JPH04210648A - コルチコステロイド治療組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１１

【産業上の利用分野］本発明は、ステロイド剤の治療分
野並びにインシュリン様成長因子Ｉ　（ＩＧＦ−１）に
よるステロイド剤の治療による副作用の解消又は予防に
関する。 更に本発明は、他の有効成分と共に（又はこれを含まな
いで）　、　ＩＧＦ−Ｉ　とステロイドとの組合せに関
する。 【従来の技術】ステロイドは、種々の性質のホストを利
用しながら、多くの状況下で医薬として用いられている
。不幸にもステロイド剤の治療、特に長期間のステロイ
ド剤の治療は軟骨および骨および創傷修復に有害な作用
をもたらす。これは、特に抗炎症剤として臨床後に利用
されているステロイド（すなわち、コルチコステロイド
作用を有するステロイド）に対して顕著である。これら
の好ましくない副作用はまた、そのようなステロイドに
よって維持されたコルチコステロイド作用の程度に関す
る他のステロイドに関し、他のステロイドについて種々
の程度に存する。加えて、内因性過剰産生のコルチコス
テロイド作用を有するステロイドはまた、これらの有害
作用を有しつる。 ［０００２］

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、かかる副作用の抑制方法および／又は解消方法を提
供することにある。本発明の他の目的は、コルチコステ
ロイド作用を有するステロイドを含有する組成物を提供
することにあり、この組成物は全体としてこのようなコ
ルチコステロイド副作用がないか、又はその程度が極め
て少ない。更に本発明の目的は、コルチコステロイド作
用を有するステロイドの使用を安全化することにある。 更に本発明の別の目的は、かかる治療に禁忌を示す患者
に、コルチコステロイド作用を有するステロイド剤の治
療適用を拡大することにある。

【課題を解決するための手段】

［０００３］驚くべきことに、本発明のこれらの目的お
よび他の目的は、コルチコステロイド作用を有するステ
ロイドを患者に投与するすることにより実現され、ある
いは又前述のインシュリン様成長因子Ｉ　　（ＩＧＦ−
１）についての前述のコルチコステロイド作用の副作用
を患っている患者に投与することによって実現される。 本発明は、特に軟骨、骨および創傷修復についてコルチ
コステロイド作用（患者に投与された外因性ステロイド
又はクッシング（Ｃｕｓｈｉｎｇ）疾患における如き内
因性ステロイドの患者自身の過剰産生のいずれかであっ
ても）を有するステロイドの好ましくない作用を解決す
ることに関する。ＩＧＦ−１は、天然に産生する蛋白質
であり、多くの起源から単離できる。また、該ＩＧＦ−
［は合成的に更にヨーロッパ特許１２３．２２８に見ら
れるように組換え遺伝子手法によって製造できる。本発
明に対し、任意の起源のＩＧＦ−■およびＩＧＦ−１の
ＩＧＦ−Ｉ活性フラグメントは、もしもそれに対する免
疫応答が許容できる程度に小さい場合には適当であるが
、しかし極めて好ましくは使用されるＩＧＦＩはそれが
投与される種内で天然に見出されるものと化学的に同一
であるか又は、ＩＧＦ−１作用を有するＩＧＦ−１フラ
グメントは投与される種の天然のＩＧＦ−１７ラグメン
トと化学的に同一である。この開示目的に対し、特に言
及しない限り、ＩＧＦ−１はそのフラグメントを含むも
のである。ＩＧＦ−１の量が示される場合、はぼ同程度
の活性を有するＩＧＦ−１７ラグメントの量が特に言及
しない限り含まれるものと意図される。　（コルチコス
テロイド作用を有する）ステロイド剤の治療を受けた又
