JPH04210638A - 流体形態で経口投与するための医薬調製物 - Google Patents
流体形態で経口投与するための医薬調製物Info
- Publication number
- JPH04210638A JPH04210638A JP2418600A JP41860090A JPH04210638A JP H04210638 A JPH04210638 A JP H04210638A JP 2418600 A JP2418600 A JP 2418600A JP 41860090 A JP41860090 A JP 41860090A JP H04210638 A JPH04210638 A JP H04210638A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- water
- granules
- formula
- parts
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
［０００１１
【産業上の利用分野］本発明は流体形態で経口投与する
ための式Ｉ： ［０００２］ 【化２】 （式中、Ｘは炭素又は窒素であり、Ｙは窒素であり、Ｘ
が炭素の場合は炭素でもよく、Ｒ１はＨ１○Ｈ，０−ア
ルキル（炭素原子数１〜４）、アルキル（炭素原子数１
〜４）又はハロゲンであり、Ｒ２はＨ，０Ｈ１０−アル
キル（炭素原子数１〜４）、アルキル（炭素原子数１〜
４）又はハロゲンであり、Ｒ３はＨ又はアルキル（炭素
原子数１〜４）であり、破線はＹが炭素原子であるとき
に場合により存在する付加結合を示す）の生物学的有効
物質の顆粒剤に係る。 ［０００３］
ための式Ｉ： ［０００２］ 【化２】 （式中、Ｘは炭素又は窒素であり、Ｙは窒素であり、Ｘ
が炭素の場合は炭素でもよく、Ｒ１はＨ１○Ｈ，０−ア
ルキル（炭素原子数１〜４）、アルキル（炭素原子数１
〜４）又はハロゲンであり、Ｒ２はＨ，０Ｈ１０−アル
キル（炭素原子数１〜４）、アルキル（炭素原子数１〜
４）又はハロゲンであり、Ｒ３はＨ又はアルキル（炭素
原子数１〜４）であり、破線はＹが炭素原子であるとき
に場合により存在する付加結合を示す）の生物学的有効
物質の顆粒剤に係る。 ［０００３］
【従来技術の説明】式Ｉの化合物は特に米国特許第４０
０２６３２号及び３５３４０３１号に記載されている。 これらの化合物の使用形態は一般に易水溶性の塩酸塩又
は他の塩である。 ［０００４］経口投与形態の場合、易水溶性のこれらの
塩は非常に味が悪く、更（−特に障害とみなされる局所
麻痺作用を有するという問題がある。 ［０００５］タブレツトでは助剤を加えることにより味
の悪さを隠蔽することができる。他の経口投与形態の場
合、これは解決するのが困難な問題であるとみなされる
。 ［０００６］式Ｉの化合物の適用対象は特に、タブレッ
ト形態があまり適切でないような患者（例えば老人及び
障害者）である。このような患者には経口投与可能な流
体形態が非常に有用である。 ［０００７］以上に要約した欠点により、式■の化合物
の易溶性塩は流体投与形態に直接使用することができな
い。問題を解決するためには、有効物質の不溶性形態の
懸濁液を調製しなければならなかった。 ［０００８］このため、有効物質の不溶性形態の直接使
用、又は式Ｉの易溶性化合物の疎水性ポリマー封入に着
目することができる。しかしながら、その場合、このよ
うな物質を懸濁することは非常に困難であるという問題
がある。 ［０００９］米国特許第４４４７４３７号は、「顆粒剤
」のような経口剤を開示している。該特許の経口剤は式
Ｉの有効物質と医薬上許容可能なキャリアー又は賦形剤
とを含有している。固体キャリアー及び賦形剤の例とし
ては、結晶セルロース、セルロース誘導体、カルシウム
カルボヒドロキシセルロース、トウモロコシ澱粉、ジャ
ガイモ澱粉及びマンニトールがある。 ［００１０１ヨーロッパ特許出願第０３２００９７号は
、薬剤で使用するためのポリマーＥｕｄｒａｇｉｔＲ８
を開示している。 ［００１１］Ａｋｚｏ社名義のヨーロッパ特許出願第０
３１９０６１号は１ ： １００の重置比でＷｈｉｔｅ
ｐｓｏｌ ５５８と組み合わせた式Ｉの有効物質を開
示している。 ［００１２］これらの調製物に伴う問題は、粒子の１集
、粒子の沈殿、粒子と水が混和しにくいという点に夕り
、その結果、粒子を懸濁すると、懸濁液はガラス又目プ
ラスチックビーカーの壁に付着したり、氷表面に浮した
ままになる。したがって、用量は不正確になる。 ［００１３］上記の問題は表面活性物質を加えることに
より減じることができる。しかしながら、副作用を考λ
るとこれは望ましくない。 ［００１４］
０２６３２号及び３５３４０３１号に記載されている。 これらの化合物の使用形態は一般に易水溶性の塩酸塩又
は他の塩である。 ［０００４］経口投与形態の場合、易水溶性のこれらの
塩は非常に味が悪く、更（−特に障害とみなされる局所
麻痺作用を有するという問題がある。 ［０００５］タブレツトでは助剤を加えることにより味
の悪さを隠蔽することができる。他の経口投与形態の場
合、これは解決するのが困難な問題であるとみなされる
。 ［０００６］式Ｉの化合物の適用対象は特に、タブレッ
ト形態があまり適切でないような患者（例えば老人及び
障害者）である。このような患者には経口投与可能な流
