JPH04198184A - ３―置換チオメチルセフェムカルボン酸類またはその塩類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、−数式（ＩＩＩ） ０ＯＨ （式中、Ｒ１は水素原子もしくはアルコキン基を、Ｒ２
は含窒素複素環基を示し、点線は２〜３位間もしくは３
〜４位間が二重結合であることを示す。） で表される３−置換チオメチルセフェムカルボン酸類ま
たはその塩類の製造方法に関する。

〈従来の技術、発明が解決しようとする課題〉−数式（
Ｉ［ｌ）で表される３−置換チオメチルセフェムカルボ
ン酸類またはその塩類は、セファロスポリン系抗生物質
の中間体として有用であり、−数式（Ｉ） ｃ式中、Ｒ１１点線は前記と同じ意味を示す。）で表さ
れるセファロスポラン酸類またはその塩類と一般式（Ｉ
Ｔ） Ｒ，−３Ｈ（Ｉｔ） （式中、Ｒ２は前記と同し意味を示す。）で表されるチ
オール化合物またはその塩類とを、４ｇ酸の存在下に反
応させることにより製造することも知られている。

例えば、■無水アセトニトリルなどの非水媒質中で濃硫
酸を用いる方法（特開昭５５−９０４８号公報、特開昭
５５−２０７２４号公報、特開昭５５−４９３８３号公
報）、■ｆ！！、硫酸中で実施する方法（特開昭５５−
１３９３８７号公報、特開昭５９−８９６８８号公報）
、■液体亜硫酸中で濃硫酸を用いる方法（特開昭５９−
２１６９４号公報）などが提案されている。

しかしながら、これらの方法では、目的物の収率、品質
等の点で十分満足できるものではない。

しかも反応系内に水分が存在すると、好ましくない副反
応が惹起されるので、反応系は無水の状態に保つ必要が
あるとされており、そのため原材料を予め乾燥して用い
たり、反応系に脱水剤を用いたりする必要がある。

本発明者らはかかる状況下に、３−置換チオメチルセフ
ェムカルポン酸ｌ１（Ｉ［［）またはその塩類の工業的
により優れた製造方法を見出すべく、硫酸を用いる方法
について鋭意検討を重ねた結果、意外にも水分の存在下
、すなわち特定濃度の硫酸中で反応せしめれば、目的物
の収率、品質等が著しく向上することを見出すとともに
、更に種々の検討を加えて本発明を完成した。

く課題を解決するための手段〉 すなわち本発明は、−数式（Ｉ） ＣＩ Ｃ○ＯＨ （式中、Ｒ，は水素原子もしくはアルコキシ基を、セフ
ェム環中の点線は２〜３位間もしくは３〜４位間が二重
結合であることを示す。） で表されるセファロスポラン酸類またはその塩類と一般
式（ＩＩ） Ｒ２−３Ｈ（ＩＩ） （式中、Ｒ２は含窒素複素環基を示す。ンで示されるチ
オール化合物またはその塩類とを８０〜９５％のｇ酸中
で反応させることを特徴とする一般式（Ｉ［［） （式中、Ｒ１，Ｒｚ、点線は前記と同し意味を示す、）
で表される３−置換チオメチルセフェムカルボン酸類ま
たはその塩類の工業的に極めて優れた製造方法を提供す
るものである。

以下本発明について詳細に説明する。

本発明の原料であるセファロスポラン酸１（Ｉ）として
は、例えばＲ１が水素、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、ブトキシ等のアルコキシ基である７−アミツセフ７
０スポラン酸が挙げられる。

またセファロスポラン酸類（Ｉ）の塩類としては、塩基
性基における付加塩、酸性基における塩のいずれであっ
ても良く、塩基性基における付加塩としては、例えば塩
酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、フタル酸塩などの
カルボン酸塩などが挙げられる。　酸性基における塩と
しては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩等の
脂肪族アミン塩、アニリン塩、トルイジン塩等の芳香族
アミン塩などが挙げられる。

もう一方の原料であるチオール化合物（ｎ）としては、
例えばＲ２がチアゾリル基、オキサシリル基、チアジア
ゾリル基、トリアヅリル基、テトラヅリル基などの含窒
素複素環基を有するチオール化合物が挙げられる。含窒
素複素環基は、メチル、エチル等のアルキル基、フェニ
ル等の了り−ル基、カルボキシメチル、カルボキシエチ
ル等のカルボキンアルキル基、アミン基、メチルアミン
、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等の
アルキルアミノ基で置換されていても良い。

