JPH04187645A - インターロイキン―６作用抑制剤 - Google Patents
インターロイキン―６作用抑制剤Info
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- JPH04187645A JPH04187645A JP31579290A JP31579290A JPH04187645A JP H04187645 A JPH04187645 A JP H04187645A JP 31579290 A JP31579290 A JP 31579290A JP 31579290 A JP31579290 A JP 31579290A JP H04187645 A JPH04187645 A JP H04187645A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野］
本発明は抗Ｉ Ｌ −６レセプタ一抗体を含んで成る、
生理活性物質であるＴ Ｌ−６の作用抑制剤に関するも
のである。
生理活性物質であるＴ Ｌ−６の作用抑制剤に関するも
のである。
〔従来の技術］
インターロイキン−６（ＩＬ−６）は、免疫、造血、炎
症等の生体防御系において重要な役割を果たしており、
生体の増殖分化に広く関与するタンパク譬であるが、一
方ＩＬ−６の生体内での過剰産生は、自己免疫疾患の原
因のひとつとして知られている（岸本、Ｂｌｏｏｄ、
７４． ｐｌ、 １９８９年参照）。したがって生体内
でＩＬ−６の作用を人為的に抑制することは、自己免疫
疾患の新しい治療のメカニズムとして期待されている。
症等の生体防御系において重要な役割を果たしており、
生体の増殖分化に広く関与するタンパク譬であるが、一
方ＩＬ−６の生体内での過剰産生は、自己免疫疾患の原
因のひとつとして知られている（岸本、Ｂｌｏｏｄ、
７４． ｐｌ、 １９８９年参照）。したがって生体内
でＩＬ−６の作用を人為的に抑制することは、自己免疫
疾患の新しい治療のメカニズムとして期待されている。
しかしながら、ＩＬ−６の作用を人為的に確実に抑制す
る手段はまだ見出されていない。
る手段はまだ見出されていない。
従って本発明はＩＬ−６の作用を抑制するための新規な
手段を提供しようとするものである。
手段を提供しようとするものである。
〔課題を解決するための手段］
本発明者は前記の課題を解決すべ（種々検討の結果、Ｉ
Ｌ−６レセプターに対する抗体がＩＬ−６の生物学的
作用を抑制するという驚くべき知見を得、これに基いて
本発明を完成した。
Ｌ−６レセプターに対する抗体がＩＬ−６の生物学的
作用を抑制するという驚くべき知見を得、これに基いて
本発明を完成した。
従って本発明は、抗Ｉ Ｌ−６レセプターに対する抗体
を含んで成る、Ｉ Ｌ−６作用抑制剤を提供するもので
ある。
を含んで成る、Ｉ Ｌ−６作用抑制剤を提供するもので
ある。
（具体的な説明〕
本発明において使用する抗Ｉ Ｌ−６レセブタ一抗体は
、Ｉ Ｌ−６レセプターを特異的ムこ認識するものであ
り、これにはモノクローナル抗体及びポリクローナル抗
体が含まれる。本発明における抗体の製造のために用い
られるヒ）ＴＬ−６レセプターを含む免疫原としては、
ヒトミエローマ細胞Ｕ２６６、で例示されるヒトＩ Ｌ
−６レセプタ一発現細胞、Ｍｌで例示されるヒ） Ｉ
Ｌ−６レセプタ一発現細胞、遺伝子工学的に作製された
可溶性ヒトＩ Ｌ−６レセブクー（特願平１−９７７４
参照）等が挙げられる。
、Ｉ Ｌ−６レセプターを特異的ムこ認識するものであ
り、これにはモノクローナル抗体及びポリクローナル抗
体が含まれる。本発明における抗体の製造のために用い
られるヒ）ＴＬ−６レセプターを含む免疫原としては、
ヒトミエローマ細胞Ｕ２６６、で例示されるヒトＩ Ｌ
−６レセプタ一発現細胞、Ｍｌで例示されるヒ） Ｉ