は受けている動物は、本発明の利益を受けることができ
るけれども、本発明は第一に哺乳動物、特にヒトの治療
を意図している。 従って、本発明はコルチコステロイドの内因性産生によ
って哺乳動物におけるコルチコステロイド作用の副作用
の減少方法又はコルチコステロイド作用を有するステロ
イドの投与の必要な哺乳動物におけるコルチコステロイ
ド作用の副作用の減少方法に関し、この方法はコルチコ
ステロイド副作用減少もしくは予防有効量のＩＧＦ−１
又はその活性フラグメントもしくは同類体を該哺乳動物
に投与することを含んでなる。このコルチコステロイド
の副作用は、例えばコルチコステロイド作用を有する外
因性ステロイド又は該作用を有する内因性ステロイド例
えばグルココルチコイドの過剰産生の例えば慢性的投与
の如き投与の結果によるものであろう。 ［０００４］軟骨又は骨又は創傷修復又はプロテオグリ
カン合成の抑制に関する他の病気の作用に悪影響をもた
らすこのようなステロイド治療は、本発明の利益を受け
るであろうが、本発明は最も好ましくは変形性関節症の
症状において用いることが企図される。通常、非経口（
静脈内、皮下内、腹腔内等）の投与の場合、ＩＧＦ−１
の有効量は１μｇ／Ｋｇ１日〜２７０μｇ／　Ｋｇ／’
日、好ましくは２゜５μｇｚ’　Ｋｇ／日〜約１８０μ
ｇ／Ｋｇ１日、より好ましくは約５μｇ／Ｋｇ／〜約１
５０μｇ、’Ｋｇ／日であり、更により好ましくはｌＯ
μｇ／Ｋｇ／日〜約１２０μｇ７・Ｋｇ／日、より好ま
しくは２０μｇ／Ｋｇ／日〜約１００μｇ、□Ｋｇ１日
、更に好ましくは約３０μｇ／’Ｋｇ／　Ｅ１〜約９０
μｇ／Ｋｇ／日である。連続投与の場合、かかる有効量
は、例えば静脈内点滴により又は皮下注射により時間に
わたって２回又は３回の用量で投与することができ、全
日用量は部分的もしくは全投与期間にわたる。典型的な
連続投与量は、約２．５μｇ／Ｋｇ／時〜約５０μｇ／
Ｋｇ／時、好ましくは約５μｇ／′Ｋｇ／時〜約２５μ
ｇ／Ｋｇ／時であるが、より広い範囲の「連続的」投与
量は、当業者に明らかであろう。皮下注入により投与す
る場合、１週間に３回から１日に３回まで投与すること
が最も好ましいが、１週間に２回から１日に１回又は２
回に投与が好ましい。ＩＧＦ−１は単一日用量もしくは
分割された日用量で、最も好ましくは１日に３回分割用
量で経口投与することもできる。経口投与する場合、通
常の有効日用量範囲は、５μｇ／Ｋｇ／日〜約２７０μ
ｇ／Ｋｇ１日、最も好ましくは１５μｇｉ’Ｋｇ／　日
〜２７０μｇ／Ｋｇ／　日、更に好ましくは４５μｇ／
Ｋｇ／日〜２７０　ｕｇ／Ｋｇ／日である。最も好まし
い経口用量範囲は１５μｇ／Ｋｇ〜９０μｇ／Ｋｇであ
り、１日に３回投与される。 ［０００５］　ＩＧＦ−１は、コルチコステロイド作用
を有する治療用ステロイドと共に又は別個にステロイド
治療において投与することができ、あるいは又該ＩＧＦ
−Ｉは、投与されたかもしくは患者の体内で内因的に過
剰産生されたコルチコステロイド作用を有するステロイ
ドによって誘発された作用を修復する手段として単独で
投与することもできる。治療に用いられるコルチコステ
ロイド作用を有するステロイドとは別個に投与する場合
、ＩＧＦ−１はステロイドとは同一もしくは異なる方法
で適当な製剤の形で投与され得る。ＩＧＦ−Ｉ並びにコ
ルチコステロイド作用を有するステロイドの別個の投与
は好ましく、個人の必要とする用量により合致させるこ
とができる。しかし、適当な場合、コルチコステロイド
作用を有するステロイドおよびＩＧＦ−Ｉの双方を含有
する単一製剤は、好都合な目的のために用いられる。 ［０００６］勿論、特定の患者のための特定用量は、応