体形態が非常に有用である。 ［０００７］以上に要約した欠点により、式■の化合物
の易溶性塩は流体投与形態に直接使用することができな
い。問題を解決するためには、有効物質の不溶性形態の
懸濁液を調製しなければならなかった。 ［０００８］このため、有効物質の不溶性形態の直接使
用、又は式Ｉの易溶性化合物の疎水性ポリマー封入に着
目することができる。しかしながら、その場合、このよ
うな物質を懸濁することは非常に困難であるという問題
がある。 ［０００９］米国特許第４４４７４３７号は、「顆粒剤
」のような経口剤を開示している。該特許の経口剤は式
Ｉの有効物質と医薬上許容可能なキャリアー又は賦形剤
とを含有している。固体キャリアー及び賦形剤の例とし
ては、結晶セルロース、セルロース誘導体、カルシウム
カルボヒドロキシセルロース、トウモロコシ澱粉、ジャ
ガイモ澱粉及びマンニトールがある。 ［００１０１ヨーロッパ特許出願第０３２００９７号は
、薬剤で使用するためのポリマーＥｕｄｒａｇｉｔＲ８
を開示している。 ［００１１］Ａｋｚｏ社名義のヨーロッパ特許出願第０
３１９０６１号は１ ： １００の重置比でＷｈｉｔｅ
ｐｓｏｌ ５５８と組み合わせた式Ｉの有効物質を開
示している。 ［００１２］これらの調製物に伴う問題は、粒子の１集
、粒子の沈殿、粒子と水が混和しにくいという点に夕り
、その結果、粒子を懸濁すると、懸濁液はガラス又目プ
ラスチックビーカーの壁に付着したり、氷表面に浮した
ままになる。したがって、用量は不正確になる。 ［００１３］上記の問題は表面活性物質を加えることに
より減じることができる。しかしながら、副作用を考λ
るとこれは望ましくない。 ［００１４］
【発明の要約】本発明は、流体形態であるか又は容易に
流体形態にすることができ、容易に（再）懸濁可能であ
り、凝集又は壁に付着せず、不愉快な味及び／又は開用
麻痺作用を生じない経口投与用製剤を提供するものであ
る。 （００１５１本発明は１）やや溶けにくい形態の式Ｉの
化合物１〜５重量部、２）水及び有機溶媒に可溶性のセ
ルロース誘導体０． ３〜３重量部、３）非水溶性の医
薬上許容可能なポリマー４〜２０重量部、及び４）調剤
に慣用的な充填剤４０〜２５０重量部を含有する顆粒剤
を含む。 ［００１６］本発明の顆粒剤はそのままで適切な用量を
含む薬包を簡単に提供できる。これらの顆粒剤は容易に
懸濁可能である。更に、これらの顆粒剤を含有する水性
懸濁液を顆粒剤の代わりに製薬形態として選択すること
もできる。 ［００１７］本発明の顆粒剤は望ましい量の水に導入し
撹拌すると、悪い味でなく且つ実質的に麻痺作用を示さ
ない飲用し易い均質で安定な懸濁液を与える。 ［００１８］
流体形態にすることができ、容易に（再）懸濁可能であ
り、凝集又は壁に付着せず、不愉快な味及び／又は開用
麻痺作用を生じない経口投与用製剤を提供するものであ
る。 （００１５１本発明は１）やや溶けにくい形態の式Ｉの
化合物１〜５重量部、２）水及び有機溶媒に可溶性のセ
ルロース誘導体０． ３〜３重量部、３）非水溶性の医
薬上許容可能なポリマー４〜２０重量部、及び４）調剤
に慣用的な充填剤４０〜２５０重量部を含有する顆粒剤
を含む。 ［００１６］本発明の顆粒剤はそのままで適切な用量を
含む薬包を簡単に提供できる。これらの顆粒剤は容易に
懸濁可能である。更に、これらの顆粒剤を含有する水性
懸濁液を顆粒剤の代わりに製薬形態として選択すること
もできる。 ［００１７］本発明の顆粒剤は望ましい量の水に導入し
撹拌すると、悪い味でなく且つ実質的に麻痺作用を示さ
ない飲用し易い均質で安定な懸濁液を与える。 ［００１８］
【好適態様の説明】好ましくは、遊離塩基が式■の化合
物のやや溶けにくい形態として選択される。これは化合
物が胃の中で迅速に易溶性塩酸塩に転化されるという利
点を有する。遊離塩基の場合、顆粒剤からの放出は遅れ
ないという事実も判明した。これは本発明の驚くべき特
徴のひとつである。 ［００１９１本発明によると、非水溶性の医薬上許容可
能なポリマーは非常に低い程度まで水に膨潤性であるが
ゲルを形成できないようなポリマーであると判断される
。ポリマーはまた有機溶媒に可溶性である。このような
ポリマーの例は、酢酸ビニル含有度の高いエチレン／酢
酸ビニルポリマー、ポリエチレングリコールエステル類
及びポリアクリレート類があり、例えば商品名Ｅｕｄｒ
ａｇｉｔ、より特定的にはＥｕｄｒａｇｉｔ Ｒ８と
して市販されているポリマーを挙げることができる。 ［００２０１やや透水性の適切なポリマーは、商品名Ｅ
ｕｄｒａｇｉｔ Ｒ３で市販されているポリマーであ
る。Ｅｕｄｒａｇ ｉ ｔポリマー類はアクリレート及
び／又はメタクリレートをベースとするポリマーラッカ
ー物質である。商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｒ３で市販
されているポリマー材料は、第４アンモニウム基含有度
の低いアクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルの
コポリマーを含むアクリル樹脂であり、Ｒｏｈｍ Ｐ
ｈａｒｍａ社のＥｕｄｒａｇｉｔパンフレット（１９８
５）に記載されており、これらの製品の詳細な物理化学
的データはこのパンフレットに与えられている。アンモ
ニウム基は塩として存在し、ラッカーフィルムの透過性
