JPH04210686A - トコフェリルレチノエートの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１］

【産業上の利用分野】本発明はレチノイン酸すなわちビ
タミンＡ酸とトコフェロールとのエステルであるトコフ
エリルレチノエートの製造方法に関する。 ［０００２］

【従来の技術】レチノイン酸とトコフェロールとのエス
テルであるトコフェリルレチノエートは、消化管潰瘍治
療剤（特公昭６０−２６７７０号公報）、　皮膚疾患治
療剤（特開昭６１−２０７３３２号公報）などの医薬用
途、および化粧料の成分（特開昭５１−７３１３７号公
報）の用途に有用な化合物として知られている。 ［０００３］これまでにトコフェリルレチノエートの製
造方法として、ジシクロへキシルカルボジイミドや無水
トリフルオロ酢酸などの脱水試薬の存在下にレチノイン
酸とトコフェロールとを直接縮合させる方法や、レチノ
イン酸またはそのアルカリ塩を塩化オキザリルのような
塩素化剤で処理してレチノイン酸クロライドとし、この
レチノイン酸クロライドをピリジン、トリエチルアミン
などの塩基の存在下にトコフェロールと反応させる方法
が知られている（特公昭４９−２６６３２号公報）。 ［０００４］

【発明が解決しようとする課題】上記したレチノイン酸
とトコフェロールとの直接縮合によるトコフェリルレチ
ノエート製造の従来法にあっては、縮合剤に無水トリフ
ルオロ酢酸を使用する場合、このエステル化反応におい
て同時にトコフェロールのトリフルオロ酢酸エステルが
競合的に生成することからトコフェロールをそれだけ余
分に使用する必要がある他にこの副生物の分離を必要と
するという問題点があった。 ［０００５］また上記したレチノイン酸クロライドを経
由する酸クロライド法では使用する塩素化剤の塩化オキ
ザリルが高価で且つ揮発性で取扱いに困難があった。 ［０００６］従ってこれらの問題点のないトコフエリル
レチノエートの製造方法の解明が求められている。 ［０００７］

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記した課
題を解決すべく鋭意研究の結果、レチノイン酸をハロゲ
ン化炭酸アルキルと反応させて得られるレチノイン酸−
炭酸アルキル混合酸無水物とトコフェロールとを反応さ
せることによって好収率でトコフェリルレチノエートが
得られることを見出して本発明を完成させたのである。 ［０００８］すなわち、本発明は、レチノイン酸−炭酸
アルキル混合酸無水物とトコフェロールとを反応させる
ことからなるトコフェリルレチノエートの製造力・法に
関する。上記した本発明において使用するレチノイン酸
−炭酸アルキル混合酸無水物は、レチノイン酸をハロゲ
ン化炭酸アルキルと反応させることによって容易に得ら
れる。 ［０００９］このレチノイン酸とハロゲン化炭酸アルキ
ルとの反応は、レチノイン酸１モルに対してハロゲン化
炭酸アルキル１．０〜１．１モル、好ましくは１．０〜
１．０１モルを用い、−７０〜５０℃好ましくは一５〜
５℃の温度でハロゲン化水素結合剤の存在下に不活性有
機溶媒中で行うことができる。 ［００１０１ここで使用するハロゲン化炭酸アルキルの
具体例としては、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル
、クロロ炭酸ｎ−プロピル、クロロ炭酸１ｓｏ−プロピ
ル、クロロ炭酸ｎ−ブチル、クロロ炭酸１ｓｏ−ブチル
、クロロ炭酸ｎ−ペンチル、ブロモ炭酸メチル、ブロモ
炭酸エチル、ブロモ炭酸ｎ−プロピル、ブロモ炭酸１ｓ
Ｏ−プロピル、ブロモ炭酸ｎ−ブチル、ブロモ炭酸１Ｓ
Ｏ−ブチルなどが挙げられる。 ［００１１１ここで使用する不活性有機溶媒としては、
レチノイン酸を溶解し、かつその後の反応に不活性であ
る有機溶媒であればいずれもが使用可能で、炭化水素溶
媒、例えばヘキサン、ベンゼン、トルエンなど、エーテ
ル系溶媒、例えばエチルエーテル、イソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど、ケトン系溶
媒例えばアセトン、メチルエチルケトンなど、ハロゲン
化炭化水素溶媒例えばクロロホルム、塩化メチレン、四
塩化炭素などの非プロトン性有機溶媒が用いつるが、殊
にテトラヒドロフランおよびジオキサンが好ましい。 ［００１２］またここで使用するハロゲン化水素結合剤
としては、有機塩基化合物、例えばトリエチルアミン、
ピリジンなどが挙げられる。 ［００１３］このようにして得られたレチノイン酸−炭
酸アルキル混合酸無水物は反応混合物から単離するか単
離することなくそのままで次のトコフェロールとのエス
テル化反応に用いることができる。この混合酸無水物の
単離は反応混合物からの溶媒の留去による濃縮、副生じ
た塩の洗浄除去、目的物の抽出による分離、などの任意
の手段で行うことができる。しかしながらこの混合酸無
水物を反応混合物から単離することなくそのまま次のエ
ステル化反応工程に使用することは単離工程を省略しう
ろことから有利である。 ［００１４］レチノイン酸−炭酸アルキル混合酸無水物
とトコフェロールとのエステル化反応は、レチノイン酸
−炭酸アルキル混合酸無水物１モルに対してトコフェロ
ール１，０〜１．５モル、好ましくは１．０〜１．０５
モルを使用し、−５０〜８０℃好ましくは０〜２５℃の
温度で触媒としてのジメチルアミノピリジンを用い不活
性有機溶媒中で行うことができる。使用する不活性有機
溶媒としては上記したレチノイン酸とハロゲン化炭酸ア
ルキルとからレチノイン酸−炭酸アルキル混合酸無水物
を得るのに用いたものと同様のものが用いられる。 ［００１５］このようにして生成したトコフエリルレチ
ノエートは反応混合物から反応溶媒の留去による濃縮、
抽出、抽出物のクロマトグラフィー精製などの手段によ
って単離され精製物として取り出される。この場合のり

【ロマトグラフイーによる精製には、吸着剤として多孔
性樹脂、例えばダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成社製
）、アンバーライトＸＡＤ−４（オルガノ社製）を用い
ることができる。 ［００１６］本発明の上記した反応操作工程をハロゲン
化炭酸アルキルとしてクロロ炭酸アルキルを用いた場合
について反応式で示すと次のとおりである。 ［００１７］ 【化１】 （レチノイン酸） ＋ ＩＣ０ＯＲ （クロロ炭酸 アルキル〕

【塩基】

（レチノイン駿−炭駿アル牛ル員合駿無水物）レチノイ
ン鍛−真鹸アルキル混合＃無氷物÷トコフ１０−ル 〔ジメチルアミノピリジン〕 トコフェリルレチノエート ［００１８］この方法で用いるトコフェロールは、α、
β−１γ−およびδ−トコフェロールまたはこれらの混
合物のいずれであっても良い。またこれらのトコフェロ
ールは天然物由来のものであっても、また合成的に得ら
れたものであっても良い。しかしてその生理活性を考え
るとα−トコフェロールが好ましいが、これに限られる
ものではない。 ［００１９］次に本発明を実施例によって更に詳細に説
明することにする。 ［００２０］

【実施例１】レチノイン酸１５ｇ　（４９，９ミリモル
）、トリエチルアミン５．　５６ｇ　（４９，９Ｘ１．
　１ミリモル）、テトラヒドロフラン１８０ｍ１混合溶
液に、Ｎ２気流中クロル炭酸イソブチル７、　５ｇ　（
４９゜９Ｘ１．１ミリモル）、　テトラヒドロフラン１
０ｍ１溶液を０±１℃冷却下に約１０分間で滴下した。 反応液を１時間撹拌後α−トコフェロール２３．７ｇを
滴下した。次に４−ジメチルアミノピリジン５００ｍｇ
を加えた。滴下後−５〜２℃で３時間１８〜２０℃で５
時間撹拌反応した。反応液を減圧下、濃縮し濃縮残渣を
酢酸エチル３００ｍ１で抽出、抽出液を中性まで水洗し
、抽出液を減圧下に濃縮乾固した。濃縮物をＨＰ−２０
８００ｍ１を用いてカラムクロマト精製を行う、２５％
アセトン−メタノール溶液で溶出した後、５０〜８０％
アセトン−メタノール溶液で溶出し、α−トコフエリル
レチノエート２４．１ｇを得た。 ［００２１１ 【実施例２］レチノイン酸４５．　５ｇ、トリエチルア
ミン１８．４ｇ、ジオキサン５００ｍ１溶液に水浴冷却
下にクロル炭酸イソブチル２４．８ｇを１５分間で滴下
し、１１〜１２℃で１時間撹拌反応した。次に、α−ト
コフェロール７８．３ｇ、トリエチルアミン１５．３ｇ
、ジオキサン３０　ｍ　ｌ溶液を滴下し、１０〜１２℃
で４時間撹拌した後、冷却浴を取り除き更に３時間撹拌
反応した。−夜、室温に放置し、溶媒を減圧下に濃縮し
た。濃縮物をイソプロピルエーテル５００ｍ１で抽出し
、中性まで水洗後、溶媒を減圧下に濃縮し、１２２ｇの
粗生成物を得た。次にＨＰ−２０１０１００Ｏを用いて
カラムクロマト精製を行う、２５％アセトン−メタノー
ル溶液で溶出後、５０〜８０％アセトン−メタノール溶
液で溶出し、トコフエリルレチノエート７１．０ｇを得
た。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】レチノイン酸−炭酸アルキル混合酸無水物
   とトコフェロールとを反応させることからなるトコフェ
   ロールレチノエートの製造方法。
2. 【請求項２】レチノイン酸−炭酸アルキル混合酸無水物
   はレチノイン酸をハロゲン化炭酸アルキルと反応させて
   得られるものである請求項１に記載の製造方法。
3. 【請求項３】トコフェロールレチノエートを多孔性樹脂
   で精製する方法。