答の程度、投与方法、個人の体重および治療すべき患者
の全体的条件に調整されるべきであり、更に最終的には
医者の判断による。本発明は又、コルチコステロイド作
用を有するステロイドの投与の必要な、又は内因的にコ
ルチコステロイドの過剰産生の哺乳動物におけるコルチ
コステロイドの副作用を減少もしくは防止するための医
薬製剤製造用のＩＧＦ−１の使用に関する。このような
医薬製剤は、ＩＧＦ−１並びに他の医薬有効成分、例え
ばコルチコステロイド作用を有するステロイド、例えば
前述のステロイドを含むことができる。コルチコステロ
イド作用を有するステロイドは、ステロイド治療に対し
適当な通常の量で本発明の組合せ医薬製剤内に存する。 一般に、本発明で使用される医薬製剤は、有効量のＩＧ
Ｆ−Ｉもしくはその活性フラグメントおよび医薬的に更
にもし非経口的投与できるなら非経口的に許容され得る
担体もしくは補助剤を含んでなる。約６日供給を有する
組成物は、典型的には０．１■〜１５■、好ましくは１
■〜１３■、より好ましくは約３■〜約１０■、最も好
ましくは５■〜１０■のＩＧＦ−１を有する。液体の担
体は、典型的には減菌水、目ぼ生理学的食塩水、０．１
モルの酢酸、５％の水性デキストロース等、好ましくは
減菌水、生理食塩水又は５％水性デキストロースである
。 ［０００７］担体および補助剤は、団体もしくは液体で
あり、有機もしくは無機である。本発明の活性化合物お
よび組成物は、典型的には製剤の形態で又は非経口（皮
下、筋肉内、静脈内又は関節内）投与用の製剤の形態で
好ましく用いられる。それらは又、経口投与形態、すな
わち錠剤、カプセル剤、経口液剤、又は経口懸濁剤等で
あり、非経口の場合、このような液剤は好ましくは等張
水性溶液又は懸濁液であり、これらは使用前、例えば凍
結乾燥製剤から再形成して調製できる。医薬製剤は、殺
菌できおよび／又は補助剤、例えば保存剤、安定化剤、
湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、浸透圧調製用塩および／又
は緩衝剤を含有しつる。他の補助剤は、勿論当業者に明
白である。 ［０００８］本発明の医薬製剤は、それらを構成成分か
ら、公知方法により、例えば凍結乾燥、溶解、再形成お
よび懸濁法、他の周知技術により調製できる。該製剤は
、典型的には、約０．１％〜約１０％の有効成分を、特
に液剤の場合には約１％〜約２０％の有効成分を更に特
に凍結乾燥品の場合には１００％までの有効成分を含有
する。 任意程度のコルチコステロイド作用を有するステロイド
は、本発明により安定化し得るけれどもコルチコステロ
イドそれ自体は好ましい。この種類には、限定されない
が、ベクロメタゾン、ベクロメタゾン、コルチ゛ブン、
デキサメトキシコルチコステロン、デキサメトキサシン
、フルドロコルチゾン、フルペレドニゾロン、ヒドロコ
ルチゾン、メプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、
パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、および
トリアミジノロンが含まれる。特に本発明の目的に対し
ては、骨関節炎の治療において関節内的に投与されるコ
ルチコステロイド作用を有するステロイド、例えば制限
されないがデキサメサゾンが特に好ましい。 ［０００９］本発明によって意図される医薬製剤は、所
望により、ＩＧＦ−Ｉに加えて、適当な担体、ステロイ
ド治療に関連して用いられる医薬的に有効な薬剤および
／又は他の製薬的に不活性であるが、医薬的に好ましい