をもたらす。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｒ３はｐＨに無関係
にやや透過性である。 ［００２１３水及び有機溶媒に可溶性のセルロース誘導
体は好ましくはヒドロキシプロピルセルロースであるが
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のような他の
セルロース誘導体も使用することができる。 ［００２２］調剤で慣用的な充填剤については、既知の
薬事便覧を参照すべきである。この点で非常に一般的な
充填剤はソルビトール、ラクトース及び澱粉である。も
っとも、本発明の範囲では特にマンニトールが好適であ
る。 ［００２３］上記必須成分以外に、本発明の顆粒剤は調
剤上慣用の他の助剤、例えば味覚増進剤、水に導入する
と５〜８のｐＨを与える緩衝剤、芳香物質及び着色剤を
含有し得る。 ［００２４］本発明の好適顆粒剤は、ａ）式■の遊離塩
基２〜３重量部、ｂ）商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｒ３
として市販されているアクリレートポリマー８〜１５重
量部、Ｃ）ヒドロキシプロピルセルロース０．８〜１．
２電量部、及びｄ）マンニトール８０〜１５０Ｍ量部を
含有する。 ［００２５］好適に使用される式Ｉの遊離塩基はミアン
セリン（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３二ＣＨ３、Ｘ＝Ｃ及びＹ
＝Ｎ）である。 ［００２６１本発明の顆粒剤は調剤で慣用の混合及び顆
粒化技術を使用して得られる。もっとも、好ましくは、
成分（１）、 （２）及び（３）をメタノール、エタノ
ール、アセトン又はメチルエチルケトンのような有機溶
媒に溶解させ、その後、得られた溶液を成分（４）に加
え、混合物を顆粒化する。こうして得られた顆粒に必要
に応じて更に上記助剤を加え、その後、所望の粒径に篩
別する。 ［００２７１本発明の組成物の粒径は直接的な決定因子
ではないが、５０〜５００μｍの平均粒径が望ましい。 組成物の少なくとも７５％が約１００〜３００μｍの粒
径を有すると好適である。 ［００２８］顆粒剤は好ましくは例えば薬包又は（非消
耗品である）カプセルに一定用量単位毎にノ（ツケージ
される。各用量単位は例えば、１０．２０．３０又は６
０ｍｇのミアンセリン塩酸塩に対応する量のミアンセリ
ン遊離塩基を含有する。 ［００２９］以下、実施例により本発明を更に説明する
。 ［００３０１ 【実施例］実施例１ 用量当たり２６．４ｍ のミアンセリン遊離塩基を含
有する本発明の顆粒剤の調製 １００．０ｇのＢｕｄｒａｇｉｔ Ｒ５，１０，０ｇ
のヒドロキシプロピルセルロース及び２６．４ｇのミア
ンセリン遊離塩基を順次アセトンとエタノールの混合物
（１： １． Ｖ／Ｖ） １６０ｍ ｌに溶解させた
。この溶液をマンニトール１１１３．６ｇに導入し、混
合物を迅速混合器（Ｇｒａｌ、容量１０リツトル）で３
分間混練した。次に団塊を２０００μｍシーブ（Ｐ ｒ
ｅｗｉ ｔ ｔ）で篩別し、真空下に真空乾燥炉（Ｍ
ａ ｒ ｉ ｕ ｓ）で５０℃で３時間乾燥した。乾燥
した顆粒を次に２段階で３００μｍ未満の粒径に篩別し
た（Ｐｒｅｗｉｔｔ）。各薬包にこれらの顆粒１．２５
ｇを充填した。 ［００３１］この場合、薬包１包はミアンセリン遊離塩
基２６．４ｍｇ、Ｅｕｄｒａｇｉ ｔＲ８１００，Ｏｍ
ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１０．０ｍｇ、マン
ニトール１１１３． ６ｍｇ、合計１２５０．０ｍｇを
含有する。 ［００３２］実施例２ 用量当たり３０ｍ のミルタザピン（Ｘ＝Ｎ、 Ｙ＝
Ｎ。 Ｒ＋ ＝Ｈ，Ｒ２＝Ｈ及びＲ３＝ ＣＨ３）を含有する
本発明の組成物の調製 ｓｏ、ＯｇのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｒ３，８，０ｇのヒ
ドロキシプロピルセルロース及び２４．ｏｇのミルタザ
ピン（ＣＡＳ−６１３３７−６７−５）を順次エタノー
ルとアセトンの混合物（１： Ｉ Ｖ／Ｖ）１２５ｍ
ｌに溶解させた。この溶液をマンニトール８８８．０ｇ
に導入し、混合物を迅速混合器（Ｇｒａｌ、容量１０リ
ツトル）で３分間混練した。団塊を２０００μｍシーブ
（Ｅｒｗｅｋａ）で篩別した。塊を真空下に真空乾燥炉
（Ｍａｒｉｕｓ）で３時間５０℃で乾燥した。 ［００３３１顆粒を２段階で３００μｍ未満の粒径に篩
別した（Ｅ ｒ ｗｅ ｋ ａ）。次に各薬包にこれら
の顆粒１．２５ｇを充填した。 ［００３４］この場合、薬包１包はミルタザビン３０゜
０ｍｇ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｒ３１００，Ｏｍｇ、ヒ
ドロキシプロピルセルロース１０．０ｍｇ、マンニトー
ル１１１０．０ｍｇ、合計１２５０．０ｍｇを含有する
。 フロントページの続き （５１） Ｉｎｔ、 Ｃ１，５ ／／Ａ６１に ９／１０７ 識別記号 庁内整理番号 Ｅ ７３２９−４Ｃ （７２）発明者 ヘンリフ・デ・ネイスオランダ国、５
３４３・イツクス・セー・オツス、ヘルメレイネドレー
フ・２７ Ｉ 技術表示箇所
物のやや溶けにくい形態として選択される。これは化合
物が胃の中で迅速に易溶性塩酸塩に転化されるという利
点を有する。遊離塩基の場合、顆粒剤からの放出は遅れ
ないという事実も判明した。これは本発明の驚くべき特
