JPH04211059A - 新規なテトラヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１１

【産業上の利用分野］本発明は、向精神薬活性を有する
新規なテトラヒドロピリジン誘導体に関する。さらに詳
しくは、σ受容体に極めて高い親和性と特異性を有する
化合物であり、種々の精神病、すなわちうつ病、繰病、
急性および慢性の精神分裂病等に有効である。 ［０００２］ 【従来の技術】従来、抗精神病薬としては、ドパミン受
容体に拮抗するハロペリドール（米国特許第３．４３８
゜９９１）等の抗ドパミン剤が使われてきた。しかし、
これらの薬物は長期に投与すると錐体外路系副作用（遅
発性ジスキネシア等）を誘発することがある。しかし、
最近これらの副作用のない抗精神病薬としてリムカゾー
ル（特開昭５５−６４，５８５）、ＢＭＹ１４８０２１
（英国特許第２，１５５，９　２５）等の開発が進めら
れ、これらの新規抗精神薬は何れもσ受容体に親和性を
示すことから抗精神薬治療作用の一部はσ受容体を介し
て発揮されている可能性が示唆されている。一方、中枢
神経系にはデキストロメトルファン（ＤＭ）結合サイト
の存在が報告されているＱ、Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ、　Ｍ
、Ｋｌｅｉｎ　ａｎｄＬ、　Ｊ、　Ｓａｎｔｉａｇｏ、
ＴｈｅＪｏｕｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
　ａｎｄ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ　２４７（２）、
４２４（１９８８）、Ｈｉｇｈ　Ａｆｆｉｎｉｔｙ　Ｄ
ｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ　Ｂｉｎｄｉｎｇ　５
ｉｔｅｓ　ｉｎ　Ｇｕｉｎｅａ　Ｐｉｇ　Ｂｒａｉｎ；
Ｆｕｒｔｈｅｒ　Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　
ａｎｄ　Ａ１１ｏｓｔｅｒｉｃ　Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏ
ｎｓ）。ＤＭは最も広く店頭処方されている鎮咳剤の一
つであるが、最近虚血性脳障害にも有効と考えてられて
いる（Ｆ、　Ｃ，Ｔ。 ｒｔｅｌ　ｌａ、　Ｍ、　Ｐｅｌ　１ｉｃａｎｏ　ａｎ
ｄ　Ｎ、　Ｇ、　Ｂｏｗｅｒｙ、　Ｔｒｉｐｓ、　１０
（１２）、　５０１（１９８９）、　Ｄｅｘｔｒｏｍｅ
ｔｈｏｒｐｈａｎ　ａｎｄｎｅｕｒｏ　ｍｏｄｕｌａｔ
ｏｎ：ｏｌｄ　ｄｒｕｇ　ｃｏｕｇｈｓ　ｕｐ　ｎｅｗ
ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）　、このＤＭ結合サイトと本発
明に使用した［３Ｈ］　３ＰＰＰで標識されるσ受容体
結合サイトとは近似した性質を示すとの考えもあるＱ、
Ｍ、Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ、　Ｍ、Ｋｌｅｉｎ　ａｎｄ　
Ｐ、Ｄ、Ｃａｎｏｌｌ、　Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅｓ
、　４５、１７２１（１９８９）、　Ｄｅｘｔｒｏｍｅ
ｔｈｏｒｐｈａｎ　ａｎｄ　Ｓｉｇｍａ　Ｌｉｇａｎｄ
ｓ；Ｃｏｍｍｏｎ　５ｉｔｅｓ　ｂｕｔＤｉｖｅｒｓｅ
　Ｅｆｆｅｃｔｓ）。 ［０００３］

【発明が解決しようとする課題】以上により錐体外路系
障害（遅発性ジスキネシア等）の副作用がなく、σ受容
体に高い親和性を有し、ドパミン受容体に親和性が低い
向精神病薬および高齢化社会に伴う虚血性脳疾患の発生
頻度の上昇からこれらの治療薬の開発がのぞまれている
。 ［０００４］

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前述の事
情を考慮し鋭意研究した結果、式（Ｉ）で示される化合
物がσ受容体に高い親和性を有することを見出して本発
明を完成した。即ち、本発明は式（■）：

【化４】 （式中、Ａｒはフェニルまたはチエニルを意味し、これ
らは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、置換ま
たは非置換のフェニル、トリフルオロメチルおよびヒド
ロキシからなる群より選ばれた同一または異なった置換
基を１個以上有していてもよく；ｎは２〜６；Ｒはヒド
ロキシ、

【化５］ Ｒ２Ｒ３Ｎ（Ｃｏ）ｐ（ＮＲ１）ｑ− または 【化６】 （式中、Ｒ１は水素または低級アルキルを意味し、Ｒ２
およびＲ３はそれぞれ水素、または低級アルキル、また
は−緒になってベンゼン環と縮合していてもよい５〜６
員環の複素環を形成し、該複素環は低級アルキル、低級
アルコキシ、ハロゲン、オキソ、ピリミジンおよび置換
または非置換のフェニルからなる群より選ばれた同一ま
たは異なった置換基を１個以上有していてもよ＜；Ｒ４
はＮＨ，０または単結合；ＸｌおよびＸ２はそれぞれ水
素、低級アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシ；ｐおよ
びｑはそれぞれＯまたは１、ただしｐ＝ｏでｑ＝１の場
合を除く。））で示される化合物およびこれを有効成分
として含有する向精神薬に関する。 ［０００５］本明細書中、低級アルキルとはＣ１〜Ｃ６
の直鎖状または分岐状のアルキルを意味し、具体的には
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、５ｅｅ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル
、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒ
ｔ−ペンチル、２−メチルブチル、ｎ−ヘキシルおよび
イソヘキシルなどが挙げられる。低級アルコキシとは、
０１〜Ｃ６のアルコキシを意味し、具体的にはメトキシ
、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシお
よびヘキシルオキシなどが挙げられる。ハロゲンとは、
フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。 ［０００６］置換フエニルとは、１個以上の置換基を有
していてもよいフェニルを意味し、置換基としては、水
酸基、低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲン等
が挙げられる。５〜６員のへテロ環は、環構成原子とし
て更に酸素、硫黄または窒素から選ばれた１個以上のへ
テロ原子を含んでいてもよく、具体的には、イソチアゾ
リル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリ
ルまたはイソキサゾリル等が例示されるが、ピロリジン
、ピペリジン、ピペラジン、チオモルホリン、モルホリ
ン、イミダゾリジン、およびピラゾリジンが特に好まし
い。また、この複素環はベンゼン環と縮合していてもよ
く、更に該複素環は低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロゲン、オキソ、ピリミジンおよび置換または非置換の
フェニルからなる群より選ばれた同一または異なった置
換基を１個以上有していてもよい。 ［０００７］製剤学的に許容されうる酸付加塩としては
、塩酸、硫酸、ショウ酸、リン酸などの無機酸、および
酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、マレ
イン酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸などの有機酸との
塩が挙げられるが、特にシュウ酸およびマレイン酸との
塩が好ましい。

【０００８】本発明化合物の製造法を以下に示す。 製造法Ａ

【化７】 製造法Ａ （式中、Ａｒ、　Ｒ，Ｙおよびｎはそれぞれ前記と同意
義を有する。） 第１工程 一般式（Ｉ　Ｉ）で示される化合物に適当な有機溶媒中
、必要なら塩基の存在下で化合物（ＶＩ）を反応させる
ことにより、化合物（Ｉ　Ｉ　Ｉ）を得る。本反応は、
５０〜２００℃、好ましくは８５〜１２０℃で１時間〜
１５時間、好ましくは５〜１０時間反応させることが望
ましい。有機溶媒としては、メタノール、エタノール等
のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、アセトニト
リル等が挙げられるが、特にジメチルホルムアミドが好
ましい。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、ピリジン、ト
リ］エチルアミン等が挙げられる。 ［０００９］ 第２工程 化合物（Ｉ　Ｉ　Ｉ）を有機溶媒中、好ましくは酸の存
在下で、脱水反応に付すことにより化合物（Ｉ　ａ）を
得る。 本反応は０〜１２０℃、好ましくは室温〜溶媒の沸点付
近で１時間〜９６時間、好ましくは３〜４８時間反応さ
せることが望ましい。有機溶媒は、第１工程で用いたも
のと同様のものを用いることができる。酸としては、塩
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トシル酸等が用いられる
。 ［００１０１ 製造法Ｂ

【化８］ 製造法Ｂ （式中、Ａｒ、　Ｒ，Ｙおよびｎはそれぞれ前記と同意
義を有し、Ｚｌはフタロイルまたはハロゲンを意味する
。） 第１工程 化合物（Ｉ　Ｉ）を有機溶媒中、塩基の存在下で適当な
試薬（ＶＩＩ）と反応させアミノ基を保護することによ
り、保護ピペリジン誘導体（ＩＶ）を得る。本反応は１
０〜２００℃、好ましくは室温〜１１０℃で１時間〜２
０時間、好ましくは３〜７時間反応させることが望まし
い。有機溶媒および塩基は、製造法Ａの第１工程で用い
たものと同様のものを用いることができる。用いられる
試薬としては、フタルイミドブチルブロマイド、３−ブ
ロモ−１−クロロプロパン等が挙げられる。 【００１１】 第２工程化合物（ＩＶ）に有機溶媒中、必要なら塩基の
存在下でピロリジン、ピペリジ ンまたはピペラジン等の誘導体（ＶＩＩＩ）を反応させ
ることにより、化合物（Ｉ　Ｉ　Ｉ）を得る。本反応は
８０〜２００℃、好ましくは１００℃〜１３０℃で１時
間〜２４時間、好ましくは２〜７時間反応させることが
望ま：しい。有機溶媒、塩基は、第１工程で用いたもの
と同様のものを用いることができる。 ［００１２］ 第３工程 製造法Ａの第２工程と同様に反応させて化合物（Ｉ　Ｉ
■）から化合物（Ｉ　ａ）を得る。諸反応条件は製造方
法Ａの第２工程と同様である。 ［００１３］ 製造法Ｃ

【化９】 製造法Ｃ （式中、Ａｒ、　Ｒ，Ｙおよびｎはそれぞれ前記と同意
義を有し、Ｚ２およびＺ３はそれぞれハロゲン、ヒドロ
キシまたはアルコキシカルボニルを意味する。）第１工
程 化合物（Ｉ　Ｉ）を化合物（ＩＸ）と好ましくは塩基の
存在下、５０〜２００℃、好ましくは１２０〜１５０℃
で３〜２０時間、好ましくは５〜９時間反応させて化合
物（ＩＶ）を得る。塩基としては、製造法Ａの第１工程
で用いたものと同様のものが用いられる。 ［００１４］ 第２工程 化合物（ＩＶ）を非金属元素の塩化物と反応させて化合
物（Ｖ）を得る。本反応は、０〜１００℃、好ましくは
）：室温付近で１〜４８時間、好ましくは２〜２４時間
反応させるのが望ましい。塩化物としては、塩化イオウ
、塩化チオニル、塩酸および四塩化炭素等が用いられる
。 ［００１５］ 第３工程 化合物（Ｖ）をピロリジン誘導体（ＶＩＩＩ）と０〜１
００℃、好ましくは室温〜５０℃で１時間〜９６時間、
好ましくは３〜７２時間反応させて化合物（Ｉ　ａ）を
得る。 ［００１６］ 製造法Ｄ

【化１０】 製造法Ｄ （式中、Ａｒ、Ｒおよびｎはそれぞれ前記と同意義を有
し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を意味す
る。）第１工程 化合物（Ｉ　Ｉ）を適当な有機溶媒中、適当な縮合剤の
存在下でＮ−保護−β−アラニンと反応させることによ
り化合物（ＩＶ）を得る。本反応は、１０〜１５０℃、
好ましくは室温〜７０℃で１時間〜２０時間、好ましく
は３〜７時間反応させることが望ましい。縮合剤として
は、１，３−ジシクロへキシルカルボジイミドおよび１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール等が例示される。有機
溶媒としては、製造法Ａの第１工程で用いたものと同様
のものを用いることができる。 ［００１７］ 第２工程 化合物（ＩＶ）を適当な溶媒中で反応させて、アミノ保
護基を除去し、次いで、適当な還元剤の存在下で還元反
応に付す。前者の反応は、１０〜１５０℃、好ましくは
室温〜７０℃で１〜２０時間、好ましくは３〜７時間反
応させることが望ましい。有機溶媒としては、製造法Ａ
の第１工程で用いたものと同様のものも用いることがで
きるが、トリフルオロ酢酸が最も好ましい。後者の還元
反応は、還元剤の存在下で通常の還元反応によって実施
される。即ち、０〜１００℃、好ましくは室温付近で１
〜７時間、好ましくは２〜４時間反応させるのが望まし
い。還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、ヨ
ウ化水素、硫化水素、ヨウ化ナトリウムなどが用いられ
る。 ［００１８］ 第３工程 化合物（Ｖ）を化合物（ＶＩＩＩ）と反応させることに
より化合物（Ｉ　ａ）を得る。本反応は５０〜２００℃
、好ましくは１００〜１３０℃で、３０分〜５時間、好
ましくは１〜３時間反応させるのが望ましい。 ［００１９］本発明化合物は、経口的または非経口的に
投与することができる。経口投与による場合、本発明化
合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤も
しくは顆粒剤等の固形剤あるいは水性もしくは油性懸濁
剤、シロップ剤またはエリキシル剤などの液剤のいずれ
の剤型としても用いることができる。非経口投与による
場合、本発明化合物は、水性または油性懸濁注射剤とし
て用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦
形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、
懸濁化剤等のいずれも用いることができ、また他の添加
剤、例えば、保存剤、安定剤等を含むものであってもよ
い。 ［００２０１本発明化合物の投与量は、投与方法、患者
の年齢、体重、状態および疾患の種類によっても異なる
が、通常、経口的には、１日あたり５〜１００ｍｇ、好
ましくは、２０〜２００■、また非経口的には、１日あ
たり１〜５００■、好ましくは５〜５０■であり、これ
を１〜５回に分割して投与すればよい。 ［００２１１以下に実施例および参考例を示し、本発明
をさらに具体的に説明するが、これらによって本発明の
範囲は限定されるものではない。実施例、参考例で用い
られる略字は、以下に示す意味を表わす。 Ｍｅ：メチル Ｅｔ：エチル ｔ　−Ｂｕ　：　ｔｅｒｔ−ブチル １−Ｐｒ：イソプロビル Ｐｈ：フェニル基 ＤＭＦニジメチルホルムアミド Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルＴｓニドシル基 ａｑ、：ａｑｕｅｏｕｓ　　（水溶液）［００２２］ ［実施例］ 実施例１ １−［３−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，
２，５゜６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−プロ
ピルカルバモイル］−２−オキソピロリジン（Ｉａ−１
）

【化１１】 （１）４−ヒドロキシ−４−（３，４−ジクロロフェニ
ル）ピペリジン（Ｉ　Ｉ−１）　３．０ｇと１−（（３
−クロロプロピル）カルバモイル−２−オキソピロリジ
ン２．５０ｇのＤＭＦ３５ｍｌ溶液をＮａＩ２．７４ｇ
とに２ＣＯ３４，２２ｇの存在下、１０５〜１１０℃で
６時間撹拌する（反応条件１）。得られた反応溶液を氷
水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。得られた
油状の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩
化メチレン：メタノール＝１５／１〜１０／ｌｖ／ｖ）
（精製方法１）を用いて精製し、精製物をエーテル−塩
化メチレンにて再結晶して目的化合物（Ｉ　Ｉ　ｌ−１
）　４．　２０ｇを無色針状結晶として得る。融点：１
３５．５〜１３７．０℃［００２３］ 元素分析値（％）　Ｃｌ９Ｈ２５Ｎ３０３Ｃ１２として
実験値：Ｃ，５４，９０；　Ｈ，６，１０；　Ｎ、　１
０．１６；　Ｃ１，１７，２１計算値：Ｃ，５５，０８
；　Ｈ，６，０８；　Ｎ、　１０．１４；　Ｃ１，１７
，１１１Ｒ（ＣＨＣＬ３）　　：　　３６００．３３２
０．１７１２．１６８０．１５４５．１４８９、１４７
Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ（２００ＭＨ７）　：１．６８
２　（ｄｄ、　Ｊ＋４２Ｈｚ、　ｈ＝２Ｈｚ、　２Ｈ）
；　Ｌ７７２　（ｑｕｉｎｔ、　■＝７Ｈｚ、　２Ｈ）
；　２．０４２　（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、　２Ｈ）
；２．０６２　（ｓ、　ＬＨ）；　２゜１９１　（ｔ−
ｄ、　Ｊｌ＝１３Ｈ７，Ｊ２＝４Ｈ２，２Ｈ）；　２．
４０９　（ｔ、　Ｊ＝１１Ｈｚ。 ２Ｈ）；　２．４９７　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）；
　２．６２８　（ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　２Ｈ）；　２゜
８３７　（ｄ　ｄ、　Ｌ＝１１Ｈ２，ｈ＝２Ｈｚ、　２
Ｈ）；　３．３９４　（ｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　２Ｈ）；
　３．８５４　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）；７．３
９３，７．４０１．７．７１６　（ｓｘ３．３■） ［００２４］ （２）化合物（Ｉ　Ｉ　ｌ−１）　２．７７ｇとｐ−ト
ルエンスルホン酸無水物１．６０ｇのトルエン３００ｍ
１溶液を４８時間還流し、水をトルエンの共沸混合物と
して分離する。溶媒を留去したのち、残渣を酢酸エチル
に溶かし、ａｑ、ＮａＯＨおよび水で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４にて乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた油状の残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
−塩化メチレン／メタノール＝２０／ｌｖ／ｖ）にて精
製し、目的化合物（■ａ−１）　２．２６ｇ　（収率：
８９．３％）を油状物して得る。このマレイン酸塩を１
−ＰｒＯＨにて再結晶して２．５０ｇの無色針状結晶を
得られる。　融点：１３５．５〜１３６．５℃ ［００２５］ 元素分析値（％）　Ｃｌ９Ｈ２３Ｎ３０２Ｃ１２・Ｃ４
Ｈ４０４として実験値：Ｃ，５３，８４；　Ｈ，５，３
２；　Ｎ、８．１８；　Ｃ１，１３，９３計算値：Ｃ，
５３，９１；　Ｈ，５，３１；　Ｎ、８．２０；　Ｃ１
，１３，８４Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ−’　： ３３１０、１７１３．１６８０．１６２５．１５８０．
１５５０　（ｓｈ）、　１５１８．１４８５、１４５５ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　δ　（２００ＭＨｚ）　　：１
．８２９　（ｑｕｉｎｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）；　
２．０３９　（ｑｕｉｎｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　２Ｈ）；
　２．５０〜２．５５　（ｍ、　４Ｈ）；２．６１２　
（ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）；　２．７１４（ｔ、　Ｊ
＝６Ｈｚ、　２Ｈ）；　３．１７１　（ｑ、　Ｊ＝３．
３Ｈｚ、　２Ｈ）；　３．３９８（ｑ、　、Ｔ＝７Ｈｚ
、　２Ｈ）；　３．８７４　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２
Ｈ）；　６．１００　（ｑｕｉｎｔ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　
ＬＨ）；　７．２２４　（ｄｄ、　Ｊｌ＝８Ｈｚ、　Ｊ
２＝２Ｈ７，ＬＨ）；　７．３９７　（ｄ。 Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）；　７．４６３　（ｄ、　Ｊ＝２
Ｈｚ、　２Ｈ）；８．５１３　（ｂｒｓ、　ＩＨ）［０
０２６］ 実施例２〜１６ 前記実施例１と同様の方法で反応を行ない、化合物（Ｉ
ａ）を得る。反応条件の反応工程１を表１、表２および
表３に反応工程２を表４、表５および表６に、生成物（
Ｉ　Ｉ　Ｉ）の物性を表７、表８および表９に、　（Ｉ
ａ）の物性を表１０、表１１および表１２にそれぞれ示
す。

【表１】 表１（第１工程）

【表２】

【表３】

【表４】

【表５】

【表６】

【表７】

【表８】

【表９】

【表１０】

【表１１】

【表１２】 ［００２７］実施例１７１−［４−（４−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）−１，２，５，６−テトラヒド
ロピリジン−１−イル）−ブチルカルバモイル］−２−
オキソピロリジン（Ｉａ−１７）

【化１２】 （１）４−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメチル
フェニル）ピペリジン（Ｉ　ｌ−２）２．００ｇとフタ
ルイミドブチルブロマイド２．４２ｇのＤＭＦ２０ｍｌ
溶液をに２ＣＯ３２，２６ｇの存在下、１０５℃で６時
間撹拌する。 得られた反応溶液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
、有機層を水洗、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶媒
を留去して油状残渣を得る。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール
＝２０　／　１　ｖ／ｖ）にて精製し、精製物を塩化メ
チレン−エテルにて再結晶して目的化合物（ＩＶ−１）
３．０ｇを得る。融点：１３９．Ｏ〜１４０．５℃［０
０２８］ 元素分析値（％）　　：　Ｃ２４Ｈ２５Ｎ２０３Ｆ３と
して実験値：Ｃ，６４，２３；　Ｈ，５，７３；　Ｎ、
６．１０；　Ｆ、１２．９８計算値：Ｃ，６４，５７；
　Ｈ，５，６４；　Ｎ、６．２７；　Ｆ、１２．７７Ｉ
　Ｒ（ＣＨＣ１３）　３５９０．１７７２．１７１３．
１６１８．１４７０．１４４０．１４０９　（ｓｈ）、
　１３８９１’ＪＭＲ（ＣＤＣ１３）　（２００ＭＨｚ
）δ：１．５２〜１．８０　（ｍ、　６Ｈ）；　１．８
４３　（ｓ、　ＬＨ）；　２．１５２　（ｔ　ｄ、　Ｊ
＋１３Ｈｚ、　ｈ＝４Ｈ２，２Ｈ）；　２．３７〜２．
５０　（ｍ、　４Ｈ）；　２．８３８　（ｄｄ。 Ｊ＋−９Ｈｚ、　、ｈ−２Ｈｚ、　２Ｈ）；　３．７２
８　（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）；　７．６１３゜７．
６４０　（ＡＢｑ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　４Ｈ）　７．７〜
７．９　（ｍ、　４Ｈ）［００２９］ （２）化合物（ＩＶ−１）２．５６ｇとヒドラジン１水
和物４２４ｍｇのエタノール２５ｍ１溶液を３時間還流
する。過剰の試薬を減圧下で留去した後、１−フェノキ
シカルボニル−２−オキソピロリジン１．１５ｇと混合
し、１０５℃で１．５時間加熱する。反応混合物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタ
ノール＝２０／１〜１０　／　１　ｖ／ｖ）にて精製し
、得られた精製物を塩化メチレン−エーテルにて再結晶
して。 目的化合物（ＩＩ　ｌ−１７）１．７６ｇ　（収率ニア
３゜５％）を無色針状結晶として得る。融点：１５０．
５〜１５２．０℃

【００３０】 元素分析値（％）　　：　Ｃ２１Ｈ２８Ｎ３０３Ｆ３と
して実験値：Ｃ，５８，７８；　Ｈ，６，５１；　Ｎ、
９．７５；　Ｆ、１３．５６計算値：Ｃ，５９，０１；
　Ｈ，６，６０；　Ｎ、９．８３；　Ｆ、１３．３３Ｉ
Ｒ（ＣＨＣ１３）　　： ３５９０、３３２０．１７１３．１６８０．１６１８．
１５４５，１４８９．１４６０．１４０９、１３８５．
１３２８ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　：１．５７−１．６
３　（ｍ、　４Ｈ）；　１．７４３　（ｄ、　Ｊ＝１２
Ｈｚ、　２Ｈ）；　２．０１９　（ｑｕｉｎｔ、　Ｊ＝
７Ｈｚ、　２Ｈ）；　２．１８９　（ｔ　ｄ、　ＪＩ＝
１３Ｈ２，Ｊ２”４Ｈｚ、　２Ｈ）；２．３４１　（Ｓ
、　ＬＨ）；　２．４２−２．５５　（ｍ、　４Ｈ）；
　２．５９５　（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ。 ２Ｈ）；　２．８６２　（ｄｄ、　Ｊ＋−１０Ｈｚ、Ｊ
２−２Ｈｚ、　２Ｈ）；　３．３１１　（Ｑ、　Ｊ”６
Ｈｚ、　２Ｈ）；　３．８２２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、　２
Ｈ）；　７．５９Ｌ　７．６５３　（ＡＢｑ、　、Ｔ＝
９Ｈｚ、　４Ｈ）；８．４３８　（ｂｒｓ、　ＬＨ）

【
００３１】 （３）化合物（Ｉ　Ｉ　ｌ−１７）１．４０ｇのトリフ
ルオロ酢酸２０ｍ１溶液を７２時間還流する。過剰の試
薬を留去したのち、残渣を水酸化ナトリウム中に注ぎ、
酢酸エチルで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４にて乾燥し
、溶媒を減圧下で留去する。得られた油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノー
ル＝２０　／　１　ｖ／ｖ）にて精製し、次いで１−Ｐ
ｒ０Ｈ−エーテルより再結晶して目的化合物（Ｉ　ａ−
１７）　１．３１ｇ　（収率：９７．７％）を針状晶と
して得る。融点：１３６．０〜１３６．５℃ ［００３２］ 元素分析値（％）　Ｃ２１Ｈ２６Ｎ３０２Ｆ３として実
験値：Ｃ，６１，８７；　Ｈ，６，４９；　Ｎ、１０．
２６；　Ｆ、１３．８７計算値：Ｃ，６１，６０；　Ｈ
，６，４０；　Ｎ、１０．２６；　Ｆ、１３．９２Ｉ　
Ｒ（ＣＨＣ１３）　　：　　３３１０．１７１３．１６
８０．１６１５．１５４５．１４８７、１４５８．１３
８５．１３２７ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　（２００ＭＨｚ
）δ：１．５５〜１．６７　（ｍ、　４Ｈ）；　２．０
３１　（ｑｕｉｎｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　２Ｈ）；２．４
７〜２．６５　（ｍ、　６Ｈ）；　２．７２５　（ｔ、
Ｊ＝５Ｈｚ、　２Ｈ）；　３．１９０　（ｑ、　Ｊ＝３
Ｈｚ、　２Ｈ）；　３．３４４　（ｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ、
　２Ｈ）；　３．８５７　（ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）
；　６．１５４　（ｑｕｉｎｔ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　ＬＨ
）；７．４７Ｌ　７．５６４　（ＡＢｑ、　Ｊ＝８Ｈｚ
、　４Ｈ）；　８．４３６　（ｂｒｓ、ＩＨ）［００３
３］ 実施例１８ １−［Ｎ−プロピル−Ｎ−［３−（４−（４−ｔ−ブチ
ルフェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
−１−イル）−プロピルカルバモイル］］−２−オキソ
ピロリジン（Ｉａ−１８）

【化１３】 （１）化合物（Ｉ　ｌ−６）２．ＯＯｇと３−ブロモ−
１−クロロプロパン１．４２ｇのＤＭＦ３０ｍｌ溶液を
に２ＣＯ３２゜３７ｇの存在下、室温で３．５時間撹拌
する。得られた反応溶液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで
抽出する。有機層を水洗、乾燥し減圧下で溶媒を留去し
て化合物（ＩＶ−２）１．３２ｇを得る。 ［００３４］ （２）上記で得られた化合物（ＩＶ−２）０．５ｇとｎ
−プロピルアミン０．４４ｍ１のＤＭＦ１ｍｌ溶液を撹
拌下、１０５℃で２時間加熱する。溶媒を留去した後、
残渣をａｑ。 ＮａＯＨ中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。得られた
有機層をＭｇＳＯ４にて乾燥し、減圧下で蒸発させる。 得られた油状の残渣を１−フェノキシカルボニル−２−
オキソピロリジン３１０■と混合し、１１５℃で２時間
反応させる。反応混合物を塩化メチレンに溶解し、ａｑ
、ＮａＯＨおよびａｑ、Ｎａｃｌで順次洗浄してＮａ２
ＳＯ４にて乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。得られた
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メ
チレン／メタノール＝２０／１〜１０／ｌｖ／ｖ）にて
精製し、化合物（ＩＩＩ−１ｓ）ｓｏｏｍｇ（収率ニア
０．０％）を油状物として得る。 ［００３５］ Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ１３）　　： ３５９５、１７２０．１６６５．１６０５．１５１７．
１４６５（ｓｈ）、　１４６０１４２５゜１４００、１
３７５ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　：０．８８９　（ｔ、
　Ｊ＝７Ｈｚ、　３Ｈ）；　１．３１６　（ｓ、　９Ｈ
）；　１．５９４　（ｑ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　２Ｈ）；　
１．７４〜１．８９　（ｍ、４Ｈ）；　２．０７６　（
ｑｕｉｎｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）；　２．２０７　
（ｔ、　Ｊ＝１５Ｈｚ、　２Ｈ）；　２．４３５　（ｔ
、　Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）；　２゜４８〜２．６０　（ｍ
、　４Ｈ）；　２．８０〜２．９０　（ｍ、　２Ｈ）；
　３．３１７　（ｔ、　Ｊ４Ｈｚ、　２Ｈ）；　３．４
２１（ｔ、　Ｊ＝４Ｈｚ、　２Ｈ）；　３．７１２　（
ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）；　７．３６８．７．４３６
　（ＡＢＱ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　４Ｈ）［００３６］ （３）化合物（Ｉ　Ｉ　ｌ−１８）　１．４０ｇのトリ
フルオロ酢酸１５ｍ１溶液を２．５時間還流する。溶媒
を留去したのち、残渣をａｑ、　ＮａＯＨ中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４にて乾燥し、
溶媒を減圧下で留去する。得られた油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル＝　
１　／　１　ｖ／ｖ）にて精製し、油状の目的化合物（
Ｉａ−１８）　１．０７ｇ　（収率：８０％）を得る。 本物質のシュウ酸塩を１−ＰｒＯＨメタノールにて再結
晶すれば針状晶を得られる。融点＝１５８．５〜１５９
．５℃（分解） ［００３７］ 元素分析値（％）　　：Ｃ２６Ｈ３９Ｎ３０２・Ｃ２Ｈ
２０４・１／２Ｈ２０とじて実験値：　Ｃ，６４，ａｓ
；　Ｈ，８，１１；　Ｎ、　８．０５計算値：　Ｃ，６
４，１０；　Ｈ，８，０７；　Ｎ、　８．０１１Ｒ（Ｎ
ｕｊｏｌ）　　： ３４２０、２７２０．２５９０．２５００．１７１５．
１６９２，１６７５（ｓｈ）、　１６１０（ｂｒ）、　
１５１５．１４６ＯＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　（２００Ｍ
Ｈ７）δ：０．８９４　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　３Ｈ）
；　１．３１２　（Ｓ、　９Ｈ）；　１．６１８　（ｑ
、　Ｊ＝７Ｈ７，２Ｈ）；　２．１１７　（ｑｕｉｎｔ
、Ｊ＝７Ｈｚ、　４Ｈ）；　２．４５８　（ｔ、　Ｊ＝
８Ｈｚ。 ２Ｈ）；　２．８７２　（ｂｒｓ、　２Ｈ）；　３．２
８〜３．３７　（ｍ、　４Ｈ）；３．４９〜３゜５６　
（ｍ、　４Ｈ）；　３．６９５　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、
　２Ｈ）；　３．９３２　（ｂｒｓ、　２Ｈ）；６．０
８９　（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝２Ｈｚ、ＩＨ）；　７．４０
２　（ｓ、　４Ｈ）［００３８］ 実施例１９ １−［３−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−
１，２゜５．６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−
プロピル］ピロリジン（Ｉａ−１９）

【化１４】 （１）化合物（Ｉ　ｌ−６）１０．０６１ｇと３−クロ
ロ−１−プロパツール５．４１ｍ１の混合物をＥｂＮ１
２．０３ｍ１の存在下１４０℃で６時間撹拌する。得ら
れた混合物を塩化メチレン−エーテル−ｎ・ヘキサンに
より再結晶して化合物（ＩＶ−３）９．３５７ｇ　（７
４，０％）を得る。融点：１２２．５〜１２３．５℃元
素分析値（％）Ｃ＋　ｓ　Ｈ２９ＮＯ２・１／１０Ｈ２
０として実験値：Ｃ，７３，７２；　Ｈ，９，９３；　
Ｎ、４．８２計算値：　Ｃ，７３，７３；　Ｈ，１０，
０４；　Ｎ、　４．７８Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ１３）　ｃｍ−
’　： ３６００、３２２５．１５０９．１４７２．１４３７．
１４２４，１３９９．１３７２　（ｓｈ）、　１３６６
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：１．３１　（Ｓ、　９Ｈ）：
　１．６２−１．８５　（ｍ、　４Ｈ）；　２．１１９
　（ｔ　ｄ、Ｊ＋＝１３Ｈｚ、　Ｊ２”４Ｈｚ、　２Ｈ
）；　２．５０７（ｔ−ｄ、　Ｊ＋４２Ｈｚ、　Ｊ２＝
２Ｈｚ、　２Ｈ）；２．７０７　（ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、
　２Ｈ）；　２．９７３　（ｄ、Ｊ４１Ｈｚ、　２Ｈ）
；３．８２９（ｔ、　、Ｔ＝６Ｈｚ、　２Ｈ）；　７．
３６７、７．４１７　（ＡＢｑ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　４Ｈ
）［００３９］ （２）化合物（ＩＶ−３）１０．５６８ｇと塩化チオニ
ル２６．４ｍｌの混合物を室温で一夜撹拌する。次いで
、過剰の試薬を減圧下で留去し、残渣を冷却したａｑ、
　Ｎａ２　ＣＯ３に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。得
られた有機層をＭｇ５Ｏ４にて乾燥し溶媒を留去する。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン
／アセトン＝８／１〜６／ｌｖ／ｖ）にて精製し、精製
物をｎ−ヘキサンから再結晶して化合物（Ｖ−１）２．
１６７ｇ　（収率：２０．５％）を無色結晶として得ら
れる。融点：　５１．５〜５３゜０℃ 元素分析値（％）　　：Ｃｌ８Ｈ２６ＮＣＩとして実験
値：Ｃ，７３，８６；　Ｈ，９，０８；　Ｎ、４．９６
；　Ｃ１，１２，３５計算値：Ｃ，７４，０７；　Ｈ，
８，９８；　Ｎ、４．８０；　Ｃ１，１２，１５Ｉ　Ｒ
（ＣＨＣ１３）　　：　１６４０．１６１０．１５１０
．１４７０．１３９０．１３８ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１３）
　　： １．３１５　（ｓ、　９Ｈ）；　２．０４１　（ｑｕｉ
ｎｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）；　２．５０〜２．６６
　（ｍ、　４Ｈ）；　２．７１４　（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、
　２Ｈ）；　３．１６９　（ｑ、　Ｊ＝３Ｈｚ、　２Ｈ
）；　３．６３８　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）；　
６．０３２　（ｑｕｉｎｔ、　Ｊ＝３ＨＩＨ）；７．３
３４　（ｓ、　４Ｈ） ［００４０１ （３）化合物（Ｖ−１）　６２１ｍｇとピロリジン１．
７８ｍｌの混合物を室温で７２時間撹拌する。次いで過
剰の試薬を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（塩化メチレン／メタノール／ＮＨ４０Ｈ−１
２８／１６／１　ｖ／ｖ）にて精製し、化合物（Ｉａ−
１９）６７５ｍｇを得る。本物質のマレイン酸塩はメタ
ノールから再結晶すれば無色板状結晶として８００ｍｇ
（収率：６７．３％）得られる。 融点：１９０．Ｏ〜１９１．０℃（分解）元素分析値（
％）　　：Ｃ２２Ｈ３４Ｎ２０２・Ｃ４Ｈ４０４として
実験値：　Ｃ，６４，７４；　Ｈ，７，５８；　Ｎ、　
５．１１計算値：　Ｃ，６４，５０；　Ｈ，７，５８；
　Ｎ、　５．０１１　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　　：　２３５
５．　１７１１．１６２０．１５７７、１５４３．１４
７９（ｓｈ）、　１４６１．１３７８ＮＭＲ（ＣＤ３０
Ｄ）　　δ：１．３１４　（ｓ、　９Ｈ）；　２．１２
２　（ｑｕｉｎｔ、　　Ｊ＝３Ｈｚ、　２Ｈ）；　２．
２０〜２．３７　（ｍ、　２Ｈ）；　２．９０７　（ｂ
ｒｓ、２Ｈ）；　３．３０〜３．４３　（ｍ、　６Ｈ）
；　３．５６７　（ｔ、　　Ｊ＝６Ｈｚ、　２Ｈ）；　
３．９４９　（ｂｒｓ、　２Ｈ）；　６．１２９（ｂｒ
ｓ、　ＩＨ）；　６．２６９　（ｓ、　２Ｈ）；　７．
４１６　（ｓ、４Ｈ）［００４１１ 実施例２０ １−［３−（４−（４−トリフルオロメチル）−１，２
，５゜６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロピル
］ピロリジン（Ｉａ−２０）

【化１５】 （１）化合物（Ｉ　ｌ−２）５．ＯＯｇと３−クロロ−
１−プロパツール２．２２ｍ１の混合物をＥｈＮ４．２
７ｍ１の存在下、１４０℃で８時間撹拌する。得られた
混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メ
チレン／メタノール／アンモニウム＝６４／８／１〜３
２／６／１　ｖ／ｖ）にて精製し、エーテル−ｎ・ヘキ
サンより再結晶して化合物（ＩＶ−４）５．１５５ｇ　
（収率ニア５．７％）を得る。 融点：１１６．Ｏ〜１１６．５℃ 元素分析値（％）　Ｃｌ５Ｈ２３ＮＯ２Ｆ３として実験
値：Ｃ，５９，３１；　Ｈ，６，５９；　Ｎ、４．６９
；　Ｆ、１８．７０計算値：Ｃ，５９，４０；　Ｈ，６
，６５；　Ｎ、４．６２；　Ｆ、１８．７９Ｉ　Ｒ（Ｎ
ｕｊｏｌ）　　：　３３３５．３０７５．２７７３．１
６１７．１４６２．１４３６゜１４０７、１３７８ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１３）δ：１．７３〜１．８３　（ｍ、　４
Ｈ）；　２．１１９　（ｔ　ｄ、　ＪＩ＝１３Ｈｚ、　
Ｊ２”４Ｈ７，２Ｈ）；　２．４９４　（ｔ　ｄ、　Ｌ
＝１２Ｈｚ、　Ｊ２＝３Ｈ２，２Ｈ）；　２．７１６　
（ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　２Ｈ）；　３．００９　（ｄ　
ｄ、　Ｌ−１２Ｈ７，Ｊ２−２Ｈｚ、　２Ｈ）；３．８
３６（ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　２Ｈ）；　７．６１２　（
ｓ、４Ｈ）［００４２］ （２）化合物（ＩＶ−４）４．８９２ｇを実施例１９（
２）と同様に処理して化合物（Ｖ−２）　３．３５７　
ｇ（収率：６８．５％）を油状物として得られる。 Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ１３）　　：　１６０８．１４５３．１
４３９．１３９９．１３６８（ｓｈ）、　１１９ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　： ２゜０３６　（ｑｕｉｎｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　３Ｈ）；
　２．５４〜２．６２　（ｍ、　２Ｈ）；２．６３６（
ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）；　２．７３３（ｔ、　Ｊ
＝６Ｈ２，２Ｈ）；　３．１９２　（Ｑ、　Ｊ＝３Ｈｚ
、　２Ｈ）；　３．６３５　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２
Ｈ）；　６．１５２　（ｑｕｉｎｔＪ＝２Ｈｚ。 ＬＨ）；　７．４６６、７．５６２　（ＡＢｑ、Ｊ＝８
Ｈｚ、　４Ｈ）［００４３］ （３）化合物（Ｖ−２）１．０５ｇとピロリジン１．４
４ｍ１の混合物を室温で３２．５時間撹拌し、実施例１
９（３）と同様の処理を行ない、目的化合物（Ｉａ−２
０）　　１．１５ｇ　（収率：９８．２％）を結晶状に
得られる。本物質のマレイン酸塩はメタノールより再結
晶すれば無色針状晶として１．０４ｇ　（収率：５２．
４％）を得る。融点：１７５．０〜１７８．０℃（分解
）元素分析値（％）　　：　Ｃｌ９Ｈ２ＳＮ２Ｆ３０２
・Ｃ４Ｈ４０４として実験値：Ｃ，５７，９２；　Ｈ，
５，７４；　Ｎ、４．９７；　Ｆ、１０．０５計算値：
Ｃ，５６，８４；　Ｈ，５，８３；　Ｎ、４．９１；　
Ｆ、９．９９ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　　： ２５９０、２３６０．２１６０．１７１１．１６２０．
１５６０．１５３５（ｓｈ）１４８３．１４５８、１３
７８．１３５９ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　　：２．１１９
　（ｑｕｉｎｔ、　Ｊ＝３Ｈｚ、　４Ｈ）；　２．２０
〜２．３７　（ｍ、　２Ｈ）；２．９２７（ｂｒｓ、　
２Ｈ）；　３．２８〜３．５０（ｍ、　８Ｈ）；　３．
５６６　（ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　２Ｈ）；　３．９７１
　（ｑ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　２Ｈ）；　６．２６６　（ｓ
、　４Ｈ）；　６．２９５（ｂｒｓ、　ＩＨ）；　７．
６８１　（ｓ、　４Ｈ）［００４４］ 実施例２１ １−［３−（４−（４−メチルフェニル）−１，２，５
，６テトラヒドロピリジンー１−イル）プロピル］ピロ
リジン（Ｉａ−２１）

【化１６】 （１）化合物（Ｉ　ｌ−８）１０．２０ｇと３−クロロ
１−プロパツール５．５１ｍ１の混合物をＥｈＮｌｌｍ
ｌの存在下１４０℃で５．５時間撹拌する。得られた反
応混合物を塩化メチレン−エーテルから再結晶して化合
物（■Ｖ−５）　８．５１ｇ　　（収率：６４．０％）
を得る。　融点：１１０．５〜１１１．５℃ 元素分析値（％）　　：Ｃｌ５Ｈ２３ＮＯ２として実験
値：　Ｃ，７２，０１；　Ｈ，９，２５；　Ｎ、　５．
５８計算値：　Ｃ，７２，２５；　Ｈ，９，３０；　Ｎ
、　５．６２Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ１３）　　：　３５９７．
３２２０．１５１３．１４７０．１４５２．１４３７゜
１４２３、１３９７ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：１、６７
〜１．８１　（ｍ、佃）；　２．０８７　（ｔ　ｄ、　
Ｊ＋−１３Ｈｚ、　Ｊ２−４Ｈｚ、　２Ｈ）；　２．３
３７　（ｓ、　３Ｈ）；　２．４７９（ｔ−ｄ、　ＪＩ
＝１５Ｈ７，Ｊ２＝３Ｈｚ、　２Ｈ）；２．６９３　（
ｔ、　Ｊ＝６Ｈ２，２Ｈ）；　２．９５２　（ｄ、　Ｊ
＝１１Ｈｚ、　２Ｈ）；３．８２８（ｔ、　Ｊ＝５Ｈｚ
、　２Ｈ）；　７．１６８．７．３７２　（ＡＢｑ、　
Ｊ＝８Ｈｚ、　４Ｈ）［００４５］ （２）化合物（ＩＶ−５）１２．８２ｇのトリフルオロ
酢酸３８ｍ１溶液を３．１時間還流する。溶液を留去し
たのち残渣をａｑ、　ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減
圧下で留去する。得られた油状物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール／ＮＨ４
０Ｈ＝　１２　８／１６／　１　ｖ／ｖ）にて精製する
。得られた精製物８７０ｍｇと８．０１ｍ１の塩化チオ
ニルの混合物を室温で２時間撹拌する。過剰の試薬を減
圧下で留去した後、残渣をエテルで洗浄し減圧下で乾燥
すると目的化合物（Ｖ−３）１．０６７ｇ　　（収率：
９９．２％）を淡黄色の粉末として得られる。 Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ１３）　　：　１６００．１５１０．１
４６０．１４１ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　： ２．０４６　（ｑｕｉｎｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）；
　２．３３４　（ｓ、　３Ｈ）；　２．５４−２．６４
（ｍ、　２Ｈ）；　２．６２９　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、
　２Ｈ）；　２．７２３　（ｔ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　２Ｈ
）；　３．１７３　（ｑ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　２Ｈ）；　
３．６３０　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）；　６゜０
２３　（ｑｕｉｎｔ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　ＬＨ）；　７．
１２３．７．２８７　（ＡＢｑ、　Ｊ＝８Ｈｚ。 ４Ｈ） ［００４６］ （３）化合物（Ｖ　−３）　４６６ｍｇとピロリジン０
．７８ｍｌの混合物を５０℃で３時間撹拌し、実施例１
９（３）と同様に処理を行ない、目的化合物（Ｉａ−２
１）を得る。これをマレイン酸塩としてＭｅＯＨ−１−
ＰｒＯＨより再結晶して針状晶２２５■（収率：４２．
５％）として得る。 融点：１８０．Ｏ〜１８１．０℃（分解）元素分析値（
％）　　：Ｃｌ９Ｈ２８Ｎ２・２Ｃ４Ｈ４０４として計
算値：　Ｃ，６２，８４；　Ｈ，６，９９；　Ｎ、　５
．４８実験値：　Ｃ，６２，７８；　Ｈ，７，０２；　
Ｎ、　５．４２［００４７］ 実施例２２〜２９ 前記実施例１９〜２１のそれぞれの第１工程で得られた
化合物（Ｖ−１）、（Ｖ−２）あるいは（Ｖ−３）を出
発原料として実施例１９〜２１の第３工程と同様の方法
でアミン（ＶＩＩＩ）を反応させて化合物（Ｉ　ａ）を
得る。反応条件を表１３に目的物質の物性を表１４およ
び表１５に示す。

【表１３】

【表１４】

【表１５】 ［００４８］ 実施例３０ １−［（３−メチルアミハプロピル］−４−（４−ｔｅ
ｒｔ　−ブチルフェニル）−１，２，５，６−チトラヒ
ドロピリジン（Ｉａ−３０）

【化１７】 （１）化合物（Ｉ　ｌ−６）　３．６０ｇと１−エトキ
シカルボニルアミノ−３−クロロプロパン２．８０ｇの
ＤＭＦ３０ｍｌ溶液をに２ＣＯ３４，２６ｇおよびＮａ
ｌ３．４６ｇの存在下、１０５〜１１０℃で６時間反応
させる。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧下で留
去する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１〜５／ｌ
ｖ／ｖ）にて精製し、化合物（ＩＶ−６）４．６０ｇ　
（収率：８２．０％）を結晶として得る。これを塩化メ
チレン−エーテルより再結晶して無色針状結晶を得る。 　融点：１１１．５〜１１３．０℃ 元素分析値（％）　　：Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２０３・１１５
Ｈ２０として実験値：　Ｃ，６８，９２；　Ｈ，９，３
７；　Ｎ、　７．７８計算値：Ｃ，６８，８９；　Ｈ，
９，４７；　Ｎ、７．６５Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　　：
　３３２０．１７１５．１７００．１５３５ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１３）δ： １．２４２　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈ７，３Ｈ）；　１．３２
０　（Ｓ、　９Ｈ）；　１．６６〜１．８４（ｍ、　４
Ｈ）；　２．２１０　（ｔ−ｄ、　Ｊｌ＝１３Ｈｚ、　
Ｊ２＝４Ｈ７，２Ｈ）；　２．４５〜２．６０　（ｍ、
　４Ｈ）；　２．８７７　（ｄ、　Ｊ＝１２Ｈ２，２Ｈ
）；　３．２８６　（Ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、　２Ｈ）；　４
．１０３　（ｑ、　Ｊ＝７Ｈ７，２Ｈ）；　５．９２９
　（ｂｒｓ、　ＬＨ）；　７．３７６、７．４４３　（
ＡＢｑ、　Ｊ＝８Ｈｚ、佃）［００４９］ （２）得られた化合物（ＩＶ−６）４．３０ｇのトリフ
ルオロ酢酸３５ｍ１溶液を５時間還流し、実施例７（２
）と同様の処理をして化合物（Ｖ−４）　４．０５ｇ　
（収率：９９．０％）を油状物として得られる。 ［００５０１ （３）水素化アルミニウムリチウム１４６ｍｇのエーテ
ル４５ｍ１懸濁液に撹拌下で化合物（Ｖ−４）５３０ｍ
ｇのＴＨＥ溶液１５ｍ１を滴下する。反応溶液を８時間
撹拌した後、過剰の試薬をａｑ、　ＮａＯＨを注意深く
加えて分解し、濾別する。得られた有機層を乾燥し、減
圧下で溶媒を留去して化合物（Ｉａ−３０）４２０■（
収率：９５．２％）を油状物として得る。 Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＬ３）　　：　３２９０．１６０２．１
５１０．１４７０．１４４５ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　
： １．３２１　（ｓ、　９Ｈ）；　１．７８０　（ｑｕｉ
ｎｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）；　２．４４４　（ｓ。 ３Ｈ）；　２．４８〜２．６２　（ｍ、２Ｈ）；　２．
５３２　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）；　２．６７２
　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）；　３．１５２　（ｑ
、　Ｊ＝３Ｈｚ、　２Ｈ）；　６．０３９　（ｑｕｉｎ
ｔ、　Ｊ＝２Ｈｚ　ＬＨ）；　７．３３３　（ｓ、　４
Ｈ）［００５１］ 実施例３１ １−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（４−（４−ｔｅｒｔ−
ブチルフェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリ
ジン−１−イル）プロピルカルバモイル旧−２−オキソ
ピロリジン（Ｉａ−３１）

【化１８】 実施例３０で得られた化合物（Ｉａ−３０）４００■と
１−フェノキシカルボニル−２−オキソピロリジン２８
０ｍｇの混合物を１１５℃で２時間加熱する。反応混合
液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン／
酢酸エチル−１／１〜塩化メチレン／メタノール＝２０
／１　ｖ／ｖ）にて精製し、油状の目的化合物（Ｉａ−
３１）３７０ｍｇ（収率：６８．５％）を得る。本物質
のｐ−トルエンスルホン酸塩を酢酸エチル−メタノール
から再結晶すれば針状結晶を与える。 融点：１２８．Ｏ〜１３４．０℃ 元素分析値（％）　Ｃ２４Ｈ３ｓ　Ｎ３０２・Ｃ７Ｈ８
０３Ｓ−Ｈ２０として実験値：Ｃ，６３，５１；　Ｈ，
７，５６；　Ｎ、７．１６；　Ｓ、５．３７計算値：Ｃ
，６３，３５；　Ｈ，７，７２；　Ｎ、７．１５；　Ｓ
、５．４５Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ−１： ３５７０、３５００．２７４０．２６３０．１７２０．
１６９０，１６７５　（ｓｈ）、　１６６３、１４７５
．１１２０．１０３３１’ＪＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：１
．３１４　（ｓ、　９Ｈ）；　１．８９５　（ｑｕｉｎ
ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）；　２．０７１　（ｑｕｉ
ｎｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）；　２．４５４（ｔ、　
Ｊ＝８Ｈ７，２Ｈ）；２．５０〜２．６０（ｍ、　４Ｈ
）；　２．７２０　（ｔ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　２Ｈ）；　
２．９９５　（ｓ、　３Ｈ）；３．１７４（ｑ、　Ｊ＝
３Ｈｚ、　２Ｈ）；　３．４６１　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ
、　２Ｈ）；　３．７３５　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２
Ｈ）；　６．０２４（ｑｕｉｎｔ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　Ｌ
Ｈ）；　７．２４４．７．３４８（ＡＢｑ、　Ｊ＝８Ｈ
ｚ、４Ｈ） ［００５２］ 実施例３２ １−［（３−メチルアミノ）プロピル］−４−（４−フ
ェニルフェニル）−１，２，５，６−チトラヒドロピリ
ジン（■ａ−３２）

【化１９】 （１）化合物（Ｉ　ｌ−５）３．２０ｇと１−エトキシ
カルボニルアミノ−３−クロロプロパン２．３０ｇのＤ
ＭＦ３０ｍｌ溶液をに２ＣＯ３３，４８ｇおよびＮａＩ
２．８３ｇの存在下、１０５℃で４１時間反応させる。 反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機
層を水洗、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で留去する。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩
化メチレン／メタノール＝１０／１〜５／ｌｖ／ｖ）に
て精製し、精製物を塩化メチレンにて再結晶して化合物
（ＩＶ−７）　２．４６ｇ（収率：５１．０％）を得る
。融点：１３８．０〜１３９．０℃　　　　　− 元素分析値（％）　Ｃ２３Ｈ３ｏ　Ｎ２０３として実験
値：　Ｃ，７２，２２；　Ｈ，７，８４；　Ｎ、　７．
３０計算値：　Ｃ，７２，２２；　Ｈ，７，９１；　Ｎ
、　７．３２Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＬ３）　ｃｍ−’　：３６
００．３４５０，１７０５．１６０２．１５１２．１４
９ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　δ： １．２４０　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　３Ｈ）；　１．６
０〜１．８０　（ｍ、　４Ｈ）；　１．８３０（Ｓ、　
ＬＨ）；　２．１９５　（ｔ　ｄ、　Ｊ＋＝１３Ｈｚ、
　■２＝４Ｈｚ、　２Ｈ）；　２．４８０（ｄｄ、　Ｊ
＋−１４Ｈｚ、　Ｉ２−２Ｈｚ、　２Ｈ）；　２．５２
４　（ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ、　２Ｈ）；２゜８５０　（ｄ
、　Ｊ＝１４Ｈｚ、　２Ｈ）；　３．２８０（ｑ、　Ｊ
＝６Ｈｚ、　２Ｈ）；　４．１０１（ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ
、　２Ｈ）；　６．９６２（ｂｒｓ、　ＬＨ）；　７．
２５−７．７０　（ｍ、　９Ｈ）［００５３］ （２）化合物（ＩＶ−７）２．２９ｇのトリフルオロ酢
酸２５ｍ１溶液を９．５時間還流して、実施例７（２）
と同様の処理をして化合物（Ｖ−５）　２．０８ｇ　（
収率：９５．３％）を得る。融点：１３５．Ｏ〜１３８
．０℃［００５４］ （３）化合物（Ｖ−５）１．８０ｇのＴＨＦ２６ｍｌ溶
液に水素化アルミニウムリチウム３７５ｍｇを撹拌下で
少量ずつ滴下する。反応溶液を８時間撹拌下にて還流し
た後、実施例２９（３）と同様の処理をして化合物（Ｉ
ａ−３２）を油状物として得る。 ［００５５］ 実施例３３ １−［３−（４−（４−フェニルフェニル）−１，２，
５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロピルメ
チルカルバモイル］−２−オキソピロリジン（Ｉａ−３
３）

【化２０】 実施例３２で得られた化合物（Ｉａ−３２）に１−フェ
ノキシカルボニル−２−オキソピロリジン８１０■を加
え、１１５〜１２０℃で５時間加熱する。反応混合物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／
メタノール＝２０／ＩＶ／Ｖ）にて精製し、化合物（Ｉ
ａ−３３）６５０ｍｇ（収率：３１．５％）を得る。本
物質のシュウ酸塩は１−ＰｒＯＨより再結晶すれば針状
結晶として得られる。 融点：１８６．Ｏ〜１８７．０℃（分解）元素分析値（
％）Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３０２・Ｃ２Ｈ２０４・１／２Ｈ２
０として実験値：　Ｃ，６４，７１；　Ｈ，６，５２；
　Ｎ、　７．９７計算値：　Ｃ，６５，１０；　Ｈ，６
，６３；　Ｎ、　８．１３Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　　：
　３５００（ｂｒ）、　２７２０．２６００．１７２０
．１６６５．１４８５、１４５５１４０５．１３７５Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ：１．９００　（ｑｕｉｎｔ
、　　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）；　２．１０７　（ｑｕｉ
ｎｔ、　　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）；　２．４５５　（ｔ
、　　Ｊ＝８Ｈ２，２Ｈ）；　２．５５〜２．６４　（
ｍ、４Ｈ）；　２．７４１（ｔ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　２Ｈ
）；　３．００２　（Ｓ、　３Ｈ）；　３．１９８　（
ｑ、　Ｊ＝３Ｈｚ、　２Ｈ）；　３．４６９　（ｔ、　
　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）；　３．７３７　（ｔ、　Ｊ＝
７Ｈｚ、　２Ｈ）；　６゜１２４　（ｑｕｉｎｔ、　Ｊ
＝２Ｈｚ、ＩＨ）；　７．３〜７．６　（ｍ、　９Ｈ）
［００５６］ 実施例３４ １−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチル）アミノプロ
ピル］−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１
，２゜５．６−チトラヒドロピリジン（Ｉａ−３４）

【
化２１】 前記実施例２３で得られた化合物（Ｉａ−２３）３４２
ｍｇ、ホルムアルデヒド１ｍｌおよびギ酸１ｍｌの混合
物を７０℃で３時間４０分撹拌する。反応溶液を濃縮し
、残渣をａｑ、　ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、塩化メチレン
−メタノールにて抽出する。得られた有機層をＭｇＳＯ
４で乾燥し、減圧下で蒸発して油状物を得る。得られた
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メ
チレン／メタノール＝１９／１〜５　／　１　ｖ／ｖ）
にて精製し目的化合物（Ｉａ−３４）２５２ｍｇを得る
。本物質のマレイン酸塩をエタノール−エーテルから再
結晶して無色針状結晶３２５ｍｇ　（収率：５５．２％
）を得る。融点：１８２．Ｏ〜１８３．５℃ 元素分析値（％）　Ｃ２０Ｈ２９Ｎ２Ｆ３　・２Ｃ４Ｈ
４０４として実験値：Ｃ，５７，１６；　Ｈ，６，３２
；　Ｎ、４．８２；　Ｆ、９．４６計算値：Ｃ，５７，
３３；　Ｈ，６，３６；　Ｎ、４．７８；　Ｆ、９．７
２ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　　： ２３６０、１７０８．１６２１．１５７０．１５３３．
１４８１，１４６０．１４４７（ｓｈ）。 １３７７、１３５９ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　：０．９
３８　（ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　６Ｈ）；　１．８２６　
（ｑｕｉｎｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　３Ｈ）；　２゜２１２
　（ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）；　２．３０９　（Ｓ
、　３Ｈ）；　２．５１３　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２
Ｈ）；２．５４８　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）；　
２．５８〜２．６３　（ｍ、２Ｈ）；　２゜７４７　（
ｔ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　２Ｈ）；　３．２０８　（ｑ、　
Ｊ＝３Ｈ７，２Ｈ）；　６．１６１　（ｑｕｉｎｔ、　
Ｊ＝２Ｈｚ、　ＬＨ）；７．４７４．７．５６７　（Ａ
Ｂｑ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　４Ｈ）［００５７］ 実施例３５ ４−［３−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−
１，２゜５．６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プ
ロピル］モルホリン（Ｉａ−３５）

【化２２】 （１）実施例１８で得られた化合物（ＩＶ−２）　１．
０９ｇおよびモルホリン１．４ｇの混合物を４時間加熱
還流する。過剰の試薬を減圧下で留去し、残渣を炭酸ナ
トリウム水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層をＮ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を留去する。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／
メタノール＝２０／ｌｖ／ｖ）で精製して化合物（ＩＩ
Ｉ−１９）の塩酸塩を得る。本物質の塩酸塩を塩化メチ
レン−エーテルより再結晶して目的化合物８５０■（収
率：６６゜３％）を針状晶として得る。融点＝２４２℃
（分解）ＮＭＲ（ＣＤＣ１３・ＣＤ３０Ｄ＝１０／１）
　　：１．３０７　（Ｓ、　９Ｈ）；　２．１０〜２．
２２　（ｍ、　２Ｈ）；　２．４８〜２．５５　（ｍ。 ４Ｈ）；　２．７６０　（ｔ　ｄ、　Ｊ＋４５Ｈｚ、　
Ｊ２＝４Ｈｚ、　２Ｈ）；　３．０６〜３．１５（Ｉｎ
、　４Ｈ）；　３．２５〜３．５０　（ｍ、　４Ｈ）；
　３．７３１　（ｔ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　４Ｈ）；７．３
８７，７．４５４　（ＡＢｑ、　、Ｔ＝９Ｈｚ、　４Ｈ
）［００５８］ （２）化合物（Ｉ　Ｉ　ｌ−１９）８８０■をトリフル
オロ酢酸１０ｍ１に溶解し、８時間加熱還流する。減圧
下でトリフルオロ酢酸を留去し、残渣を炭酸水素ナトリ
ウム水に注入し、塩化メチレンで抽出する。有機層は食
塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、溶媒を留
去する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて精製して、目的化合物（Ｉａ−３５）７６０
■（収率：９７．５％）　を油状物として得る。このマ
レイン酸塩をメタノールより再結晶して赤色の針状晶を
得る。　融点：２１３、０〜２１４．５℃（分解） 元素分析値（％）　　：Ｃ２２Ｈ３４Ｎ２０・２Ｃ４Ｈ
４０４として実験値：Ｃ，６２，６３；　Ｈ，７，３５
；　Ｎ、４．９３計算値：Ｃ，６２，７０；　Ｈ，７，
３７；　Ｎ、４．８７ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　　： ２３００　（ｂｒ）；　１ｎ７．１６２２．１６７５．
１５３５．１５００．１４６５．１４５８、１４５０（
ｓｈ）ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　：１．３１４　（ｓ、
　９Ｈ）；　１．７８３　（ｑｕｉｎｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ
、　２Ｈ）；　２．３６〜２．６３　（ｍ、　８Ｈ）；
　２．７０９　（ｔ、、Ｔ＝５Ｈｚ、　２Ｈ）；　３．
１６４　（ｑ、　Ｊ＝３Ｈ２，２Ｈ）；　３．７２５　
（ｔ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　２Ｈ）；　６．０３１　（ｑｕ
ｉｎｔ、　Ｊ＝ＩＨｚ、　ＬＨ）；　７．３３０　（ｓ
、　４Ｈ） ［００５９］ 実施例３６−７１ 前述した実施例１と同様に反応を行ない、化合物（ＩＩ
■）および化合物（Ｉ　ａ）を得る。反応条件の第１工
程を表１６、表１７、表１８、表１９および表２０に、
反応条件の第２工程を表２１．表２２、表２３、表２４
および表２５に示す。また得られた化合物（Ｉ　ａ）の
物性を表２６、表２７、表２８、表２９、表３０、表３
１および表３２に示す。

【表１６】

【表１７】

【表１８】

【表１９】

【表２０】

【表２１】

【表２２】

【表２３】

【表２４】

【表２５】

【表２６】

【表２７】

【表２８】

【表２９】

【表３０】

【表３１】

【表３２】 ［００６０１実施例７２ １−（３−（１−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン
−１−イル）−プロピル）−４−（４−トリル）−１，
２，５゜６−チトラヒドロピリジン（Ｉａ−７２）

【化
２３】 （１）実施例６０で得られた（Ｉａ−６０）８７０■と
チオニルクロライド８．　０ｍｌの混合物を室温で２時
間撹拌する。過剰の試薬を減圧下で留去し、残渣をエー
テルで洗浄、減圧下で乾燥すると化合物（Ｖ−３）　１
．０６７ｇ（９９，２％）を淡黄色の粉末として得られ
る。 Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＬ３）　ｃｍ−’　：　１６００．１５
１０．１４６０．１４１ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　： ２．０４６　（ｑｕｉｎｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）；
　２．３３４　（ｓ、　３Ｈ）；　２．５４〜２．６４
　（ｍ、　２Ｈ）；　２．６２９　（ｔ、Ｊ＝７Ｈ，２
Ｈ）；　２．７２３　（ｔ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　２Ｈ）；
　３．１７３　（ｑ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　２Ｈ）；　３．
６３０　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）；　６゜０２３
　（ｑｕｉｎｔ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　ＬＨ）；　７．１２
３，７．２８７　（ＡＢｑ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　４Ｈ） ［００６１］ （２）１−メチル−２−オキソイミダゾリジン２６６ｍ
ｇのＤＭＦ５ｍｌ溶液に水冷下で６０％ＮａＨ１１５ｍ
ｇを加える。得られた反応溶液を室温で２０分間撹拌し
、化合物（Ｖ−３）５５３ｍｇのＤＭＦ４ｍｌを滴下す
る。反応溶液を室温で９０．５時間撹拌し、減圧下で留
去しｄ、Ｈｃｌに注ぐ。水層をＮａＨＣＯ３でアルカリ
性にし、クロロホルム−メタノール（１９／１）で抽出
し、ＭｇＳＯ４で乾燥し溶媒を留去する。残渣をカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１９
／１）に付して化合物（Ｉ　ａ−７２）４９１■を得る
。本物質のマレイン酸塩を１ＰｒＯＨＥｈＯから再結晶
して４３９ｍｇ（収率：４５゜８％）の無色針状結晶が
得られる。 融点：１２６．５〜１２８゜０℃ 元素分析値（％）　　：Ｃｌ９Ｈ２７Ｎ３０・Ｃ４Ｈ４
０４・１１５Ｈ２０として計算値：　Ｃ，６３，７３；
　Ｈ，７，２０；　Ｎ、　９．６１実験値：　Ｃ，６３
，７８；　Ｈ，７，３１；　Ｎ、　９．７０Ｉ　Ｒ（Ｃ
ＨＣＬ３）　　：　２４５０．２３４０．１９１０．１
６８９．１６２２．１５０２゜１４５１、１４０９．１
３８２ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）　　：Ｌ７９７　（ｑｕｉ
ｎｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　２Ｈ）；　２．３２９　（ｓ、
　３Ｈ）；　２．４６〜２．６２　（ｍ、　４Ｈ）；　
２．７１２　（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、　２Ｈ）；　２．７９
０　（ｓ、　３Ｈ）；　３．１６６　（ｑ、　Ｊ＝３Ｈ
ｚ、　２Ｈ）；　３．２５５　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　
２Ｈ）；　３．２９５　（ｓ。 ４Ｈ）；　６．０１４　（ｑｕｉｎｔ、　Ｊ＝２Ｈｚ、
　ＬＨ）；　７．１１７，７．２８３　（ＡＢｑ。 Ｊ＝８Ｈｚ、　４Ｈ） ［００６２］ 実施例７３〜９１ 前記実施例１９〜２１で得られた化合物（Ｖ）を実施例
７２と同様に反応させて化合物（Ｉ　ａ）を得る。反応
条件を表３３、表３４および表３５に示す。

【表３３】

【表３４】

【表３５】 ［００６３］ 実施例９２ ４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−［３−（
４−（ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル
）プロピル］−１．２，５．６−チトラヒドロピリジン
（Ｉａ二旦２）

【化２４】 （１）３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン
−１−イル）プロピルクロライド１．１ｇ、化合物（Ｉ
Ｉ６）　　１．０７ｇ、　Ｋ２ＣＯ３１，２６ｇおよび
Ｎａ１１．０３ｇの１２ｍｌＤＭＦ溶液を１００℃で４
時間撹拌する。反応混合物を氷水中に注入し、酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を水で洗浄、乾燥、留去する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃ１
２／ＭｅＯＨ＝１０／１）にて精製し、ＣＨ２Ｃｌ２　
　ＥｈＯから再結晶して化合物（ＩＩＩ−５６）１．７
０ｇ（収率：８５％）を針状晶として得られる。 融点：２１５．Ｏ〜２２５．０℃（分解）［００６４］ （２）化合物（Ｉ　Ｉ　ｌ−５６）　１．５８ｇのＣＦ
３　Ｃ０ＯＨ１５ｍｌ溶液を３．５時間還流する。過剰
の試薬を留去し、残渣を氷水に注入し、ａｑ、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４にて抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、
減圧下で溶媒を留去する。得られた油状の残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２ｃ１２／ＭｅＯ
Ｈ＝１０／１〜５／１）にて精製し化合物（Ｉａ−９２
）　１．４４ｇ　（収率：９５％）を得る。融点ニア９
．０〜８１．０℃。そのマレイン酸塩をメタノールから
再結晶して無色の針状結晶を得る。融点：２０９．Ｏ〜
２１１．０℃（分解）。 元素分析値（％）　Ｃ２６Ｈ３７Ｎ５・２Ｃ４Ｈ４０４
として実験値：　Ｃ，６２，６７；　Ｈ，６，８５；　
Ｎ、　１０．８３計算値：　Ｃ，６２，６６；　Ｈ，６
，９６；　Ｎ、　１０．７５Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＬ３）　　
：　１５９０．１５５０．１５１０（ｓｈ）、　１５０
３ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ： １．２８１　（ｓ、　９Ｈ）；　１．８１５　（ｑｕｉ
ｎｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）；　２．３８−２．６０（
ｍ、　ｌ０Ｈ）；　２．７１５　（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、　
２Ｈ）；　３．１７１　（ｑ、　Ｊ＝３Ｈｚ、　２Ｈ）
；　３．８１７　（ｔ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　４Ｈ）；　６
．００７　（ｂｒｓ、　ＬＨ）；６．５５７（ｔ、　、
Ｔ＝５Ｈｚ、　ＬＨ）；　７．３０６　（Ｓ、　４Ｈ）
；　８．２７６　（ｄ、　、Ｔ＝５Ｈｚ、　２Ｈ） ［００６５］ 実施例９３〜９４ 実施例９２と同様に化合物（ＩＩ）を反応させて化合物
（Ｉ　Ｉ　Ｉ）および化合物（Ｉ　ａ）を得る。反応条
件を表３６および３７に示す。

【表３６】

【表３７】 ［００６６］実施例９５

【化２５】 ４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−（４−モ
ルホリニル）プロピル）−１，２，５，６−チトラヒド
ロピリジン（Ｉａ−９５） （１）４−（４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシ
ピペリジン２．８２９ｇ、　３−ブロモプロピルクロラ
イド２．０２ｍ１およびに２ＣＯ３３，７７３ｇのＤＭ
Ｆ３０ｍｌ溶液を室温で３時間撹拌する。反応混合物を
氷水に注入し、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥し
、減圧下で留去し、淡黄色の固体４．５２５ｇを得る。 この化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ
Ｈ２ＣＩ２　／ＭｅＯＨ−２９／１〜５／１）にて精製
する。得られた化合物をｎヘキサン−エーテルより再結
晶して化合物（ＩＶ８）　３．３１６ｇ　（収率：８５
．６％）を無色針状結晶として得る。融点：１０３．５
〜１０５．０℃元素分析値（％）　Ｃｌ５Ｈ２２ＣＩＮ
Ｏ２として計算値：Ｃ，６３，４８；　Ｈ，７，８１；
　Ｎ、４．９４；　Ｃ１，１２，４９実験値：Ｃ，６３
，４７；　Ｈ，７，７８；　Ｎ、５．０１；　Ｃ１，１
２，４５Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＬ３）　　：　３５９５．１６
１０．１５８２．１５１０．１４６８．１４６２゜１４
５４、１４４１．１３７５ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：１
．７６１　（ｄ−ｄ、　Ｊ＋＝１４Ｈｚ、　ｈ＝３Ｈｚ
、　２Ｈ）；　１．９９８　（ｑｕｉｎｔ、　Ｊ７Ｈｚ
、　２Ｈ）；　２．１２１　（ｔ　ｄ、Ｌ＝１３Ｈｚ、
　■２＝４Ｈｚ、　２Ｈ）；　２．４７５（ｔ　ｄ、　
Ｌ−１２Ｈ７，、ｈ−３Ｈｚ、　２Ｈ）；　２．５６０
　（ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ、２Ｈ）；２．７８２　（ｄ　ｄ
、　Ｊ＋−１４Ｈｚ、　Ｉ２−３Ｈｚ、　２Ｈ）；　３
．６１８　（ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ。 ２Ｈ）；　３．８０５　（Ｓ、　３Ｈ）；　６．８８６
，７．４２７　（ＡＢｑ、　Ｊ＝９Ｈ２，４Ｈ）［００
６７］ （２）化合物（ＩＶ−８）３．１７６ｇの塩化メチレン
５５ｍ１溶液にボロントリブロマイド３．１７ｍ１を水
冷下、撹拌しながら加える。１．５時間還流した後、反
応混合物を氷水に注入する。水層をＣ，ＮＨ４０Ｈにて
アルカリ性にし、ＣＨ２Ｃｌ２　　ＭｅＯＨ（４／１）
で抽出する。有機層を乾燥、留去し、得られた精製物を
２０ｍ１のトリフルオロ酢酸に溶解し、１時間還流する
。反応混合物を減圧下で留去し、氷水に注入する。水層
をＣ，ＮＨ４０Ｈにてアルカリ性とし、ＣＨ２Ｃ１２／
ＭｅＯＨ（４／　１　）にて抽出し、得られた有機層を
乾燥し、留去する。得られた生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ＝　２９
／１）にて精製し、ＭｅＯＨＥｔ２０−ヘキサンから再
結晶して化合物（Ｖ−６）１．７０１ｇ　（５７，２％
）を淡橙色の板状結晶として得られる。融点：２０８．
Ｏ〜２０９゜０℃ 元素分析値（％）　Ｃｌ４ＨＩ８ＣＩＮＯとして計算値
：Ｃ，６６，７９；　Ｈ，７，２１；　Ｎ、５．５６；
　Ｃ１，１４，０８実験値：Ｃ，６６，７９；　Ｈ，７
，２６；　Ｎ、５．５２；　Ｃ１，１４，２５ＩＲ（Ｎ
ｕｊｏｌ）　　： ３０２５、２７７３．２６５０．２５６０．１６０７．
１５７８，１５１５．１４５３．１４２９、１３８２Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ２　　ＣＤ３０Ｄ）　δ：２．６６　（
ｑｕｉｎｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　２Ｈ）；　２．４７〜２
．７６　（ｍ、　４Ｈ）；　２．７７４（ｔ、　Ｊ＝６
Ｈｚ、　２Ｈ）；　３．２００（ｑ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　
２Ｈ）；　３．６３７　（ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　２Ｈ）
；　５．９７２　（Ｓ、　ＬＨ）；　６．８０３，７．
２７５　（ＡＢｑ、Ｊ＝９Ｈｚ、　４■） ［００６８］ （３）化合物（Ｖ−６）１．４８２ｇとモルホリン２．
５７ｍ１の混合物を２時間１５分間撹拌下で還流する。 過剰の試薬を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフ、Ｉ’　−（ＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４０
Ｈ＝１２８／１６／１〜６４／８／１）にて精製し化合
物（Ｉａ−９５）１．０４７ｇ　（収率：５８．８％）
を得る。このマレイン酸塩をＭｅＯＨＥｔ２０から再結
晶して淡黄色の板状結晶を得る。融点：１６６、Ｏ〜１
６７、５℃ （分解） 元素分析値（％）　Ｃｌ８Ｈ２６Ｎ２０２・２Ｃ４Ｈ４
０４として計算値：Ｃ，５８，２２；　Ｈ，６，４８；
　Ｎ、５．３５実験値：Ｃ，５８，４２；　Ｈ，６，４
１；　Ｎ、５．２４ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　　： ３２３０、３０６３．２７２５．２３５５．１７１５．
１６２５，１５７９．１５１９．１４６４、１３８７Ｎ
　Ｍ　Ｒ（ＣＤ３０Ｄ）δ：２．１３−２．３５　（ｍ
、　２Ｈ）；　２．８６６　（ｂｒｓ、　２Ｈ）；　３
．０３−３．２５　（ｍ。 ６Ｈ）；　３．２５−３．４０　（ｍ、　２Ｈ）；　３
．５６４　（ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　３Ｈ）；　３．羽３
　（ｔ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　４Ｈ）；　３．９３５　（ｂ
ｒｓ、　２Ｈ）；　５．９９９　（ｂｒｓ、　ＬＨ）；
　６．２６４　（ｓ、　４Ｈ）；　６．７７８．７．３
２０（ＡＢｑ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　４Ｈ）［００６９］ 実施例９６

【化２６】 ４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−（１−ピ
ロリジニル）プロピル）−１，２，５，６−チトラヒド
ロピリジン（Ｉａ−９６）化合物（Ｖ−６）１．５０ｇ
とピロリジン４．９７ｍｌの混合物を室温で１８．５時
間還流し、実施例９５（３）と同様に処理して化合物（
Ｉａ−９６）２．０４　１ｇ　（収率：６６．１％）を
得る。これをマレイン酸塩として再結晶すると針状結晶
が得られる。融点：１４５．０〜１４７．０℃（分解）
元素分析値（％）　Ｃｌ８Ｈ２６Ｎ２０・２Ｃ４Ｈ４０
４として計算値：Ｃ，６０，０３；　Ｈ，６，４２；　
Ｎ、５．５０実験値：　Ｃ，６０，２２；　Ｈ，６，６
１；　Ｎ、　５．４０ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　　： ３２３０、３０４１．２７１０（ｓｈ）、　２５９０．
２３６０．１７０９．１６２２．１５７８、１５１８．
１４６１．１３７７ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ：２．００
−２．１７５　（ｍ、　４Ｈ）；　２．１７５−２．３
７５　（ｍ、　２Ｈ）；　２．８５９　（ｂｒｓ、　２
Ｈ）；　３．２３−３．４８　（ｍ、８Ｈ）；　３．５
４２　（ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　３Ｈ）；　３゜９２２　
（ｂｒｓ、　２Ｈ）；　５．９９５　（ｂｒｓ、　ＩＨ
）；　６．２５７　（ｓ、　４Ｈ）；　６．７７８．７
．３２０　（ＡＢｑ、　Ｊ＝８Ｈ７，４Ｈ）［００７０
］ 実施例９７

【化２７】 １−（３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル）−４−（４
−ヒドロキシフェニル）−１，２，５，６−チトラヒド
ロピリジン（Ｉａ−９７） 化合物（Ｖ−６）３．ＯＯｇとｉ　ＢｕＮＨ４１１、８
４ｍｌの混合物を５時間還流し、実施例９５（３）と同
様に処理して化合物（Ｉａ−９７）２．１８８ｇ　（収
率：６３゜７％）を針状結晶として得る。融点：２３３
．Ｏ〜２３６．０℃（分解）　　Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）
　　：　３４２５．３０５５．２７７８．２６７０、２
５８２．１６６５．１６１３．１５９０．１５１５．１
４７１．１４５３．１４３９．１４２８ＮＭＲ（ＣＤＣ
Ｉｓ）　　：０．９２０　（ｄ、　■＝７Ｈｚ、　６Ｈ
）；　１．９２−２．１８　（ｍ、　３Ｈ）；　２．５
５４　（ｂｒｓ、　２Ｈ）；　２．６９２　（ｄ、　Ｊ
＝７Ｈｚ、　２Ｈ）；　２．７５１　（ｔ、　Ｊ＝６Ｈ
７，２Ｈ）；　２．８５４　（ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ）；３
．１３４（ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　２Ｈ）；　３．２４７
　（ｂｒｓ、　２Ｈ）；　５．９２２　（ｂｒｓ、　Ｉ
Ｈ）；６．８１８，７．１９４　（ＡＢｑ、　Ｊ＝９Ｈ
ｚ、　４Ｈ）［００７１１ 実施例９８

【化２８］ １−（３−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミハプロピ
ル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，５，
６−チトロラヒドロピリジン（Ｉａ−９８） 実施例９７で得られた化合物（Ｉａ−９７）　２．１３
８ｇを実施例３４と同様に処理して、化合物（Ｉａ−９
８）　　１．５８２ｇ　（収率ニア０．１％）を得る。 このマレイン酸塩をメタノール−エーテルから再結晶し
て淡黄色の板状結晶を得る。融点：１５０．０〜１５３
．０℃（分解） 元素分析値（％）　Ｃｌ９Ｈ３ＯＮ２０・２Ｃ４Ｈ４０
４として計算値：　Ｃ，６０，３８；　Ｈ，７，１６；
　Ｎ、　５．３８実験値：　Ｃ，６０，６６；　Ｈ，７
，１６；　Ｎ、　５．２４ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　　： ３２３５、２７００（ｓｈ）、　２４００．１６１８．
１５７６、１５１７．１４５９．１３８０（ｓｈ）、　
１３７２（ｓｈ）、　１３５９ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ
：１．０５１　（ｄ、　Ｊ＝７Ｈ７，６Ｈ）；　２．０
２５−２．４００　（ｍ、　３Ｈ）；　２．８５２（ｂ
ｒｓ、　２Ｈ）；　２．９１６　（ｓ、　３Ｈ）；　３
．０２６　（ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）；　３゜１５
−３．３８　（ｍ、　４Ｈ）；　３．５３３　（ｔ、　
Ｊ＝６Ｈｚ、　２Ｈ）；　３．９１７（ｂｒｓ。 ２Ｈ）；　５．９９５　（ｂｒｓ、　ＬＨ）；　６．２
５７　（ｓ、　４Ｈ）；　６．７７７．７．３１８（Ａ
ＢＱ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　４Ｈ） ［００７２］ 実施例９９ 【化２９】 ４−（４−メトキシフェニル）−１−（３−（４−モル
ホリニル）プロピル）−１，２，５，６−チトラヒドロ
ピリジン（Ｉａ−９９） 実施例９５で得られた化合物（ＩＶ−８）１．１４７ｇ
とモルホリン１．７６ｍ１の混合物を撹拌下で１時間還
流する。過剰の試薬を留去した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＩ２　／ＭｅＯＨ／
ＮＨ４０Ｈ−６４／８／１〜３２／６／１）にて精製し
、化合物（Ｉ　Ｉ　ｌ−５９）　１．３４ｇを油状物と
して得る。得られた油状物をトリフルオロ酢酸１０ｍ１
に溶解し、１時間還流する。過剰の試薬を留去した後、
残渣をａｑ、　ＮＨ４０Ｈに注入し、塩化メチレンで抽
出する。有機層を乾燥し、減圧下で留去して油状物１．
０１２ｇを得る。この油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ（ＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ＝１９／１）にて
精製し、Ｅｈｏ−ｎ−ヘキサンから再結晶して化合物（
Ｉａ−９９）　６３７ｍｇ（収率：５０．２％）を無色
針状結晶として得られる。融点：６９．Ｏ〜７０．５℃ 元素分析値（％）　Ｃｌ９Ｈ２８Ｎ２０２として：計算
値：　Ｃ，７２，１２；　Ｈ，８，９２；　Ｎ、　８．
８５実験値：　Ｃ，７２，０１；　Ｈ，８，ｓｓ；　Ｎ
、　９．０５Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ１３）　　： ２４９０、１６１０．１５７２．１５１２．１４６６、
１４４６，１４１７．１４０２．１３７８ＮＭＲ（ＣＨ
Ｃ１３）δ： １．７７９　（ｑｕｉｎｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）；
　２．３３−２．６３　（ｍ、　１０Ｈ）；　２．７０
６　（ｔ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　２Ｈ）；　３．１５１　（
Ｑ、　、Ｔ＝４Ｈｚ、　２Ｈ）；　３．７２５　（ｔ。 Ｊ＝５Ｈｚ、　４Ｈ）；　３．８０２　（ｓ、　３Ｈ）
；　５．９６９　（ｑｕｉｎｔ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　ＩＨ
）；　６．８５１，７．３２２　（ＡＢｑ、　Ｊ＝９Ｈ
ｚ、　４Ｈ）［００７３］ 実施例１００４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−
１（３−（２，６−ジメチルモルホリニル）プロピル）
−１゜２、５．６−チトラヒドロピリジン（Ｉａ−１０
０）

【化３０】 （１）化合物（ＩＶ−２）１．１５０ｇとシス−２，６
−ジメチルモルホリン２．２９ｍ１の混合物を１０３〜
１３５℃で４時間撹拌する。試薬を除去した後、残渣を
ａｑ、　ＮａＯＨに注入し、塩化メチレンで抽出する。 有機層を乾燥し、減圧下で留去する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール
−１５７１〜５／１）にて精製し、化合物（Ｉ　Ｉ　ｌ
−６０）　１．３７ｇ　（収率：９５．０％）を結晶と
して得られる。融点：１３７゜５〜１３８．０℃（分解
） Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ１３）　　： ３６１０、３０１０．２９７０．２８７０．２８２０．
１７８０，１６０５．１５１２　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１３）δ： １．１６１　（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　６Ｈ）；　１．３
１９　（Ｓ、　９Ｈ）；　１．６３−１．羽（ｍ。 ７Ｈ）；　２．２１５　（ｔ　ｄ、　Ｊ＋−１３Ｈｚ、
　ｈ−４Ｈｚ、　２Ｈ）；　２．３０２．６０（ｍ、　
６Ｈ）；　２．７５３　（ｄ　ｄ、　Ｊ＋４２Ｈｚ、　
Ｊ２＝２Ｈｚ、　２Ｈ）；　２．８７５（ｄ　ｄ、　Ｌ
＝１１Ｈｚ、　ｈ＝２Ｈ２，２Ｈ）；３．６０３．７５
　（ｍ、　２Ｈ）：　７．３７７．７．４５１　（ＡＢ
ｑ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　４Ｈ）［００７４］ （２）化合物（Ｉ　Ｉ　ｌ−６０）１．３５ｇのトリフ
ルオロ酢酸１０ｍ１溶液を４時間還流する。試薬を留去
した後、残渣をａｑ、　ＮａＨＣＯ３に注入し、酢酸エ
チルで抽出する。有機層を水洗、乾燥し減圧下で留去す
る。油状の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（塩化メチレン／メタノール＝２５／１〜１５／１）に
て精製し、化合物（■ａ−１００）１．２９ｇ　（収率
：　８６．８％）を得る。これをマレイン酸塩としてメ
タノール−イソプロパツールから再結晶して無色針状結
晶を得る。 融点：１９２．Ｏ〜１９３．０℃（分解）元素分析値（
％）　Ｃ２４Ｈ３ｓ　Ｎ２０・２Ｃ４Ｈ４０４として：
計算値：Ｃ，６３，５８；　Ｈ，７，７９；　Ｎ、４．
６４実験値：Ｃ，６３，７７；　Ｈ，７，６９；　Ｎ、
４．６５Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　　：　１７０７．１６
１８　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　： １．２６０　（ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　６Ｈ）；　１．３
３０　（ｓ、　９Ｈ）；　２．２０−２．４０　（ｍ。 ２Ｈ）；　２．４９１　（ｔ、　Ｊ＝１２Ｈ２，２Ｈ）
；　２．８０−２．９５　（ｍ、　２Ｈ）；　３゜１１
１　（ｔ、　Ｊ＝８Ｈ７，２Ｈ）；　３．２８−３．４
０　（ｍ、　４Ｈ）；　３．５４２（ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ
、　２Ｈ）；　３．８０−４．００　（ｍ、　４Ｈ）；
　３．５４２　（ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　２Ｈ）；３．８
０−４．００　（ｍ、　４Ｈ）；　６．０２−６．０８
　（ｍ、　ＬＨ）；　６．２８３　（Ｓ、　２Ｈ）；　
７．３５５−７．４２２　（ＡＢｑ、　Ｊ＝９Ｈ２，４
Ｈ）［００７５］ 実施例１０１−１０４ 実施例１００と同様に反応を行ない、化合物（Ｉ　ａ）
を得る。反応条件を表３９および３９に示す。

【表３８】

【表３９】 ［００７６］ 実施例１０５ １−［３−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１
，２゜５．６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロ
ピルカルバモイル］−２−オキソピロリジン（Ｉａ−１
０５）

【化３１】 ４−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）
ピペリジンとｐ−トルエンスルホン酸より調整した化合
物（Ｖ−７）３．７６ｇと１−（３−クロロプロピルカ
ルバモイル）−２−オキソピロリジン２．９４ｇのＤＭ
Ｆ　３５ｍ１溶液にに２ＣＯ３３，９８ｇとＮａｌ３．
２２ｇを加える。反応混合物を窒素気流中、１００〜１
０５℃で６日間撹拌する。室温まで冷却し、反応混合物
を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄、ＭｇＳＯ４で乾
燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ＣＨ２ＣＩ２　／ＭｅＯＨ＝２０／１）
に付して、化合物（Ｉａ−１０５）１．７８　　ｇ（収
率：３３．４％）を得る。得られた化合物のシュウ酸塩
をｉＰｒＯＨ−ＭｅＯＨから再結晶して針状結晶を得る
。融点：１７８．０〜１８２．０℃元素分析値（％）Ｃ
２３ｍＩＮ３０８・１１５Ｈ２０として計算値：　Ｃ，
５７，３５；　Ｈ，６，３３；　Ｎ、　８．６７実験値
：　Ｃ，５７，４２；　Ｈ，６，５８；　Ｎ、　８．７
３Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　　：　３３１０．１７２５（
ｓｈ）；　１７０８．１６８２．１６７５．１６００、
１５８０．１５４５．１５２０　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）
　　：１．７６４　（ｑｕｉｎｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２
Ｈ）；　１．９５４　（ｑｕｉｎｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　
２Ｈ）；　２．４４−２．５１　（ｍ、　４Ｈ）；　２
．５３０　（ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　２Ｈ）；　２．６４
６（ｔ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　２Ｈ）；　３．０９４　（ｑ
、　Ｊ＝３Ｈｚ、　２Ｈ）；　３．３２８　（ｑ、　Ｊ
７Ｈｚ、　２Ｈ）；　３．７９５　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ
、　２Ｈ）；　３．８０９．３．８２７　（ｓｘ２、６
Ｈ）；　５．９１５　（ｑｕｉｎｔ、　Ｊ＝３Ｈｚ、　
ＬＨ）；　６．７５５　（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ。 ２Ｈ）；　６．８４−６．８９　（ｍ、　２Ｈ）；　８
．４３４　（ｂｒｓ、ＬＨ）［００７７］ 実施例１０６ １−［３−（４−（４−メトキシフェニル）−１，２，
５，６テトラヒドロピリジンー１−イル）プロピルカル
バモイル］−２−オキソピロリジン（Ｉａ−１０６）

【
化３２】 ４−メトキシフェニル−１，２，５，６−チトラヒドロ
ピリジン（Ｖ−８）を実施例１０５と同様に反応させる
ことにより、化合物（Ｉａ−１０６）のシュウ酸塩を得
る。融点：１９９．５〜２００．０℃（分解）元素分析
値（％）　Ｃ２２Ｈ２９Ｎｓ　０７として計算値：　Ｃ
，５８，８１；　Ｈ，６，３１；　Ｎ、　９．３２実験
値：　Ｃ，５９，０２；　Ｈ，６，５３；　Ｎ、　９．
３９Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　　：　３３００．２７３０
．２６２０．１７００．１６８５．１６１２゜１５４８
、１５２９．１４６５ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　：１．
９０−２．１０　（ｍ、　４Ｈ）；　２．５９０　（ｔ
、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）；　２．８０−２．８６（ｍ
、　２Ｈ）；　３．２３−３．３０　（ｍ、　２Ｈ）；
　３．３３−３．５２　（ｍ、　４Ｈ）；　３゜７７８
　（Ｓ、　３Ｈ）；　３．８９８　（ｍ、　２Ｈ）；　
５．９９５　（Ｓ、　ＬＨ）；　６．８９３゜７．３７
９　（ＡＢＱ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　４Ｈ）［００７８］ 実施例１０７ １−［４−（４−トリル）−１，２，５，６−テトラヒ
ドロピリジン−１−イル）ブチルカルバモイル］−２−
オキソピロリジン（Ｉａ−１０７）

【化３３】 （１）化合物（Ｉ　ｌ−８）４．ＯＯｇとＮ−Ｂｏｃ−
β−アラニン４．６７５ｇのＴＨＦ９０ｍｌ溶液に１，
３−ジシクロへキシルカルボジイミド５．１７８ｇと１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドライド８４８ｍ
ｇを加える。反応混合物を室温で２時間１０分撹拌する
。沈殿物を除去し、反応混合物を減圧下で濃縮する。得
られた残渣をｄ−ＨＣｌ中に注入し、塩化メチレンで抽
出する。有機層をａｑ、　ＮａＨＣＯｓ、水で順次洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、減圧下で留去する。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン
／アセトン−３／１−２／１）にて精製し、結晶性残渣
を得る。この残渣を塩化メチレンエーテル−ｎ−ヘキサ
ンより再結晶し、　（ＩＶ−９）６．６７４ｇ（収率：
８４．８％）を無色針状結晶として得る。 融点：１２８．５〜１２９．５℃ 元素分析値（％）　Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２０４として計算値
：Ｃ，６７，１８；　Ｈ，８，４６；　Ｎ、７．５０実
験値：　Ｃ，６６、９９；　Ｈ，８，５７；　Ｎ、　７
．４４Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＬ３）　　： ３５９７、３４５７．１７０９．１６２８．１５０８．
１４７４，１４４８．１３９３．１３６９ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１３）δ： １．４３２　（ｓ、　９Ｈ）；　１．７５−２．０５　
（ｍ、　８Ｈ）；　２．３４４　（ｓ、　３Ｈ）；２．
１４７　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）；　３．０４−
３．２０　（ｍ、　３Ｈ）；　３．５６０　（ｔｄ、　
ｈ＝１２Ｈｚ、　ｈ４Ｈｚ、　ＬＨ）；　３．７３７　
（ｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ、　ＬＨ）；　４゜５４８　（ｄ
、　Ｊ＝１３Ｈｚ、　ＬＨ）；　４．８３３　（ｂｒｓ
、　ＬＨ）；　７．１７７．７．３５３（ＡＢｑ、　Ｊ
＝８Ｈｚ、　４Ｈ） ［００７９］ （２）化合物（ＩＶ−９）６．６５４ｇのトリフルオロ
酢酸３ｍｌ溶液を室温で２．５時間撹拌する。過剰の試
薬を留去すると、結晶性残渣６．３６ｇを得られる。　
この残渣をメタノール−エーテルから再結晶して無色の
板状結晶５．７９８ｇ　（収率：８８．１％）を得る。 融点：１４９．０〜１５２．０℃（分解）。次いで、　
この化合物４．８１８ｇのメタノール溶液３０ｍ１にト
リエチルアミン５ｍｌを加える。溶媒を留去し、得られ
た残渣を水素化アルミニウムリチウム７３７ｍｇのＴＨ
Ｆ８０ｍｌ溶液に滴下する。得られた溶液を室温で２．
５時間撹拌する。過剰の試薬を氷水中に注意深く加える
ことにより、分解し、生じた沈殿を濾過により取り除く
。有機層を留去することにより得られた黄色の油状残渣
３．６１２ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ＣＨ２Ｃ１２ＭｅＯＨ−Ｃ−ＮＨ４０Ｈ＝３２／４１０
．５〜３２／６／１）にて精製して化合物（Ｖ−９）１
．３４１ｇ　（収率：４２．４％）を得る。 ［００８０］ （３）化合物（Ｖ−９）１．３４１ｇと１−フェノキシ
カルボニル−２−オキソピロリジン１．１２６ｇの混合
物を１１５℃で１時間４３分加熱する。反応混合物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン／アセト
ン＝２／１〜１／１）にて精製し、エーテル−ｎヘキサ
ンより再結晶して化合物（Ｉａ−１０７）５４０ｍｇ　
（収率：２４．７％）をプリズム状結晶として得る。 融点：１０４．０〜１０４．５℃ 元素分析値（％）　Ｃ２１Ｈ２９Ｎａ　０２として計算
値：　Ｃ，７１，０５；　Ｈ，８，２２；　Ｎ、　１１
．８４実験値：　Ｃ，７０，９５；　Ｈ，８，２２；　
Ｎ、　１１．８２Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＬ３）　　： ３３２５、１７１４．１６８２．１６０２．１５４８．
１５１６，１４９０．１４６１．１４４２、１３８７Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：１．６２−１．６６　（ｍ、　
４Ｈ）；　２．０２５　（ｑｕｉｎｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、
　２Ｈ）；　２．３３０（Ｓ、　３Ｈ）；　２．３０−
２．７３　（ｍ、　８Ｈ）；　３．１４５　（Ｑ、　Ｊ
＝３Ｈｚ、　２Ｈ）；３．３３８　（ｑ、　Ｊ＝６Ｈ２
，２Ｈ）；　３．８５８　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ
）；　６．０１６（ｑｕｉｎｔ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　ＩＨ
）；　７．１１７，７．２８３　（ＡＢｑ、　Ｊ＝８Ｈ
ｚ、　４Ｈ）；８．４３０　（ｂｒｓ、　ＬＨ） ［００８１１ 実施例１０８ １−［（５−（４−トリル）−１，２，５，６−テトラ
ヒドロピリジン−１−イル）−ペンチルカルバモイル］
−２−オキソピロリジン（Ｉａ−１０８）

【化３４】 Ｎ−Ｂｏｃ−５−アミノ吉草酸４．６７５ｇに化合物（
ＩＩ８）４．ＯＯｇを反応させ、実施例１０７（１）〜
（３）と同様に処理することにより、化合物（Ｉａ−１
０８）３９２ｍｇ（収率：１５．０％）を得る。融点：
５８．５〜５９．５℃ 元素分析値（％）Ｃ２２ｍＩＮ３０２として計算値：Ｃ
，７１，２３；　Ｈ，８，４２；　Ｎ、１１．４６実験
値：　Ｃ，７１，５１；　Ｈ，８，４６；　Ｎ、　１１
．３７Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＬ３）　　：　３３２Ｌ　１７１
４．１６８Ｌ　１５４８．１５１６．１４８９゜１４６
１、１３８７ＮＭＲ（ＣＤＣ１３ＣＤ３０Ｄ）δ：１．
３２−１．４５　（ｍ、　２Ｈ）；　１．５２−１．７
０　（ｍ、　４Ｈ）；　２．０３９　（ｑｕｉｎｔ、　
Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）；　２．３３３　（Ｓ、　３Ｈ）
；　２．４２９−２．５０７　（ｍ、　２Ｈ）；２．６
１５　（ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　４Ｈ）；　２．７２３　
（ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　２Ｈ）；３．１６１（ｑ、　Ｊ
＝３Ｈｚ、　２Ｈ）；　３．３０３　（ｑ、　、Ｔ＝６
Ｈｚ、　２Ｈ）；　３．８５４　（ｔ、　Ｊ７Ｈｚ、　
２Ｈ）；　６．０３２（ｓ、　ＬＨ）；　７．１２６，
７．２９２　（ＡＢｑ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　４Ｈ）；　８
．４６０　（ｂｒｓ、　ＬＨ）［００８２］ 実施例１０９ １−（３−（３，４−ジクロロフェノキシ）プロピル）
−４（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，５，６−チ
トラヒドロピリジン（Ｉａ−１０９）

【化３５】 （１）　３．４−ジクロロフェノールと３−ブロモプロ
ピルクロライドより生成した３−（３，４−ジクロロフ
ェノキシ）プロピルクロライド３．６ｇ、４−ヒドロキ
シ４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン３．１２ｇ
、＆Ｃ０３４，１５ｇおよびＮａｌ３．３７ｇの３５ｍ
ｌＤＭＦ溶液を１０５℃で１０時間撹拌する。反応混合
物を氷水中に注ぎ、生じた沈殿を塩化メチレンで抽出す
る。有機層を乾燥し、減圧下で留去する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ−（ＣＨ２ＣＩ２　／Ｍｅ
ＯＨ＝２０／１−１０／１）にて精製し、塩化メチレン
から再結晶して化合物（ＩＩＩ−６５）　５．８６ｇ　
（収率：９５．２％）を無色針状結晶として得る。 融点：１３１．Ｏ〜１３２．０℃ 元素分析値（％）　Ｃ２１Ｈ２５Ｎ２０３ＣＩ２として
計算値：Ｃ，６１，３９；　Ｈ，６，２０；　Ｎ、３．
５５；　Ｃ１，１７，２８実験値：Ｃ，６１，４７；　
Ｈ，６，１４；　Ｎ、３．４１；　Ｃ１，１７，３０Ｉ
　Ｒ（ＣＨＣＬ３）　　：　３６００．１６１２．１５
９５．１５６８．１５１３．１４８０（ｓｈ）、　１４
６８ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：１．５６３　（ｓ、　Ｌ
Ｈ）；　１．７７２　（ｄ−ｄ、　Ｊ＋４４Ｈｚ、　Ｉ
２”３Ｈｚ、　２Ｈ）；１．９９９　（ｑｕｉｎｔ、　
■＝６Ｈｚ、　２Ｈ）；　２．１３７　（ｔ　ｄ、　Ｊ
＋＝１３Ｈｚ、　Ｉ２４Ｈｚ、　２Ｈ）；　２．４７８
　（ｔ　ｄ、　Ｊ１＝１２Ｈ２，■２＝２Ｈ２，２Ｈ）
；　２．５７５（ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ、　２Ｈ）；　２．
８１１　（Ｊ＋−１１Ｈｚ、　ｈ−３Ｈｚ、　２Ｈ）；
　３．８０３（ｓ、　３Ｈ）；　４．００４　（ｔ、　
Ｊ＝６Ｈｚ、　２Ｈ）；　６．７６０　（ｄ−ｄ、　Ｊ
］＝９Ｈｚ。 ｈ＝３Ｈ７，ＬＨ）：　６．８８７　（ｄ、　Ｊ＝９Ｈ
ｚ、　２Ｈ）；　７．０１３　（ｄ、　■＝３Ｈｚ、　
ＬＨ）；　７．３０８　（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　ＬＨ）
；　７．４３８　（ｄ、　Ｊ＝９Ｈ２，２Ｈ）［００８
３］ （２）化合物（Ｉ　Ｉ　ｌ−６５）２．０８ｇの塩化メ
チレン５０ｍ１溶液中にＢＢｒ３１　、４４ｍｌを冷却
下で加える。試薬を除去した後、残渣をａｑ、　ＮａＨ
ＣＯ３に注入し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗
、乾燥し、減圧下で留去する。生じた油状残渣をトリフ
ルオロ酢酸２０ｍ１に溶解し２時間還流する。試薬を除
去し、残渣をａｑ、　ＮａＨＣＯａに注入し、酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を水洗、乾燥し、留去する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（トルエン／酢酸
エチル−１フ１〜塩化メチレン／メタツル＝２０／１）
にて精製して、化合物（Ｉａ−１０９）　２７０ｍｇ（
収率：３３％）を得る。このマレイン酸塩をメタノール
−イソプロパツールから再結晶して針状結晶を得る。融
点：１６７、Ｏ〜１６８．０℃（分解）元素分析値（％
）　Ｃ２ｏ　Ｈ２１ＮＯ２ＣＩ２として計算値：Ｃ，５
８，０８；Ｈ，５，０５；　　Ｎ、２．９３；　Ｃ１，
１４，５５実験値：Ｃ，５８，３１；Ｈ，５，１０；　
　Ｎ、２．８３；　Ｃ１，１４，３４［００８４］ 実施例１１０

【化３６】 １−（３−（３，４−ジクロロフェノキシ）プロピル）
−４（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，５，６−
チトラヒドロピリジン（Ｉａ−１１０） （１）　３−（３，４−ジクロロフェノキシ）プロピル
クロライド１．３８ｇに４−ヒドロキシ−４−（３，４
−ジクロロフェニル）ピペリジン１．３５ｇを反応させ
て実施例１０９（１）と同様に処理すると１−（３−（
３，４ジクロロフエノキシ）プロピル）−４−ヒドロキ
シ−４（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン（ＩＩ
Ｉ−６６）　２．４０ｇ　（収率：９７．５％）を得る
。 融点：１１８．Ｏ〜１１８．５℃ ［００８５］ （２）１−（３−（３，４−ジクロロフェノキシ）プロ
ピル）−４−ヒドロキシ−４−（３，４−ジクロロフェ
ニル）ピペリジン（Ｉ　Ｉ　ｌ−６６）１．６１ｇのト
リフルオロ酢酸２０ｍ１溶液を３．５時間還流する。過
剰の試薬を留去した後、残渣をａｑ、　ＮａＨＣＯ３に
注入し塩化メチレンで抽出する。有機層を水洗、乾燥し
留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（塩化メチレン／ＭｅＯＨ−２５／１）にて精製し化合
物（Ｉａ−１１０）１．４５ｇ（収率：９４．０％）を
得る。このシュウ酸塩をメタノルーイソプロパツールか
ら再結晶して針状結晶を得る。融点：１６３．５−１６
５．０℃（分解）元素分析値（％）　Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ
２Ｃ１４として計算値：Ｃ，５０，４３；　Ｈ，４，０
９；　Ｎ、２．７２；　Ｃ１，２７，１５実験値：Ｃ，
５０，７０；　Ｈ，４，０６；　Ｎ、２．６９；　Ｃ１
，２７，２１１Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　　：　２９３０．１
７１３．１６９５（ｓｈ）、　１６１５．１５９７．１
５６３ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　：２．０４５　（Ｑｕ
ｉｎｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）；　２．６５７　（ｔ
、　Ｊ＝８Ｈ２，２Ｈ）；　２．５５４　（ｍ、　２Ｈ
）；　２．７４５　（ｔ、　Ｊ＝５Ｈｚ。 ２Ｈ）；　３．２０２　（ｑ、　Ｊ＝３Ｈ２，２Ｈ）；
　４．０２６　（ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　２Ｈ）；６．１
１０　（Ｉｎ、　ＬＨ）；　６．７６６　（ｄ　ｄ、　
Ｊ＋−１９Ｈｚ、　Ｉ２−３Ｈｚ、　ＬＨ）ニア、０１
５　（ｄ、　Ｊ＝３Ｈｚ、　ＬＨ）；７．１９−７．４
７　（ｍ、　４Ｈ）［００８６］ 実施例１１１ １−（３−（３，４−ジクロロフェノキシ）プロピル）
−４（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，５
，６テトラヒドロピリジン（Ｉａ−１１１）

【化３７】 （１）　３−（３，４−ジクロロフェノキシ）プロピル
クロライド２．ＯＯｇに４−ヒドロキシ−４−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）ピペリジン１．９５ｇを反
応させて実施例１０９（１）と同様に処理すると１−（
３（３，４−ジクロロフェノキシ）プロピル）−４−ヒ
ドロキシ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピ
ペリジン（Ｉ　Ｉ　ｌ−６７）　３．１６ｇ　（収率：
８８．７％）を得る。融点：１９６．０〜１９６．５℃ ［００８７］ （２）１−（３−（３，４−ジクロロフェノキシ）プロ
ピル）−４−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピペリジン（Ｉ　Ｉ　ｌ−６７）　２．６
５ｇのトリフルオロ酢酸３０ｍ１溶液を４１時間還流す
る。過剰の試薬を留去した後、残渣をａｑ、　ＮａＨＣ
Ｏ３に注入し塩化メチレンで抽出する。有機層を水洗、
乾燥し留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（トルエン／酢酸エチル−３フ１〜塩化メチレン
／メタノール＝２５７１）にて精製し、得られた精製物
１．６５ｇ　（収率：６５゜９％）をエーテルから再結
晶して、無色針状結晶として（Ｉａ−１１１）を得る。 このシュウ酸塩をメタノルーイソプロパツールから再結
晶して無色針状晶を得る。融点：１９５．Ｏ〜１９６．
０℃（分解）元素分析値（％）　Ｃ２１Ｈ２ｏ　ＮＯ２
ＣＩ２　Ｆ３として計算値：Ｃ，５２，９３；　Ｈ，４
，３３；　Ｎ、２．７１；　Ｃ１，１３，４２；　Ｆ、
１１．０８実験値：Ｃ，５３，０９；　Ｈ，４，２６；
　Ｎ、２．６９；　Ｃ１，１３，６５；　Ｆ、１０．９
５Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ１３）　　：　２９５０．２９３０．
２８３０．２７９０．１６１８．１５９７゜４６９ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　：２．０５２　（ｃｌｕｉｎ
ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ、　２Ｈ）；　２．５２−２゜６５　
（ｍ、　２Ｈ）；　２．６６１　（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、　
２Ｈ）；　２．７５９　（ｔ、　、Ｔ＝６ｈｚ。 ２Ｈ）；　３．２２２　（ｑ、　Ｊ＝３Ｈ２，２Ｈ）；
　６．１７１　（ｍ、　ＬＨ）；　６．７６５　（ｄｄ
、　Ｌ−９Ｈ７，ｈ−３Ｈ７，ＬＨ）；　７．０１５　
（ｄ、　Ｊ−３Ｈｚ、　ＬＨ）；　７．３１２　（ｄ、
　Ｊ＝９Ｈｚ、　ＬＨ）；　７．４７９．７．５７４　
（ＡＢＱ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　４Ｈ）［００８８］ 参考例１ ４−ヒドロキシ−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピ
ペリジン（ＩＩ−１）

【化３８】 １−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（３゜
４−ジクロロフェニル）ピペリジン（Ｘ−１）６４．２
　ｇとＫＯＨ７２，４ｇのｎ−ＢｕＯＨ７００ｍｌ溶液
の混合物を２時間還流する。溶媒を留去したのち、反応
混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出し、有機層
を水洗、乾燥して濃縮する。得られた結晶性の残渣を酢
酸エチルから再結晶して無色の針状結晶として化合物（
ＩＩ−１）４４．７ｇ（収率：９０．０％）を得る。融
点：１４４．５〜１４６．０℃ 元素分析値（％）　ＣＩ　４　Ｈ＋　７　ＮＯｓ　Ｃ１
２として実験値：Ｃ，５３，６２；　Ｈ，５，２６；　
Ｎ、５．６８；　Ｃ１，２８，９８計算値：Ｃ，５３，
６８；　Ｈ，５，３２；　Ｎ、５．６９；　Ｃ１，２８
，８１１Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　　：　３３２０．３１００
．１４３８ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ： １．６５１　（ｄ　ｄ、　ＪＩ４２Ｈ７，Ｉ２”２Ｈ７
，２Ｈ）：　１．９３６　（ｔ　ｄ、　■１４２Ｈｚ、
　Ｊ２＝５Ｈｚ、　２Ｈ）；　１．６５１　（ｄ　ｄ、
　ｈ＝１２Ｈｚ、　■２＝２Ｈｚ、　２Ｈ）；　３．０
７４　（ｔ　ｄ、　Ｌ−１２Ｈ７，ｈ−３Ｈｚ、　２Ｈ
）；　７．４０２　（ｄ　ｄ。 Ｊ］＝８Ｈ７，Ｊ２＝２Ｈｚ、　ＬＨ）；　７．４８０
　（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＬＨ）；　７．６６２（ｄ、
　、Ｔ＝２Ｈ２，ＩＨ） ［００８９］ 参考例２〜１８ 前記参考例１と同様の方法で反応を行ない、化合物（■
■）を得る。反応条件を表４０、表４１および表４２に
、目的的物質の物性を表４３に示す。

【表４０】

【表４１】

【表４２】

【表４３】 ［００９０］ ［薬理試験］ 生物活性評価 試験例 ラットを断頭後、速やかに目的組織を摘出し分画秤量し
た。２０倍量の水冷５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐ　Ｈ
７。 ８）でホモジェナイズした後、４００００ｇｘ　１０分
の遠沈、再懸濁を３回繰り返し、液体窒素で凍結した後
、−８０℃に保存した。実験当日室温にて融解した後、
遠沈（４００００ｇ　Ｘ　１０分）し、インキュベーシ
ョン緩衝液に懸濁、調整してレセプター標本をインキュ
ベーションし、希釈と濾過（Ｔｈａｔｍａｎ　ＧＦ／Ｃ
）で反応を停止させ濾紙上の放射活性を液体シンチレー
ションカウンターで測定し、Ｋｉ値を算出した。 ［００９１１ １，０レセプター ５０ｍＭ）リス塩酸緩衝液（ｐＨ７，８）に置換（蛋白
濃度は約０．７ｍｇ／ｍｌ）　Ｌ、被験化合物の存在、
非存在下で５ＨＭの［３Ｈ］３ＰＰＰ　［３−ヒドロキ
シフェニル）−Ｎ−（１−プロピル）ピペリジン］と２
５℃で９０分間のインキュベーションを行なった。非特
異的結合は１０ＭＭのハロペリドールを用いた。使用組
織は大脳皮質である。 ［００９２］ ２、ＤＡ２レセプター ５０ＩｎＭトリス塩酸緩衝液（１００ｍＭ−ＮａＣ１，
５ｍＭ−ＫＣＩを含む、ｐＨ７，４）に置換（蛋白濃度
は約０　、３　ｍｇ／ｍｌ）し、被験化合物の存在、非
存在下で０．２ＨＭ　［３Ｈ］スピロペリドールと３７
℃で１０分間のインキュベーションを行なった。非特異
的結合は１０ＭＭのハロペリドールを用いた。使用組織
は線状体である。 ［００９３］ ３．５ＨＴ２レセプター ５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７，４）に置換（蛋白
濃度は０．５ｍｇ／ｍｌ）　’Ｌ、、被験化合物の存在
、非存在下で１１Ｍ［３Ｈ］スピロペリドールと３７℃
、１５分間のインキュベーションを行なった。非特異的
結合は１ｍＭのセロトニンを用いた。使用組織は大脳皮
質である。 ［００９４］ ４、ＰＣＰレセプター ５ｍＭ）リス塩酸緩衝液（ｐＨ７，８）に置換（蛋白濃
度は０．２ｍｇ／ｍｌ）　シ、被験化合物の存在、非存
在下で５ＨＭ［３Ｈ］ＴＣＰと２５℃、３０分間のイン
キュベーションを行なった。非特異的結合は１０ＭＭの
ＰＣＰを用いた。使用組織は大脳皮質である。 ［００９５］試験結果を表４２に示す。

【表４２】以上により、本発明化合物はＤＡ２レセプタ
ーに親和性が低く、σレセプターに特異的に高い親和性
を有し、向精神薬として有効である。

【表４４】

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（■）： 【化１】 （式中、Ａｒはフェニルまたはチエニルを意味し、これ
   らは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、置換ま
   たは非置換のフェニル、トリフルオロメチルおよびヒド
   ロキシからなる群より選ばれた同一または異なった置換
   基を１個以上有していてもよく；ｎは２〜６；Ｒはヒド
   ロキシ、 【化２］ Ｒ２Ｒ３Ｎ（Ｃｏ）ｐ（ＮＲ”　）Ｑ−または 【化３】 （式中、Ｒ１は水素または低級アルキルを意味し、Ｒ２
   およびＲ３はそれぞれ水素、または低級アルキル、また
   は−緒になってベンゼン環と縮合していてもよい５〜６
   員環の複素環を形成し、該複素環は低級アルキル、低級
   アルコキシ、ハロゲン、オキソ、ピリミジンおよび置換
   または非置換のフェニルからなる群より選ばれた同一ま
   たは異なった置換基を１個以上有していてもよ＜；Ｒ４
   はＮＨ，０または単結合；ＸｌおよびＸ２はそれぞれ水
   素、低級アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシ；ｐおよ
   びｑはそれぞれＯまたは１、ただしｐ＝ｏでｑ＝１の場
   合を除く。））で示される化合物またはその製剤学的に
   許容される酸付加塩。
2. 【請求項２】請求項１記載の化合物を有効成分として含
   有する向精神薬。