チオール化合物（ＩＩ）の塩類としては、Ｒ２の種類に
応じた塩基性塩、酸性塩が挙げられ、例えば前記と同様
な塩基性における塩、酸性基における塩が挙げられる。

チオール化合物（Ｉｔ）またはその塩類の使用量は、セ
ファロスポラン酸類（Ｉ）またはその塩類に対して、通
常１〜１０モル倍、好ましくは１〜３倍モルである。

本発明は、・特定濃度の硫酸中で反応せしめることを特
徴とするものであるが、８０〜９５％の硫酸濃度が採用
される。９５％を超えた濃度で実施すると収率、品質等
が低下し、また８０％未満の濃度で実施すると、反応速
度が遅いのみなす目的物の収率、品質が低下する。より
好ましい硫酸濃度は８５〜９０％である。

硫酸濃度は、通常、市販の濃硫酸を水で希釈することに
よりｉ！１節されるが、水分を含む原料を使用する場合
はこれも考慮して調節される。

硫酸の使用量は、セファロスポラン酸１（Ｉ）またはそ
の塩類に対して通常、約３〜１５重量倍、好ましくは約
５〜１０重量倍である。

反応温度は、通常−１０〜３０°Ｃ１好ましくは０〜１
０°Ｃである。　反応時間は、温度、ｇ酸濃度およびそ
の量などにもよるが、通常０．５〜３０時間である。

反応終了後、目的物は反応マスから常法により分離する
ことができる。

〈発明の効果〉 かくして、目的とする３−置換チオメチルセフェムカル
ポン酸類（Ｉ［Ｉ）またはその塩類が得られるが、本発
明の方法によれば、高収率で高品質のものが得られるの
で、工業的に有利である。

さらに、水分を含量した原料も使用し得るのでこの点で
も本発明は有利である。

〈実施例〉 以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、
本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

尚、目的物の純度は、液体クロマトグラフィーにより求
めた。また吸光度は、３％重炭酸ナトリウム水溶液９５
部と試料５部からなる溶液の４２０ｎｍにおける吸光度
を示した。

実施例１ ９０％硫酸４８．９　ｇを５°Ｃまで冷却した後、これ
に５−メルカプト−１−メチルテトラゾール（以下、Ｍ
ＭＴと略記する）８．０５ｇを加え、次いで７−アミノ
セファロスポラン酸（含量９４，５χ、水分１．１χ、
以下、７−ＡＣＡと略記する）１０ｇ加え０〜５°Ｃで
３．５時間攪拌した。

攪拌後、これを１００ｇの氷水に加えた後、２５％アン
モニア水でｐＨ３，７とし、析出した結晶を濾取して、
これを水６０ｇ、アセトン６０ｇで順次洗浄し、乾燥す
ることにより白色の７−アミノ−３−（５−（Ｉ−メチ
ルテトラゾリル）チオメチル〕−３−セフェムー４−カ
ルボン酸１０．７７ｇを得た。

収率：　８９．３％、純度：　８９．５％、吸光度：０
゜１７であった。

実施例２ ９０％硫酸の代わりに８８％硫酸５０ｇを用いる以外は
、実施例１に準拠して実施し、白色の　７−アミノ−３
−（５−（Ｉ−メチルテトラゾリル）チオメチル］−３
−セフェムー４−カルボン酸１０．５８　ｇを得た。

収率：　８７．７％、純度：　９３．２％、吸光度：０
．１４であった。

実施例３ ９０％硫酸の代わりに９５％硫酸４６．３ｇを用いる以
外は、実施例１に準拠して実施し、白色の７−アミノ−
３−［５−（Ｉ−メチルテトラゾリル）チオメチル］−
３−セフェムー４−カルボン酸１０．３７　ｇを得た。

収率：　８６．０％、純度：　８９．８％、吸光度：　
０．２３であった。

実施例４ ９０％硫酸の代わりに８５％硫酸５１．８　ｇを用いて
、５．５時間攪拌する以外は、実施例１に準拠して実施
し、白色の７−アミノ−３−（５−（Ｉ−メチルテトラ
ゾリル）チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸
１０．４３　ｇを得た。

