JPH04211015A - ビスホスホン酸の不溶性塩を含有する薬剤組成物 - Google Patents
ビスホスホン酸の不溶性塩を含有する薬剤組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
［０００１１本発明は、ビスホスホン酸の結晶性及び非
結晶性の非水溶性カルシウム塩、それらの製造工程、そ
れらを含有する医薬組成物、及び骨吸収をともなう疾患
、特に骨粗鬆症、ベージェット病、悪性高カルシウム血
症及び転移性骨疾患の治療と予防におけるそれらの使用
方法に関する。 ［０００２］ある種のビスホスホン酸、たとえばメチレ
ンビスホスホン酸、ジクロロメチレンビスホスホン酸、
（１−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸、 （２
アミノエチリデン）ビスホスホン酸、 （３−アミノ−
１ヒドロキシプロピリデン）ビスホスホン酸及び（４ア
ミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビスホスホン酸は、
カルシウム代謝異常によって特徴づけられる疾患、くわ
しくは骨吸収をともなう疾患、特に骨粗鬆症、ベージェ
ット病、悪性高カルシウム血症及び転移性骨疾患の治療
に有用である。長年にわたり、ビスホスホン酸の薬剤特
性の向上が必要だと考えられている。薬剤として用いる
場合のビスホスホン酸の重大な欠点は、筋肉内又は皮下
注射後に組織の損傷、局部痛及び炎症をひき起こす場合
があるということである。他の欠点は、静脈内注射後の
血中のビスホスホン酸のレベルが２．３時間以内にピー
クに達し、注射後５時間以内にピーク値の１０％未満に
減少することである。その結果、多くのビスホスホン酸
は、相当な量が肝臓に取り込まれ、あるいは腎臓から排
泄される。経口投与の場合、ビスホスホン酸は生物学的
利用能が低いという問題があり、さらに、治療効果をも
たらすのに必要とされる多量の経口投与では特に、消化
管に副作用を起こす場合がある。したがって、ビスホス
ホン酸の薬剤としての特性はそれほど望ましいものでは
ない。 ［０００３］ １９８６年１１月４日発行のＲｏｓｉｎ
ｉと５ｔａｉｂａｎｏによる米国特許第４，６２１，０
７７号に、 （４アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）
−１，１−ビスホスホン酸（ＡＢＰ）あるいはその水溶
性のくナトリウム、アニリン又はリジンとの）塩を含む
薬剤混合物が開示されている。しかし、不溶性のＡＢＰ
のカルシウム塩については述べていない。１９８４年５
月１日発行のＳｕｎｂｅｒｇとＢｅｎｅｄｉｃｔによる
米国特許第４．４４６． ０５２号に、水中のジ［（３
−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）−１，１−ビ
スホスホン酸］ トリカルシウム塩から成るゲルが開示
されている。そのゲルが温血動物のある種のカルシウム
代謝障害の治療に役立つことが述べられている。しかし
、不溶性塩を含有する薬剤混合物を、好ましくない性質
、たとえばゲルの形成、ケーキング、粒子径の成長、比
較的大きい粘性あるいは注射器での扱いにくさ等をなく
すように修飾することができることは言われていない。 ゲルの形態では皮下又は筋肉内注射が非常に困難であり
、したかつ使用は避けるべきだというのは重要なことで
ある。本発明の懸濁液は、ゲルの形態にともなうこのよ
うな問題を克服する。 ［０００４］ （４−アミノ−１−ヒドロキシブチリ
デン）−１，１−ビスホスホン酸（ＡＲＰ）とカルシウ
ムのモル比が１＝１．２：１、又はおよそ３：４である
３種のＡＢＰの不溶性のカルシウム塩（以後それぞれ（
ＡＢＰ）Ｃａ１ （ＡＢＰ）２ Ｃａそして（ＡＢ Ｐ
） ３ Ｃａ４と呼ぶ）は、ｐＨ約６ないし７．５の水
性薬剤混合物中の懸濁液として、それぞれ、ＡＢＰの水
溶性ナトリウム塩に非常に似た薬理特性を持つが、筋肉
内又は皮下注射後の組織損傷、痛み、そして炎症を起こ
す傾向はずっと小さい。さらに、 （ＡＢＰ）Ｃａ、
（ＡＢＰ） ２ｃａ又は（ＡＢ Ｐ） ３Ｃａ４ を
含む本発明の医薬組成物は、（懸濁液のケーキングある
いはゲル化がないことかられかるように）非常によい物
理的安定性を有する。カルシウム塩からのＡＲＰの全身
への放出はゆっくりであり、その結果としてナトリウム
塩とくらべて肝臓によるＡＢＰの取り込みは少ない。こ
のゆっくりとした全身への放出が溶液中のＡＢＰの望ま
しい濃度をもたらし、骨吸収をともなう疾患、特に骨粗
鬆症、ベージェット病、悪性高カルシウム血症及び転移
性骨疾患の治療、及び予防を含めた多くのＡＲＰの治療
的使用に有益である。したがって本発明の目的は、不溶
性のＡＢＰのカルシウム塩の水性懸濁液を提供すること
である。さらに本発明の目的は、カルシウムに対するＡ
ＢＰのモル比が１＝１．２：１あるいはおよそ３：４の
不溶性のＡＢＰのカルシウム塩の水性懸濁液を含む医薬
組成物を提供することである。さらに本発明の目的は、
筋肉内又は皮下注射後の組織の損傷、痛みそして刺激と
いう副作用がほとんどない、カルシウム障害の治療方法
を提供することである。 最後に、本発明はゆっくりとしたＡＲＰの全身への放出
を必要とするカルシウム障害の治療方法を提供する。 ［０００５］本発明は、 ［（４−アミノ−１−ヒドロ
キシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸］モノカル
シウム塩（（ＡＢＰ）Ｃａ） 、ジ［（４−アミノ−１
−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸］
モノカルシウム塩（（ＡＢＰ） ２ｃａ） 、又はトリ
［（４アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−
ビスホスホン酸］テトラカルシウム塩（（ＡＢ Ｐ）
３ Ｃａ４）を約０．０５％から３％含む水性懸濁液に
関する。ＡＢＰの水溶性のナトリウム塩にくらべて、こ
れらの不溶性のＡＲＰのカルシウム塩は、ゆっくりした
ＡＢＰの全身への放出をし、筋肉内又は皮下投与に際し
ての組織の損傷、痛み、そして刺激をいちじるしく軽減
する。さらに詳しく言えば本発明は、 （ＡＢＰ）Ｃａ
、 （ＡＢＰ）２Ｃａ又は（ＡＢＰ） ３ Ｃａ４を含
有する医薬組成物、及び通常ビスホスホン酸を用いて有
効に治療できる疾患のより良い治療方法を目的としてお
り、その方法は、罹患したヒトまたは温血動物に対して
不溶性の（ＡＢＰ）Ｃａ、（ＡＢ Ｐ） ２ Ｃａ又は
（ＡＢ Ｐ） ３Ｃａ４の塩を全身に投与する処置を特
徴とする。 ［０００６］ ここに言う「［（４−アミノ−１−ヒド
ロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸］モノカ
ルシウム塩」は、ビスホスホン酸とカルシウムのモル比
が１＝１であって、−水和物であってもよい、 （４−
アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホ
スホン酸のカルシウム塩である。 「ジ「（４−アミノ
−１ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸
］モノカルシウム」は、ビスホスホン酸とカルシウムの
モル比が２：１である（４−アミノ−１−ヒドロキシブ
チリデン）−１，１−ビスホスホン酸のカルシウム塩で
ある。 「トリ［（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリ
デン）−１，１−ビスホスホン酸］テトラカルシウム塩
」は、ビスホスホン酸とカルシウムのモル比が４：５か
ら２＝３の範囲にあって、望ましくは約３＝４である（
４アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビス
ホスホン酸のカルシウム塩である。ここに言う「不溶性
」とは、上澄み層の（遊離酸としての）ＡＢＰ混合物の
濃度が１．０■／ｍ１以下のことである。水溶液のＡＢ
Ｐの塩（たとえば（ＡＲＰ）Ｎａ、すなわち（４−アミ
ノ−１，１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホ
スホン酸］モノナトリウム塩）及びＡＢＰ自身とくらべ
て、これらの不溶性のＡＢＰのカルシウム塩（（ＡＢＰ
）Ｃａ、（Ａ Ｂ Ｐ） ２ Ｃａ又は（ＡＢＰ） ３
ｃａ４）は、ヒト及び他の温血動物に筋肉内又は皮下投
与した時にひきおこす組織の損傷、痛み、そして炎症が
少ない。 特に、 （ＡＲＰ）Ｃａの塩は本来ｐＨが中性であって
、筋肉内又は皮下投与と、それに続く薬剤の拡散の後に
も比較的刺激のないままである。加えて、水溶性のＡＢ
Ｐの塩やＡＢＰ自身とくらべて、不溶性の（ＡＢＰ）Ｃ
ａ、 （ＡＢＰ）２ Ｃａ又は（ＡＢ Ｐ） ａ Ｃａ
４の塩は、ゆっくりした全身への放出を特徴とする。そ
れにもかかわらず、不溶性の（ＡＢＰ）Ｃａ、 （ＡＢ
Ｐ）２ｃａ又は（ＡＢ Ｐ） ａ Ｃａ４の塩は、水溶
性のＡＢＰ塩やＡＢＰ自身と同様の生物学的特性を有す
る。これらの特性のために、不溶性の（ＡＢＰ）Ｃａ、
（Ａ Ｂ Ｐ） ２ Ｃａ及び（ＡＢ Ｐ） ３ Ｃａ
４の塩は、従来の多くのビスホスホン酸が薬剤として使
用される例において、非常に有用である。本発明の不溶
性カルシウム塩の懸濁液から成る医薬組成物は、筋肉内
又は皮下注射で投与された場合、非経口投与の利点であ
る良好な生物学的利用能を保ったまま、静脈内投与の不
便さを避けることができる。 ［０００７１本来中性である不溶性のＡＢＰのカルシウ
ム塩（ＡＢＰ）Ｃａの結晶は、水溶性の（４−アミノ１
−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸の
塩もしくはＡＲＰの遊離酸の溶液を、ｐＨ６以上で水溶
性のカルシウム塩の溶液と混合することによって得られ
る。このような水溶性のＡＢＰの塩の例としてはＡＢＰ
モノナトリウムが、そして水溶性のカルシウム塩の例と
してはＣａＣｌ２が適当である。望ましくは、混合する
量は当量（すなわち、ＡＲＰとＣａの比が１＝１）がよ
い。混合前に無機又は有機の強塩基（ＮａＯＨ等）を加
えて、水溶性のＡＢＰの塩又はＡＢＰの遊離酸の溶液の
ｐＨを約９に調整し、反応し易くするために溶液を（５
０〜１００℃に）加熱する。水溶性ＡＢＰ塩と水溶性力
ルシウム塩の溶液を混合してすぐ後に結晶化が始まる。 室温まで冷却して結晶化が完了した後、 （ＡＢＰ）Ｃ
ａの結晶を濾過して集める。次に（ＡＢＰ）Ｃａの結晶
を微粉化しくもしくは粒子サイズを小さくして）、適当
な懸濁剤（水溶液中のナトリウムカルボキシメチルセル
ロースと塩化ナトリウムの混合物等）を含んだ適当な等
張の賦形剤に懸濁させ、そして投与前に滅菌する。 ［０００８］不溶性のＡＲＰのカルシウム塩（ＡＲＰ）
２Ｃａの結晶は、水溶性の（４−アミノ−１−ヒドロキ
シブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸又はＡＢＰの
遊離酸の溶液を、ｐＨ約１．５ないし２．５で水溶性の
カルシウム塩の溶液と混合して得られる。このような水
溶性のＡＢＰの塩の例としてはＡＢＰモノナトリウムが
、そして水溶性のカルシウム塩の例としてはＣａＣｌ２
が適当である。望ましくは、混合景は当量（すなわち、
ＡＲＰとＣａの比が２＝１）がよい。混合前に無機又は
有機の強酸を加えて、水溶性のＡＲＰの塩又はＡＢＰの
遊離酸の溶液のｐＨを約１．５ないし２．５に調整し、
反応し易くするために溶液を（５０〜９０℃）に加熱す
る。水溶性のＡＢＰの塩と水溶性カルシウム塩の溶液を
混合したすぐ後に結晶化が始まる。室温まで冷却し結晶
化が完了した後、 （ＡＢＰ）２ Ｃａの結晶を濾過し
て集める。次に（ＡＲＰ）２ Ｃａの結晶を微粉にしく
もしくは粒子の大きさを小さくシ）、滅菌して、投与前
に適当な懸濁剤と緩衝剤（水溶液中のナトリウムカルボ
キシメチルセルロース、塩化ナトリウム及び酢酸ナトリ
ウム等）を含んだ適当な等張賦形剤に懸濁させる。 ［０００９］非結晶性で不溶性のＡＢＰのカルシウム塩
（ＡＢ Ｐ） ａ Ｃａ４の溶液は、水溶性の（４−ア
ミノ−１ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホ
ン酸又はＡＲＰの遊離酸の溶液を、ｐＨ約９ないし１３
で水溶性のカルシウム塩と混合して得られる。そのよう
な水溶性のＡＢＰの塩の例としてはＡＢＰモノナトリウ
ムが、そして水溶性のカルシウム塩の例としてはＣａＣ
ｌ２が適当である。望ましくは、混合する量は当量（す
なわちＡＢＰとＣａＯ比がおよそ３：４）がよい。混合
前に無機又は有機の強塩基（ＮａＯＨ等）を加えて水溶
性のＡＲＰの塩の溶液のｐＨを約９ないし１３に調整し
、適当な緩衝剤（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−
１，３プロパンジオール、トリス等）を加えて溶液を緩
衝する。水溶性のＡＢＰ塩と水溶性のカルシウム塩の溶
液を混合するとただちに沈殿が始まる。一定の体積まで
希釈して滅菌した後、非結晶性の（ＡＢ Ｐ） ３ Ｃ
ａ４塩の懸濁液は投与できる。 ［００１０１上に示したように、本発明の不溶性の（Ａ
ＢＰ）Ｃａ、（ＡＢＰ）２ Ｃａ及び（ＡＢ Ｐ） ｓ
Ｃａ４塩（とくに（ＡＢＰ）Ｃａ）の懸濁液は、筋肉
内又は皮下投与に際して従来のビスホスホン酸より、痛
み、刺激及び損傷を起こす傾向がきわめて低い。また本
発明の不溶性の（ＡＲＰ）Ｃａ、 （ＡＢ Ｐ） ２
Ｃａ及び（ＡＢＰ）３Ｃａ４塩懸濁液は、ゆっくりとＡ
ＢＰを全身に放出することが知られている。このことは
ＡＢＰ自体の肝臓及び腎臓への毒性をいちじるしく軽減
する。たとえばＡＢＰナトリウム溶液を静脈内投与した
直後、血流中に高レベルの薬物が存在する。生体は薬物
を肝臓に蓄積してまたかなりの量の薬物を腎臓から排泄
してこれに対応する。 しかし、 （ＡＲＰ）Ｃａ塩、（Ａ ＲＰ） ２ Ｃａ
塩、又は（ＡＲＰ） ｓ Ｃａ４塩のいずれかの薬剤形
態で皮下投与する場合には、不溶性の塩は注射部位にと
どまり、ゆっくりとしか血流中に放出しない。したがっ
て、血流中の薬物のレベルが非常に高くなることはなく
、その結果として水溶性のＡＢＰナトリウム溶液の場合
よりも、肝臓による取り込みや腎臓による排泄が少ない
。治療するべき状態に応じて、 （ＡＢＰ）Ｃａ塩、
（ＡＢＰ） ２ Ｃａ塩、又は（ＡＲＰ） ３Ｃａ４塩
の懸濁液を含む薬剤は、筋肉内又は皮下投与のいずれか
で投与される。安全で有効な量の（ＡＢＰ）Ｃａ塩、
（ＡＢＰ）２ Ｃａ塩、又は（ＡＢ Ｐ） ａ Ｃａ４
塩を投与して治療を行なってもよい状態の例には、カル
シウム又はリン酸塩の代謝にかかわる障害、くわしくは
骨吸収をともなう疾患、とくに骨粗鬆症、ベージェット
病、悪性高カルシウム血症及び転移性骨疾患の治療及び
予防がある。骨吸収をともなう疾患（とくに骨粗鬆症、
ベージェット病、悪性高カルシウム血症及び転移性骨疾
患）の治療と予防における有用性に加えて、 （ＡＢＰ
）Ｃａ塩、 （Ａ Ｂ Ｐ） ２ Ｃａ塩又は（ＡＢ
Ｐ） ３ Ｃａ４塩の懸濁液は、歯周疾患の治療、抜歯
後の歯槽内の歯槽骨欠損を最小にくいとめること、皮膚
と軟部組織の石灰化の予防等のゆっくりとしたビスホス
ホン酸の放出を必要とする適応症、及び、全身又は局所
へのビスホスホン酸の適用が望ましい他の治療にも役立
つ。 ［００１１］ （ＡＢＰ）Ｃａ塩、（ＡＢＰ）２ｃａ塩
及び（ＡＢ Ｐ） ａ Ｃａ４塩は、（ＡＢＰ）Ｃａ塩
、（ＡＢＰ）２Ｃａ塩又は（ＡＲＰ） ３Ｃａ４塩と適
当な薬剤用担体を含む注射用懸濁液として投与される。 これらの注射用懸濁液は、適当な無毒性の非経口に吸収
できる希釈剤又は溶剤、たとえば１，２−プロパンジオ
ール、水、リンゲル液、デキストロース水溶液もしくは
生理食塩水等を用いて、既知の方法で処方することがで
きる。これらの注射用懸濁液は、さらに水性懸濁液を作
製するのに適当な結合剤を含んでもよい。そのような結
合剤は：（１）ナトリウムカルボキシメチルセルロース
、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、
トラガカントゴム及びアカシアゴム等の懸濁剤；（２）
以下の分散剤又は浸潤剤、すなわち（ａ）レシチン等の
天然フォスファチド、（ｂ）たとえばステアリン酸ポリ
オキシセタノールのような、アルキレン酸化物と脂肪酸
の縮合生成物、（Ｃ）たとえばヘプタデカエチレンオキ
シエタノールのような、エチレンオキサイドと長鎖脂肪
族アルコールの縮合生成物、 （ｄ）ポリオキシエチレンソルビタンモノオレ−ト等の
、酸化エチレンと脂肪酸から誘導された部分エステルと
へキシトールとの縮合生成物、あるいは（ｅ）たとえば
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート等の、酸化
エチレンと脂肪酸から誘導された部分エステルと無水へ
キシトール酸との縮合生成物。これらの懸濁液はさらに
、体積を大きくするための微結晶セルロースや、粘性増
強剤としてメチルセルロースを含んでもよい。また水性
懸濁液はさらに、たとえばエチル−ｐベンゼン酸塩又は
ｎ−プロピル−ｐ−ベンゼン酸塩等の１つあるいはそれ
以上の防腐剤を含んでもよいし、必要ならば酸化防止剤
等を混合してもよい。さらに必要であれば、酢酸ナトリ
ウム、乳酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム又はトリス
等を加えて生理的に適したｐＨに緩衝してもよい。水性
懸濁液の製造には分散可能な粉末及び顆粒が適当である
。それらは活性成分を、分散剤又は浸潤剤、懸濁剤及び
１つかそれ以上の防腐剤との混合物として与える。適当
な分散又は浸潤剤及び懸濁剤の例はすでに述べた。他に
も賦形剤はあるであろう。活性成分を、たとえば落花生
油、オリーブ油、ゴマ油又はココやし油等の植物油ある
いは流動パラフィン等の鉱物油に懸濁させて油性懸濁液
を処方できる。油性懸濁液は、たとえば蜜蝋、固形パラ
フィン又はセチルアルコール等の濃化剤を含んでもよい
。これらの混合物にアスコルビン酸等の酸化防止剤を加
えて調製しともよい。投与に際しての刺激を最小にする
ために、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、安息香酸ナ
トリウム又はトリス等の適当な緩衝剤を加えて、 （Ａ
ＢＰ）２ Ｃａ又は（ＡＢ Ｐ） ３ Ｃａ４の水性懸
濁液と薬剤用担体の混合物のｐＨを５．５〜７．５に緩
衝するのが望ましい。薬剤用担体を含んだ水性懸濁剤中
では、 （ＡＢＰ）Ｃａは本来中性ｐＨであるために緩
衝剤を加える必要はない。−投与単位の形態の医薬組成
物は、 （ＡＢＰ）Ｃａ、 （ＡＢ Ｐ） ２ Ｃａ又
は（ＡＢＰ）３Ｃａ４を約０．０１ｍｇ／ｍｌないし３
００ｍｇ／ｍｌ、望ましくは約０．１■／ｍｌないし３
０■／ｍｌを含む。 ［００１２］全身への放出がゆっくりであるため、 （
ＡＢＰ）Ｃａ塩、 （ＡＢＰ）２ Ｃａ塩又は（ＡＢＰ
）３Ｃａ４の懸濁液を含む医薬組成物は、ごく少量の投
与量で効果がある。組織の損傷をおこす傾向が少ないの
で、深刻な副作用なしにかなり多量の投与ができる。−
日の投与量は約０．００１■／ｋｇないし１０■／ｋｇ
、望ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇないし１． ０ｍｇ
／ｋｇである。投与量は患者の体重１ｋｇあたりのＡＲ
Ｐのｍｇ数で表わしている。また（ＡＢＰ）Ｃａ塩、
（Ａ Ｂ Ｐ） ２ Ｃａ塩又は（ＡＢＰ）３ｃａ４塩
を含んだ薬剤処方は、断続的に投与してもよい。骨吸収
をともなう疾患の治療と予防のための筋肉内又は皮下へ
の初期の一日当りの投与量は、−殻内に約０．００１■
／ｋｇないし１０■／ｋｇの範囲であるが、約１日〜９
０田こわたって投与してよい。その後必要ならば、はぼ
初期の投与量に等しい維持的な投与量を週１回、週２回
、月２回、月１回、２ケ月に１回、年４回、年２回、１
年１回あるいは２年に１回の間隔で投与してもよい。投
与量は患者の体重１ｋｇあたりのＡＢＰのｍｇ数で表わ
している。以下の例は本発明を説明するためのものであ
り、本発明の範囲又は主旨を制限するものではない。 ［００１３］ 実施例１ （４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−
ビスホスホン酸モノカルシウム塩の３水和物の製造１０
ｇ（３７，４ｍｍｏｌ）の（４−アミノ−１−ヒドロキ
シブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸（ＡＢＰ）を
２５℃ではげしく攪拌しながら蒸留脱イオン水３００ｍ
１に懸濁させた。ｐＨは２．２７であり、７． ５ｍｌ
（３７，４ｍｍｏｌ）の５規定水酸化ナトリウム水溶
液を徐々に滴下してｐＨを４．３ないし４．４にして、
透明な溶液を得た。この透明な溶液を中程度の目穴の焼
結グラスフィルターで濾過して、不溶物質をすべて取り
のぞいた。濾液の２０％（〜６０ｍ１）に、９５％エタ
ノール４００ｍ１を２０〜２５℃ではげしく攪拌しなが
ら５分間かけて加えて、１時間熟成させた。残りの水溶
液２４０ｍ１を１５分かけて加えて、混合物を２０〜２
５℃で２時間熟成させた。白色のナトリウム塩を濾過し
て集めて、１００ｍ１のエタノール・水混合液（エタノ
ール：水＝２ ： １）で洗浄して、４０℃で風乾する
と、１１．２５ｇ （９３％）の（４−アミノ−１−ヒ
ドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸モノナ
トリウム塩の３水和物を生じた。本化合物は、また、Ｋ
ｉｅｃｚｙ Ｋｏｗｓｋｉ らによる１９９０年５月１
日発行の米国特許第４，９２２，００７号に記されてい
るように製造してもよい。 ［００１４］ （ＡＲＰ）Ｃａ塩の１水和物の結晶の製造［（４−アミ
ノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホ
ン酸］モノナトリウム塩の３水和物（３゜２５ｇ、 Ｏ
，Ｏｌｍｍｏｌ）を５０ｍ１の水に懸濁させた。この水
溶液に１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液１０ｍ１を加えた。 ＮａｏＨを加えるとすぐに完全な溶解が起こった。この
溶液に１．０Ｍ ＣａＣＬ水溶液１０ｍ１を攪拌しな
がら加えた。ＣａＣ１２を加えるとただちに非結晶性の
（ＡＲＰ）Ｃａ塩の多量の沈殿が見られた。この泥状懸
濁液を約２時間およそ９０℃に加熱して完全に結晶化さ
せた。生成した結晶を濾過して分離し、水洗いして風乾
すると、２． ７４ｇ （収率８９．８％）の（ＡＲＰ
）Ｃａの結晶が１水和物として得られた。 Ｃ４Ｈａｓ ＮＯ８Ｐ２ Ｃａ−Ｈ２０に関する理論上
の計算値（分子量３０５． １８） ：Ｃ，１５，７
４；Ｈ，４，２９；Ｎ、４．５９；Ｐ、２０．３０；Ｃ
ａ、１３．１３； 測定値：Ｃ，１５，７９；Ｈ，４，１４；Ｎ、 ４．
５２；Ｐ、２０．３２；Ｃａ、１３．３０゜［００１５
］ 実施例３ （ＡＢＰ）Ｃａ塩の結晶の懸濁液の簡易な製造微粉化し
た（ＡＢＰ）Ｃａの結晶を、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース（蒸留脱イオン水中に１０ｇ／ｌ）及び塩
化ナトリウム（８，８ｇ／ｌ）の混合物である適当な賦
形剤に懸濁させた。 ［００１６］ 実施例４ （ＡＢ Ｐ） ２ Ｃａ塩の結晶の製造［（４−アミノ
−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン
酸］モノナトリウム塩の３水和物（３゜２５ｇ、 Ｏ
，Ｏｌｍｍｏｌ）を、 （約８０℃に）加熱しながら０
．ＯＩＭ ＨＣｌ １００ｍ１に溶解した。この溶
液に、攪拌しながら１．０ＭのＣａＣＬ溶液５溶液５加
ｌた。加熱をやめて１０〜３０分の間をおいて結晶化が
始まり、混合物は室温まで放置冷却させた。結晶化が完
了した後、 （ＡＢＰ）２ Ｃａの結晶を濾過して集め
、少量の冷水で洗浄して数時間風乾させた。ジ［（４−
アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホ
スホン酸］モノカルシウム塩（ＡＲＰ）２ Ｃａの結晶
の収率は８０％より大きかった。結晶した塩のストイキ
オメトリ−を、総元素分析及び単結晶Ｘ線分析で確認し
た。 ［００１７］ 実施例５ （ＡＢ Ｐ） ２ Ｃａ塩の結晶の懸濁液の簡便な製造
微粉化した（ＡＢＰ）２ Ｃａの結晶を、ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース（脱イオン蒸留水中に０．５
〜１．０％）、塩化ナトリウム（４，５ｇ／ｌ）及び酢
酸ナトリウム（６，３ｇ／ｌ）の混合物である適当な賦
形剤に懸濁させた。 ［００１８］ 実施例６ 非結晶の（ＡＢＰ）３ｃａ４塩の懸濁液の製造工程Ａ：
（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１
−ビスホスホン酸の緩衝溶液の製造［（４−アミノ−１
−ヒドロキシブチリデン）−１，１ビスホスホン酸］モ
ノナトリウム塩３水和物１３．０５ｇ、水酸化ナトリウ
ム２．６０ｇ、塩化ナトリウム２．５０ｇ及び２−アミ
ノ−２−ヒドロキシメチル１．３−プロパンジオール（
トリス）の混合物を５００ｍ１の脱イオン蒸留水に溶か
し、得られた溶液を０．２２μｍのミリポアフィルタ−
で濾過した。 工程Ｂ：塩化カルシウム水溶液の製造 塩化カルシウムの２水和物（８，Ｌｏｇ）を３００ｍ１
の脱イオン蒸留水に溶かし、得られた溶液を０．２２μ
ｍミリポアフィルタ−で濾過した。 工程Ｃ：非結晶性の（ＡＢ Ｐ） ３Ｃａ４塩の懸濁液
の製造工程Ａで製造した（４−アミノ−１−ヒドロキシ
ブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸の溶液を、工程
Ｂで製造した塩化カルシウム溶液にはげしく攪拌しなが
ら加えた。混合中に、非結晶性のトリ［４−アミノ−１
−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸］
テトラカルシウム塩（ＡＢ Ｐ） ３ Ｃａ４が沈殿し
、細分された羊毛状の懸濁液を形成した。全体積を１１
にして、溶液をいくつかに分け、オートクレーブで滅菌
した。非結晶性塩を構成する物質の量を、既知の出発物
質の濃度と沈殿後の上澄み層の濃度から逆算して決定し
た。 ［００１９］ 薬理試験 局部刺激試験／ラットの前肢舐め反応テスト−群のラッ
トに試験化合物を懸濁液として（（ＡＢＰ）２ Ｃａに
ついてはナトリウムカルボキシメチルセルロース、水溶
性塩化ナトリウム及び水溶性酢酸ナトリウム中の懸濁液
として、 （ＡＢ Ｐ） ３Ｃａ４については水溶性の
塩化ナトリウム及びトリス緩衝液中の懸濁液として、そ
して（ＡＢＰ）Ｎａ塩については等張塩の緩衝剤中の水
溶液として）濃度を変えて前肢に皮下投与した。表１に
示したようにこの試験では、 （Ａ Ｂ Ｐ） ２ Ｃ
ａ塩と（ＡＲＰ）３ｃａ４塩のどちらの懸濁液も、ひき
おこした反応の回数は（ＡＢＰ）Ｎａ塩の水溶液より少
なく、耐容性に優れていた。
結晶性の非水溶性カルシウム塩、それらの製造工程、そ
れらを含有する医薬組成物、及び骨吸収をともなう疾患
、特に骨粗鬆症、ベージェット病、悪性高カルシウム血
症及び転移性骨疾患の治療と予防におけるそれらの使用
方法に関する。 ［０００２］ある種のビスホスホン酸、たとえばメチレ
ンビスホスホン酸、ジクロロメチレンビスホスホン酸、
（１−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸、 （２
アミノエチリデン）ビスホスホン酸、 （３−アミノ−
１ヒドロキシプロピリデン）ビスホスホン酸及び（４ア
ミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビスホスホン酸は、
カルシウム代謝異常によって特徴づけられる疾患、くわ
しくは骨吸収をともなう疾患、特に骨粗鬆症、ベージェ
ット病、悪性高カルシウム血症及び転移性骨疾患の治療
に有用である。長年にわたり、ビスホスホン酸の薬剤特
性の向上が必要だと考えられている。薬剤として用いる
場合のビスホスホン酸の重大な欠点は、筋肉内又は皮下
注射後に組織の損傷、局部痛及び炎症をひき起こす場合
があるということである。他の欠点は、静脈内注射後の
血中のビスホスホン酸のレベルが２．３時間以内にピー
クに達し、注射後５時間以内にピーク値の１０％未満に
減少することである。その結果、多くのビスホスホン酸
は、相当な量が肝臓に取り込まれ、あるいは腎臓から排
泄される。経口投与の場合、ビスホスホン酸は生物学的
利用能が低いという問題があり、さらに、治療効果をも
たらすのに必要とされる多量の経口投与では特に、消化
管に副作用を起こす場合がある。したがって、ビスホス
ホン酸の薬剤としての特性はそれほど望ましいものでは
ない。 ［０００３］ １９８６年１１月４日発行のＲｏｓｉｎ
ｉと５ｔａｉｂａｎｏによる米国特許第４，６２１，０
７７号に、 （４アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）
−１，１−ビスホスホン酸（ＡＢＰ）あるいはその水溶
性のくナトリウム、アニリン又はリジンとの）塩を含む
薬剤混合物が開示されている。しかし、不溶性のＡＢＰ
のカルシウム塩については述べていない。１９８４年５
月１日発行のＳｕｎｂｅｒｇとＢｅｎｅｄｉｃｔによる
米国特許第４．４４６． ０５２号に、水中のジ［（３
−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）−１，１−ビ
スホスホン酸］ トリカルシウム塩から成るゲルが開示
されている。そのゲルが温血動物のある種のカルシウム
代謝障害の治療に役立つことが述べられている。しかし
、不溶性塩を含有する薬剤混合物を、好ましくない性質
、たとえばゲルの形成、ケーキング、粒子径の成長、比
較的大きい粘性あるいは注射器での扱いにくさ等をなく
すように修飾することができることは言われていない。 ゲルの形態では皮下又は筋肉内注射が非常に困難であり
、したかつ使用は避けるべきだというのは重要なことで
ある。本発明の懸濁液は、ゲルの形態にともなうこのよ
うな問題を克服する。 ［０００４］ （４−アミノ−１−ヒドロキシブチリ
デン）−１，１−ビスホスホン酸（ＡＲＰ）とカルシウ
ムのモル比が１＝１．２：１、又はおよそ３：４である
３種のＡＢＰの不溶性のカルシウム塩（以後それぞれ（
ＡＢＰ）Ｃａ１ （ＡＢＰ）２ Ｃａそして（ＡＢ Ｐ
） ３ Ｃａ４と呼ぶ）は、ｐＨ約６ないし７．５の水
性薬剤混合物中の懸濁液として、それぞれ、ＡＢＰの水
溶性ナトリウム塩に非常に似た薬理特性を持つが、筋肉
内又は皮下注射後の組織損傷、痛み、そして炎症を起こ
す傾向はずっと小さい。さらに、 （ＡＢＰ）Ｃａ、
（ＡＢＰ） ２ｃａ又は（ＡＢ Ｐ） ３Ｃａ４ を
含む本発明の医薬組成物は、（懸濁液のケーキングある
いはゲル化がないことかられかるように）非常によい物
理的安定性を有する。カルシウム塩からのＡＲＰの全身
への放出はゆっくりであり、その結果としてナトリウム
塩とくらべて肝臓によるＡＢＰの取り込みは少ない。こ
のゆっくりとした全身への放出が溶液中のＡＢＰの望ま
しい濃度をもたらし、骨吸収をともなう疾患、特に骨粗
鬆症、ベージェット病、悪性高カルシウム血症及び転移
性骨疾患の治療、及び予防を含めた多くのＡＲＰの治療
的使用に有益である。したがって本発明の目的は、不溶
性のＡＢＰのカルシウム塩の水性懸濁液を提供すること
である。さらに本発明の目的は、カルシウムに対するＡ
ＢＰのモル比が１＝１．２：１あるいはおよそ３：４の
不溶性のＡＢＰのカルシウム塩の水性懸濁液を含む医薬
組成物を提供することである。さらに本発明の目的は、
筋肉内又は皮下注射後の組織の損傷、痛みそして刺激と
いう副作用がほとんどない、カルシウム障害の治療方法
を提供することである。 最後に、本発明はゆっくりとしたＡＲＰの全身への放出
を必要とするカルシウム障害の治療方法を提供する。 ［０００５］本発明は、 ［（４−アミノ−１−ヒドロ
キシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸］モノカル
シウム塩（（ＡＢＰ）Ｃａ） 、ジ［（４−アミノ−１
−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸］
モノカルシウム塩（（ＡＢＰ） ２ｃａ） 、又はトリ
［（４アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−
ビスホスホン酸］テトラカルシウム塩（（ＡＢ Ｐ）
３ Ｃａ４）を約０．０５％から３％含む水性懸濁液に
関する。ＡＢＰの水溶性のナトリウム塩にくらべて、こ
れらの不溶性のＡＲＰのカルシウム塩は、ゆっくりした
ＡＢＰの全身への放出をし、筋肉内又は皮下投与に際し
ての組織の損傷、痛み、そして刺激をいちじるしく軽減
する。さらに詳しく言えば本発明は、 （ＡＢＰ）Ｃａ
、 （ＡＢＰ）２Ｃａ又は（ＡＢＰ） ３ Ｃａ４を含
有する医薬組成物、及び通常ビスホスホン酸を用いて有
効に治療できる疾患のより良い治療方法を目的としてお
り、その方法は、罹患したヒトまたは温血動物に対して
不溶性の（ＡＢＰ）Ｃａ、（ＡＢ Ｐ） ２ Ｃａ又は
（ＡＢ Ｐ） ３Ｃａ４の塩を全身に投与する処置を特
徴とする。 ［０００６］ ここに言う「［（４−アミノ−１−ヒド
ロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸］モノカ
ルシウム塩」は、ビスホスホン酸とカルシウムのモル比
が１＝１であって、−水和物であってもよい、 （４−
アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホ
スホン酸のカルシウム塩である。 「ジ「（４−アミノ
−１ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸
］モノカルシウム」は、ビスホスホン酸とカルシウムの
モル比が２：１である（４−アミノ−１−ヒドロキシブ
チリデン）−１，１−ビスホスホン酸のカルシウム塩で
ある。 「トリ［（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリ
デン）−１，１−ビスホスホン酸］テトラカルシウム塩
」は、ビスホスホン酸とカルシウムのモル比が４：５か
ら２＝３の範囲にあって、望ましくは約３＝４である（
４アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビス
ホスホン酸のカルシウム塩である。ここに言う「不溶性
」とは、上澄み層の（遊離酸としての）ＡＢＰ混合物の
濃度が１．０■／ｍ１以下のことである。水溶液のＡＢ
Ｐの塩（たとえば（ＡＲＰ）Ｎａ、すなわち（４−アミ
ノ−１，１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホ
スホン酸］モノナトリウム塩）及びＡＢＰ自身とくらべ
て、これらの不溶性のＡＢＰのカルシウム塩（（ＡＢＰ
）Ｃａ、（Ａ Ｂ Ｐ） ２ Ｃａ又は（ＡＢＰ） ３
ｃａ４）は、ヒト及び他の温血動物に筋肉内又は皮下投
与した時にひきおこす組織の損傷、痛み、そして炎症が
少ない。 特に、 （ＡＲＰ）Ｃａの塩は本来ｐＨが中性であって
、筋肉内又は皮下投与と、それに続く薬剤の拡散の後に
も比較的刺激のないままである。加えて、水溶性のＡＢ
Ｐの塩やＡＢＰ自身とくらべて、不溶性の（ＡＢＰ）Ｃ
ａ、 （ＡＢＰ）２ Ｃａ又は（ＡＢ Ｐ） ａ Ｃａ
４の塩は、ゆっくりした全身への放出を特徴とする。そ
れにもかかわらず、不溶性の（ＡＢＰ）Ｃａ、 （ＡＢ
Ｐ）２ｃａ又は（ＡＢ Ｐ） ａ Ｃａ４の塩は、水溶
性のＡＢＰ塩やＡＢＰ自身と同様の生物学的特性を有す
る。これらの特性のために、不溶性の（ＡＢＰ）Ｃａ、
（Ａ Ｂ Ｐ） ２ Ｃａ及び（ＡＢ Ｐ） ３ Ｃａ
４の塩は、従来の多くのビスホスホン酸が薬剤として使
用される例において、非常に有用である。本発明の不溶
性カルシウム塩の懸濁液から成る医薬組成物は、筋肉内
又は皮下注射で投与された場合、非経口投与の利点であ
る良好な生物学的利用能を保ったまま、静脈内投与の不
便さを避けることができる。 ［０００７１本来中性である不溶性のＡＢＰのカルシウ
ム塩（ＡＢＰ）Ｃａの結晶は、水溶性の（４−アミノ１
−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸の
塩もしくはＡＲＰの遊離酸の溶液を、ｐＨ６以上で水溶
性のカルシウム塩の溶液と混合することによって得られ
る。このような水溶性のＡＢＰの塩の例としてはＡＢＰ
モノナトリウムが、そして水溶性のカルシウム塩の例と
してはＣａＣｌ２が適当である。望ましくは、混合する
量は当量（すなわち、ＡＲＰとＣａの比が１＝１）がよ
い。混合前に無機又は有機の強塩基（ＮａＯＨ等）を加
えて、水溶性のＡＢＰの塩又はＡＢＰの遊離酸の溶液の
ｐＨを約９に調整し、反応し易くするために溶液を（５
０〜１００℃に）加熱する。水溶性ＡＢＰ塩と水溶性力
ルシウム塩の溶液を混合してすぐ後に結晶化が始まる。 室温まで冷却して結晶化が完了した後、 （ＡＢＰ）Ｃ
ａの結晶を濾過して集める。次に（ＡＢＰ）Ｃａの結晶
を微粉化しくもしくは粒子サイズを小さくして）、適当
な懸濁剤（水溶液中のナトリウムカルボキシメチルセル
ロースと塩化ナトリウムの混合物等）を含んだ適当な等
張の賦形剤に懸濁させ、そして投与前に滅菌する。 ［０００８］不溶性のＡＲＰのカルシウム塩（ＡＲＰ）
２Ｃａの結晶は、水溶性の（４−アミノ−１−ヒドロキ
シブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸又はＡＢＰの
遊離酸の溶液を、ｐＨ約１．５ないし２．５で水溶性の
カルシウム塩の溶液と混合して得られる。このような水
溶性のＡＢＰの塩の例としてはＡＢＰモノナトリウムが
、そして水溶性のカルシウム塩の例としてはＣａＣｌ２
が適当である。望ましくは、混合景は当量（すなわち、
ＡＲＰとＣａの比が２＝１）がよい。混合前に無機又は
有機の強酸を加えて、水溶性のＡＲＰの塩又はＡＢＰの
遊離酸の溶液のｐＨを約１．５ないし２．５に調整し、
反応し易くするために溶液を（５０〜９０℃）に加熱す
る。水溶性のＡＢＰの塩と水溶性カルシウム塩の溶液を
混合したすぐ後に結晶化が始まる。室温まで冷却し結晶
化が完了した後、 （ＡＢＰ）２ Ｃａの結晶を濾過し
て集める。次に（ＡＲＰ）２ Ｃａの結晶を微粉にしく
もしくは粒子の大きさを小さくシ）、滅菌して、投与前
に適当な懸濁剤と緩衝剤（水溶液中のナトリウムカルボ
キシメチルセルロース、塩化ナトリウム及び酢酸ナトリ
ウム等）を含んだ適当な等張賦形剤に懸濁させる。 ［０００９］非結晶性で不溶性のＡＢＰのカルシウム塩
（ＡＢ Ｐ） ａ Ｃａ４の溶液は、水溶性の（４−ア
ミノ−１ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホ
ン酸又はＡＲＰの遊離酸の溶液を、ｐＨ約９ないし１３
で水溶性のカルシウム塩と混合して得られる。そのよう
な水溶性のＡＢＰの塩の例としてはＡＢＰモノナトリウ
ムが、そして水溶性のカルシウム塩の例としてはＣａＣ
ｌ２が適当である。望ましくは、混合する量は当量（す
なわちＡＢＰとＣａＯ比がおよそ３：４）がよい。混合
前に無機又は有機の強塩基（ＮａＯＨ等）を加えて水溶
性のＡＲＰの塩の溶液のｐＨを約９ないし１３に調整し
、適当な緩衝剤（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−
１，３プロパンジオール、トリス等）を加えて溶液を緩
衝する。水溶性のＡＢＰ塩と水溶性のカルシウム塩の溶
液を混合するとただちに沈殿が始まる。一定の体積まで
希釈して滅菌した後、非結晶性の（ＡＢ Ｐ） ３ Ｃ
ａ４塩の懸濁液は投与できる。 ［００１０１上に示したように、本発明の不溶性の（Ａ
ＢＰ）Ｃａ、（ＡＢＰ）２ Ｃａ及び（ＡＢ Ｐ） ｓ
Ｃａ４塩（とくに（ＡＢＰ）Ｃａ）の懸濁液は、筋肉
内又は皮下投与に際して従来のビスホスホン酸より、痛
み、刺激及び損傷を起こす傾向がきわめて低い。また本
発明の不溶性の（ＡＲＰ）Ｃａ、 （ＡＢ Ｐ） ２
Ｃａ及び（ＡＢＰ）３Ｃａ４塩懸濁液は、ゆっくりとＡ
ＢＰを全身に放出することが知られている。このことは
ＡＢＰ自体の肝臓及び腎臓への毒性をいちじるしく軽減
する。たとえばＡＢＰナトリウム溶液を静脈内投与した
直後、血流中に高レベルの薬物が存在する。生体は薬物
を肝臓に蓄積してまたかなりの量の薬物を腎臓から排泄
してこれに対応する。 しかし、 （ＡＲＰ）Ｃａ塩、（Ａ ＲＰ） ２ Ｃａ
塩、又は（ＡＲＰ） ｓ Ｃａ４塩のいずれかの薬剤形
態で皮下投与する場合には、不溶性の塩は注射部位にと
どまり、ゆっくりとしか血流中に放出しない。したがっ
て、血流中の薬物のレベルが非常に高くなることはなく
、その結果として水溶性のＡＢＰナトリウム溶液の場合
よりも、肝臓による取り込みや腎臓による排泄が少ない
。治療するべき状態に応じて、 （ＡＢＰ）Ｃａ塩、
（ＡＢＰ） ２ Ｃａ塩、又は（ＡＲＰ） ３Ｃａ４塩
の懸濁液を含む薬剤は、筋肉内又は皮下投与のいずれか
で投与される。安全で有効な量の（ＡＢＰ）Ｃａ塩、
（ＡＢＰ）２ Ｃａ塩、又は（ＡＢ Ｐ） ａ Ｃａ４
塩を投与して治療を行なってもよい状態の例には、カル
シウム又はリン酸塩の代謝にかかわる障害、くわしくは
骨吸収をともなう疾患、とくに骨粗鬆症、ベージェット
病、悪性高カルシウム血症及び転移性骨疾患の治療及び
予防がある。骨吸収をともなう疾患（とくに骨粗鬆症、
ベージェット病、悪性高カルシウム血症及び転移性骨疾
患）の治療と予防における有用性に加えて、 （ＡＢＰ
）Ｃａ塩、 （Ａ Ｂ Ｐ） ２ Ｃａ塩又は（ＡＢ
Ｐ） ３ Ｃａ４塩の懸濁液は、歯周疾患の治療、抜歯
後の歯槽内の歯槽骨欠損を最小にくいとめること、皮膚
と軟部組織の石灰化の予防等のゆっくりとしたビスホス
ホン酸の放出を必要とする適応症、及び、全身又は局所
へのビスホスホン酸の適用が望ましい他の治療にも役立
つ。 ［００１１］ （ＡＢＰ）Ｃａ塩、（ＡＢＰ）２ｃａ塩
及び（ＡＢ Ｐ） ａ Ｃａ４塩は、（ＡＢＰ）Ｃａ塩
、（ＡＢＰ）２Ｃａ塩又は（ＡＲＰ） ３Ｃａ４塩と適
当な薬剤用担体を含む注射用懸濁液として投与される。 これらの注射用懸濁液は、適当な無毒性の非経口に吸収
できる希釈剤又は溶剤、たとえば１，２−プロパンジオ
ール、水、リンゲル液、デキストロース水溶液もしくは
生理食塩水等を用いて、既知の方法で処方することがで
きる。これらの注射用懸濁液は、さらに水性懸濁液を作
製するのに適当な結合剤を含んでもよい。そのような結
合剤は：（１）ナトリウムカルボキシメチルセルロース
、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、
トラガカントゴム及びアカシアゴム等の懸濁剤；（２）
以下の分散剤又は浸潤剤、すなわち（ａ）レシチン等の
天然フォスファチド、（ｂ）たとえばステアリン酸ポリ
オキシセタノールのような、アルキレン酸化物と脂肪酸
の縮合生成物、（Ｃ）たとえばヘプタデカエチレンオキ
シエタノールのような、エチレンオキサイドと長鎖脂肪
族アルコールの縮合生成物、 （ｄ）ポリオキシエチレンソルビタンモノオレ−ト等の
、酸化エチレンと脂肪酸から誘導された部分エステルと
へキシトールとの縮合生成物、あるいは（ｅ）たとえば
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート等の、酸化
エチレンと脂肪酸から誘導された部分エステルと無水へ
キシトール酸との縮合生成物。これらの懸濁液はさらに
、体積を大きくするための微結晶セルロースや、粘性増
強剤としてメチルセルロースを含んでもよい。また水性
懸濁液はさらに、たとえばエチル−ｐベンゼン酸塩又は
ｎ−プロピル−ｐ−ベンゼン酸塩等の１つあるいはそれ
以上の防腐剤を含んでもよいし、必要ならば酸化防止剤
等を混合してもよい。さらに必要であれば、酢酸ナトリ
ウム、乳酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム又はトリス
等を加えて生理的に適したｐＨに緩衝してもよい。水性
懸濁液の製造には分散可能な粉末及び顆粒が適当である
。それらは活性成分を、分散剤又は浸潤剤、懸濁剤及び
１つかそれ以上の防腐剤との混合物として与える。適当
な分散又は浸潤剤及び懸濁剤の例はすでに述べた。他に
も賦形剤はあるであろう。活性成分を、たとえば落花生
油、オリーブ油、ゴマ油又はココやし油等の植物油ある
いは流動パラフィン等の鉱物油に懸濁させて油性懸濁液
を処方できる。油性懸濁液は、たとえば蜜蝋、固形パラ
フィン又はセチルアルコール等の濃化剤を含んでもよい
。これらの混合物にアスコルビン酸等の酸化防止剤を加
えて調製しともよい。投与に際しての刺激を最小にする
ために、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、安息香酸ナ
トリウム又はトリス等の適当な緩衝剤を加えて、 （Ａ
ＢＰ）２ Ｃａ又は（ＡＢ Ｐ） ３ Ｃａ４の水性懸
濁液と薬剤用担体の混合物のｐＨを５．５〜７．５に緩
衝するのが望ましい。薬剤用担体を含んだ水性懸濁剤中
では、 （ＡＢＰ）Ｃａは本来中性ｐＨであるために緩
衝剤を加える必要はない。−投与単位の形態の医薬組成
物は、 （ＡＢＰ）Ｃａ、 （ＡＢ Ｐ） ２ Ｃａ又
は（ＡＢＰ）３Ｃａ４を約０．０１ｍｇ／ｍｌないし３
００ｍｇ／ｍｌ、望ましくは約０．１■／ｍｌないし３
０■／ｍｌを含む。 ［００１２］全身への放出がゆっくりであるため、 （
ＡＢＰ）Ｃａ塩、 （ＡＢＰ）２ Ｃａ塩又は（ＡＢＰ
）３Ｃａ４の懸濁液を含む医薬組成物は、ごく少量の投
与量で効果がある。組織の損傷をおこす傾向が少ないの
で、深刻な副作用なしにかなり多量の投与ができる。−
日の投与量は約０．００１■／ｋｇないし１０■／ｋｇ
、望ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇないし１． ０ｍｇ
／ｋｇである。投与量は患者の体重１ｋｇあたりのＡＲ
Ｐのｍｇ数で表わしている。また（ＡＢＰ）Ｃａ塩、
（Ａ Ｂ Ｐ） ２ Ｃａ塩又は（ＡＢＰ）３ｃａ４塩
を含んだ薬剤処方は、断続的に投与してもよい。骨吸収
をともなう疾患の治療と予防のための筋肉内又は皮下へ
の初期の一日当りの投与量は、−殻内に約０．００１■
／ｋｇないし１０■／ｋｇの範囲であるが、約１日〜９
０田こわたって投与してよい。その後必要ならば、はぼ
初期の投与量に等しい維持的な投与量を週１回、週２回
、月２回、月１回、２ケ月に１回、年４回、年２回、１
年１回あるいは２年に１回の間隔で投与してもよい。投
与量は患者の体重１ｋｇあたりのＡＢＰのｍｇ数で表わ
している。以下の例は本発明を説明するためのものであ
り、本発明の範囲又は主旨を制限するものではない。 ［００１３］ 実施例１ （４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−
ビスホスホン酸モノカルシウム塩の３水和物の製造１０
ｇ（３７，４ｍｍｏｌ）の（４−アミノ−１−ヒドロキ
シブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸（ＡＢＰ）を
２５℃ではげしく攪拌しながら蒸留脱イオン水３００ｍ
１に懸濁させた。ｐＨは２．２７であり、７． ５ｍｌ
（３７，４ｍｍｏｌ）の５規定水酸化ナトリウム水溶
液を徐々に滴下してｐＨを４．３ないし４．４にして、
透明な溶液を得た。この透明な溶液を中程度の目穴の焼
結グラスフィルターで濾過して、不溶物質をすべて取り
のぞいた。濾液の２０％（〜６０ｍ１）に、９５％エタ
ノール４００ｍ１を２０〜２５℃ではげしく攪拌しなが
ら５分間かけて加えて、１時間熟成させた。残りの水溶
液２４０ｍ１を１５分かけて加えて、混合物を２０〜２
５℃で２時間熟成させた。白色のナトリウム塩を濾過し
て集めて、１００ｍ１のエタノール・水混合液（エタノ
ール：水＝２ ： １）で洗浄して、４０℃で風乾する
と、１１．２５ｇ （９３％）の（４−アミノ−１−ヒ
ドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸モノナ
トリウム塩の３水和物を生じた。本化合物は、また、Ｋ
ｉｅｃｚｙ Ｋｏｗｓｋｉ らによる１９９０年５月１
日発行の米国特許第４，９２２，００７号に記されてい
るように製造してもよい。 ［００１４］ （ＡＲＰ）Ｃａ塩の１水和物の結晶の製造［（４−アミ
ノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホ
ン酸］モノナトリウム塩の３水和物（３゜２５ｇ、 Ｏ
，Ｏｌｍｍｏｌ）を５０ｍ１の水に懸濁させた。この水
溶液に１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液１０ｍ１を加えた。 ＮａｏＨを加えるとすぐに完全な溶解が起こった。この
溶液に１．０Ｍ ＣａＣＬ水溶液１０ｍ１を攪拌しな
がら加えた。ＣａＣ１２を加えるとただちに非結晶性の
（ＡＲＰ）Ｃａ塩の多量の沈殿が見られた。この泥状懸
濁液を約２時間およそ９０℃に加熱して完全に結晶化さ
せた。生成した結晶を濾過して分離し、水洗いして風乾
すると、２． ７４ｇ （収率８９．８％）の（ＡＲＰ
）Ｃａの結晶が１水和物として得られた。 Ｃ４Ｈａｓ ＮＯ８Ｐ２ Ｃａ−Ｈ２０に関する理論上
の計算値（分子量３０５． １８） ：Ｃ，１５，７
４；Ｈ，４，２９；Ｎ、４．５９；Ｐ、２０．３０；Ｃ
ａ、１３．１３； 測定値：Ｃ，１５，７９；Ｈ，４，１４；Ｎ、 ４．
５２；Ｐ、２０．３２；Ｃａ、１３．３０゜［００１５
］ 実施例３ （ＡＢＰ）Ｃａ塩の結晶の懸濁液の簡易な製造微粉化し
た（ＡＢＰ）Ｃａの結晶を、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース（蒸留脱イオン水中に１０ｇ／ｌ）及び塩
化ナトリウム（８，８ｇ／ｌ）の混合物である適当な賦
形剤に懸濁させた。 ［００１６］ 実施例４ （ＡＢ Ｐ） ２ Ｃａ塩の結晶の製造［（４−アミノ
−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン
酸］モノナトリウム塩の３水和物（３゜２５ｇ、 Ｏ
，Ｏｌｍｍｏｌ）を、 （約８０℃に）加熱しながら０
．ＯＩＭ ＨＣｌ １００ｍ１に溶解した。この溶
液に、攪拌しながら１．０ＭのＣａＣＬ溶液５溶液５加
ｌた。加熱をやめて１０〜３０分の間をおいて結晶化が
始まり、混合物は室温まで放置冷却させた。結晶化が完
了した後、 （ＡＢＰ）２ Ｃａの結晶を濾過して集め
、少量の冷水で洗浄して数時間風乾させた。ジ［（４−
アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホ
スホン酸］モノカルシウム塩（ＡＲＰ）２ Ｃａの結晶
の収率は８０％より大きかった。結晶した塩のストイキ
オメトリ−を、総元素分析及び単結晶Ｘ線分析で確認し
た。 ［００１７］ 実施例５ （ＡＢ Ｐ） ２ Ｃａ塩の結晶の懸濁液の簡便な製造
微粉化した（ＡＢＰ）２ Ｃａの結晶を、ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース（脱イオン蒸留水中に０．５
〜１．０％）、塩化ナトリウム（４，５ｇ／ｌ）及び酢
酸ナトリウム（６，３ｇ／ｌ）の混合物である適当な賦
形剤に懸濁させた。 ［００１８］ 実施例６ 非結晶の（ＡＢＰ）３ｃａ４塩の懸濁液の製造工程Ａ：
（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１
−ビスホスホン酸の緩衝溶液の製造［（４−アミノ−１
−ヒドロキシブチリデン）−１，１ビスホスホン酸］モ
ノナトリウム塩３水和物１３．０５ｇ、水酸化ナトリウ
ム２．６０ｇ、塩化ナトリウム２．５０ｇ及び２−アミ
ノ−２−ヒドロキシメチル１．３−プロパンジオール（
トリス）の混合物を５００ｍ１の脱イオン蒸留水に溶か
し、得られた溶液を０．２２μｍのミリポアフィルタ−
で濾過した。 工程Ｂ：塩化カルシウム水溶液の製造 塩化カルシウムの２水和物（８，Ｌｏｇ）を３００ｍ１
の脱イオン蒸留水に溶かし、得られた溶液を０．２２μ
ｍミリポアフィルタ−で濾過した。 工程Ｃ：非結晶性の（ＡＢ Ｐ） ３Ｃａ４塩の懸濁液
の製造工程Ａで製造した（４−アミノ−１−ヒドロキシ
ブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸の溶液を、工程
Ｂで製造した塩化カルシウム溶液にはげしく攪拌しなが
ら加えた。混合中に、非結晶性のトリ［４−アミノ−１
−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸］
テトラカルシウム塩（ＡＢ Ｐ） ３ Ｃａ４が沈殿し
、細分された羊毛状の懸濁液を形成した。全体積を１１
にして、溶液をいくつかに分け、オートクレーブで滅菌
した。非結晶性塩を構成する物質の量を、既知の出発物
質の濃度と沈殿後の上澄み層の濃度から逆算して決定し
た。 ［００１９］ 薬理試験 局部刺激試験／ラットの前肢舐め反応テスト−群のラッ
トに試験化合物を懸濁液として（（ＡＢＰ）２ Ｃａに
ついてはナトリウムカルボキシメチルセルロース、水溶
性塩化ナトリウム及び水溶性酢酸ナトリウム中の懸濁液
として、 （ＡＢ Ｐ） ３Ｃａ４については水溶性の
塩化ナトリウム及びトリス緩衝液中の懸濁液として、そ
して（ＡＢＰ）Ｎａ塩については等張塩の緩衝剤中の水
溶液として）濃度を変えて前肢に皮下投与した。表１に
示したようにこの試験では、 （Ａ Ｂ Ｐ） ２ Ｃ
ａ塩と（ＡＲＰ）３ｃａ４塩のどちらの懸濁液も、ひき
おこした反応の回数は（ＡＢＰ）Ｎａ塩の水溶液より少
なく、耐容性に優れていた。
【表１】
表１
処 置 ピーク反応＊（Ａ
Ｂ Ｐ ’） ２Ｃａ ５ ｎｇ Ｐ／ｍｌ ４／
１２ （２，７）１０ ｍｇ Ｐ／ｍｌ
５／１２ （２，６）２０ ｍｕｇ Ｐ
／＠ｌ Ｂ／１２ （２，
７）（ＡＲＰ） ３ｃａａ ５１にＰ／ｍｌ ４／１２
（３，７）１０ ｍｇ Ｐ／ｍｌ
３／１２ （３，７）２０ ｍｇ Ｐ／ｍｌ
２／１２ （１，５）（
ＡＲＰ）Ｎａ ２．５ ｍｙ； Ｐ／ｍｌ
１３／１２ （８，３）１．２５ ｍｚ Ｐ／１Ｉ１１
２／１２ （４，５）＊正の反
応を示したラットの数。 カッコ内の数字はラット１個体あたりの平均反応回数。 （濃度は１ｍｌあたりの■のＡＢＰで表わされる）［０
０２０］ 不動化にともなう骨損欠の予防効果（試験１）体重およ
そ２５０グラムの５匹のオスのＳＤラットの群に試験化
合物の懸濁液を、 （ＡＢＰ）２ Ｃａについてはナト
リウムカルボキシメチルセルロース、水溶性塩化ナトリ
ウム及び水溶性酢酸ナトリウム中の懸濁液として、（Ａ
ＲＰ） ３Ｃａ４塩については水溶性塩化ナトリウムと
トリス緩衝剤中の懸濁液として、そして（ＡＢＰ）Ｎａ
塩については等張塩緩衝剤中の水溶液として、１．０ｍ
ｇ／ｍｌの濃度のものを、手術前の４日前とさらにまた
３日前、１回の投与でそれぞれ１． ０ｍｇ／ｋｇもし
くは０゜１ ｍｇ／ｋｇ皮下投与した（投与量は被験体
の体重１ｋｇあたりのＡＢＰのｍｇ数で表わす）。 （
Ａ Ｂ Ｐ） ２ Ｃａ塩の懸濁液と（ＡＢＰ）３ｃａ
４の懸濁液は、 （ＡＢＰ）Ｎａ塩の水溶液にくらべて
、注射部位に炎症をひきおこす傾向が小さいことが認め
られた。第０日に全ラットの手術を行ない、右後肢の座
骨神経を切断した。不動化手術の１０日後にラットを層
殺し、後肢を切りはなした。大腿骨の肉を取りのぞき、
両側大腿骨の最長値を測定した後、７００℃で２４時間
マツフル炉に入れた。灰の重量を決定し、データーを表
２にまとめた。表２に示すように、 （ＡＲＰ）２Ｃａ
塩もしくは（ＡＲＰ）ｓｃａ４塩のいずれかの懸濁液で
処置したラットの群は、 （ＡＲＰ）Ｎａ塩で処置した
被験動物にくらべて、骨損失のパーセンテージが低かっ
た。
Ｂ Ｐ ’） ２Ｃａ ５ ｎｇ Ｐ／ｍｌ ４／
１２ （２，７）１０ ｍｇ Ｐ／ｍｌ
５／１２ （２，６）２０ ｍｕｇ Ｐ
／＠ｌ Ｂ／１２ （２，
７）（ＡＲＰ） ３ｃａａ ５１にＰ／ｍｌ ４／１２
（３，７）１０ ｍｇ Ｐ／ｍｌ
３／１２ （３，７）２０ ｍｇ Ｐ／ｍｌ
２／１２ （１，５）（
ＡＲＰ）Ｎａ ２．５ ｍｙ； Ｐ／ｍｌ
１３／１２ （８，３）１．２５ ｍｚ Ｐ／１Ｉ１１
２／１２ （４，５）＊正の反
応を示したラットの数。 カッコ内の数字はラット１個体あたりの平均反応回数。 （濃度は１ｍｌあたりの■のＡＢＰで表わされる）［０
０２０］ 不動化にともなう骨損欠の予防効果（試験１）体重およ
そ２５０グラムの５匹のオスのＳＤラットの群に試験化
合物の懸濁液を、 （ＡＢＰ）２ Ｃａについてはナト
リウムカルボキシメチルセルロース、水溶性塩化ナトリ
ウム及び水溶性酢酸ナトリウム中の懸濁液として、（Ａ
ＲＰ） ３Ｃａ４塩については水溶性塩化ナトリウムと
トリス緩衝剤中の懸濁液として、そして（ＡＢＰ）Ｎａ
塩については等張塩緩衝剤中の水溶液として、１．０ｍ
ｇ／ｍｌの濃度のものを、手術前の４日前とさらにまた
３日前、１回の投与でそれぞれ１． ０ｍｇ／ｋｇもし
くは０゜１ ｍｇ／ｋｇ皮下投与した（投与量は被験体
の体重１ｋｇあたりのＡＢＰのｍｇ数で表わす）。 （
Ａ Ｂ Ｐ） ２ Ｃａ塩の懸濁液と（ＡＢＰ）３ｃａ
４の懸濁液は、 （ＡＢＰ）Ｎａ塩の水溶液にくらべて
、注射部位に炎症をひきおこす傾向が小さいことが認め
られた。第０日に全ラットの手術を行ない、右後肢の座
骨神経を切断した。不動化手術の１０日後にラットを層
殺し、後肢を切りはなした。大腿骨の肉を取りのぞき、
両側大腿骨の最長値を測定した後、７００℃で２４時間
マツフル炉に入れた。灰の重量を決定し、データーを表
２にまとめた。表２に示すように、 （ＡＲＰ）２Ｃａ
塩もしくは（ＡＲＰ）ｓｃａ４塩のいずれかの懸濁液で
処置したラットの群は、 （ＡＲＰ）Ｎａ塩で処置した
被験動物にくらべて、骨損失のパーセンテージが低かっ
た。
【表２】
表２
処 置 ｍｇ （差） ｓｅ ％骨
損失 ５ｅ（Ａ Ｂ Ｐ） ２Ｃａ ７．３
８ ３．８Ｂ ２．０９ １．１０
（２Ｘ １ 、Ｏｍｇ Ｐ／ｋｚ） （ＡＲＰ） ｚＣａ ６．５０ ３．０＆
１，９３ ０．９０（２Ｘ Ｏ，１ｎｇ
Ｐ／ｋｇ） （ＡＢＰＩ） ５ｃａｎ ３．９４ ２．６
２ １．２２ ０−８１（２Ｘ １．Ｏｍ
ｚ Ｐ／ｋｇ） （Ａ ＲＰ ） ｊＣａ ａ ７．ｆ３８
０．９８ ２．４８ ０．３７（２Ｘ Ｏ
，１ｍｇ Ｐ／ｋｇ） （ＡＢＰ） Ｎａ １４．６２ ２．０２
４．６８ ０．８４（２Ｘ Ｏ，１ｍｇ
Ｐ／ｋｇ） 賦形剤 ２５．６２ ２．０５ ８．３２ ０．
１３３（食塩水） ｎ＝５／群 ■差＝未処置の大腿骨と不動化した大腿骨の灰重量の差
ｓｅ＝平均値の標準誤差 ％骨損失＝未処置の大腿骨と不動化した大腿骨の灰重量
の差を未処置の大腿骨の灰重量で割ったもの［００２１
１不動化にともなう骨損失の予防効果（試験ＩＩ） 体重およそ２５０グラムの５匹のオスのＳＤラットの群
に、試験化合物の懸濁液を、 （ＡＢＰ）Ｃａ塩につい
てはナトリウムカルボキシメチルセルロース、水溶性塩
化ナトリウム及びトリス緩衝剤中の懸濁液として、 （
ＡＢＰ）２ ｃａについては水溶性塩化ナトリウムと水
溶性酢酸ナトリウム中の懸濁液として、そして（ＡＢＰ
）Ｎａ塩については等張塩緩衝剤中の水溶液として、１
．０ｍｇ／ｍｌの濃度のものを、不動化手術前の２日前
と、さらにまた１日前に、１回の投与でそれぞれ０．
１ｍｇ／ｋｇ、０、 Ｏ１ｍｇ／ｋｇ、 Ｏ，ＯＯ１
ｍｇ／ｋｇ又はＯ，０００１ｍｇ／ｋｇ皮下投与した（
投与量は被験体の体重１ｋｇあたりのＡＢＰの■数で表
わす）。片側後肢の座骨神経切除により不動化した。手
術の１０日後にラットを層殺し、後肢を切り取って、大
腿骨を７００℃、２４時間で灰化した。灰重量を決定し
、未処置の脚と不動化した脚の灰重量の差をとってｍｇ
差で表わした。差のパーセンテージを、未処置及び不動
化した脚の灰重量のパーセント差として計算した。表３
に示すように、 （ＡＢＰ）Ｃａ塩あるいは（ＡＢＰ）
２ Ｃａ塩いずれかの懸濁液で処置したラット群の骨損
失のパーセンテージは、 （ＡＢＰ）Ｎａ塩の水溶液で
処置した被験動物群の骨損失のパーセンテージとほぼ同
じであった。
損失 ５ｅ（Ａ Ｂ Ｐ） ２Ｃａ ７．３
８ ３．８Ｂ ２．０９ １．１０
（２Ｘ １ 、Ｏｍｇ Ｐ／ｋｚ） （ＡＲＰ） ｚＣａ ６．５０ ３．０＆
１，９３ ０．９０（２Ｘ Ｏ，１ｎｇ
Ｐ／ｋｇ） （ＡＢＰＩ） ５ｃａｎ ３．９４ ２．６
２ １．２２ ０−８１（２Ｘ １．Ｏｍ
ｚ Ｐ／ｋｇ） （Ａ ＲＰ ） ｊＣａ ａ ７．ｆ３８
０．９８ ２．４８ ０．３７（２Ｘ Ｏ
，１ｍｇ Ｐ／ｋｇ） （ＡＢＰ） Ｎａ １４．６２ ２．０２
４．６８ ０．８４（２Ｘ Ｏ，１ｍｇ
Ｐ／ｋｇ） 賦形剤 ２５．６２ ２．０５ ８．３２ ０．
１３３（食塩水） ｎ＝５／群 ■差＝未処置の大腿骨と不動化した大腿骨の灰重量の差
ｓｅ＝平均値の標準誤差 ％骨損失＝未処置の大腿骨と不動化した大腿骨の灰重量
の差を未処置の大腿骨の灰重量で割ったもの［００２１
１不動化にともなう骨損失の予防効果（試験ＩＩ） 体重およそ２５０グラムの５匹のオスのＳＤラットの群
に、試験化合物の懸濁液を、 （ＡＢＰ）Ｃａ塩につい
てはナトリウムカルボキシメチルセルロース、水溶性塩
化ナトリウム及びトリス緩衝剤中の懸濁液として、 （
ＡＢＰ）２ ｃａについては水溶性塩化ナトリウムと水
溶性酢酸ナトリウム中の懸濁液として、そして（ＡＢＰ
）Ｎａ塩については等張塩緩衝剤中の水溶液として、１
．０ｍｇ／ｍｌの濃度のものを、不動化手術前の２日前
と、さらにまた１日前に、１回の投与でそれぞれ０．
１ｍｇ／ｋｇ、０、 Ｏ１ｍｇ／ｋｇ、 Ｏ，ＯＯ１
ｍｇ／ｋｇ又はＯ，０００１ｍｇ／ｋｇ皮下投与した（
投与量は被験体の体重１ｋｇあたりのＡＢＰの■数で表
わす）。片側後肢の座骨神経切除により不動化した。手
術の１０日後にラットを層殺し、後肢を切り取って、大
腿骨を７００℃、２４時間で灰化した。灰重量を決定し
、未処置の脚と不動化した脚の灰重量の差をとってｍｇ
差で表わした。差のパーセンテージを、未処置及び不動
化した脚の灰重量のパーセント差として計算した。表３
に示すように、 （ＡＢＰ）Ｃａ塩あるいは（ＡＢＰ）
２ Ｃａ塩いずれかの懸濁液で処置したラット群の骨損
失のパーセンテージは、 （ＡＢＰ）Ｎａ塩の水溶液で
処置した被験動物群の骨損失のパーセンテージとほぼ同
じであった。
【表３】
表３
ヨ伺ａ １ＬｊＬ、 ｍ Ｓｅ
孤骨也去（■Ｐ／ｋｇ） （ＡＢＰ） Ｃａ Ｏ，０００１２８，７０２，３
Ｂ ９．３４０．００１ ２５．９８ ２．２５ ７
．６９０．０１ １Ｂ、７２ １．５４ ５．０１０．
１ １３．２４ ３．４９ ４．１２（ＡＢＰ）ａｃ
ａ Ｏ，０００１２９，６４１，５１８，９３０
，００１２２，００２，９９６゜５８０．０１ １２．
８２ ２．７９ ３．６４０．１ １１．３２ ２，
０６ ４，１４（ＡＢＦ’） Ｎａ Ｏ，
０００１３１，１４２，６１９，９３０，００１２１，
３２２，４４５，９５０，０１１８，７２２，９０４，
９０ ０，１１４，１０３，８３４，１５ 賦形剤 ０ ２８．４０ ２，４１１１
８．６８（食塩水） ｎ＝５／群 ■差＝未処置の大腿骨と不動化した大腿骨の灰重量の差
ｓｅ＝平均値の標準偏差 ％骨損失−未処置の大腿骨と不動化した大腿骨の灰重量
の差を、未処置の大腿骨の灰重量で割ったもの以上の明
細書は、説明の目的のために設けられた実施例とともに
、本発明の原理を開示するものであるが、発明の実施は
上記請求項及びその同等物の範囲にある、上述の工程及
びプロトコールの通常の変法、応用、修正、削除又は付
加をも含むものである。
孤骨也去（■Ｐ／ｋｇ） （ＡＢＰ） Ｃａ Ｏ，０００１２８，７０２，３
Ｂ ９．３４０．００１ ２５．９８ ２．２５ ７
．６９０．０１ １Ｂ、７２ １．５４ ５．０１０．
１ １３．２４ ３．４９ ４．１２（ＡＢＰ）ａｃ
ａ Ｏ，０００１２９，６４１，５１８，９３０
，００１２２，００２，９９６゜５８０．０１ １２．
８２ ２．７９ ３．６４０．１ １１．３２ ２，
０６ ４，１４（ＡＢＦ’） Ｎａ Ｏ，
０００１３１，１４２，６１９，９３０，００１２１，
３２２，４４５，９５０，０１１８，７２２，９０４，
９０ ０，１１４，１０３，８３４，１５ 賦形剤 ０ ２８．４０ ２，４１１１
８．６８（食塩水） ｎ＝５／群 ■差＝未処置の大腿骨と不動化した大腿骨の灰重量の差
ｓｅ＝平均値の標準偏差 ％骨損失−未処置の大腿骨と不動化した大腿骨の灰重量
の差を、未処置の大腿骨の灰重量で割ったもの以上の明
細書は、説明の目的のために設けられた実施例とともに
、本発明の原理を開示するものであるが、発明の実施は
上記請求項及びその同等物の範囲にある、上述の工程及
びプロトコールの通常の変法、応用、修正、削除又は付
加をも含むものである。
Claims (10)
- 【請求項１】 約０．０５％ないし３％の［（４−アミ
ノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホ
ン酸］モノカルシウム塩を含む水性懸濁液。 - 【請求項２】 約０．０５％ないし３％のジ［（４−ア
ミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホス
ホン酸］モノカルシウム塩を含む水性懸濁液。 - 【請求項３】 約０．０５％ないし３％のトリ［（４ア
ミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホス
ホン酸］テトラカルシウム塩を含む水性懸濁液。 - 【請求項４】 有効量の［（４−アミノ−１−ヒドロキ
シブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸］モノカルシ
ウム塩及び薬剤用担体を含む、カルシウム代謝障害ある
いはカルシウム代謝疾患の治療又は予防のための医薬組
成物。 - 【請求項５】 有効量のジ［（４−アミノ−１−ヒドロ
キシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸］モノカル
シウム塩及び薬剤用担体を含む、カルシウム代謝障害あ
るいはカルシウム代謝疾患の治療又は予防のための医薬
組成物。 - 【請求項６】 有効量のトリ［（４−アミノ−１−ヒド
ロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸］テトラ
カルシウム塩を含む、カルシウム代謝障害あるいはカル
シウム代謝疾患の治療又は予防のための医薬組成物。 - 【請求項７】 薬理的に有効量の［（４−アミノ−１ヒ
ドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸］モノ
カルシウム塩の投与を特徴とする、カルシウム代謝障害
あるいはカルシウム代謝疾患の治療又は予防の方法。 - 【請求項８】 薬理的に有効量のジ［（４−アミノ−１
ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸］モ
ノカルシウム塩の投与を特徴とする、カルシウム代謝障
害あるいはカルシウム代謝疾患の治療又は予防の方法。 - 【請求項９】 薬理的に有効量のトリ［（４−アミノ１
−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸］
テトラカルシウム塩の投与を特徴とする、カルシウム代
謝障害あるいはカルシウム代謝疾患の治療又は予防の方
法。 - 【請求項１０】 ［（４−アミノ−１−ヒドロキシブ
チリデン）−１，１−ビスホスホン酸］モノカルシウム
塩；ジ［（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）１
．１−ビスホスホン酸］モノカルシウム塩；及びトリ［
（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１ビ
スホスホン酸］テトラカルシウム塩から成るグループか
ら選択した薬理的に有効量の塩の投与を特徴とする、骨
粗鬆症の治療又は予防方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US47298790A | 1990-01-31 | 1990-01-31 | |
| US472987 | 1990-01-31 | ||
| US56102690A | 1990-08-01 | 1990-08-01 | |
| US561026 | 1990-08-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| JP3033783B2 JP3033783B2 (ja) | 2000-04-17 |
Family
ID=27043979
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3010556A Expired - Lifetime JP3033783B2 (ja) | 1990-01-31 | 1991-01-31 | ビスホスホン酸の不溶性塩を含有する薬剤組成物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0449405B1 (ja) |
| JP (1) | JP3033783B2 (ja) |
| CA (1) | CA2035179C (ja) |
| DE (1) | DE69129953T2 (ja) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5270365A (en) * | 1991-12-17 | 1993-12-14 | Merck & Co., Inc. | Prevention and treatment of periodontal disease with alendronate |
| US6406714B1 (en) | 1992-12-02 | 2002-06-18 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids |
| US5462932A (en) * | 1994-05-17 | 1995-10-31 | Merck & Co., Inc. | Oral liquid alendronate formulations |
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