JPH04202197A - 還元ヘキサ―ｎ―アセチル―キトヘキサオースを有効成分とする抗腫瘍剤 - Google Patents
還元ヘキサ―ｎ―アセチル―キトヘキサオースを有効成分とする抗腫瘍剤Info
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- JPH04202197A JPH04202197A JP33044990A JP33044990A JPH04202197A JP H04202197 A JPH04202197 A JP H04202197A JP 33044990 A JP33044990 A JP 33044990A JP 33044990 A JP33044990 A JP 33044990A JP H04202197 A JPH04202197 A JP H04202197A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオース
及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤に関する。
及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤に関する。
近年、抗悪性腫瘍剤として、各種菌体あるいは藺止産物
から得られる多糖体を有効成分とするものが提供され、
例えばシイタケ子実体より抽出される多糖体、レンチナ
ンを有効成分とする抗腫瘍剤（特公昭４７−３７００２
号公報、特公昭４９−４８４号公報）、カワラタケから
抽出される蛋白多糖体を有効成分とする抗腫瘍剤（特公
昭５５−２３２７１号公報、特公昭５７−４０１５９号
公報）、大型結核菌から抽出されるリボ多糖体を有効成
分とする抗腫瘍剤（特開昭５７−１８６１９号公報）等
が提供されている。
から得られる多糖体を有効成分とするものが提供され、
例えばシイタケ子実体より抽出される多糖体、レンチナ
ンを有効成分とする抗腫瘍剤（特公昭４７−３７００２
号公報、特公昭４９−４８４号公報）、カワラタケから
抽出される蛋白多糖体を有効成分とする抗腫瘍剤（特公
昭５５−２３２７１号公報、特公昭５７−４０１５９号
公報）、大型結核菌から抽出されるリボ多糖体を有効成
分とする抗腫瘍剤（特開昭５７−１８６１９号公報）等
が提供されている。
本発明者らも、先に、天然界に多量に存在するＮ−アセ
チルグルコサミン分子の多数が結合してなる多糖体であ
るキチンを有効成分とする抗腫瘍剤（特開昭５９−２７
８２６号公報）、及びキチンを加水分解して得られる水
溶性のキチンオリゴ１！（Ｎ−アセチルキトオリゴ糖と
もいう）またはキトサンオリゴ糖（キトオリゴ糖ともい
う）を有効成分とする抗腫瘍剤（特開昭６２− １２３１２３号公報）を提供した。なお、本発明者らは
キチンオリゴ糖もしくはキトサンオリゴ糖を有効成分と
する抗感染症剤についての発明（特開閉６ｌ−１３０２
３０）も行っている。
チルグルコサミン分子の多数が結合してなる多糖体であ
るキチンを有効成分とする抗腫瘍剤（特開昭５９−２７
８２６号公報）、及びキチンを加水分解して得られる水
溶性のキチンオリゴ１！（Ｎ−アセチルキトオリゴ糖と
もいう）またはキトサンオリゴ糖（キトオリゴ糖ともい
う）を有効成分とする抗腫瘍剤（特開昭６２− １２３１２３号公報）を提供した。なお、本発明者らは
キチンオリゴ糖もしくはキトサンオリゴ糖を有効成分と
する抗感染症剤についての発明（特開閉６ｌ−１３０２
３０）も行っている。
なお、キチン、キトサン及びそのオリゴ糖の抗腫瘍活性
については鈴木茂生、別冊フードケミカルー■１食品化
学新聞社、昭和６２年８月２０日発行、４７−５３に、
キチン、キトサン及びそれらの誘導体の抗腫瘍活性につ
いては戸倉清−５別冊フードケミカルー■２食品化学新
聞社、昭和６２年８月２０日発行、５−１１にも記載が
ある。またキチンオリゴ糖及びキトサンオリゴ糖の製法
、物性、用途の総説として坂井和男、別冊フードケミカ
ル−Ｉ１食品化学新聞社、昭和６２年８月２０日発行、
１０６−１１１がある。
については鈴木茂生、別冊フードケミカルー■１食品化
学新聞社、昭和６２年８月２０日発行、４７−５３に、
キチン、キトサン及びそれらの誘導体の抗腫瘍活性につ
いては戸倉清−５別冊フードケミカルー■２食品化学新
聞社、昭和６２年８月２０日発行、５−１１にも記載が
ある。またキチンオリゴ糖及びキトサンオリゴ糖の製法
、物性、用途の総説として坂井和男、別冊フードケミカ
ル−Ｉ１食品化学新聞社、昭和６２年８月２０日発行、
１０６−１１１がある。
さらに特開昭６４−７９１９４号公報に還元キトサンオ
リゴ糖が記載され、キトサンオリゴ糖と同様広く利用で
きるとされている。
リゴ糖が記載され、キトサンオリゴ糖と同様広く利用で
きるとされている。
またキチンオリゴ糖の還元についてはＡｋｉｒａＯｈｔ
ａｋａｒａ 及びＭａｓａｒｕ Ｍｉｔｓｕｔｏｍｉ
、 Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎＢｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、 １
６Ｌ ４５３−４５７． （１９８Ｂ ）に記載があり
、さらにキチンオリゴ糖の重合度の測定法に関する論文
中に化学変換の中間物質として還元キチンオリゴ糖が記