Ｌ−６レセプタ一発現細胞、遺伝子工学的に作製された
可溶性ヒトＩ Ｌ−６レセブクー（特願平１−９７７４
参照）等が挙げられる。
ポリクローナル抗体の製造は、常法に従って、例えば上
記いずれかの免疫原によりマウス、ウサギ、ランド、モ
ルモット等を免疫感作することによって行うことができ
る。
記いずれかの免疫原によりマウス、ウサギ、ランド、モ
ルモット等を免疫感作することによって行うことができ
る。
モノクローナル抗体の製造のためのハイプリドーマの作
製も常法に従って行うことができる。例えば上記いずれ
かの免疫原によりマウスやう、ト等の咄乳類を免疫し、
この動物から肺臓細胞を得、これを樹立されたミエロー
マ細胞と融合せしめる。
製も常法に従って行うことができる。例えば上記いずれ
かの免疫原によりマウスやう、ト等の咄乳類を免疫し、
この動物から肺臓細胞を得、これを樹立されたミエロー
マ細胞と融合せしめる。
次に、生体内でのＩ Ｌ−６作用に対する阻害性を有す
るモノクローナル抗体を産生ずるハイブリ１−マをクロ
ーニングする。生体内での１ ＞６作用に対する阻害性
の評価法としては、抗マウスＩ Ｌ−６レセブタ一モノ
クローナル抗体の場合は、本明細書の実施例で擢供され
る方法、すなわちマウスに投与されたヒトｒＬ−６の血
小板増多作用に対する阻害性や、マウスに投与されたヒ
トＩ Ｌ−６の抗体産生増強効果に対する阻害性が挙げ
られる。また抗ヒトＩＬ−６レセプターモノクローナル
抗、体の場合は、ヌードマウスに移植されたＩＬ−６依
存性ヒト癌細胞の増殖に対する阻害性が挙げられる。多
数のクローンをスクリーニングする際は、まずインビト
ロでのＩ Ｌ−６作用に対する阻害性を評価して、一定
数のクローンを選抜しても良い。
るモノクローナル抗体を産生ずるハイブリ１−マをクロ
ーニングする。生体内での１ ＞６作用に対する阻害性
の評価法としては、抗マウスＩ Ｌ−６レセブタ一モノ
クローナル抗体の場合は、本明細書の実施例で擢供され
る方法、すなわちマウスに投与されたヒトｒＬ−６の血
小板増多作用に対する阻害性や、マウスに投与されたヒ
トＩ Ｌ−６の抗体産生増強効果に対する阻害性が挙げ
られる。また抗ヒトＩＬ−６レセプターモノクローナル
抗、体の場合は、ヌードマウスに移植されたＩＬ−６依
存性ヒト癌細胞の増殖に対する阻害性が挙げられる。多
数のクローンをスクリーニングする際は、まずインビト
ロでのＩ Ｌ−６作用に対する阻害性を評価して、一定
数のクローンを選抜しても良い。
上記ポリクローナル抗体、及びモノクローナル抗体の回
収・精製方法は、いずれもそれ自体当業界によりよく知
られている方法により行うことができる。
収・精製方法は、いずれもそれ自体当業界によりよく知
られている方法により行うことができる。
本発明中の抗体は、上記方法で調製された天然型の抗体
だけでなく、さらに上記抗体を出発材料として、遺伝子
工学的手法や蛋白化学的方法を用いて作製された人工型
の抗体でもよい。前者の例としては、マウス由来抗ヒト
Ｉ Ｌ −６１／セプター・モノクローナル抗体の可変
領域（Ｖ ｅＴＪ域）とヒト抗体の不変領域（Ｃ？＋１
域）を遺伝子工学的手法で結合させたキメラ型抗体を挙
げることができる。
だけでなく、さらに上記抗体を出発材料として、遺伝子
工学的手法や蛋白化学的方法を用いて作製された人工型
の抗体でもよい。前者の例としては、マウス由来抗ヒト
Ｉ Ｌ −６１／セプター・モノクローナル抗体の可変
領域（Ｖ ｅＴＪ域）とヒト抗体の不変領域（Ｃ？＋１
域）を遺伝子工学的手法で結合させたキメラ型抗体を挙
げることができる。
このような抗体の作製方法は、それ自体当業界によりよ
く知られている方法により行うことができる。また後者
の例としては、パパインで抗体分子を切断し調製されう
るＦａｂ領域等が挙げられる。
く知られている方法により行うことができる。また後者
