抑制率の測定
については、前記各供試料の０．４ｍＭのものを基準と
し、この濃度（０，４ｍ１１）の１／１゜１１５、１／
ｌｏ、　　１／１００の濃度（即ち、Ｑ、４ｍＭ、　０
．０８ｍＭ、　０．０４ｍＭ、　　０．００４ｍＭの各
濃度）における前記各供試料希釈液のチロシナーゼ活性
抑制率をそれぞれ測定する。

試験管にそれぞれＬ−チロシン溶液（濃度：０．３ｍｇ
／ｄ）　　１成と、マツキルベイン緩衝液（Ｍｃｌｌｖ
ａｉｎｅ’ｓ　　Ｂｕｆｆｅｒ　　５ｏｌｕｔｉｏｎ　
）　（ｐＨ６，８）１ｍ１２とをいれておき、これらの
各試験管に前記各供試料希釈試験液およびブランクテス
ト用のＤＭＳｏ　５％水溶液をそれぞれ０．９ｍＡ加え
、これを３７°Ｃの恒温水槽中で１０分間インキュベー
トする前記インキュベートしたものに反応液（チロシナ
ーゼ溶液：　　１ｍｇ／ｍ・マツキルへイン緩衝液）を
０．１ｄ加えて、よ（撹拌し直ちに各反応液を分光光度
系にセットし４７５ｎｍにおける吸光度を経時的に測定
する。　（各時点での吸光度値を、チロシナーゼ溶液添
加直後に対しては添字０を、添加後Ｘ分インキュヘート
経過後に対しては添字Ｘをそれぞれ付して示す）各吸光
度値を次の０式に代入してチロシナーゼ活性抑制率を算
出する。なお、この発明におけるチロシナーゼ活性抑制
率の算出には、反応液（チロシナーゼ溶液）投入後１５
分後の吸光度を使用する。

この反応液投入１５分後の時間設定をした理由は、反応
液の発色が十分安定し且つ前記発色が褪色しない程度の
時間であって、チロシナーゼ活性抑制率測定の為の吸光
度測定に最適な一つの時間帯だからである。

チロシナーゼ活性抑制率 （Ｂｘ−Ｂｏ） 一−−−−−−−・−−−−−−−−■式Ｂｏニブラン
ク溶液の０分後における吸光度値ＢＸニブランク溶液の
χ分後における吸光度値Ａｏ：試験溶液の０分後におけ
る吸光度値ＡＸ：試験溶液のＸ分後における吸光度値な
お、前記各吸光度値は、ドーパクロム（メラニンの前駆
物質）の生成量により測定されるものである。

（Ｃ）試験結果例： 前記各供試料についてのチロシナーゼ活性抑制率の試験
結果例を第７表に示す。また、第８表には各種アミノ保
護アミノ酸（カルボベンゾキシアミノ酸）単独のチロシ
ナーゼ活性抑制率の測定結果を、第９表には各種アミノ
酸単独のチロシナーゼ活性抑制率の測定結果をそれぞれ
示す。

〔本頁以下余白］ （ｄ）考察： 第７表の結果より、たとえば、コウジ酸の０．０４ｍＭ
がチロシナーゼ活性抑制率５７％を示しく＊２）、一方
、コウジ酸のアミノ保護ペプチド＝Ｓ体（Ｚ−−Ｌｅｕ
−Ａｌａ−Ｋｏｊ　１ａｔｅ）の０．００４ｍｔ’ｌが
チロシナーゼ活性抑制率５２％（＊２）を示すところか
ら、前記コウジ酸のアミノ保護ペプチド誘導体はコウジ
酸の約１０倍のチロシナーゼ活性抑制率を示すことを示
唆している。また、コウジ酸のアミノ保護アミノ酸誘導
体のチロシナーゼ活性抑制効果は、同様にして（＊２）
のチロシナーゼ活性抑制率とそれぞれの測定濃度とを対
比検討することにより、コウジ酸の０．０８ｍＭがチロ
シナーゼ活性抑制率約８０％を示しく＊１）、一方、コ
ウジ酸のアミノ保護アミノ酸誘導体（Ｚ−１１ｅ４ｏｊ
ｉａｔｅ　）の０．００４ｍ？Ｉが約８１％のチロシナ
ーゼ活性抑制率（＊１）を示すところから、コウジ酸の
アミノ保護アミノ酸誘導体はコウジ酸の約２０倍のチロ
シナーゼ活性抑制率を示すことを示唆している。

