JPH0419998B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

装置は新規な治療学的に有用なジチイノ〔１，
４〕〔２，３−ｃ〕ピロール誘導体、その製造方
法及びそれらを含有する製薬学的組成物に関す
る。 本発明のジチイノ〔１，４〕〔２，３−ｃ〕ピ
ロール誘導体は一般式 式中、Ｘは水素又はハロゲン原子（好ましくは
塩素）又は１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
ル基、１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ
基、シアノ基又はニトロ基を表わし、Ｒは適宜ヒ
ドロキシ基により置換されていてもよい１〜４個
の炭素原子を含有するアルキル基又は２〜４個の
炭素原子を含有するアルケニル基を表わし、ｎは
０又は１を表わし、そして記号ｍ及びｐの１つは
数字０を表わしそして他方は数字１を表わす、 のジチイノ〔１，４〕〔２，３−ｃ〕ピロール誘
導体及びその酸付加塩である。 前記したアルキル、アルコキシ及びアルケニル
基は直鎖状又は分岐状鎖を有することができる。 本発明は純粋な及び混合物として、シス及びト
ランス形態にある一般式（）の化合物に関す
る。 本発明の特徴に従えば、種々の記号は前記した
通りである一般式（）の化合物は、一般式 （式中、Ｘ及びＲは前記した通りであり、そし
てｎは一般式（）における記号の定義に従つて
０又は１を表わす） の化合物の硫黄原子の１つを酸化して−SO−基
とし、次いで得られる生成物を分離することによ
り得られる。 酸化はスルフイドをスルホキシドに転化するた
めに普通に使用される試薬の約１当量を使用して
行なうことができ、反応は適当な溶媒中で行なう
ことができる。例として、アセトン又は酢酸中の
過酸化水素、アルコール又はアセトニトリル中の
アルカリ金属過ヨウ素酸塩、又はエーテル（たと
えばジオキサン、テトラヒドロフラン又はジエチ
ルエーテル）、塩素化溶媒（たとえば塩化メチレ
ン又はジクロロエタン）、酢酸又はこれらの溶媒
の混合物中のパーオキシカルボン酸（たとえば、
過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、ｐ
−ニトロ過安息香酸又は過フタル酸）を使用する
ことが可能である。反応は一般に−10℃乃至＋20
℃の温度で行なわれる。 反応は−10℃乃至０℃の温度でｍ−クロロ過安
息香酸の存在下に酢酸及び塩化メチレンの混合物
中で行なうのが特に有用である。 本発明の他の特徴に従えば、ｎが１を表わし、
他の記号は前記した通りである一般式（）の化
合物は一般式 （式中Ｒ及びＸは前記した通りである） の化合物を酸化して硫黄原子の１つを−SO−基
に転化しそしてＮ−Ｒ部分を

【式】に転化 し、次いで得られる生成物を分離することによつ
ても得られる。 この場合に、酸化はスルフイド及びアミンの両
方を酸化するために普通に使用される試薬少なく
とも２当量の存在下に適当な溶媒中で行なわれ
る。例として、アセトン又は酢酸中の過酸化水素
又は、エーテル（たとえばジオキサン、テトラヒ
ドロフラン又はジエチルエーテル）、塩素化溶媒
（たとえば塩化メチレン又はジクロロエタン）、酢
酸又はこれらの溶媒の混合物中のパーオキシカル
ボン酸（たとえば、過酢酸、過安息香酸、ｍ−ク
ロロ過安息香酸、ｐ−ニトロ過安息香酸又は過フ
タル酸）を使用することが可能である。反応は−
10℃乃至＋20℃の温度で一般に行なわれる。 −10℃乃至０℃の温度で過剰のｍ−クロロ過安
息香酸の存在下に塩化メチレン中で反応を行なう
のが特に有利である。 種々の酸化生成物を当業者に公知の常用の物理
的又は化学的手段によつて分離することができ
る。クロマトグラフイーにより分離を行なうのが
特に有利である。 一般式（）及び（）の出発物質は合衆国特
許第3948917号又は英国特許第1397060号に対応す
る日本公開特公報第49−93392号に記載の如くし
て製造することができる。 即ち、一般式 （式中、Ｒ及びｎは前記したものである、）の
ピペラジン誘導体を、一般式 （式中、Ｘは前記のものであり、Arは、１か
ら４個の炭素原子を含むアルキル基で随時置換さ
れていてもよいフエニル基を表す、） の混合カーボネートと反応させることによる．反
応は通常不活性溶媒、例えばアセトニトリル中、
０−50℃の間の温度で行われる。 一般式の混合カーボネートは、一般式 Cl−
CO−Ｏ−Ar （式中、Arは前記のものである、） のクロロホルメートを、一般式 （式中、Ｘは前記のものである、） の１，４−ジチイノ［２，３−ｃ］ピロール誘導
体と反応させて得ることができる。反応は通常、