の例としては、パパインで抗体分子を切断し調製されう
るＦａｂ領域等が挙げられる。
なお、ヒトＩ Ｌ−６レセプクーに対するモノクローナ
ル抗体は特願平２−１８９４２０号明細書中に、ＰＭＩ
抗体、及びＭＴ１８抗体として記載されており、これら
を本発明において使用することができる。また、マウス
Ｉ Ｌ−６レセプターに対する抗体は特願平２−２１５
８８６号明細書に記載されたマウスＩ Ｌ−６レセプタ
ーを免疫原として、常法に従って調製したものを本発明
において用いることができる。
ル抗体は特願平２−１８９４２０号明細書中に、ＰＭＩ
抗体、及びＭＴ１８抗体として記載されており、これら
を本発明において使用することができる。また、マウス
Ｉ Ｌ−６レセプターに対する抗体は特願平２−２１５
８８６号明細書に記載されたマウスＩ Ｌ−６レセプタ
ーを免疫原として、常法に従って調製したものを本発明
において用いることができる。
Ｉ Ｌ−６は細胞膜上のＩＬ−６レセプターと結合し、
さらにｇｐ１３０に会合し、シグナルが伝達される。こ
の様なＩ Ｌ −６シグナル伝達経路の過程において、
抗ＩＬ−６Ｌ−セプクー抗体は、生体内でのＩＬ−６作
用を抑制する効果を有する。本発明の抑制剤により抑制
されるＩ Ｌ−６の作用としては、血小板増多作用、抗
体産生増強作用、泊性朋蛍白誘導作用、腫瘍細胞増殖作
用、神経細胞分化作用等が挙げられる。従って、これら
の作用に起因する疾患、例えばミエローマ、慢性関節リ
ウマチ、カポジ肉腫、キャッスルマン症候群等の治療に
おいて本発明の抑制剤は有効であると考えられる。
さらにｇｐ１３０に会合し、シグナルが伝達される。こ
の様なＩ Ｌ −６シグナル伝達経路の過程において、
抗ＩＬ−６Ｌ−セプクー抗体は、生体内でのＩＬ−６作
用を抑制する効果を有する。本発明の抑制剤により抑制
されるＩ Ｌ−６の作用としては、血小板増多作用、抗
体産生増強作用、泊性朋蛍白誘導作用、腫瘍細胞増殖作
用、神経細胞分化作用等が挙げられる。従って、これら
の作用に起因する疾患、例えばミエローマ、慢性関節リ
ウマチ、カポジ肉腫、キャッスルマン症候群等の治療に
おいて本発明の抑制剤は有効であると考えられる。
本発明の抑制剤は、好ましくは非経口投与により、例え
ば静脈内投与、筋肉内投与、経皮投与等により投与する
ことができる。投与量は疾患の種類、患者の状態等によ
り異るが、一般に１０度／ｋｇ〜１０■／ｋｇの範囲で
ある。本発明の抗体は常用の賦形剤、例えば生理食塩水
、ブドウ糖液、マンントール、メチルセルロース、ゼラ
チン等と混合することにより製剤化される。本則はまた
、凍結乾燥品であることができ、これは使用直前に生理
食塩水、５％ブドウ糖液、リンゲル液等の等張液により
再溶解することができる。またつけ加えるならば、ヒト
に対しては、ヒトＩ Ｌ−６レセプターを免疫原として
マウス、ラット等を用いて調製した抗ヒ１−ＩＬ−６レ
セプター抗体をキメラ化した、ヒト人体において異物と
して認識され難いキメラ抗体を用いると艮い。
ば静脈内投与、筋肉内投与、経皮投与等により投与する
ことができる。投与量は疾患の種類、患者の状態等によ
り異るが、一般に１０度／ｋｇ〜１０■／ｋｇの範囲で
ある。本発明の抗体は常用の賦形剤、例えば生理食塩水
、ブドウ糖液、マンントール、メチルセルロース、ゼラ
チン等と混合することにより製剤化される。本則はまた
、凍結乾燥品であることができ、これは使用直前に生理
食塩水、５％ブドウ糖液、リンゲル液等の等張液により
再溶解することができる。またつけ加えるならば、ヒト
に対しては、ヒトＩ Ｌ−６レセプターを免疫原として
マウス、ラット等を用いて調製した抗ヒ１−ＩＬ−６レ
セプター抗体をキメラ化した、ヒト人体において異物と
して認識され難いキメラ抗体を用いると艮い。
〔実施例］
以下本発明をさらに詳細に説明するために実施例を記載