徴のひとつである。 ［００１９１本発明によると、非水溶性の医薬上許容可
能なポリマーは非常に低い程度まで水に膨潤性であるが
ゲルを形成できないようなポリマーであると判断される
。ポリマーはまた有機溶媒に可溶性である。このような
ポリマーの例は、酢酸ビニル含有度の高いエチレン／酢
酸ビニルポリマー、ポリエチレングリコールエステル類
及びポリアクリレート類があり、例えば商品名Ｅｕｄｒ
ａｇｉｔ、より特定的にはＥｕｄｒａｇｉｔ Ｒ８と
して市販されているポリマーを挙げることができる。 ［００２０１やや透水性の適切なポリマーは、商品名Ｅ
ｕｄｒａｇｉｔ Ｒ３で市販されているポリマーであ
る。Ｅｕｄｒａｇ ｉ ｔポリマー類はアクリレート及
び／又はメタクリレートをベースとするポリマーラッカ
ー物質である。商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｒ３で市販
されているポリマー材料は、第４アンモニウム基含有度
の低いアクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルの
コポリマーを含むアクリル樹脂であり、Ｒｏｈｍ Ｐ
ｈａｒｍａ社のＥｕｄｒａｇｉｔパンフレット（１９８
５）に記載されており、これらの製品の詳細な物理化学
的データはこのパンフレットに与えられている。アンモ
ニウム基は塩として存在し、ラッカーフィルムの透過性
をもたらす。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｒ３はｐＨに無関係
にやや透過性である。 ［００２１３水及び有機溶媒に可溶性のセルロース誘導
体は好ましくはヒドロキシプロピルセルロースであるが
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のような他の
セルロース誘導体も使用することができる。 ［００２２］調剤で慣用的な充填剤については、既知の
薬事便覧を参照すべきである。この点で非常に一般的な
充填剤はソルビトール、ラクトース及び澱粉である。も
っとも、本発明の範囲では特にマンニトールが好適であ
る。 ［００２３］上記必須成分以外に、本発明の顆粒剤は調
剤上慣用の他の助剤、例えば味覚増進剤、水に導入する
と５〜８のｐＨを与える緩衝剤、芳香物質及び着色剤を
含有し得る。 ［００２４］本発明の好適顆粒剤は、ａ）式■の遊離塩
基２〜３重量部、ｂ）商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｒ３
として市販されているアクリレートポリマー８〜１５重
量部、Ｃ）ヒドロキシプロピルセルロース０．８〜１．
２電量部、及びｄ）マンニトール８０〜１５０Ｍ量部を
含有する。 ［００２５］好適に使用される式Ｉの遊離塩基はミアン
セリン（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３二ＣＨ３、Ｘ＝Ｃ及びＹ
＝Ｎ）である。 ［００２６１本発明の顆粒剤は調剤で慣用の混合及び顆
粒化技術を使用して得られる。もっとも、好ましくは、
成分（１）、 （２）及び（３）をメタノール、エタノ
ール、アセトン又はメチルエチルケトンのような有機溶
媒に溶解させ、その後、得られた溶液を成分（４）に加
え、混合物を顆粒化する。こうして得られた顆粒に必要
に応じて更に上記助剤を加え、その後、所望の粒径に篩
別する。 ［００２７１本発明の組成物の粒径は直接的な決定因子
ではないが、５０〜５００μｍの平均粒径が望ましい。 組成物の少なくとも７５％が約１００〜３００μｍの粒
径を有すると好適である。 ［００２８］顆粒剤は好ましくは例えば薬包又は（非消
耗品である）カプセルに一定用量単位毎にノ（ツケージ
される。各用量単位は例えば、１０．２０．３０又は６
０ｍｇのミアンセリン塩酸塩に対応する量のミアンセリ
ン遊離塩基を含有する。 ［００２９］以下、実施例により本発明を更に説明する
。 ［００３０１ 【実施例］実施例１ 用量当たり２６．４ｍ のミアンセリン遊離塩基を含
有する本発明の顆粒剤の調製 １００．０ｇのＢｕｄｒａｇｉｔ Ｒ５，１０，０ｇ
のヒドロキシプロピルセルロース及び２６．４ｇのミア
ンセリン遊離塩基を順次アセトンとエタノールの混合物
（１： １． Ｖ／Ｖ） １６０ｍ ｌに溶解させた
。この溶液をマンニトール１１１３．６ｇに導入し、混
合物を迅速混合器（Ｇｒａｌ、容量１０リツトル）で３
分間混練した。次に団塊を２０００μｍシーブ（Ｐ ｒ
ｅｗｉ ｔ ｔ）で篩別し、真空下に真空乾燥炉（Ｍ
ａ ｒ ｉ ｕ ｓ）で５０℃で３時間乾燥した。乾燥
した顆粒を次に２段階で３００μｍ未満の粒径に篩別し
た（Ｐｒｅｗｉｔｔ）。各薬包にこれらの顆粒１．２５
ｇを充填した。 ［００３１］この場合、薬包１包はミアンセリン遊離塩
基２６．４ｍｇ、Ｅｕｄｒａｇｉ ｔＲ８１００，Ｏｍ
ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１０．０ｍｇ、マン
ニトール１１１３． ６ｍｇ、合計１２５０．０ｍｇを
含有する。 ［００３２］実施例２ 用量当たり３０ｍ のミルタザピン（Ｘ＝Ｎ、 Ｙ＝
Ｎ。 Ｒ＋ ＝Ｈ，Ｒ２＝Ｈ及びＲ３＝ ＣＨ３）を含有する
本発明の組成物の調製 ｓｏ、ＯｇのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｒ３，８，０ｇのヒ