アルカリ縮合剤の存在下、有機溶媒中、例えばテ
トラヒドロフラン中で、又は塩基性有機溶媒、例
えばピリジン中で、実施される。 一般式の１，４−ジチイノ［２，３−Ｃ］ピ
ロール誘導体は、一般式： （式中、Ｘは前記のものである、） のイミドの部分還元により得ることができる。 還元反応は通常、水性有機溶媒又は有機溶媒
中、アルカリ金属ボロハイドライド
（borohydride）により影響される。 一般式のイミドは、一般式： （式中、Ｘは前記のものである、） のアミンを，５，６−ジヒドロ−１，４−ジチイ
ン−２，３−ジカルボン酸無水物と反応させて得
ることができる。反応は、通常有機溶媒、例えば
エタノール又はジフエニルエーテル中、反応物を
加熱して、実施される。 ５，６−ジヒドロ−１，４−ジチイン−２，３
−ジカルボン酸無水物は、Ｈ，Ｒシユバイツアー
の報文（H.R.Schweizer，Helv.Chim.Acta，52，
2229（1969）に記載された方法に従つて、合成す
ることができる。 一般式、式中、ＸとＲは前記したものであ
り、ｎは０である、の化合物は、一般式 （式中、Ｒは前記したものである、） の１−クロロカルボニル−ピペラジンを、随時そ
の場で合成される、一般式の１，４−ジチイノ
［２，３−ｃ］ピロール誘導体のアルカリ金属塩
と反応させて合成する。反応は通常、50℃以下の
温度で、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラ
ン又はジメチルホルムアミド等の無水有機溶媒中
で行われる。 一般式（）の新規化合物は公知方法により酸
付加塩に転化することができる。酸付加塩は適当
な溶媒中でジチイノ〔１，４〕〔２，３−ｃ〕ピ
ロール誘導体を酸と反応させることによつて得る
ことができる。有機溶媒として、アルコール、エ
ーテル、ケトン又は塩素化溶媒を使用することが
できる。形成される塩は必要ならば溶液の濃縮後
に沈殿させそして過又はデカンテーシヨンによ
つて単離することができる。 Ｘがハロゲン原子を表わし、Ｒが直鎖又は分岐
鎖中に１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基
を表わし、ｎ、ｍ及びｐは前記した通りである一
般式（）の化合物は特に価値がある。 下記のものは特に有利である： ６−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２
−イル）−５−〔（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−カルボニルオキシ〕−７−オキソ−２，３，
６，７−テトラヒドロ−5H−ジチイノ〔１，４〕
〔２，３−ｃ〕ピロール４−オキシド、トランス
形； ６−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２
−イル）−５〔（４−メチルピペラジン−１−イル）
−カルボニルオキシ〕−７−オキソ−２，３，６，
７−テトラヒドロ−5H−ジチイノ〔１，４〕
〔２，３−ｃ〕ピロール４−オキシド、シス形； ６−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２
−イル）−５−〔（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−カルボニルオキシ〕−７−オキソ−２，３，
６，７−テトラヒドロ−5H−ジチイノ〔１，４〕
〔２，３−ｃ〕ピロール１−オキシド、シス＋ト
ランス形の混合物； ４−｛〔６−（７−クロロ−１，８−ナフチリジ
ン−２−イル）−７−オキソ−２，３，６，７−
テトラヒドロ−5H−ジチイノ〔１，４〕〔２，３
−ｃ〕ピロール−５−イル１−オキシド〕−オキ
シカルボニル｝−１−メチルピペラジン１−オキ
シド、シス＋トランス形の混合物；及びそれらの
無毒性の製薬学的に許容し得る酸付加塩。 一般式（）及び（）のジチイノ〔１，４〕
〔２，３−ｃ〕ピロール化合物は精神安定作用
（tranquil−lising action）、抗けいれん作用
（anti−conuuulsant action）及び催眠作用
（hypnogenic aetion）を有する。本発明に従う
新規な化合物、即ち、対応するモノスルホキシド
は一般式（）及び（）の化合物と同様な精神
安定作用及び抗けいれん作用を有するが、或る疾
患たとえば不安状態及びてんかんの処置に対して
それらをより好適ならしめるより弱い“催眠”特
性を有することが今回見出された。 本発明に従う化合物の精神安定作用はEuerett
and Richards〔J.Pharmaecol.Exp.Ther.81、402
（1944）〕の方法に類似した方法に従つて、ペンテ