するが、本発明はこれら実施例により限定されるもので
はない。
するが、本発明はこれら実施例により限定されるもので
はない。
夫ＩＬＬ、 マウスＪ Ｌ−６レセプター・ポリク抗マ
ウスＩ Ｌ−６レセプター・ポリクローナル抗体は、Ｃ
ＨＯ細胞由来可溶性マウスＩＬ−６レセプター（特願平
１−２９２２３０号、特願平２−２１５８８６号参照）
をモルモフトに免疫して調製した。ＩＣＲマウス（ａ性
、５週齢〕１群５匹、全４群を用い、その内の一群を未
投与群（対照）とし、他の３群をそれぞれ、■９０μｇ
の大腸菌由来リコンビナンＮＩＬ−６を１日１回腹腔打
ちに投与する群、０１日１回、９００硝の抗マウスＴＬ
−６レセプター・ポリクローナル抗体を腹腔内に投与し
た後、９０■の前記リコンビナン）ＩＬ−６を投与する
群、■９００■の抗マウスＩＬ−６レセプター・ポリク
ローナル抗体と９０ｔｔｇのリコンビナントＩＬ−６を
混合して１日１回投与する群とし、それぞれ５日間連続
投与した。６日目に後大動脈より全採血し、血小板数を
ヘモサイトメーターＰＣ−６０１（エルマ社製）で計数
した。この結果を第１Ｖに示す。
ウスＩ Ｌ−６レセプター・ポリクローナル抗体は、Ｃ
ＨＯ細胞由来可溶性マウスＩＬ−６レセプター（特願平
１−２９２２３０号、特願平２−２１５８８６号参照）
をモルモフトに免疫して調製した。ＩＣＲマウス（ａ性
、５週齢〕１群５匹、全４群を用い、その内の一群を未
投与群（対照）とし、他の３群をそれぞれ、■９０μｇ
の大腸菌由来リコンビナンＮＩＬ−６を１日１回腹腔打
ちに投与する群、０１日１回、９００硝の抗マウスＴＬ
−６レセプター・ポリクローナル抗体を腹腔内に投与し
た後、９０■の前記リコンビナン）ＩＬ−６を投与する
群、■９００■の抗マウスＩＬ−６レセプター・ポリク
ローナル抗体と９０ｔｔｇのリコンビナントＩＬ−６を
混合して１日１回投与する群とし、それぞれ５日間連続
投与した。６日目に後大動脈より全採血し、血小板数を
ヘモサイトメーターＰＣ−６０１（エルマ社製）で計数
した。この結果を第１Ｖに示す。
第２図から明らかなように、９０鱈／日のＩＬ−６を投
与した群では有意に血小板数が増加しているのに対し、
９００ｉ／日の抗体を投与した群（前記■、■の群）で
は、いずれもＩ Ｌ −６を投与したにもかかわらずＩ
Ｌ−６未投与群（対照）と同しレベル又はそれ以外で
あった。このことから、抗マウスＩＬ−６レセプター・
ポリクローナル抗体は、ｉｎ ｖｉｖｏでのＩ Ｌ−６
の血小板増多効果に対する抑制効果を示すことが観察さ
れた。
与した群では有意に血小板数が増加しているのに対し、
９００ｉ／日の抗体を投与した群（前記■、■の群）で
は、いずれもＩ Ｌ −６を投与したにもかかわらずＩ
Ｌ−６未投与群（対照）と同しレベル又はそれ以外で
あった。このことから、抗マウスＩＬ−６レセプター・
ポリクローナル抗体は、ｉｎ ｖｉｖｏでのＩ Ｌ−６
の血小板増多効果に対する抑制効果を示すことが観察さ
れた。
ＢＡＬＢ／Ｃ７ウス（雄性、５週齢）に、１ ｍｇのＤ
ＮＰ／ＢＳＡ （シグマ社）を皮下投与し、翌日から１
日１ 回０〜１０ｉ（７） Ｉ Ｌ −６及びＯ〜１０
０ｘの抗マウスＩＬ−６レセプクー・ポリクローナル抗
体（実施例１参照）の混合液を腹腔内に６日間連続投与
した。７日目に全採血を行い、血清分離をし、抗ＤＮＰ
／ＢＳＡ抗体価を通常のＥＬＩＳＡ法で測定した。
ＮＰ／ＢＳＡ （シグマ社）を皮下投与し、翌日から１
日１ 回０〜１０ｉ（７） Ｉ Ｌ −６及びＯ〜１０
０ｘの抗マウスＩＬ−６レセプクー・ポリクローナル抗
体（実施例１参照）の混合液を腹腔内に６日間連続投与
した。７日目に全採血を行い、血清分離をし、抗ＤＮＰ
／ＢＳＡ抗体価を通常のＥＬＩＳＡ法で測定した。
即ち各血清に対し１０倍稀釈を最高濃度とし、さらに２
倍稀釈列を作り、これらの抗ＤＮＰ／ＢＳＡに特異的な