載されている（ Ｃ，Ｓ、 Ｔｓａｉ。
ａｋａｒａ 及びＭａｓａｒｕ Ｍｉｔｓｕｔｏｍｉ
、 Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎＢｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、 １
６Ｌ ４５３−４５７． （１９８Ｂ ）に記載があり
、さらにキチンオリゴ糖の重合度の測定法に関する論文
中に化学変換の中間物質として還元キチンオリゴ糖が記
載されている（ Ｃ，Ｓ、 Ｔｓａｉ。
Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３
６．１１４−１２２ （１９７０））。
６．１１４−１２２ （１９７０））。
（発明が解決しようとする課題〕
前記のキチンを有効成分とする抗腫瘍剤は優れた抗腫瘍
活性を有するが、キチンが水不溶性の高分子であるため
に、注射剤等の液剤の製剤化が困難なこと、静脈内投与
ができない等実用面において問題点があった。また、水
溶性の前記キチンオリゴ糖またはキトサンオリゴ糖を有
効成分とする抗腫瘍剤は優れた抗腫瘍活性を有するが、
有効成分の安定性、特に水溶液における安定性に問題が
あった。
活性を有するが、キチンが水不溶性の高分子であるため
に、注射剤等の液剤の製剤化が困難なこと、静脈内投与
ができない等実用面において問題点があった。また、水
溶性の前記キチンオリゴ糖またはキトサンオリゴ糖を有
効成分とする抗腫瘍剤は優れた抗腫瘍活性を有するが、
有効成分の安定性、特に水溶液における安定性に問題が
あった。
本発明者らはキチンオリゴ糖の有する上記問題点を解決
してより実用的な抗腫瘍剤を提供すべく鋭意研究を重ね
た結果、キチンオリゴ糖を還元して得られる還元キチン
オリゴ糖中特に６単糖単位よりなる還元キチンオリゴ糖
すなわち還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオース
が出発原料であるヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオ
ースと同等もしくはそれ以上の抗腫瘍活性を示すと共に
、安定性特に水溶液における安定性に優れることを見い
出し、本発明を完成するに至った。この還元ヘキサ−Ｎ
−アセチル−キトヘキサオースは以下の式で表される： この化合物は正式には２−アセタミド−２−デオキシ−
４−グルシドイル ペンタ−Ｎ−アセチル−β−キトペ
ンタノシドと称せられるが、以下便宜上前述の如く還元
ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースという。
してより実用的な抗腫瘍剤を提供すべく鋭意研究を重ね
た結果、キチンオリゴ糖を還元して得られる還元キチン
オリゴ糖中特に６単糖単位よりなる還元キチンオリゴ糖
すなわち還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオース
が出発原料であるヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオ
ースと同等もしくはそれ以上の抗腫瘍活性を示すと共に
、安定性特に水溶液における安定性に優れることを見い
出し、本発明を完成するに至った。この還元ヘキサ−Ｎ
−アセチル−キトヘキサオースは以下の式で表される： この化合物は正式には２−アセタミド−２−デオキシ−
４−グルシドイル ペンタ−Ｎ−アセチル−β−キトペ
ンタノシドと称せられるが、以下便宜上前述の如く還元
ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースという。
かくして本発明は還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキ
サオース及びそれを有効成分として含有する抗腫瘍剤に
関する。
サオース及びそれを有効成分として含有する抗腫瘍剤に
関する。
還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースは前出の
特開昭６４−７９１９４号公報の特許請求の範囲に名目
上包含されるが、具体的には何ら記載されておらず、ま
たその抗腫瘍活性についても記載されていない。すなわ
ち、特開昭６４−７９１９４号の発明は実質的には還元
キトヘキサオースを含む還元キトサンオリゴ糖に関し、
しかも還元キサトンオリゴ糖の生理的活性についても具
体的に何ら記載されていない。還元ヘキサ−Ｎ−アセチ
ル−キトヘキサオースはまた前出のＭｅｔｈｏｄｓ ｉ
ｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ＋ １６１ ４５３−４５
７（１９８８）の記載にも包含されるが、この論文では
キチンの酸加水分解によって得られるＮ−アセチルグル
コサミン及びキチンオリゴ糖混合物を含有する試料を還
元反応に付してＮ−アセチルグルコサミトール及び還元
キチンオリゴ糖混合物を生成させており、反応混合物よ
り還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースはもと
より還元キチンオリゴ糖混合物をも分離していない。還
元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースはさらに前
出のＡｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
３６．１１４−１２２ （１９７０）の記載にも名
目上包含されるが、この論文ではキチンオリゴ糖の還元
については具体的にはトリーＮ−アセチル−キトトリオ
ースの還元しか扱っておらず、このトリーＮ−アセチル
−キトトリオースも単離されることなく次の変換工程に
付され変換されている。上記２つの論文には還元キチン
オリゴ糖の生理的活性について何ら記載されていない。
特開昭６４−７９１９４号公報の特許請求の範囲に名目
上包含されるが、具体的には何ら記載されておらず、ま
たその抗腫瘍活性についても記載されていない。すなわ
ち、特開昭６４−７９１９４号の発明は実質的には還元
キトヘキサオースを含む還元キトサンオリゴ糖に関し、
しかも還元キサトンオリゴ糖の生理的活性についても具
体的に何ら記載されていない。還元ヘキサ−Ｎ−アセチ
ル−キトヘキサオースはまた前出のＭｅｔｈｏｄｓ ｉ
ｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ＋ １６１ ４５３−４５
７（１９８８）の記載にも包含されるが、この論文では
キチンの酸加水分解によって得られるＮ−アセチルグル
コサミン及びキチンオリゴ糖混合物を含有する試料を還
元反応に付してＮ−アセチルグルコサミトール及び還元
キチンオリゴ糖混合物を生成させており、反応混合物よ
り還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースはもと
より還元キチンオリゴ糖混合物をも分離していない。還
元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースはさらに前
出のＡｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
３６．１１４−１２２ （１９７０）の記載にも名
目上包含されるが、この論文ではキチンオリゴ糖の還元
については具体的にはトリーＮ−アセチル−キトトリオ
ースの還元しか扱っておらず、このトリーＮ−アセチル
−キトトリオースも単離されることなく次の変換工程に
付され変換されている。上記２つの論文には還元キチン
オリゴ糖の生理的活性について何ら記載されていない。
以上述べた如く、還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキ
サオースは従来の文献には単に名目上包含されているに
すぎないか、他の同族体及び出発原料との混合物として
溶液中に存在したにすぎなす、従って単離もされていな
い。さらにその抗腫瘍活性も認識されていない。従って
かかる事情にある還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキ
サオースは新規物質として捉えることができるものと考
える。
サオースは従来の文献には単に名目上包含されているに
すぎないか、他の同族体及び出発原料との混合物として
溶液中に存在したにすぎなす、従って単離もされていな
い。さらにその抗腫瘍活性も認識されていない。従って
かかる事情にある還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキ
サオースは新規物質として捉えることができるものと考
える。
還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースはヘキサ
−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースの還元によって得る
ことができる： −−−→還元ヘキサーＮ−アセチル−キトヘキサオース 上記還元は当業者に既知の種々の還元法によって行うこ
とができ、例えばヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオ
ースの水溶液をオートクレーブに入れ、これに加圧した
水素を導入し、ラネー・ニッケル触媒またはルテニウム
触媒の存在下、常温または加温下に維持することによっ
て行うことができる。製造の具体例及び物性を後記実施
例１に示す。
−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースの還元によって得る
ことができる： −−−→還元ヘキサーＮ−アセチル−キトヘキサオース 上記還元は当業者に既知の種々の還元法によって行うこ
とができ、例えばヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオ
ースの水溶液をオートクレーブに入れ、これに加圧した
水素を導入し、ラネー・ニッケル触媒またはルテニウム
触媒の存在下、常温または加温下に維持することによっ
て行うことができる。製造の具体例及び物性を後記実施
例１に示す。
Ｍ元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースはマウス
サルコーマ１８０固形腫瘍及びマウスメス−Ａ固形腫瘍
に対しヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースと同等
もしくはそれ以上の優れた抗腫瘍活性を示すと共に、安
定性特に水溶液における安定性がヘキサ−Ｎ−アセチル
−キトヘキサオースより優れている。なお、後記実施例
３に示すごとく、同族体である還元テトラ−Ｎ−アセチ
ル−キトテトラオース及び還元ペンタ−Ｎ−アセチル−
キトペンタオースが抗腫瘍活性を実質上殆ど示さないの
で、還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースが示
す抗腫瘍活性はその意味でも顕著である。さらに還元ヘ
キサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースはヘキサ−Ｎ−
アセチル−キトヘキサオースに比し、水に対する溶解性
が飛躍的に増大している。水溶性の向上により、注射剤
とするときの濃度を上げること、従って、液量を少なく
することができ、またこれにより、皮下注射、筋肉注射
が可能となる； ＨＰＬＣ及びＧＰＣでの分取・精製時に、水溶性が高い
分だけ水の使用量を少なくすることができ、後の工程で
の水濃縮の負荷が軽減でき、生産効率の向上を図れる等
の利点が生ずる。さらに出発原料であるヘキサ−Ｎ−ア
セチル−キトヘキサオースは既知物質でキチンの部分加
水分解によって得られるが（Ｊ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ
、、 １６５４−１６５５ （１９７０） ：ｌ、他
のキチンオリゴ糖との分離が比較的困難である（例えば
ＨＰＬＣ分離におけるピークが重なりやすい）のに対し
、還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースでは合
成原料として他のキチンオリゴ糖の混在したヘキサ−Ｎ
−アセチル−キトヘキサオース、またはキチンの部分加
水分解物を用いる場合でも同時に生成する他の還元キチ
ンオリゴ糖から分離が容易である（例えばＨＰＬＣ分離
におけるピークが明確に区別されている）というメリッ
トがある。
サルコーマ１８０固形腫瘍及びマウスメス−Ａ固形腫瘍
に対しヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースと同等
もしくはそれ以上の優れた抗腫瘍活性を示すと共に、安
定性特に水溶液における安定性がヘキサ−Ｎ−アセチル
−キトヘキサオースより優れている。なお、後記実施例
３に示すごとく、同族体である還元テトラ−Ｎ−アセチ
ル−キトテトラオース及び還元ペンタ−Ｎ−アセチル−
キトペンタオースが抗腫瘍活性を実質上殆ど示さないの
で、還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースが示
す抗腫瘍活性はその意味でも顕著である。さらに還元ヘ
キサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースはヘキサ−Ｎ−
アセチル−キトヘキサオースに比し、水に対する溶解性
が飛躍的に増大している。水溶性の向上により、注射剤
とするときの濃度を上げること、従って、液量を少なく
することができ、またこれにより、皮下注射、筋肉注射
が可能となる； ＨＰＬＣ及びＧＰＣでの分取・精製時に、水溶性が高い
分だけ水の使用量を少なくすることができ、後の工程で
の水濃縮の負荷が軽減でき、生産効率の向上を図れる等
の利点が生ずる。さらに出発原料であるヘキサ−Ｎ−ア
セチル−キトヘキサオースは既知物質でキチンの部分加
水分解によって得られるが（Ｊ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ
、、 １６５４−１６５５ （１９７０） ：ｌ、他
のキチンオリゴ糖との分離が比較的困難である（例えば
ＨＰＬＣ分離におけるピークが重なりやすい）のに対し
、還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースでは合
成原料として他のキチンオリゴ糖の混在したヘキサ−Ｎ
−アセチル−キトヘキサオース、またはキチンの部分加
水分解物を用いる場合でも同時に生成する他の還元キチ
ンオリゴ糖から分離が容易である（例えばＨＰＬＣ分離
におけるピークが明確に区別されている）というメリッ
トがある。
本還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースはマウ
ス実験腫瘍に対し優れた抗腫瘍活性を有し、ヒトまたは
動物（家畜、動物園の動物、ペット等）の腫瘍の治療に
有効であると期待される。
ス実験腫瘍に対し優れた抗腫瘍活性を有し、ヒトまたは
動物（家畜、動物園の動物、ペット等）の腫瘍の治療に
有効であると期待される。
本還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースはその
まま、または通常少なくとも１つの製薬補助剤と製薬組
成物にして使用する。
まま、または通常少なくとも１つの製薬補助剤と製薬組
成物にして使用する。
本還元ヘキサ−Ｎ−アセチルーキトヘキサオースは非経
口的〔すなわち、静脈内、皮下、皮肉、筋肉内、直腸投
与等〕または経口的に投与し、各投与方法に適した形態
に製剤することができる。
口的〔すなわち、静脈内、皮下、皮肉、筋肉内、直腸投
与等〕または経口的に投与し、各投与方法に適した形態
に製剤することができる。
なかでも本有効物質の水溶性を利用した静脈内、皮下、
皮肉、筋肉内投与等、特に静脈内投与が好適である。
皮肉、筋肉内投与等、特に静脈内投与が好適である。
注射剤としての製剤形態は、通常滅菌水水溶液゛を包含
する。上記形態の製剤はまた緩衝剤ｐｌ（調節剤（リン
酸水素ナトリウム、クエン酸等）、等張化剤（塩化ナト
リウム、グルコース等）、保存剤（パラオキシ安息香酸
メチル、Ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル等）等の水以
外の他の製薬補助剤を含有することができる。該製剤は
細菌保持フィルターを通す濾過、組成物への殺菌剤の混
入、組成物の照射や加熱によって滅菌することができる
。
する。上記形態の製剤はまた緩衝剤ｐｌ（調節剤（リン
酸水素ナトリウム、クエン酸等）、等張化剤（塩化ナト
リウム、グルコース等）、保存剤（パラオキシ安息香酸
メチル、Ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル等）等の水以
外の他の製薬補助剤を含有することができる。該製剤は
細菌保持フィルターを通す濾過、組成物への殺菌剤の混
入、組成物の照射や加熱によって滅菌することができる
。
該製剤はまた殺菌固体組成物として製造し、用時滅菌水
等に溶解して使用することもできる。
等に溶解して使用することもできる。
経口投与剤は胃腸器官による吸収に適した形に製剤する
。錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、粉末剤は常用の
製薬補助剤、例えば結合剤（シロップ、アラビアゴム、
ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビニルピロ
リドン、ヒドロキシプロピルセルロース等）、賦形剤（
ラクトース、シュガー、コーンスターチ、リン酸カルシ
ウム、ソルビット、グリシン等）、滑沢剤（ステアリン
酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シ
リカ等）、崩壊剤（ポテトスターチ、カルボキシメチル
セルロース等）、湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム等）
を包含することができる。錠剤は常法によりコーティン
グすることができる。
。錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、粉末剤は常用の
製薬補助剤、例えば結合剤（シロップ、アラビアゴム、
ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビニルピロ
リドン、ヒドロキシプロピルセルロース等）、賦形剤（
ラクトース、シュガー、コーンスターチ、リン酸カルシ
ウム、ソルビット、グリシン等）、滑沢剤（ステアリン
酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シ
リカ等）、崩壊剤（ポテトスターチ、カルボキシメチル
セルロース等）、湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム等）
を包含することができる。錠剤は常法によりコーティン
グすることができる。
経口液剤は水溶液等にしたり、ドライプロダクトにする
ことができる。そのような経口液剤は常用の添加剤例え
ば保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロ
ピル、ソルビン酸等）を包含していてもよい。
ことができる。そのような経口液剤は常用の添加剤例え
ば保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロ
ピル、ソルビン酸等）を包含していてもよい。
本抗腫瘍剤中の還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサ
オースの量は種々変化させることができるが、通常１〜
１００χ（ｔｖ／ｗ）が適当である。本抗腫瘍剤の投与
量は投与対象種、年齢、腫瘍の種類、症状、投与方法等
によって種々変化するが、成人に対し有効成分として０
．１〜５００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ 、特に１〜１０ ｍ
ｇ／ｋｇ／ｄａｙが適当である。還元ヘキサ−Ｎ−アセ
チル−キトヘキサオースの急性毒性はＬ ’Ｄ ｓ ｏ
（ｄｄｙ系マウス、ｉｖ投与） ＞３ ｇ／ｋｇであ
る。
オースの量は種々変化させることができるが、通常１〜
１００χ（ｔｖ／ｗ）が適当である。本抗腫瘍剤の投与
量は投与対象種、年齢、腫瘍の種類、症状、投与方法等
によって種々変化するが、成人に対し有効成分として０
．１〜５００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ 、特に１〜１０ ｍ
ｇ／ｋｇ／ｄａｙが適当である。還元ヘキサ−Ｎ−アセ
チル−キトヘキサオースの急性毒性はＬ ’Ｄ ｓ ｏ
（ｄｄｙ系マウス、ｉｖ投与） ＞３ ｇ／ｋｇであ
る。
次に本発明の実施例を示す。
実施炎上 合成例及び物性
ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオース（純度７５．
９％） ２．０ｇ（１，９２ｍｍｏｌ）を水１００ｍｊ
！に溶解し、ラネー・ニッケル１０．０ｇを添加し、オ
ートクレーブ中３２〜３７ｋｇ／ｃｍ”の水素圧下５０
〜７０°Ｃで８時間攪拌した。
９％） ２．０ｇ（１，９２ｍｍｏｌ）を水１００ｍｊ
！に溶解し、ラネー・ニッケル１０．０ｇを添加し、オ
ートクレーブ中３２〜３７ｋｇ／ｃｍ”の水素圧下５０
〜７０°Ｃで８時間攪拌した。
ラネー・ニッケル濾別後、内容物を凍結乾燥して還元ヘ
キサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースの粗生成物１．
６ｇ（収率８０．０％、純度７２．４％）を得た。
キサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースの粗生成物１．
６ｇ（収率８０．０％、純度７２．４％）を得た。
これをＨＰＬＣ分取（ＯＤＳカラム、２０ｍｍ （φ）
×１ｍ、カラム温度：常温、溶離液：水〕で精製して還
元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオニ”スＯ： ６
４ｇ （収率３１．９％、純度１００％）を得た。これ
を更にペリコンカセットシステム（ＵＦ膜＝１０．０Ｏ
ＯＮ ＭＷ Ｌ ）日本ミリボア・リミテッド社製によ
るｆｆｌ外濾過システムでパイロジエンを除去し、濾液
を凍結乾燥して還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサ
オースの白色粉末を得た。パイロジエンの定量は生化学
工業（株）社製の“ＥｎｄｏｔｏｘｉｎｅＴｅｓｔ−Ｄ
（ＬＰＳ定量キット）″を使用した。
×１ｍ、カラム温度：常温、溶離液：水〕で精製して還
元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオニ”スＯ： ６
４ｇ （収率３１．９％、純度１００％）を得た。これ
を更にペリコンカセットシステム（ＵＦ膜＝１０．０Ｏ
ＯＮ ＭＷ Ｌ ）日本ミリボア・リミテッド社製によ
るｆｆｌ外濾過システムでパイロジエンを除去し、濾液
を凍結乾燥して還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサ
オースの白色粉末を得た。パイロジエンの定量は生化学
工業（株）社製の“ＥｎｄｏｔｏｘｉｎｅＴｅｓｔ−Ｄ
（ＬＰＳ定量キット）″を使用した。
なお、上記一連の操作で目的物の追跡及び純度の分析は
以下の条件のＨＰＬＣにより行った＝（カラム） Ｙ
ＭＣ−Ｐａｃｋ ＰＡ−０３（（株）ＹＭＣ社製）４
．６ Ｘ ２５０ｍｍ （溶離液） ＣＨ３ＣＮ ： Ｈ２Ｏ（６５：３５）
０．８ｍｌ／ｍ１ｎ （検出器） ＵＶ （２２０ｎｍ）。
以下の条件のＨＰＬＣにより行った＝（カラム） Ｙ
ＭＣ−Ｐａｃｋ ＰＡ−０３（（株）ＹＭＣ社製）４
．６ Ｘ ２５０ｍｍ （溶離液） ＣＨ３ＣＮ ： Ｈ２Ｏ（６５：３５）
０．８ｍｌ／ｍ１ｎ （検出器） ＵＶ （２２０ｎｍ）。
最終的に取得した還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキ
サオースの物性は以下の通りであった。
サオースの物性は以下の通りであった。
融点 〉３００°Ｃ
性状 白色粉末
比旋光度 〔α） ” （１χ、水）−１８，２゜溶解
度 ＞ １００ｍｇ１０．２ｄ （水、２２°Ｃ）（な
おヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースの水に対す
る溶解度は２０°Ｃ±１°Ｃで１．４ｇ／１００ｍ１で
ある） ＩＲ第１図 （ＫＢｒ法） ”Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２０中）δ（ｐｐｍ）１７７．６００
．１７７．４４Ｌ １７７．２５Ｌ １０４．３７６゜
１０４．１９４．１０４．１５６．１０３．９７４．
８２．１７７゜８２．１１６． ８１．９５７． ７８
．８３８． ７７．４３３゜７７．２６６、 ７６．３
９４． ７５．１７２． ７５．０７３゜７５．０１２
． ７４．２４６． ７２．６９０． ７０．９９０゜
６４．８２７． ６４．０２３． ６３．５２２． ６
２．９０７゜５８．５２Ｂ、 ５８．１２６． ５７
．９８Ｌ ５７．８５２゜５５．７３５． ２５．０
７３ （第２図） 災旌尉Ｉ 合成例 ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオース（純度９３．
０％） ２．３８ｇ（１，９２ｍｍｏｌ）を水２２０ｄ
に溶解し、ＮａＢＨ４０，１４６ｇを添加し、室温で５
時間攪拌した。
度 ＞ １００ｍｇ１０．２ｄ （水、２２°Ｃ）（な
おヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースの水に対す
る溶解度は２０°Ｃ±１°Ｃで１．４ｇ／１００ｍ１で
ある） ＩＲ第１図 （ＫＢｒ法） ”Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２０中）δ（ｐｐｍ）１７７．６００
．１７７．４４Ｌ １７７．２５Ｌ １０４．３７６゜
１０４．１９４．１０４．１５６．１０３．９７４．
８２．１７７゜８２．１１６． ８１．９５７． ７８
．８３８． ７７．４３３゜７７．２６６、 ７６．３
９４． ７５．１７２． ７５．０７３゜７５．０１２
． ７４．２４６． ７２．６９０． ７０．９９０゜
６４．８２７． ６４．０２３． ６３．５２２． ６
２．９０７゜５８．５２Ｂ、 ５８．１２６． ５７
．９８Ｌ ５７．８５２゜５５．７３５． ２５．０
７３ （第２図） 災旌尉Ｉ 合成例 ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオース（純度９３．
０％） ２．３８ｇ（１，９２ｍｍｏｌ）を水２２０ｄ
に溶解し、ＮａＢＨ４０，１４６ｇを添加し、室温で５
時間攪拌した。
反応液にアセトン３戚を加えて３０分間攪拌したのち、
ロータリーエバポレーターで少量の溶媒を蒸発させ、つ
いで、数滴の塩酸を加えて弱酸性にしたのち、メタノー
ル１０１ｄを加え、約半量になるまで濃縮した。この溶
液をイオン交換樹脂 ＨＣＲ−Ｗ２＠ （ザ・ダウケミ
カル・カンパニー）及びＩＲＡ−４０００（ローム・ア
ンド・ハース・カンパニー）で処理したのち、凍結乾燥
して白色粉末２．０７ｇ（収率８７．０％、純度９５．
３％）を得た。これを実施例１と同様にＨＰＬＣにて精
製することにより純度９８．６％の還元ヘキサ−Ｎ−ア
セチル−キトヘキサオースを得た（回収率７８．１％）
。
ロータリーエバポレーターで少量の溶媒を蒸発させ、つ
いで、数滴の塩酸を加えて弱酸性にしたのち、メタノー
ル１０１ｄを加え、約半量になるまで濃縮した。この溶
液をイオン交換樹脂 ＨＣＲ−Ｗ２＠ （ザ・ダウケミ
カル・カンパニー）及びＩＲＡ−４０００（ローム・ア
ンド・ハース・カンパニー）で処理したのち、凍結乾燥
して白色粉末２．０７ｇ（収率８７．０％、純度９５．
３％）を得た。これを実施例１と同様にＨＰＬＣにて精
製することにより純度９８．６％の還元ヘキサ−Ｎ−ア
セチル−キトヘキサオースを得た（回収率７８．１％）
。
実施１ サルコーマ１８０固形腫瘍に対する抗腫瘍活
性 ５ｐｐ−ｄａｙ ｉ性マウス（１群８匹）の鼠径部皮下
へサルコーマ１８０腫瘍細胞１×１０６個を移植し、移
植後１４日間目に注射用生理食塩水に溶解した還元ヘキ
サ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースを尾静脈へ０．１
ｄ注入した。移植後３０日回定腫瘍を取り出して重量
を測定し、コントロール（生理食塩水投与）と比べて抑
制率を求めた。
性 ５ｐｐ−ｄａｙ ｉ性マウス（１群８匹）の鼠径部皮下
へサルコーマ１８０腫瘍細胞１×１０６個を移植し、移
植後１４日間目に注射用生理食塩水に溶解した還元ヘキ
サ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースを尾静脈へ０．１
ｄ注入した。移植後３０日回定腫瘍を取り出して重量
を測定し、コントロール（生理食塩水投与）と比べて抑
制率を求めた。
比較のため関連物質の抗腫瘍活性も求めた。関連物質が
キチン及びキトサンの場合は静脈注射できないので注射
用生理食塩水への懸濁液を腹腔内投与した。
キチン及びキトサンの場合は静脈注射できないので注射
用生理食塩水への懸濁液を腹腔内投与した。
結果を表１に示す。
２土 メスＡ（Ｍｅｔｈ−Ａ）固形腫瘍に対する抗腫瘍
活性 Ｂ Ａ Ｌ Ｂ ／ ｃ ｇ性マウス（１群８匹）の足
掻部皮下にメスＡ腫瘍細胞３×１０５個を移植し、移植
後１４日目に注射用生理食塩水に溶解した還元ヘキサ−
Ｎ−アセチル−キトヘキサオースを尾静脈へ（Ｊ、１ｍ
ｌ注入した。移植後２７日目に腫瘍を取り出して重量を
測定し、コントロール（生理食塩水投与）と比べて抑制
率を求めた。
活性 Ｂ Ａ Ｌ Ｂ ／ ｃ ｇ性マウス（１群８匹）の足
掻部皮下にメスＡ腫瘍細胞３×１０５個を移植し、移植
後１４日目に注射用生理食塩水に溶解した還元ヘキサ−
Ｎ−アセチル−キトヘキサオースを尾静脈へ（Ｊ、１ｍ
ｌ注入した。移植後２７日目に腫瘍を取り出して重量を
測定し、コントロール（生理食塩水投与）と比べて抑制
率を求めた。
比較のため関連物質の抗腫瘍活性も求めた。
結果を表２に示す。
なお、Ｃ及びＤはそれぞれテトラ−Ｎ−アセチル−キト
テトラオース及びペンタ−Ｎ−アセチル−キトペンタオ
ースより実施例１と同様にして製造した。
テトラオース及びペンタ−Ｎ−アセチル−キトペンタオ
ースより実施例１と同様にして製造した。
尖施開エ 静脈注射剤
還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースを２０〜
１００倍（容量／重量）の滅菌生理食塩水に溶解し、無
菌的にフィルター（孔径０．４５μｍ）で濾過した濾液
を注射剤とする。
１００倍（容量／重量）の滅菌生理食塩水に溶解し、無
菌的にフィルター（孔径０．４５μｍ）で濾過した濾液
を注射剤とする。
実施阻■ 錠剤
ヒドロキシプロピルセルロース １ 部ラクトース
１０．９部ポテトスターチ
１ 部ステアリン酸マグネシウム
０．１部ヒドロキシプロピルセルロース１部を
含む６０％エタノール水溶液２０部を調製し、還元ヘキ
サ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオース７部およびラクト
ース１０．９部を加えて十分に混練した後、減圧下で乾
燥し、得られた乾燥物にポテトスターチ１部及びステア
リン酸マグネシウム０．１部を加えて混和して、打錠機
により製錠する。