物質を含有する。例えば、多くの場合、ステロイドは他
の医薬的に活性な薬剤、例えば抗端息薬と共に長期にわ
たる基準で投与される。上記二種は別投与方法で投与さ
れるか又は単一組合せ製品における組合せが不可能な場
合、異なる大用量を要求する。ＩＧＦ−Ｉ　　（該ＩＧ
Ｆ−Ｉの活性類似体のその活性フラグメント又はそのよ
うなフラグメント）と共にステロイドによる治療で配合
して用いられる他の非ステロイド系の医薬的に活性な薬
剤との組成物を提供することは、本発明の範囲内である
。従って、非ステロイド系の抗端息薬とのｒＧＦ−１組
合せ製品は、本発明の範囲内の組合せであり、これはス
テロイド治療と関連して使用される。 ［００１０１本発明はまた、コルチコステロイド作用の
副作用の減少方法、コルチコステロイド作用を有するス
テロイドを用いた治療の安全化方法又は本明細書特に実
施例を参照しつつ記載したコルチコステロイド作用を有
するステロイドを含んでなる医薬組成物に関する。以下
に本発明を更に実施例により説明するが、本発明はこれ
に限定されないことはもとよりである。 ［００１１１ 【実施例１例１〜３　：　ＩＧＦ−１の乾燥アンプルＩ
ＧＦ−１の減菌した、ろ過１％（ｗ／ｖ）水性溶液を、
指示量で各々の乾燥アンプルに添加し、次いで溶液を凍
結乾燥し、乾燥アンプルを得るが、このアンプルは減菌
水、生理食塩水、０．１モルの酢酸又は５％水性デキス
トロースを用いて使用直前に元に戻すためのものである
。各々のバイアルは意図された患者の治療の６日コース
にとって十分である。 アンプルサイズ ＩＧＦ−１充てん量 再形成量 Ｅ×１ ｍ１ ｍ１ ｍｌ Ｘ２ ｍ１ ｍ１ ｍｌ Ｘ３ ０ｍ１ ０ｍ１ ０ｍ１ 例４　：　ＩＧＦ−Ｉ の存在および非存在下、牛の関節の軟骨綿※※胞による
プロテオグリカン合成に関する薬物の作用。 薬物 ＩＧＦなし ＩＧＦ−Ｉ　（１００ｎｇ／ｍｌ） Ｓ−ＧＡＧｕｇｌｌ １１．２±０６２ ９．４±０．２ ８．５±０．２ ７．３±０．４ ７．３±０．１ １４．５±０．５ １１．８±０．７ １１．３±０．３ ９．９±０．１ ９．３±０．２ クテナー等の手順に従い、 牛の関節軟骨細胞を調製し た。 ２日成長後、媒質を交換し次いで薬物および／又はＩＧ
Ｆ−１を含有する新しい媒質を添加した。３日暴露後、
媒質を採取し次いで硫酸化グリコサミノグリカン（Ｓ−
ＧＡＧ）、プロテオグリカン合成の程度をファンスグー
レ等による乾燥結合分析により測定した。 ［００１２ｌ例５〜１０： １　減菌し、ろ過した１％（ｗ／ｖ）のＩＧＦ−１水性
溶液を、指示量の各々のステロイドと共に乾燥アンプル
中に指示量添加する。次いで溶液を凍結乾燥し、乾燥ア
ンプルを得るが、このアンプルは、減菌水、生理食塩水
、又は５％水性デキストロースを用いて使用直前に再形
成する。 アンプルサイズ ＩＧＦ−１充てん量 トリアムシノロン 再形成量 アンプルサイズ ＩＧＦ−Ｉ充てん量 デキサメサッシ 再形成量 Ｘ５ ｍ１ ｍ１ ０ｍｇ 　ｍ　ｔ Ｘ８ ｍ１ ｍ１ ０ｍｇ ｍｌ Ｘ６ ｍ１ ｍ１ ０ｍｇ ｍｌ Ｘ９ ｍ１ ｍ１ ０ｍｇ ｍｌ Ｘ７ ０ｍ１ ０ｍ１ ００ｍｇ ０ｍ１ Ｅ×１０ ０ｍ１ ０ｍ１ ００ｍｇ ０ｍ１ 文献 ケトナー。 Ｋ、Ｅ等、。 Ｊ。 Ｃｅ１ｌ　Ｂｉｏｌ、９３ニア４３，１９８２゜ファン
スダーレ、　Ｃ，Ａ。 等、　、　Ｃｏｎｎｅｃｔ、　Ｔｉ５ｓｕｅ　Ｒｅｓ、
　９：２４７、１９８２゜

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】コルチコステロイド活性を有するステロイ
   ドの投与を必要とするかもしくは該ステロイドの内因性
   過剰産生の哺乳動物におけるコルチコステロイド作用の
   副作用を減少もしくは予防する方法であって、コルチコ
   ステロイド副作用を有効に減少もしくは予防する量のＩ
   ＧＦ−Ｉもしくはその有効フラグメント又はその類似体
   を該哺乳動物に投与することを含んでなる前記方法。
2. 【請求項２】該コルチコステロイド副作用が、コルチコ
   ステロイド作用を有する外因性ステロイドの投与結果で
   ある請求項１の方法。
3. 【請求項３】該コルチコステロイド副作用が、コルチコ
   ステロイド作用を有する内因性過剰産生の結果である請
   求項１の方法。
4. 【請求項４】該コルチコステロイド副作用が、コルチコ
   ステロイド作用を有する外因性ステロイドの慢性投与の
   結果である請求項２の方法。
5. 【請求項５】外因性ステロイドが、ベクロメタゾン、ベ
   タメタゾン、コルチゾン、デスオキシコルチコステロン
   、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、フルプレドニ
   ゾロン、ヒドロコルチゾン、メプレドニゾン、メチルプ
   レドニゾロン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレド
   ニゾン、およびトリアムシノロンから選ばれる請求項２
   の方法。
6. 【請求項６】該ステロイドおよび該ＩＧＦ−Ｉもしくは
   その活性フラグメントもしくはその類似体を単一処方で
   投与する請求項１の方法。
7. 【請求項７】該ステロイドおよび該ＩＧＦ−Ｉ又はその
   活性フラグメントもしくはその類似体を異なる処方で投
   与する請求項１の方法。
8. 【請求項８】該異なる処方が、異なる投与方法で投与さ
   れる請求項７の方法。
9. 【請求項９】該異なる処方が、同じ投与方法で投与され
   る請求項７の方法。
10. 【請求項１０】コルチコステロイド有する該外因性ステ
    ロイドを骨関節炎の治療において投与する請求項２の方
    法。
11. 【請求項１１】ＩＧＦ−Ｉ又はその活性フラグメントが
    投与される種のＩＧＦ−Ｉの天然の形態に対応する請求
    項１の方法。
12. 【請求項１２】ＩＧＦ−Ｉ又はその活性フラグメントは
    投与される種のＩＧＦ−Ｉの天然の形態に対応しない請
    求項１の方法。
13. 【請求項１３】該ＩＧＦ−Ｉ又はその活性フラグメント
    もしくはその類似体が組換え手法により調製される請求
    項１の方法。
14. 【請求項１４】治療の必要な哺乳動物におけるコルチコ
    ステロイド治療の安定化方法であって、コルチコステロ
    イド治療の安全化量のＩＧＦ−Ｉもしくはそのフラグメ
    ント又はその同族体を、コルチコステロイド作用を有す
    るステロイドの投与前、投与後又は該ステロイドと共に
    投与することを含んでなる前記方法。
15. 【請求項１５】コルチコステロイド治療組成物であって
    、コルチコステロイド作用を有する治療的な有効な量の
    ステロイド並びにコルチコステロイド副作用を軽減もし
    くは予防するのに有効な量のＩＧＦ−Ｉもしくはその活
    性フラグメントもしくはその類似体を含んでなる、前記
    組成物。
16. 【請求項１６】コルチコステロイド作用を有するステロ
    イドの投与を必要とするかもしくは該ステロイドの内因
    性過剰産生の哺乳動物におけるコルチコステロイド作用
    の副作用を減少もしくは予防するための医薬製剤の製造
    のためのＩＧＦ−Ｉの使用。