トラゾール誘発けいれん試験において、経口で投
与して１mg／Kg乃至10mg／Kgの投与量で動物（マ
ウス）に対して証明することができる。 正向反射試験（Righting Reflex Test）
〔Zbinden and Randall，Aduances in
Pharmacology，５、213−291（1967）〕（生成物
の催眠効果を予測することを可能とする試験）に
おいて測定された少ない投与量のクロロプロマジ
ンの強化作用（potentiation）に対する試験にお
いてマウスに経口的に投与すると、本発明に従う
生成物は30mg／Kgより多くの投与量でのみ活性で
あることが示された。 更に、本発明に従う生成物は低い毒性を有す
る。マウスにおいて（そのLD₅₀により示される）
急性毒性は一般に300mg／Kg乃至900mg／Kgであり
又は900mg／Kgより大きいことすらある。 使用される試験の説明 １ 毒性 マウスに経口で投与されるときそれらの50％の
死亡を引き起こす生成物の投与量（LD₅₀）が決
定される。 ２ ペンテトラゾールにより引起こされる化学的
けいれん（Chemical conunlsions） 18ｇ乃至22ｇの体重を有するマウスが使用され
る。 マウスはすべて皮下投与により、ペンテトラゾ
ール150mg／Kg（マウスKg当り溶液25mlに含まれ
た単位投与量）の一定投与量をすべて受け取る。
研究されるべき生成物をペンテトラゾールの１時
間30分前に経口で投与する。該単位投与量はマウ
スKg当り25mlの容量中に含まれる。 投与量当り５匹のマウスが使用されそして生成
物当り３投与量が使用される。 ペンテトラゾールの注射後、マウスは各マウス
が観察の期間全体にわたつて隔離されているよう
に、13cmの側部長さを有する15の区画室に分けら
れた箱に入れられる。これらの箱は透明なロイド
イドプレート（Rhodoid plate）で覆われてい
る。15分より短い時間において、ペンテトラゾー
ル150mg／Kgの皮下投与された投与量で処理され
たすべての対照マウスは、多かれ少なかれ激しい
間もなく致死性の（fatal）けいれんを示す。マ
ウスはペンテトラゾールの注射後30分間観察され
る。30分のこの間隔で何らのけいれんを示さない
マウスはけいれんに対して防護されていると考え
られる。生成物のAD₅₀は動物の50％においてペ
ンテトラゾールにより引起こされるけいれんを抑
制する投与量である。 ３ クロロプロマジンで処理されたマウスにおけ
る正向反射 18ｇ乃至22ｇの体重を有するマウスが使用す
る。 研究されるべき生成物を、クロロプロマジン５
mg／Kg（マウスKg当り25ml中に含まれた単位投与
量）の皮下注射の30分前に（マウスKg当り溶液25
ml中に含まれた単位投与量）マウスに経口投与さ
れる。本生成物の投与の１時間30分、３時間及び
６時間後、マウスを背面臥位（dorsal
decubitus）に置き、そして20秒より短い時間に
その足（pams）の上へと自身を引つくり返すこ
とができないマウスは“正向反射”を遂行するこ
とができないものと考えられる。 投与量当り６匹のマウスを使用しそして生成物
当り４乃至５の投与量を使用する。 生成物のAD₅₀は、皮下投与されたクロロプロ
マジン５mg／Kg（この投与量はこの方法において
それ自体不活性である）の投与量で処理された動
物の50％において“正向反射”を最大効果の点に
おいて、抑制する投与量である。 これらの試験に付される化合物は下記実施例１
及び２において得られる化合物である。 これらの試験の結果は下記表に示される。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 式中、Ｘは水素又はハロゲン原子又は１〜４個
   の炭素原子を含有するアルキル基、１〜４個の炭
   素原子を含有するアルコキシ基、シアノ基又はニ
   トロ基を表わし、Ｒは適宜ヒドロキシ基により置
   換されていてもよい１〜４個の炭素原子を含有す
   るアルキル基又は２〜４個の炭素原子を含有する
   アルケニル基を表わし、ｎは０又は１を表わし、
   そして記号ｍ及びｐの１つは数字０を表わしそし
   て他方は数字１を表わす、 のジチイノ［１，４］［２，３−ｃ］ピロール誘
   導体及びその酸付加塩。 ２ Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｒは１〜４個の
   炭素原子を含有する直鎖状又は分岐鎖状アルキル
   基を表わし、ｎ及びｍ及びｐは特許請求の範囲第
   １項に記載の通りである、特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ３ ６−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−