なお、第８表は数種のアミノ保護アミノ酸のチロシナー
ゼ活性抑制率を測定したそれぞれの測定結果であり、第
９表は代表的な単独のアミノ酸のチロシナーゼ活性抑制
率の測定結果である。また、この第８表および第９表の
結果から、Ｚ−アミノ酸および単独のアミノ酸（システ
ィンを除く）にはチロシナーゼ活性抑制効果は認められ
ないか、若しくは比較にならないほど微小であることを
示唆している。

注：　アミノ保護基＝カルボベンゾキシ基］（（ｒｚ−
」と略記） （３）コウジ酸、コウジ酸のアミノ保護アミノ酸誘導体
およびコウジ酸のアミノ保護ペプチド誘導体の細胞増殖
作用・効果の試験例： この細胞増殖作用・効果の測定は、ＸＸ−ｍａｌｅ細胞
（人の健常皮膚細胞）培養増殖性を調べることにより行
なう。

（ａ）供試料： 前記（２）チロシナーゼ活性抑制効果の測定試験に使用
したものと同一のものを用いて行なう。

（ｂ）供試基本培地： 細胞増殖測定に使用する供試基本培地として、５％牛脂
児血清含有イーグルＭＥＭ培地を使用する。

（Ｃ）前記供試料液の調製方法： コウジ酸のアミノ保護アミノ酸誘導体、およびコウジ酸
のアミノ保護ペプチド誘導体は水に殆ど溶けないがＤＭ
ＳＯに溶けること、およびＤＭＳＯの０．５％以下の水
溶液では前記ＸＸ−ｍａｌｅ細胞の増殖に悪影響を及ぼ
さないことが判明しているので、前記コウジ酸、コウジ
酸のアミノ保護アミノ酸誘導体およびコウジ酸のアミノ
保護ペプチド誘導体をまず少量のＤＭＳＯに溶かし、そ
の後前記供試基本培地中に溶解してＤＭＳＯＯ，５％の
ＭＥＭ培地であって、前記各供試料の最終濃度が０．０
５ｍＭの濃度となるように前記各供試料含有０．５％Ｄ
ＭＳＯＭＥＭ培地を調製する。

（ｄ）実験方法： 基本培地として、５％牛脂児血清含有イーグルＭＥＭ培
地を用いる。

前記基本培地を１ｄいれた４、５Ｃφのプラスチックシ
ャーレにＸＸ−ｍａｌｅ細胞を８．ＯＸ　１０’個播種
し、３７°Ｃ，５％炭酸ガス条件下で１日間培養する。

１日後、培地を捨て、前記各供試料含有ＭＥＭ培地を１
ｄ添加し、３７°Ｃ，５％炭酸ガス条件下で４日間培養
する。

（ｅ）培養細胞の増殖の計測： 細胞増殖効果の測定は、培養後の細胞の増殖を測定する
ことにより行う。

具体的方法としては、前記（ｄ）に記載の細胞の４日間
培養後、この細胞を１０％ホルマリン溶液で固定し、０
．０５％ナフトールブルーブラック　（９％酢酸、　０
．１Ｍ酢酸ナトリウム溶液）で３０分間細胞を染色する
。

その後、プレートをよく水洗し、乾燥後０．０５Ｎ苛性
ソーダ水溶液で色素を溶出し、６３０ｎｍにおける吸光
度を測定して、あらかじめ計測して求められた吸光度と
細胞数との相関関係を示す定量曲線から増殖細胞数を求
める。

（ｆ）結果： 第１０表は、コウジ酸、コウジ酸のアミノ保護アミノ酸
誘導体およびコウジ酸のアミノ保護ペプチド誘導体の細
胞増殖効果の測定試験結果例を示す。

〔本頁以下余白〕

前記第１０表の結果より、コウジ酸には細胞の増殖活性
が認められないのに対して、コウジ酸のアミノ保護アミ
ノ酸誘導体およびコウジ酸のアミノ保護ペプチド誘導体
には顕著な細胞増殖活性作用があることを示唆している
。