ドロキシプロピルセルロース及び２４．ｏｇのミルタザ
ピン（ＣＡＳ−６１３３７−６７−５）を順次エタノー
ルとアセトンの混合物（１： Ｉ Ｖ／Ｖ）１２５ｍ
ｌに溶解させた。この溶液をマンニトール８８８．０ｇ
に導入し、混合物を迅速混合器（Ｇｒａｌ、容量１０リ
ツトル）で３分間混練した。団塊を２０００μｍシーブ
（Ｅｒｗｅｋａ）で篩別した。塊を真空下に真空乾燥炉
（Ｍａｒｉｕｓ）で３時間５０℃で乾燥した。 ［００３３１顆粒を２段階で３００μｍ未満の粒径に篩
別した（Ｅ ｒ ｗｅ ｋ ａ）。次に各薬包にこれら
の顆粒１．２５ｇを充填した。 ［００３４］この場合、薬包１包はミルタザビン３０゜
０ｍｇ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｒ３１００，Ｏｍｇ、ヒ
ドロキシプロピルセルロース１０．０ｍｇ、マンニトー
ル１１１０．０ｍｇ、合計１２５０．０ｍｇを含有する
。 フロントページの続き （５１） Ｉｎｔ、 Ｃ１，５ ／／Ａ６１に ９／１０７ 識別記号 庁内整理番号 Ｅ ７３２９−４Ｃ （７２）発明者 ヘンリフ・デ・ネイスオランダ国、５
３４３・イツクス・セー・オツス、ヘルメレイネドレー
フ・２７ Ｉ 技術表示箇所
Claims (10)
- 【請求項１】流体形態で経口投与するための式 I ： 【式 I 】（式中、Ｘは炭素又は窒素であり、Ｙは窒素
であり、Ｘが炭素の場合は炭素でもよく、Ｒ＿１はＨ、
ＯＨ、Ｏ−アルキル（炭素原子数１〜４）、アルキル（
炭素原子数１〜４）又はハロゲンであり、Ｒ＿２はＨ、
ＯＨ、Ｏ−アルキル（炭素原子数１〜４）、アルキル（
炭素原子数１〜４）又はハロゲンであり、Ｒ＿３はＨ又
はアルキル（炭素原子数１〜４）であり、破線はＹが炭
素原子であるときに場合により存在する付加結合を示す
）の生物学的有効物質の粉末粒剤であって、１）やや溶
けにくい形態の式 I の化合物１〜５重量部、２）水及
び有機溶媒に可溶性のセルロース誘導体０．３〜３重量
部、３）非水溶性の医薬上許容可能なポリマー４〜２０
重量部、及び４）調剤で慣用的な充填剤４０〜２５０重
量部を含有することを特徴とする粉末粒剤。 - 【請求項２】非水溶性の生物学的有効物質の形態が式
I の化合物の遊離塩基であることを特徴とする請求項１
に記載の粉末粒剤。 - 【請求項３】非水溶性のアクリレートポリマーをポリマ
ーとして使用することを特徴とする請求項１に記載の粉
末粒剤。 - 【請求項４】セルロース誘導体がヒドロキシプロピルセ
ルロースであることを特徴とする請求項１に記載の粉末
粒剤。 - 【請求項５】マンニトールを充填剤として使用すること
を特徴とする請求項１に記載の粉末粒剤。 - 【請求項６】ａ）式 I の遊離塩基２〜３重量部、ｂ）
アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルとのコポリ
マーを含み且つやや透水性のアクリル樹脂８〜１５重量
部、ｃ）ヒドロキシプロピルセルロース０．８〜１．２
重量部、及びｄ）マンニトール８０〜１５０重量部を含
有することを特徴とする請求項１に記載の粉末粒剤。 - 【請求項７】式 I の化合物がミアンセリンであること
を特徴とする請求項６に記載の粉末粒剤。 - 【請求項８】組成物が平均粒径５０〜５００μｍの顆粒
状であることを特徴とする請求項１から７のいずれか一
項に粉末粒剤。 - 【請求項９】組成物の少なくとも７５％が１００〜３０
０μｍの粒径を有することを特徴とする請求項８に記載
の粉末粒剤。 - 【請求項１０】成分（１）、（２）及び（３）を適切な
有機溶媒に溶解させ、成分（４）を得られた溶液と共に
顆粒化し、溶媒を蒸発させ、得られた顆粒剤を所望の粒
径に篩別することを特徴とする請求項８又は９に記載の
粉末粒剤の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8903199 | 1989-12-30 | ||
| NL8903199 | 1989-12-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04210638A true JPH04210638A (ja) | 1992-07-31 |
| JP3051459B2 JP3051459B2 (ja) | 2000-06-12 |
Family
ID=19855853
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2418600A Expired - Fee Related JP3051459B2 (ja) | 1989-12-30 | 1990-12-27 | 流体形態で経口投与するための医薬調製物 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5238688A (ja) |
| EP (1) | EP0436252B1 (ja) |
| JP (1) | JP3051459B2 (ja) |
| KR (1) | KR0156735B1 (ja) |
| AT (1) | ATE93136T1 (ja) |
| AU (1) | AU634614B2 (ja) |
| CA (1) | CA2033418C (ja) |