   ２−イル）−５−［（４−メチルピペラジン−１−
   イル）カルボニルオキシ］−７−オキソ−２，３，
   ６，７−テトラヒドロ−5H−ジチイノ［１，４］
   ［２，３−ｃ］ピロール４−オキシ及びその酸付
   加塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ ６−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−
   ２−イル）−５−［（４−メチルピペラジン−１−
   イル）カルボニルオキシ］−７−オキソ−２，３，
   ６，７−テトラヒドロ−5H−ジチイノ［１，４］
   ［２，３−ｃ］ピロール１−オキシド及びその酸
   付加塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ５ ４−｛［６−（７−クロロ−１，８−ナフチリ
   ジン−２−イル）−７−オキソ−２，３，６，７
   −テトラヒドロ−5H−ジチイノ［１，４］［２，
   ３−ｃ］ピロール−５−イル１−オキシド］オキ
   シカルボニル｝−１−メチルピペラジン１−オキ
   シド及びその酸付加塩である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ６ 一般式 式中、Ｘは水素又はハロゲン原子又は１〜４個
   の炭素原子を含有するアルキル基、１〜４個の炭
   素原子を含有するアルコキシ基、シアノ基又はニ
   トロ基を表わし、Ｒは適宜ヒドロキシ基により置
   換されていてもよい１〜４個の炭素原子を含有す
   るアルキル基又は２〜４個の炭素原子を含有する
   アルケニル基を表わしそしてｎは０又は１を表わ
   す、 の硫黄原子の１つを酸化して−SO−基とし、次
   いで得られる生成物を分離することを含む、 一般式 式中、Ｘ、Ｒ、ｎは前記のものであり、そして
   記号ｍ及びｐの１つは数字０を表わしそして他方
   は数字１を表わす、 のジチイノ［１，４］［２，３−ｃ］ピロール誘
   導体及びその酸付加塩の製造方法。 ７ 有機スルフイドを対応するスルホキシドに酸
   化するための公知の酸化剤によつて酸化を行なう
   特許請求の範囲第６項記載の方法。 ８ 酸化剤が過酸化水素、アルカリ金属過ヨウ素
   酸塩及びパーオキシカルボン酸から成る群より選
   ばれたものであり、そして酸化されるべき一般式
   （）の化合物モル当り約１当量の量で使用され
   る特許請求の範囲第７項記載の方法。 ９ 一般式 式中、Ｘは水素又はハロゲン原子又は１〜４個
   の炭素原子を含有するアルキル基、１〜４個の炭
   素原子を含有するアルコキシ基、シアノ基又はニ
   トロ基を表わし、Ｒは適宜ヒドロキシ基により置
   換されていてもよい１〜４個の炭素原子を含有す
   るアルキル基又は２〜４個の炭素原子を含有する
   アルケニル基を表わす、 の化合物を酸化して硫黄原子の１つを−SO−基
   に転化しそして〓Ｎ−Ｒ部分を【式】に転化 し、次いで得られる生成物を分離することを含
   む、 一般式 式中、Ｘ及びＹは前記のものであり、ｎは０又
   は１を表わし、そして記号ｍ及びｐのいずれか１
   方を数字０を表わしそして他方は数字１を表わ
   す、 のジチイノ［１，４］［２，３−ｃ］ピロール誘
   導体及びその酸付加塩の製造方法。 １０ 酸化は、有機スルフイドを対応するスルホ
   キシドに酸化しそしてアミンを対応するＮ−オキ
   シドに酸化するための知られた酸化剤により行な
   う特許請求の範囲第９項記載の方法。 １１ 酸化剤は、過酸化水素及びパーオキシカル
   ボン酸から成る群より選ばれたものであり、そし
   て酸化されるべき一般式（）の化合物モル当り
   少なくとも２当量の量で使用される特許請求の範
   囲第１０項記載の方法。 １２ 活性成分として 一般式 式中、Ｘは水素又はハロゲン原子又は１〜４個
   の炭素原子を含有するアルキル基、１〜４個の炭
   素原子を含有するアルコキシ基、シアノ基又はニ
   トロ基を表わし、Ｒは適宜ヒドロキシ基により置
   換されていてもよい１〜４個の炭素原子を含有す
   るアルキル基又は２〜４個の炭素原子を含有する
   アルケニル基を表わし、ｎは０又は１を表わし、
   そして記号ｍ及びｐの１つは数字０を表わしそし
   て他方は数字１を表わす、 で表わされる少なくとも１つの化合物又は製薬学
   的に許容し得るその酸付加塩を製薬学的担体と共
   に含有して成る精神安定剤及び抗けいれん剤とし
   て有効な製薬学的組成物。