１０．９部ポテトスターチ
１ 部ステアリン酸マグネシウム
０．１部ヒドロキシプロピルセルロース１部を
含む６０％エタノール水溶液２０部を調製し、還元ヘキ
サ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオース７部およびラクト
ース１０．９部を加えて十分に混練した後、減圧下で乾
燥し、得られた乾燥物にポテトスターチ１部及びステア
リン酸マグネシウム０．１部を加えて混和して、打錠機
により製錠する。
本発明の還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオース
はヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースと同等もし
くはそれ以上の抗腫瘍活性を示すと共に安定性特に水溶
液における安定性がヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサ
オースより優れている。
はヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースと同等もし
くはそれ以上の抗腫瘍活性を示すと共に安定性特に水溶
液における安定性がヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサ
オースより優れている。
第１図は本発明の還元ヘキサ−Ｎ−アセチルーキトへキ
サオースの赤外部吸収スペクトル（ＫＢｒ法）を示す。 第２図は本発明の還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキ
サオースの”Ｃ−ＮＭＲスペクトル（Ｄ２０中）を示す
。
サオースの赤外部吸収スペクトル（ＫＢｒ法）を示す。 第２図は本発明の還元ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキ
サオースの”Ｃ−ＮＭＲスペクトル（Ｄ２０中）を示す
。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、２−アセタミド−２−デオキシ−４−グルシトイル
ペンタ−Ｎ−アセチル−β− キトペンタノシド。 ２、２−アセタミド−２−デオキシ−４−グルシトイル
ペンタ−Ｎ−アセチル−β− キトペンタノシドを有効成分として含有す る抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2330449A JP3048628B2 (ja) | 1990-11-30 | 1990-11-30 | 還元ヘキサ―ｎ―アセチル―キトヘキサオースを有効成分とする抗腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2330449A JP3048628B2 (ja) | 1990-11-30 | 1990-11-30 | 還元ヘキサ―ｎ―アセチル―キトヘキサオースを有効成分とする抗腫瘍剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04202197A true JPH04202197A (ja) | 1992-07-22 |
| JP3048628B2 JP3048628B2 (ja) | 2000-06-05 |
Family
ID=18232746
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2330449A Expired - Lifetime JP3048628B2 (ja) | 1990-11-30 | 1990-11-30 | 還元ヘキサ―ｎ―アセチル―キトヘキサオースを有効成分とする抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3048628B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004085452A1 (ja) * | 2003-03-26 | 2004-10-07 | Nihon Medi-Physics Co. Ltd. | 石灰化組織親和性化合物 |
-
1990
- 1990-11-30 JP JP2330449A patent/JP3048628B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004085452A1 (ja) * | 2003-03-26 | 2004-10-07 | Nihon Medi-Physics Co. Ltd. | 石灰化組織親和性化合物 |
| JPWO2004085452A1 (ja) * | 2003-03-26 | 2006-06-29 | 日本メジフィジックス株式会社 | 石灰化組織親和性化合物 |
| JP4723378B2 (ja) * | 2003-03-26 | 2011-07-13 | 日本メジフィジックス株式会社 | 石灰化組織親和性化合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3048628B2 (ja) | 2000-06-05 |
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