| DE (1) | DE69002822T2 (ja) |
| DK (1) | DK0436252T3 (ja) |
| ES (1) | ES2060001T3 (ja) |
| IE (1) | IE63986B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ236626A (ja) |
| PT (1) | PT96401B (ja) |
| ZA (1) | ZA9010452B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006504620A (ja) * | 2002-03-12 | 2006-02-09 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 快い味の経口懸濁液および方法 |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5328688A (en) * | 1990-09-10 | 1994-07-12 | Arch Development Corporation | Recombinant herpes simplex viruses vaccines and methods |
| IL121076A (en) * | 1996-06-19 | 2000-10-31 | Akzo Nobel Nv | Pharmaceutical combinations comprising mirtazapine and one or more selective serotonin reuptake inhibitors |
| DE69913116T2 (de) * | 1998-04-02 | 2004-06-03 | Akzo Nobel N.V. | Orale flüssige lösung enthaltend das antidepressivum mirtazapine |
| US6492320B2 (en) * | 1999-09-24 | 2002-12-10 | Rohm And Hass Company | Multifunctional, granulated pellet aid and process |
| TWI256309B (en) * | 1999-10-13 | 2006-06-11 | Akzo Nobel Nv | New formulation of mirtazapine |
| AU780817B2 (en) * | 2000-01-19 | 2005-04-21 | Akzo Nobel N.V. | Drug combination for the treatment of depression and related disorders comprising mirtazapine and gepirone |
| US7632521B2 (en) * | 2003-07-15 | 2009-12-15 | Eurand, Inc. | Controlled release potassium chloride tablets |
| US7838029B1 (en) * | 2003-07-31 | 2010-11-23 | Watson Laboratories, Inc. | Mirtazapine solid dosage forms |
| EP1689371A2 (en) * | 2003-11-25 | 2006-08-16 | Aurobindo Pharma Limited | Pharmaceutical compositions of mirtazapine |
| DE102004034043A1 (de) * | 2004-07-13 | 2006-02-09 | Krka Tovarna Zdravil, D.D. | Feste pharmazeutische Zusammensetzung, die Mirtazapin enthält |
| US7811604B1 (en) | 2005-11-14 | 2010-10-12 | Barr Laboratories, Inc. | Non-effervescent, orally disintegrating solid pharmaceutical dosage forms comprising clozapine and methods of making and using the same |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4128641A (en) * | 1975-07-31 | 1978-12-05 | Hzi Research Center Inc. | Tetracyclic psychotropic drug |
| NL7809726A (nl) * | 1978-09-26 | 1980-03-28 | Akzo Nv | Nieuwe tetracyclische verbindingen. |
| JPS5665825A (en) * | 1979-10-31 | 1981-06-03 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | Remedy for peptic ulcer |