収率：　８６．５％、純度・９２．６％、吸光度：ｏ、
ｉ４であった。

実施例５ ９０％ｇ酸の代わりに８０％硫酸５５ｇを用い、６．５
時間攪拌する以外は、実施例１に準拠して実施して、白
色の７−アミノ−３−［５−（Ｉ−メチルテトラ・グリ
ル）チオメチルクー３−セフェム−４−カルボン酸１０
．５２　ｇを得た。

収率二８７．２％、純度：　９１．８％、吸光度：０．
２０であった・ 実施例６ ９０％硫酸２７．２ｇを５″Ｃまで冷却した後、これに
７−ＡＣＡ　２．７ｇ、２−メチル−５−メルカプト−
１，３，４−チアジアゾール１．５ｇ加えて０〜５　’
Ｃで２．５時間攪拌した。

攪拌後、これを３０ｍの氷水に加えた後、２５％アンモ
ニア水でｐＨ３，７とし、析出した結晶を濾取して、こ
れを水３０ｇで洗浄し、乾燥することにより白色の７−
アミノ−３−（５−（２−メチル−１，３，４−チアジ
アゾリル）チオメチル］セフェムー４−カルボン酸２．
９２　ｇを得た。

収率：８１．３％、純度：　８６．５％、吸光度：Ｏ，
ｔＳであった。

実施例７ 実施例６において、２−メチル−５−メルカプト−１，
３，４−チアジアゾールに代えて、２−アミノ−５−メ
ルカプト−１，３，４−チアジアゾール２ｇを用いる以
外は実施例６に準拠して実施し、黄白色の７−アミノ−
３−［５−（２−アミノ−１，３，４−チアジアゾリル
）チオメチル１セフェム−４−カルボン酸２．８８　ｇ
を得た。

収率：　８３．５％、純度：　８７．５％、吸光度：　
０．１３であった。

実施例８ 実施例６において、２−メチル−５−メルカプト−１，
２，３−チアジアゾールに代えて、５−メルカプト−１
，３，４−）リアヅール１．５ｇを用いる以外は実施例
６に準拠して実施し、黄白色の７−アミノ−３−１５−
（Ｉ，２，３−トリアゾリル）チオメチル］　セフェム
−４＝カルボン酸２．６０　ｇを得た。

収率：　７８．８％、純度：　９０．２％、吸光度：　
０．２１であった。

比較例１ 実施例１において、９０％硫酸の代わりに９８％硫酸４
４．９　ｇを用いる以外は、実施例１に準拠して実施し
、黄白色の　７−アミノ−３−（５−（Ｉ−メチルテト
ラゾリル）チオメチルクー３−セフェム−４−カルボン
酸１０．０　ｇを得た。

収率：　８２．９％、純度：９０５％、吸光度：　０．
４２であった・ 比較例２ 実施例１において、９０％硫酸の代わりに７５％硫酸５
８．７ｇを用いて、攪拌を５〜１０°Ｃで実施する以外
は、実施例１に準拠しで実施し、黄色の　７−アミノ−
３−（５−（Ｉ−メチルテトラゾリル）チオメチル）−
３−セフェム−４−カルボン酸５．１８　ｇを得た。

収率：　４３．０％、純度：　５０．５％、吸光度：　
０．７０であった。

比較例３ 実施例１において、９０％硫酸の代わりに７５％硫酸５
８．７ｇを用い、攪拌を１２時間行う以外は、実施例１
に準拠して実施し、黄色の　７−アミノ−３−［５−（
Ｉ−メチルテトラゾリル）チオメチル１−３−セフェム
−４−カルボン酸５．５３　ｇを得た。

収率：　４５．９％、純度：　５７．２％、吸光度：　
０．５３であった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素原子もしくはアルコキシ基を、セ
   フェム環中の点線は２〜３位間もしくは３〜４位間が二
   重結合であることを示す。） で表されるセファロスポラン酸類またはその塩類と一般
   式（II） Ｒ＿２−ＳＨ（II） （式中、Ｒ＿２は含窒素複素環基を示す。）で示される
   チオール化合物またはその塩類とを８０〜９５％の硫酸
   中で反応させることを特徴とする一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、点線は前記と同じ意味を示す
   。）で表される３−置換チオメチルセフェムカルボン酸
   類またはその塩類の製造方法。