（４）コウジ酸、コウジ酸のアミノ保護アミノ酸誘導体
およびコウジ酸のアミノ保護ペプチド誘導体の金属イオ
ンに対する安定度試験例： （ａ）供試料： 供試料は、前記（２）チロシナーゼ活性抑制効果測定試
験、（３）細胞増殖活性の測定試験と同様、コウジ酸、
コウジ酸のアミン保護アミノ酸誘導体およびコウジ酸の
アミノ保護ペプチド誘導体とする。

（ハ）測定方法： 前記供試料０．５ｍＭの水溶液を準備した。一方、塩化
第二鉄溶液（濃度：　０．ＩＭ）を準備し、前記各供試
料（１０ｄ）に前記塩化第二鉄溶液の濃度が５１１ＩＭ
となるように添加し、添加３０分後の反応液の５００ｎ
ｍにおける吸光度を測定した。　（なお、コウジ酸と塩
化第二鉄との反応液のλｎｍｘは５００ｎｍであり、ま
たこの塩化第二鉄０．５ｍＭの５００ｎｍにおける陰性
対照（水）に対する吸光度値は０．０２２である。） 第１１表は、コウジ酸、コウジ酸のアミノ保護アミノ酸
誘導体およびコウジ酸のアミノ保護ペプチド誘導体の鉄
イオンに対する安定性試験結果例を示す。

〔本頁以下余白〕

〔本頁以下余白〕 第１１表の結果より、コウジ酸のアミノ保護アミノ酸誘
導体およびコウジ酸のアミノ保護ペプチド誘導体は、塩
化第二鉄イオン存在下における着色度合がコウジ酸の約
１／４ないし１／２と着色防止効果に優れていることを
示唆しており、製品中に配合した場合コウジ酸よりも着
色による製品管理が極めて有利であることを示唆してい
る。なお、この着色防止効果が大きいことの理由は解明
されていないが、コウジ酸にアミノ酸またはペプチドが
導入されたことにより分子内の電子分布状態等に変動が
起きて鉄等の金属イオンとのキレートの形成が阻害され
ているものと考えられる。

（５）皮膚外用剤としての実施例（処方例）なお、この
処方例は例示にすぎず、以下に記載の実施例に限定され
ないのはいうまでもない。

（ａ）　　クリーム　　　　　　　　　　　　（重量％
）・コウジ酸のアミノ保護アミノ酸誘導体−・−一−−
−・・−・・−１，０ ・ステアリン酸−−−−−−−−−−一一−−−−−−
−−−−−−−−−−−−〜−−−−−２，０・ステア
リルアルコール−一−−−−一−−−−・−−−−−−
−−−７、０・セタノールーーーーーーーーーーーー−
−−一−・・・・−・−＝−・−・−−−−−−−４、
０・スクワランーーーーー・・・・−−一−−−−−−
−−−−−−−−−−−−・−・−−−−−−・１０．
０・ポリオキシエチレンセチル エーテル（２５Ｅ、Ｏ，）　−−−−−−−−−−・−
−一−−−−−−−・・−３，０・親油性モノステアリ
ン酸グリセリン・・−２，０・防腐剤・酸化防止剤−−
−−一・・・−−−−−−一−−−・−・・−−−−−
一適量・香料−・・・−・・・−−−−−一−−−−−
−−−−・−−一−−−−−・・・・−−−−−−−−
・−・−・−・−通量・グリセリンー−−−−−−一−
−−−−−−−−−−−−−−・・−・−−−−−・−
−−−−−−−−５、０・精製水−−−−−−−−・・
−・・・−・・−・−−−一−−−−−−−・・・・−
・・−−−−−−−−一・残量（処方） 油相を８０°Ｃに加熱し、溶解する。一方、水相を８０
°Ｃに加熱し、溶解する。水相に油相を添加し、よく撹
拌する。撹拌しながら冷却し、４０°Ｃで香料を添加後
、３０°Ｃで取り出して製品とする（ｂ）　　乳液　　
　　　　　　　　　　　　（重量％）・コウジ酸のアミ
ン保護ペプチド誘導体−一−−−−−−−−−−−−・
−・・・・１．０・セタノール・−−−ｍ−−−−・・
−−−−−−ｍ−・−・〜・・−・・−・−・・−・−
・−１，０・ステアリン酸−一−−−・−一−−−−−
−−−−−−−−・−・・・・・〜−−−−・・−−−
−−２，０・スクワラン・・−・−・−・−−−−−−
−−−一−−・・・・−・−・−一一一一・−１０，０
・ポリオキシエチレン モノオレイン酸エステル（１０Ｅ、Ｏ，）−・−・−１
，５・防腐剤・酸化防止剤・・・・・・・−・−−−一
一一−−−・−・−・−適量・カルボキシビニルポリマ
ー−−−−−−−−−−−−・・・０．２・グリセリン
−・−・−・−・・・・−・・−−−−−一−・・・・
・・−−−−−−・・−５，０・水酸化カリウムーーー
−−・・・・・・−−−−−−−・−・・・−・・−−
−−−−・０．トエタノールー・−−一−−・−・−・
−・−−−−−・・−・・−・・・・−−−−一・−７
，０・精製水−・−・−・−−−−一−−−−−−−・
・−・・・−・−・−・−・−・・−・〜・・・・・残
量・香料−−−−−−ｍ−−−・・・・・−・−−ｍ−
−−−・−・・・・−一−−−−・−−一−−−−−・
−・・・・−・−適量（処方） 油相を８０°Ｃに加熱し、溶解する。