| US4623588A (en) * | 1984-02-06 | 1986-11-18 | Biotek, Inc. | Controlled release composite core coated microparticles |
| US4870060A (en) * | 1985-03-15 | 1989-09-26 | Janssen Pharmaceutica | Derivatives of γ-cylodextrin |
| DE3612212A1 (de) * | 1986-04-11 | 1987-10-15 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen formen |
| GB8613688D0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
| DE3775880D1 (ja) * | 1986-09-18 | 1992-02-20 | London School Of Pharmacy Innovations Ltd., London, Gb | |
| DE3856555T2 (de) * | 1987-10-16 | 2004-04-29 | Elan Corp. Plc | Diltiazem-Zusammensetzungen mit kontrollierter Wirkstoffabsorption |
| EP0319061A1 (en) * | 1987-11-28 | 1989-06-07 | Akzo N.V. | Medicament with antiemetic action |
-
1990
- 1990-12-14 IE IE453190A patent/IE63986B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-19 ES ES90203430T patent/ES2060001T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-19 DK DK90203430.5T patent/DK0436252T3/da active
- 1990-12-19 AT AT90203430T patent/ATE93136T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-19 DE DE90203430T patent/DE69002822T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-19 EP EP90203430A patent/EP0436252B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 AU AU68398/90A patent/AU634614B2/en not_active Ceased
- 1990-12-21 NZ NZ236626A patent/NZ236626A/xx unknown
- 1990-12-27 JP JP2418600A patent/JP3051459B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-27 US US07/634,832 patent/US5238688A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-28 ZA ZA9010452A patent/ZA9010452B/xx unknown
- 1990-12-28 CA CA002033418A patent/CA2033418C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-28 PT PT96401A patent/PT96401B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-12-29 KR KR1019900022344A patent/KR0156735B1/ko not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006504620A (ja) * | 2002-03-12 | 2006-02-09 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 快い味の経口懸濁液および方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2033418C (en) | 2002-05-14 |
| NZ236626A (en) | 1992-10-28 |
| EP0436252B1 (en) | 1993-08-18 |
| CA2033418A1 (en) | 1991-07-01 |
| JP3051459B2 (ja) | 2000-06-12 |
| DE69002822T2 (de) | 1993-12-23 |
| DE69002822D1 (de) | 1993-09-23 |
| ZA9010452B (en) | 1991-10-30 |
| PT96401A (pt) | 1991-10-15 |