ＩｇＧ量を測定した。
倍稀釈列を作り、これらの抗ＤＮＰ／ＢＳＡに特異的な
ＩｇＧ量を測定した。
第２図は横軸にその稀釈倍数を、継軸にＩｇＧ量に相関
した４０５硝ｍでの吸光度を示したもので、この図から
明らかなように、１０μｇ／日のＩ Ｌ−６投与により
増加した抗ＤＮＰ／ＢＳＡ抗体価は、投与した抗体量に
依存して下がり、特に１００μｇ／日の抗体投与では、
ＩＬ−６未投与のレベル以下に下がった。このように、
抗マウスＩ Ｌ−６レセプター・ポリクローナル抗体の
、ｉｎ ｖｉｖｏでのＩＬ−６の抗体産生増強効果に対
する抑制効果が観察された。
した４０５硝ｍでの吸光度を示したもので、この図から
明らかなように、１０μｇ／日のＩ Ｌ−６投与により
増加した抗ＤＮＰ／ＢＳＡ抗体価は、投与した抗体量に
依存して下がり、特に１００μｇ／日の抗体投与では、
ＩＬ−６未投与のレベル以下に下がった。このように、
抗マウスＩ Ｌ−６レセプター・ポリクローナル抗体の
、ｉｎ ｖｉｖｏでのＩＬ−６の抗体産生増強効果に対
する抑制効果が観察された。
第１図は、Ｉ Ｌ−６及び抗マウスＩＬ−６レセブター
・ポリクローナル抗体を投与されたＩＣＲマウスの血小
板数を示す。 第２圀は、ＩＬ−６及び抗マウスＩＬ−６レセプター・
ポリクローナル抗体を投与されたＤＮＰ／ＢＳＡ感作マ
ウスの抗ＤＮＰ／ＢＳＡ抗体価を示す。 （ｘｉ○ム／μＬ） 群 ＃１：サンプル未投与群 ＃２：ＩＬ−６９０μｇ腹腔投与群 ＃３：抗マウスＩＬ−６レセプクー・ポリクローナル抗
体９００／７ｇ静脈投与ＩＬ−６９０μｇａ腔投与群 ○Ｄ４０５ 血清希釈倍率
・ポリクローナル抗体を投与されたＩＣＲマウスの血小
板数を示す。 第２圀は、ＩＬ−６及び抗マウスＩＬ−６レセプター・
ポリクローナル抗体を投与されたＤＮＰ／ＢＳＡ感作マ
ウスの抗ＤＮＰ／ＢＳＡ抗体価を示す。 （ｘｉ○ム／μＬ） 群 ＃１：サンプル未投与群 ＃２：ＩＬ−６９０μｇ腹腔投与群 ＃３：抗マウスＩＬ−６レセプクー・ポリクローナル抗
体９００／７ｇ静脈投与ＩＬ−６９０μｇａ腔投与群 ○Ｄ４０５ 血清希釈倍率
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、抗インターロイキン−６（ＩＬ−６）レセプター抗
体を含んで成るＩＬ−６作用抑制剤。 ２、ＩＬ−６による血小板増多作用を抑制する、請求項
１に記載のＩＬ−６作用抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31579290A JPH04187645A (ja) | 1990-11-22 | 1990-11-22 | インターロイキン―６作用抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31579290A JPH04187645A (ja) | 1990-11-22 | 1990-11-22 | インターロイキン―６作用抑制剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04187645A true JPH04187645A (ja) | 1992-07-06 |
Family
ID=18069612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP31579290A Pending JPH04187645A (ja) | 1990-11-22 | 1990-11-22 | インターロイキン―６作用抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH04187645A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996025174A1 (en) * | 1995-02-13 | 1996-08-22 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Muscle protein decomposition inhibitor containing il-6 receptor antibody |
| EP0783893A1 (en) | 1994-10-07 | 1997-07-16 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Rheumatoid arthritis remedy containing il-6 antagonist as active ingredient |
| CN1306963C (zh) * | 1994-10-21 | 2007-03-28 | 岸本忠三 | 用于治疗il－6产生所致疾病的药物组合物 |
| US8017121B2 (en) | 1994-06-30 | 2011-09-13 | Chugai Seiyaku Kabushika Kaisha | Chronic rheumatoid arthritis therapy containing IL-6 antagonist as effective component |
-
1990
- 1990-11-22 JP JP31579290A patent/JPH04187645A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8017121B2 (en) | 1994-06-30 | 2011-09-13 | Chugai Seiyaku Kabushika Kaisha | Chronic rheumatoid arthritis therapy containing IL-6 antagonist as effective component |
| EP0783893A1 (en) | 1994-10-07 | 1997-07-16 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Rheumatoid arthritis remedy containing il-6 antagonist as active ingredient |
| EP2077120A3 (en) * | 1994-10-07 | 2009-07-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Rheumatoid arthritis remedy containing il-6 antagonist as active ingredient |
| EP2107070A1 (en) * | 1994-10-07 | 2009-10-07 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Rheumatoid arthritis remedy containing IL-6 antagonist as active ingredient |
| CN1306963C (zh) * | 1994-10-21 | 2007-03-28 | 岸本忠三 | 用于治疗il－6产生所致疾病的药物组合物 |
| WO1996025174A1 (en) * | 1995-02-13 | 1996-08-22 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Muscle protein decomposition inhibitor containing il-6 receptor antibody |
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