水相を８０°Ｃに加熱し、溶解する。

水相に油相を添加し、よく撹拌する。冷却しながら撹拌
し、４０°Ｃでエタノールと香料を添加し、３５°Ｃで
取り出して製品とする。

（Ｃ）　　化粧水　　　　　　　　　　　　（重量％）
・ポリオキシエチレンソルビタン モノラウレート（２０Ｅ、Ｏ，）　−−−−一・−・・
２．０・コウジ酸のアミノ保護アミノ酸誘導体−・・−
−−−−−一−−−−−−・−・・−・・・０．２・エ
タノール・−一−−−−−−−−・・・・・・−・−・
−−−−−−−−−ｍ−・−・−・７．０・防腐剤・酸
化防止剤・・・−・−−−−−−−・・・−・・・−・
・−適量・香料・−・・−・・−・−一−−−−−・−
・−・−・−−−−−一−−−−−−−−−−−−−−
・−・−・適量・グリセリン−・−・−・・・−−−−
一−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−・・
−５，０・精製水・−−−一−−・・・・・・−・・・
−−−−−−−−−−一−・−・−・・・・−・−−−
−−−−−−−−−一残量（処方） グリセリンと精製水とをよく混合する。

その他の原料をよく撹拌・混合し、水相を加える。混合
物を濾過し、製品とする。

（ｄ）　　パック　　　　　　　　　　　　　（重量％
）・コウジ酸のアミノ保護ペプチド誘導体・・・・・−
・−−−−−−−−−−０、５・オリーブ油・・−−−
−−−−−・−・−・・・−一−−〜−一−−−−−−
−−−−−・−・−・５．０・酸化チタン−・・・−・
−・−・−・−・−−一−−−−−・−・・・・−・−
−−−８，０・カオリン−・・−・−・・−・・・−・
−・−・−・−・・−・−・・・・・−・７．０・防腐
剤・酸化防止剤・−−−−・−・−・・−・−・・・−
・・・適量・酢酸ビニル樹脂エマルジョンー−−−−−
−・・・１５．０、ポリビニルアルコール−・−・−・
−・・−・−１０，０・グリセリン−・−・・・・−−
−−−−・・−一−−−−−−・・・・−・−・・−・
−・５．０・エタノール−・−−一−−−−・・−−−
−一・・・−・−一−−−・・−・−−ｍ−−−−−・
−５，０・香料−−−−−−−−−・・・・−−−一−
−−−・−一−−−・＝・・−−−−−−−−・−−−
−−−・−・−・−適量・精製水・−・−・−・・・−
−−−−−−・・・・−・−−−−ｍ−−・−・−−−
−一・・・−・−残量（処方） 全体を８０°Ｃに加熱し、撹拌を充分にして、樹脂と粉
体原料とを均一に分散させる。撹拌しながら冷却し、香
料を４０″Ｃで加える。３５°Ｃで取り出して製品とす
る。

（ｅ）　　バスオイル　　　　　　　　　　（重量％）
・コウジ酸のアミノ保護アミノ酸誘導体−−−−−一・
・−−−−−−−−−−−０、５・ポリオキシエチレン ラウリルエーテル−・・・−・−ｉｏ、。

・ヤシ油脂肪酸ポリオキシ エチレングリセリン−・・−−一−−・・・・−２５，
０・ミリスチン酸イソプロピル−・・・・−−−−−・
　２０．０・スクワラン・−−−一−−−−−−−−−
−−−・−−−−−−−−ｍ−・−・−・・・−・・・
残量・香料・−・−・・−・−・−・−−−−−一−・
−・−・・・・−−一−−・−−一−−−・・−−一−
−−−−適量（処方） よく撹拌・混合し、製品とする。

（ｅ）　　ファンデーション　　　　　　　　（重量％
）・ステアリン酸−一一−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−一曲面甲−−−−５、０・親油性モノステ
アリン酸 グリセリン−・−・−−−−２，５ ・セトステアリルアルコールー−−−−−−・−・−・
−１，０・モノラウリン酸 プロピレングリコールーーーーーーー−−−・−３，０
・スクワランー・−・〜・・−−−−一・−−−−−一
・−−−−−−−−一一一−−−−−−・−７，０・ミ
リスチン酸イソプロピル−・−・−・−８，０・コウジ
酸のアミノ保護アミノ酸誘導体−−−−一一一・−−−
−−一−−−・−１，０・防腐剤・酸化防止剤−−−−
−−−・−−−−一一一−−−−−−−−−−−・−適
量・精製水・・−−−−一−・−−−−−〜・−・−−
−−一一一−−−−−−−−−−−−−−−−・−−−
−−一残量・トリエタノールアミン−・−−−−−−一
・・−−−一−−・−−−−１，２・グリセリンー−−
−−一−〜−−・−・・−・・−一−−−−・・・−・
−・−３，０・酸化チタンーー−−−−・・−・−・−
−−−−一−−−−・・−−−−−−−−一・−ｍ−−
−−・・８．０・カオリン−・−・−−−−−・−・・
−・〜−−−−−・・・・−−−−−一・−・・−−−
−−５，０・タルク　・−・−・−・−・・−・−一−
−−・−・・−−一−−−−・−−−−−一−・・−２
，０・ベントナイト−・・−・−・−−−−−・−−−
一−−−−−−−−−・・−−−−−−・・・１．０・
香料−一−−−−−−・−・・−ｍ−−−−−・・・・
−・−−−一−−−−−−−−・・−・−・−適量（処
方） 粉体原料を油相の一部を用いてよ（なじませておく。

一方、油相を８０℃まで加熱し、撹拌・溶解しておく。

水相を８０″Ｃまで加熱し、これに油相を添加する。撹
拌しながら冷却する。４０゛Ｃで香料を添加し、撹拌後
３５°Ｃで取り出し製品とする。

（６）　クレンジングＦ　　　　　　　　　（重量％）
・ステアリン酸・−・−・−・−・−・−・−・−−−
−−ｍ−−−−・・−１４，０・パルミチン酸・・−・
−・−・・−・・−一一一−−−−−・・−・・−・−
１０，０・ミリスチン酸・・−・・・・−・−−一−−
−−・・−・−・−・・−・　１２．０・オレイルアル
コール・−・・・・−・・−・−・−−−一−−−・２
．０・コウジ酸のアミノ保護アミノ酸誘導体−−−−−
−一−−−−−−−・−・・−・・０．５・防腐剤・酸
化防止剤−−−−−−−一一−−−−−−−−−−・・
−−一−−−適量、グリセリン、−−ｍ−−−−・−−
−−−一一−−−−−−−−−−−−−−−−−−ｍ−
−−・　１８．０・水酸化カリウムー−一−−−・−・
−−−−−ｍ−−−−・−−−一−・−・・−６，０・
精製水−一−−−−−・−−−−−−一・−・−へ−一
−−−・−一−−−・−−−−−−−−−３７，５・香
料−・−・・−−−一−−−・−−−一−−・−−一−
−−−−−・−・−−−〜−−−・−・−・−−一−−
−−−−適量（処方） 油相を７０°Ｃまで加熱・溶解する。

一方、水相を７０°Ｃまで加熱・溶解する。

水相に油相を徐々に添加し、よく撹拌しながら冷却する
。５０°Ｃで香料を入れ、３０°Ｃまで撹拌して取り出
し製品とする。

〈発明の効果〉 （ａ）　　この発明において有効成分として配合される
コウジ酸のアミノ保護アミノ酸誘導体およびコウジ酸の
アミノ保護ペプチド誘導体にはきわめてすぐれたチロシ
ナーゼ活性抑制作用（コウジ酸単独の約１０ないし２０
倍のチロシナーゼ活性抑制効果）を有するので、美白効
果のある化粧料・医薬品等々の皮膚外用剤を提供するこ
とができる。

（ｂ）　　この発明において有効成分として配合される
コウジ酸のアミノ保護アミノ酸誘導体およびコウジ酸の
アミノ保護ペプチド誘導体にはきわめてすぐれた細胞増
殖作用があるので、皮膚のターンオーバを促進すること
により前記（ａ）の美白作用を相乗的に増強する作用・
効果を有するとともに、皮膚に吸収されて真皮細胞にお
いてはムコ多糖類およびコラーゲンを生成し、もって肌
の弾力を高め、肌の張りを良（し、みずみずしく美しい
肌にすることができる。

（Ｃ）　　この発明において有効成分として配合される
コウジ酸のアミノ保護アミノ酸誘導体およびコウジ酸の
アミノ保護ペプチド誘導体にはきわめてすぐれた金属イ
オンに対する安定性を有するので、これらの物質を化粧
料または医薬品等々の製品に配合した場合、従来のコウ
ジ酸配合製品のような製品の着色・変色等の製品変化お
よび商品価値の減殺を起こすこともなく、極めて安定し
た商品を提供することができる。

（ｄ）　　この発明において有効成分として配合される
コウジ酸のアミノ保護アミノ酸誘導体およびコウジ酸の
アミノ保護ペプチド誘導体は、人および動物に対して無
害なコウジ酸と、同様に人および動物に対して無害なア
ミノ保護アミノ酸。

アミノ保護ペプチドとの誘導体であるので、いずれも人
および動物に対して無害であり、化粧料・医薬品に配合
するのに最適である。

等々、発明の目的を達成する卓越した効果を奏する。

【図面の簡単な説明】

・第１図はコウジ酸のアミノ保護アミノ酸誘導体（Ｚ−
Ｌｅｕ−０−Ｋｏｊｉａｔｅ）の赤外線吸収スペクトル
、・第２図はコウジ酸のアミノ保護アミノ酸誘導体（Ｚ
−Ｔｉｅ−０−Ｋｏｊ　１ａｔｅ）の赤外線吸収スペク
トル、・第３図はコウジ酸のアミノ保護アミノ酸誘導体
（Ｚ−Ａｌａ−０−Ｋｏｊ　１ａｔｅ）の赤外線吸収ス
ペクトル、・第４図はコウジ酸のアミン保護アミノ酸誘
導体（Ｚ−Ｖａｌ−０−Ｋｏｊ　１ａｔｅ）の赤外線吸
収スペクトル、・第５図はコウジ酸のアミン保護ペプチ
ド誘導体（Ｚ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｋｏｊｉａｔｅ　）の
赤外線吸収スペクトル、 ・第６回はコウジ酸のアミノ保護ペプチド誘導体（Ｚ−
Ｌｅｕ−Ａ１ａ４ｏｊｉａｔｅ　）の赤外線吸収スペク
トル、 をそれぞれ示すスペクトル図である。 特許出願人：　国　政　　朋　治 代　理　人：　弁理士　小松　崇 手続補正書（放） 平成０３年０４月０２日 １　事件の表示　　　　平成２年　特許願　第３１９４
６２号２　発明の名称　　　皮　膚　外　用　剤３　補
正をする者 事件との関係　　特許出願人 住　　所　　　　〒５６９ 大阪府高槻市上土室３丁目１５番＋０６−３０２氏　名
　　　　国政　朋治 ４代理人 ６　補正の対象 （１）　図面（第１図〜第６図） ７　補正の内容

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （式中、Ｒはアミノ保護アミノ酸またはアミノ保護ペプ
   チド）で示されるコウジ酸のアミノ酸誘導体およびコウ
   ジ酸のペプチド誘導体の各種物質群の中から選択された
   １種または２種以上の物質を有効成分として含有するこ
   とを特徴とする皮膚外用剤。