| KR0156735B1 (ko) | 1998-11-16 |
| DK0436252T3 (da) | 1993-12-27 |
| US5238688A (en) | 1993-08-24 |
| EP0436252A1 (en) | 1991-07-10 |
| IE904531A1 (en) | 1991-07-03 |
| PT96401B (pt) | 1998-06-30 |
| AU6839890A (en) | 1991-07-04 |
| AU634614B2 (en) | 1993-02-25 |
| ATE93136T1 (de) | 1993-09-15 |
| KR910011266A (ko) | 1991-08-07 |
| ES2060001T3 (es) | 1994-11-16 |
| IE63986B1 (en) | 1995-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4404183A (en) | Sustained release pharmaceutical composition of solid medical material | |
| US5340589A (en) | Low solubility drug-coated bead compositions | |
| US5051263A (en) | Controlled-release formulations | |
| US5015479A (en) | Sustained release capsule or tablet formulation comprising a pharmaceutically acceptable dihydropyridine | |
| JP3667778B2 (ja) | スフェロイド製剤 | |
| JP6339089B2 (ja) | 非晶質トルバプタンを含有する経口投与懸濁剤 | |
| CA1288049C (en) | Sustained release capsule or tablet formulation | |
| KR19980702370A (ko) | 염기성 물질로 안정화된 약제학적 조성물 | |
| JP2003500437A (ja) | 脂質調節剤を含む新規な製剤 | |
| JPH04210638A (ja) | 流体形態で経口投与するための医薬調製物 | |
| CZ20011845A3 (cs) | Farmaceutické přípravky obsahující cefuroximaxetil | |
| EP0371471A1 (en) | Readily absorbable drug formulation of NB-818 | |
| TWI286072B (en) | Sleeping medicine formed by coating solid | |
| US4975283A (en) | Stabilized enteric coated aspirin granules and process for preparation | |
| JPS61227524A (ja) | プラゾシン製剤及びその製法 | |
| JPH029007B2 (ja) | ||
| US4900559A (en) | Stabilized enteric coated aspirin granules and process of preparation | |
| US20150064262A1 (en) | Nitazoxadine composition and process to prepare same | |
| JP3184239B2 (ja) | 矯味経口用医薬組成物 | |
| FI98983C (fi) | Menetelmä oraalisesti, nestemäisessä muodossa annettavan hiukkasjauheen valmistamiseksi | |
| WO2025257857A1 (en) | Modified release pharmaceutical compositions of trimetazidine | |
| JPS58213712A (ja) | Ｐｐ−１４６６含有持続性製剤 | |
| HU204997B (en) | Process for producing carrier system suitable for ensuring controlled biological access to dihydropyridines, as well as new oral dosage form ensuring improved biological access | |
| JPS61221122A (ja) | プラゾシン製剤 | |
| IE910828A1 (en) | Long acting granular pharmaceutical composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080331 Year of fee payment: 8 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |