JPH04211699A - ８位に変性アミノ酸を有する新規な免疫抑制シクロスポリン類縁体 - Google Patents
８位に変性アミノ酸を有する新規な免疫抑制シクロスポリン類縁体Info
- Publication number
- JPH04211699A JPH04211699A JP3032626A JP3262691A JPH04211699A JP H04211699 A JPH04211699 A JP H04211699A JP 3032626 A JP3032626 A JP 3032626A JP 3262691 A JP3262691 A JP 3262691A JP H04211699 A JPH04211699 A JP H04211699A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- csa
- ala
- alkyl
- formula
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y15/00—Nanotechnology for interacting, sensing or actuating, e.g. quantum dots as markers in protein assays or molecular motors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
- C07K7/645—Cyclosporins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Transplantation (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】シクロスポリン類は有効な免疫抑制、抗寄
生虫、殺菌及び慢性抗炎症特性を示す環１位に新規な９
個の炭素アミノ酸（ＭｅＢｍｔ）を含む中性の疎水性環
状ウンデカペプチド系である。構造的に関連のあるこの
系の天然の化合物は種々の不完全菌類によって産生され
る。シクロスポリンＡ及びＣが主成分である。以下で更
に述べられるシクロスポリンＡはシクロスポリン系の特
に重要な化合物である。オリゴペプチドである２４種の
代謝物質も確認されている；ロウエン（Ｌａｗｅｎ）等
、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、第４２巻、第１２８３
頁（１９８９年）；トラバー（Ｔｒａｂｅｒ）等、Ｈｅ
ｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ 、第７０巻、第１３頁（１
９８７年）；フォンワルトブルグ（Ｖｏｎ Ｗａｒｔｂ
ｕｒｇ）及びトラバー、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
第２５巻、第１頁（１９８８年）。シクロスポリンＡ及
びＣの単離並びにＡの構造はＡ．ルュジャー（Ｒｕｅｇ
ｇｅｒ） 等、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、第５９
巻、第１０７５頁（１９７６年）；Ｍ．ドレイフス（Ｄ
ｒｅｙｆｕｓｓ）等、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏ
ｌ． 第３巻、第１２５頁（１９７６年）に報告されて
いる。Ａのヨウ素誘導体の結晶構造及び分子構造はＴ．
Ｊ．ペッチャー（Ｐｅｔｃｈｅｒ） 等、Ｈｅｌｖ．Ｃ
ｈｉｍ．Ａｃｔａ、第５９巻、第１４８０頁（１９７６
年）に報告されいている。Ｃの構造はトラバー等、同書
、第６０巻、第１２４７頁（１９７７年）に報告されて
いる。Ａ及びＣの生産はＥ．ハリ（Ｈａｒｒｉ） 等の
米国特許第４，１１７，１１８号（１９７８年サントス
に対して）に報告されている。Ｂ、Ｄ、Ｅの単離、確認
及び抗菌活性並びにＡ〜Ｄの構造はＲ．トラバー等、Ｈ
ｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、第６０巻、第１５６８頁
（１９７７年）に報告されている。Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ
の単離及び構造、同著者、同書、第６５巻、第１６５５
頁（１９８２年）。［２−デュウテロ−３−フルオロ−
Ｄ−Ａｌａ］８ −ＣｓＡの製造はパチェット（Ｐａｔ
ｃｈｅｔｔ）等による１９８８年１２月２９日に公告さ
れた英国特許第２，２０６，１９９Ａ号に開示されてい
る。 【０００２】更に特性についてもＡの生物学的活性の研
究：ボレル（Ｂｏｒｅｌ） 等、Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔ
ｉｏｎｓ、第６巻、第４６８頁（１９７６年）に報告さ
れている。薬理学（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ） ：同
著者、イムノロジー、第３２巻、第１０１７頁（１９７
７年）；Ｒ．Ｙ．カルネ（Ｃａｌｎｅ） 、Ｃｌｉｎ．
Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．第３５巻、第１頁（１９７９
年）。ヒト研究（Ｈｕｍａｎ ｓｔｕｄｉｅｓ） ：Ｒ
．Ｙ．カルネ等、ランセット（Ｌａｗｃｅｔ）、第２巻
、第１３２３頁（１９７８年）；Ｒ．Ｌ．ポールス（Ｐ
ｏｗｌｅｓ）等、同書、第１３２７頁；Ｒ．Ｌ．ポール
ス等、同書、第１巻、第３２７頁（１９８０年）。試験
管内活性（豚Ｔ細胞）：Ｄ．Ｊ．ホワイト（Ｗｈｉｔｅ
） 等、トランスプランテーション（Ｔｒａｎｓｐｌａ
ｎｔａｔｉｏｎ） 、第２７巻、第５５頁（１９７９年
）。ヒトリンパ系及び骨髄細胞に関する作用：Ｍ．Ｙ．
ゴードン（Ｇｏｒｄｏｎ）、Ｊ．Ｗ．シンガー（Ｓｉｎ
ｇｅｒ）、ネイチュア（Ｎａｔｗｒｅ）、第２７９巻、
第４３３頁（１９７９年）。移植片対宿主疾患に於ける
Ａの臨床研究：Ｐ．Ｊ．ツツシュカ（Ｔｕｔｓｃｈｋａ
）等、ブラッド（Ｂｌｏｏｄ） 、第６１巻、第３１８
頁（１９８３年）。シクロスポリンＡが有用であること
が見い出されるこれまでの膨大な適用リストによって例
示されるようにシクロスポリン系化合物は臓器及び骨髄
移植の拒否反応の予防並びに乾癬及び多くの自己免疫疾
患例えば１型糖尿病、多発性硬化症、自己免疫葡萄膜炎
及びリウマチ様関節炎の治療に効用がある。別の適用は
後に述べる。当業者に一般に認められる通り、リンパ球
からのインターロイキン−２（ＩＬ−２）及び他のリン
ホカインの分泌抑制はシクロスポリン類縁体の内因性免
疫抑制作用の有用な指標である。シクロスポリンの用途
及び作用機構の最近の文献としてはウェンガー（Ｗｅｎ
ｇｅｒ）等シクロスポリン：ケミストリー、ストラクチ
ュアーアクティビティーリレーションシップス アン
ド モードオブアクション、プログレス イン
クリニカルバイオケミストリー アンド メディシ
ン、第２巻、第１７６頁（１９８６年）参照。 【０００３】シクロスポリンＡは数個のＮ−メチルアミ
ノ酸を含み、８位にＤ−アラニンを含む環状ペプチドで
ある。 シクロスポリンＡの構造ａ 【化１３】 Ａｂｕ＝Ｌ−α−アミノ酪酸 Ａｌａ＝Ｌ−アラニン ＭｅＢｍｔ＝Ｎ−メチル−（４Ｒ）−４−［（Ｅ）−２
−ブテニル］−４−メチル−Ｌ−トレオニンＬｅｕ＝Ｌ
−ロイシン ＭｅＬｅｕ＝Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンＭｅＶａｌ＝Ｎ
−メチル−Ｌ−バリン Ｎｖａ＝Ｌ−ノルバリン Ｓａｒ＝サルコシン Ｔｈｒ＝Ｌ−トレオニン Ｖａｌ＝Ｌ−バリン ａ 特にことわらない限り開示されたシクロスポリン
の各アミノ酸はＬ−配置を有する。シクロスポリンＡ及
びその類縁体を記載するのに有用な一般構造は【化１４
】 である。式中肩文字の数字はアミノ酸の位置を示す。ア
ミノ酸の８位に我々の特定の関心があるため以後“Ｒ８
”を“Ｙ”に置き換えてそのアミノ酸を強調する。こ
の分野に於て行なわれている通り、個々のシクロスポリ
ン類縁体はこの類縁体がシクロスポリンＡと異なること
を明らかにする省略概念を用いて命名することができる
。従って２位のトレオニンによりシクロスポリンＡと異
なるシクロスポリンＣは［Ｔｈｒ］２ −シクロスポリ
ン又は［Ｔｈｒ］２ −ＣｓＡと確認することができる
。 同様にシクロスポリンＢは［Ａｌａ］２ −ＣｓＡであ
り、シクロスポリンＤは［Ｖａｌ］２ −ＣｓＡであり
、シクロスポリンＥは［Ｖａｌ］１１−ＣｓＡであり、
シクロスポリンＦは［３−デスオキシＭｅＢｍｔ］１
−ＣｓＡであり、シクロスポリンＧは［ＮＶａ］２ −
ＣｓＡであり、シクロスポリンＨは［Ｄ−ＭｅＶａｌ］
１１−ＣｓＡである。Ｄ−セリンとＤ−トレオニンは有
効化合物を生成する生合成によってシクロスポリンＡの
８位に導入される。Ｒ．トラバー等、Ｊ．アンチバイオ
チクス（Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ） 、第４２巻、第５
９１頁（１９８９年）参照。Ｄ−クロロアラニンもまた
生合成によってシクロスポリンＡの８位に導入される。 Ａ．ロウエン等、Ｊ．アンチバイオチクス、第４２巻、
第１２８３頁（１９８９年）参照。 本発明は、免疫調節障害及び疾病の予防、制御及び治療
を含むケアのためのシクロスポリンＡの新規な類縁体及
び関連シクロスポリンに関する。本発明は［デヒドロ−
Ａｌａ］８ シクロスポリン及びこれらの製造とシクロ
スポリンＡの代替物として有用な新規なシクロスポリン
類縁体への変換に関する。更に詳細には本発明は［デヒ
ドロ−Ａｌａ］８ シクロスポリン及びこれから誘導さ
れた８位にイオウを含むアミノ酸を有するシクロスポリ
ン類縁体に関する。 【０００４】本発明は式 【化１５】 〔式中８位のアミノ酸部分はＹでありＹは［デヒドロ−
Ａｌａ］即ち 【化１６】 又は［デヒドロ−Ａｌａ］のミハエルチオ（Ｍｉｃｈａ
ｅｌ ｔｈｉｏ）付加物即ち 【化１７】 ｛ＲはＣＨ３ （Ｏ−ＣＨ２ −ＣＨ２ ）ｎ−Ｓ（Ｏ
）ｍ−（ｍは０又は１であり、ｎは１、２、３又は４で
ある）又はＲａＳ（Ｏ）ｍ−であり、ここでＲａは１）
Ｈ、但しｍは０である、 ２）Ｃ１ 〜６ アルキル、例えばメチル、エチル、イ
ソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチル、 ３）置換Ｃ１ 〜６ アルキル（置換基は（ａ）【化１
８】 ここでＲｂはＣ１ 〜６ アルキル又は水素である、（
ｂ）−ＮＲｂＲｃ、ここでＲｃはＣ１ 〜６ アルキル
又は水素である、 （ｃ）Ｃ１ 〜６ アシルアミノ （ｄ）ヒドロキシ及び （ｅ）Ｃ１ 〜６ アシルオキシからなる群から選択さ
れる）、 ４）ベンジル又はフェニル、 ５）置換ベンジル又はフェニル（置換基はＣ１ 〜４
アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１ 〜４ アルキルオキシ
及びハロからなる群から選択される）、 ６） 【化１９】 からなる群から選択される｝である。 Ｒ１ はＭｅＢｍｔ、３−デスオキシＭｅＢｍｔ又はジ
ヒドロＭｅＢｍｔであるが、これらに限定されない。 Ｒ２ はＡｂｕ、Ａｌａ、Ｎｖａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ又は
Ｖａｌであるがこれらに限定されない。 Ｒ３ はＳａｒ又はＮ−メチル−Ｄ−アラニルであるが
、これらに限定されない。 Ｒ４ はＭｅＬｅｕ又はＭｅＶａｌであるが、これらに
限定されない。 Ｒ５ はＶａｌ又はＮｖａであるが、これらに限定され
ない。 Ｒ６ はＭｅＬｅｕ又はＭｅＶａｌであるが、これらに
限定されない。 Ｒ７ はＡｌａ、Ａｂｕ又はＬ−フェニル−アラニルで
あるが、これらに限定されない。 Ｒ９ はＭｅＬｅｕ又はＭｅＶａｌであるが、これらに
限定されない。 Ｒ１０はＭｅＬｅｕ又はＭｅＶａｌであるが、これらに
限定されない。 Ｒ１１はＭｅＶａｌ、Ｄ−ＭｅＶａｌ又はＭｅＮｖａで
あが、これらに限定されない。〕で表わされるシクロス
ポリン類縁体に関する。 【０００５】本発明の範囲内の１実施態様は、（ａ）［
３−デスオキシＭｅＢｍｔ］１ ［Ｙ］８ −ＣｓＡ、 （ｂ）［Ａｌａ］２ ［Ｙ］８ −ＣｓＡ、（ｃ）［Ｔ
ｈｒ］２ ［Ｙ］８ −ＣｓＡ及びジヒドロ［Ｔｈｒ］
２ ［Ｙ］８ −ＣｓＡ、 （ｄ）［Ｖａｌ］２ ［Ｙ］８ −ＣｓＡ及びジヒドロ
［Ｖａｌ］２ ［Ｙ］８ −ＣｓＡ、 （ｅ）［Ｎｖａ］２ ［Ｙ］８ −ＣｓＡ及びジヒドロ
及びイソ［Ｎｖａ］２ ［Ｙ］８ −ＣｓＡ、（ｆ）［
Ｄ−ＭｅＶａｌ］１１［Ｙ］８ −ＣｓＡ及び（ｇ）［
Ｖａｌ］１１［Ｙ］８ −ＣｓＡからなる群から選択さ
れるシクロスポリン類縁体である。 この実施態様の範囲内の種類の化合物はＲがＣＨ３ （
ＯＣＨ２ＣＨ２ ）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｍ｛ｍは０又は１であ
り、ｎは１、２、３又は４である）又はＲａＳ（Ｏ）ｍ
（ｍは０又は１であり、Ｒａは １）ｍが１でなければＨ、 ２）Ｃ１ 〜６ アルキル、例えばメチル、エチル、イ
ソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチル、 ３）置換Ｃ１ 〜６ アルキル（置換基は（ａ）【化２
０】 ここでＲｂはＣ１ 〜６ アルキル又は水素である、（
ｂ）Ｃ１ 〜６ アシルアミノ、 （ｃ）−ＮＲｂＲｃ、ここでＲｃはＣ１ 〜６ アルキ
ル又は水素である、 （ｄ）ヒドロキシ及び （ｅ）Ｃ１ 〜６ アシルオキシからなる群から選択さ
れる）からなる群から選択される｝である化合物である
。 【０００６】本発明の範囲内の第２の実施態様は式ＩＩ
で表わされる化合物である。 【化２１】 この実施態様の範囲内の種類の化合物はＲがＣＨ３ （
ＯＣＨ２ＣＨ２ ）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｍ（ｍは０又は１であ
り、ｎは１、２、３又は４である）又はＲａＳ（Ｏ）ｍ
（ｍは０又は１であり、Ｒａは １）Ｈ、但しｍは０である、 ２）Ｃ１ 〜６ アルキル、例えばメチル、エチル、イ
ソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチル、 ３）置換Ｃ１ 〜６ アルキル（置換基は（ａ）【化２
２】 ここでＲｂはＣ１ 〜６ アルキル又は水素である、（
ｂ）Ｃ１ 〜６ アシルアミノ、 （ｃ）−ＮＲｂＲｃ、ここでＲｃはＣ１ 〜６ アルキ
ル又は水素である、 （ｄ）ヒドロキシ及び （ｅ）Ｃ１ 〜６ アシルオキシからなる群から選択さ
れる）からなる群から選択される）である化合物である
。 この種類の具体例は、Ｄ−［３−メチルチオ−Ａｌａ］
８ −ＣｓＡ、Ｄ−［３−カルボメトキシメチルチオ−
Ａｌａ］８ −ＣｓＡ、Ｄ−［３（２−ヒドロキシエチ
ルチオ）Ａｌａ］８ −ＣｓＡ、Ｄ−［デヒドロ−Ａｌ
ａ］８ −ＣｓＡ、Ｄ−［３−ベンジルチオ−Ａｌａ］
８ −ＣｓＡ、Ｄ−［３−フェニルチオ−Ａｌａ］８
−ＣｓＡ、Ｄ−［３−メチルチオ−Ａｌａ］８ −Ｃｓ
Ａスルホキシド、Ｄ−［３−（２−ヒドロキシエチルチ
オ）Ａｌａ］８ −ＣｓＡスルホキシド及びＤ−［（２
−メトキシエトキシ）エトキシエチルチオ−Ａｌａ］８
−ＣｓＡである。 【０００７】本発明の化合物は以下で一般的に後に実施
例部分で更に明瞭に記載される方法を用いて製造するこ
とが便利である。ここで図式１によれば、１実施態様に
於ける本発明のシクロスポリン類縁体が［Ｘ−Ｄ−Ａｌ
ａ］８ −ＣｓＡを［Δ−Ａｌａ］８ −ＣｓＡに変換
することにより便利に製造される。 【化２３】 式中Ｘはフルオロ、クロロ、メタンスルホニルオキシ、
トルエンスルホニルオキシであり、Ｒａは上で示したＲ
ａの最も広い範囲の定義である。図式１によれば［２−
デュウテロ−３−フルオロ−Ｄ−Ａｌａ］８ −ＣｓＡ
（［Ｆ−Ｄ−Ａｌａ］８ −ＣｓＡとして略される）を
非プロトン性溶媒中で非プロトン性塩基と反応させて［
ΔＡｌａ］８ −ＣｓＡを得る。［Ｆ−Ｄ−Ａｌａ］８
−ＣｓＡは１７個の活性水素（１２−αＣＨ、４−Ｎ
Ｈ及び１−ＯＨ）を有する。従ってポリアニオンを生成
させるために極めて過剰の非プロトン性塩基を必要とす
る。 ［Ｆ−Ｄ−Ａｌａ］８ −ＣｓＡに対する非プロトン性
塩基のモル比は１７〜３５の範囲であり、２０〜２５が
好適である。適当な非プロトン性塩基としては、これら
に限定されないが、モノ又はジＣ１ 〜６ アルキルア
ミド誘導体例えばリチウムジエチルアミド、リチウムジ
イソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
があり、リチウムジイソプロピルアミドが好適である。 適当な非プロトン性溶媒としては、ジＣ１ 〜４ アル
コキシＣ１ 〜４ アルカン誘導体例えば１， ２−ジ
メトキシエタン；エーテル例えばジエチルエーテルジ−
ｎ−ブチル及びジイソペンチルエーテル；環状エーテル
例えばテトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、テトラヒ
ドロフルフリルメチルエーテル、フラン、テトラヒドロ
フラン及び２−エトキシテトラヒドロフラン；及びモノ
又はジＣ１ 〜４ アルキルカルボニルアミン例えばジ
メチルホルムアミドがあるがこれらに限定されない。テ
トラヒドロフランが好適である。反応は−１００〜−１
０℃の温度範囲で行なうのが便利であり、−７０〜−３
０℃が好適である。反応は１〜２４時間完結するまで進
行させ、４〜５時間の反応時間が好適である。［Δ−Ａ
ｌａ］８ −ＣｓＡ生成物は当業界で既知の標準クロマ
トグラフィー、シリカゲルプレートによるＨＰＬＣ又は
ＴＬＣによって分離することができる。 【０００８】次いで［Δ−Ａｌａ］８ −ＣｓＡを第２
溶媒中イオウ求核基と第２塩基の存在下で反応させてチ
オ化合物［Ｒａ Ｓ−Ａｌａ］−ＣｓＡに変換する。第
２塩基としてはこれらに限定されないがアルカリ金属Ｃ
１ 〜６ アルコキシド及び水素化物例えばナトリウム
、リチウム又はカリウムメトキシド又はヒドリドがある
が、ナトリウムメトキシドが好適である。第２溶媒とし
ては、これらに限定されないが、選択された第２塩基に
対応するＣ１ 〜８ アルカノール例えばメタノール及
びエーテル（上で定義した通りのもの）例えば１，２−
ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランがあり、テト
ラヒドロフランが好適である。対応する第２溶媒及び塩
基の１具体例はメタノールとナトリウムメトキシドであ
る。イオウ求核基としてはＲＳＨ（ＲはＣＨ３ （Ｏ−
ＣＨ２ −ＣＨ２ ）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｍである）及びＲａ
ＳＨ（Ｒａは上で示した最も広い範囲の定義を示す）が
あるが、これらに限定されない。反応は０〜５０℃の温
度範囲で行なうのが便利であり、１５〜３０℃が好適で
ある。反応は１〜３６時間完結するまで進行させ、１５
〜１８時間が好適である。図式１に於て［Δ−Ａｌａ］
８−ＣｓＡのΔ−Ａｌａ部分は種々の求核基に対するミ
ハエル受容体として働く。上記の別法として［Δ−Ａｌ
ａ］８ −ＣｓＡは［Ｄ−Ｓｅｒ］８ −ＣｓＡから製
造することができる。 この方法に於て、［Ｄ−Ｓｅｒ］８ −ＣｓＡは４−ジ
メチルアミノピリジンの存在下塩基メチレン中わずかに
過剰量の塩化メタンスルホニル又は塩化トルエンスルホ
ニルで処理して、クロマトグラフィー後、［メタン又は
トルエン置換スルホニルオキシ−Ｄ−Ｓｅｒ］８ −Ｃ
ｓＡを生成させる。これらの化合物は過剰のＬＤＡでＴ
ＨＦ中低温で処理して［Δ−Ａｌａ］８ −ＣｓＡを生
成させることができる。同様に［Ｄ−クロロ−Ａｌａ］
８ −ＣｓＡを過剰のＬＤＡでＴＨＦ中低温で処理して
［Δ−Ａｌａ］８ −ＣｓＡを得ることができる。［Δ
−Ａｌａ］８ −ＣｓＡをチオール酢酸のナトリウム塩
と反応させて［Ｄ−ＨＳ−Ａｌａ］８ −ＣｓＡを生成
し次に加水分解することを示す図式２で表わされる通り
［Ｄ−Ｃｙｓ］８ −ＣｓＡ（［Ｄ−ＨＳ−Ａｌａ］８
ＣｓＡと同一である）からＲＸ及びＲａＸ（Ｒａはフ
ェニル又は置換フェニルではなく、Ｘは塩素、臭素又は
スルホニルオキシアリール又はアルキル基例えばメシル
オキシ又はトシルオキシである）と反応させることによ
る別法で、化合物［Ｄ−ＲＳ−Ａｌａ］８ −ＣｓＡ（
ここでＲはＣＨ３ （Ｏ−ＣＨ２ −ＣＨ２ ）ｎ−Ｓ
（Ｏ）ｍ）及び［Ｄ−ＲａＳ−Ａｌａ］８ −ＣｓＡも
製造することができる。 【０００９】当業者に理解されるように本発明の範囲内
の残りの化合物は類似の方法で製造することができる。 開示された化合物のＳＲａ基は対応するスルホキシドに
酸化することができる。スルホキシドへ都合の良い経路
は以下に記載される過ヨウ素酸塩酸化による。 【化２４】 図式２に示される通り［Δ−Ａｌａ］８ ＣｓＡを５〜
１０当量のＣＨ３ ＣＯＳ−Ｎａ（当価量のＣＨ３ Ｃ
ＯＳＨとＣＨ３ ＯＮａからこの場で生成する）でＣＨ
３ ＯＨ中２０〜２５℃で１５〜１８時間処理すると一
部脱アセチル化された［Ｄ−ＣＨ３ ＣＯＳ−Ａｌａ］
８ −ＣｓＡを生成する。［Ｄ−ＨＳ−Ａｌａ］８ Ｃ
ｓＡへの脱アセチル化はＣＨ３ ＯＮａ（１〜５当量）
とメタノールのようなＣ１ 〜８ アルカノール中２０
〜２５℃で３〜１８時間反応させて完結する。［Ｄ−Ｈ
Ｓ−Ａｌａ］８ ＣｓＡをＲ１ Ｘ（５〜１０当量）と
ＣＨ３ ＯＮａ（１〜２当量）の存在下でＣＨ３ ＯＨ
のようなＣ１ 〜８ アルカノール中２０〜２５℃で１
５〜１８時間反応させると［Ｄ−ＲａＳ−Ａｌａ］８
ＣｓＡを生成する。この方法に於てＲａはフェニル又は
置換フェニルではない。 【００１０】具体的にこの経路によって得られる化合物
は［Ｄ−３−チア−Ｌｙｓ］８ −ＣｓＡ（［Ｄ−Ｈ２
ＮＣＨ２ ＣＨ２ Ｓ−Ａｌａ］８ −ＣｓＡ）であ
る。この化合物はシクロスポリン受容体を分離し、シク
ロスポリン抗体を調製するアフィニティークロマトグラ
フィーカラムを調製するのに有用である。［Ｄ−３−チ
ア−Ｌｙｓ］８ ＣｓＡは図式３に示す通り製造するこ
とができる。 【化２５】 【化２６】 図式４に示される通り、［ＲａＳ−Ａｌａ］８ シクロ
スポリンは好ましい溶媒として３：１の比のメタノール
−水による水性アルコール中で過ヨウ素酸ナトリウムで
処理して対応するスルホキシドに変換する。時間は３〜
３６時間の範囲であり、１５〜１８時間が好適である。 好適な温度範囲は２０〜２５℃である。 【００１１】これらの免疫抑制活性を考えると例えば式
ＩＩの最終生成物シクロスポリンは免疫応答の減少を必
要とする疾病及び症状の予防及び治療に有用である。従
ってこれらは自己免疫疾患の治療及び移植片例えば皮膚
、肺、心臓、心臓−肺、骨髄、腎臓、脾蔵、角膜移植片
の拒否反応を予防するといったリンパ球及び免疫細胞の
増殖を抑制するために使用することができる。式ＩＩの
シクロスポリンが有用である個々の自己免疫疾患として
は、シクロスポリンによる治療が提示又は使用されてい
るもの全て例えば再生不良性貧血、真正赤血球性貧血、
特発性血小板減少症、全身性紅斑性狼瘡、多発性軟骨炎
、強皮症、ウェグネル肉芽種症、慢性活動性肝炎、重症
性筋無力症、乾癬、スチーブンジョンソン症候群、特発
性高アルドステロン症、クローン病、グレーブス眼病、
類肉腫症、原発性胆汁性肝硬変、原発性若年型糖尿病、
後葡萄膜炎、間質性肺性線維症及び乾癬性関節炎、並び
にインスリン依存性糖尿病、ネフローゼ症候群及びエイ
ズを含む。これらの用途全てに対して投薬量は勿論使用
される化合物、所望される投与方法及び治療方法によっ
て異なる。しかしながら一般に動物の体重１ｋｇ当り約
１〜２００ｍｇの日用量で投与され、便利には１日２〜
４回に分けた投与量で又は持続した放出形態で投与され
るとき良好な結果が得られる。より大きな哺乳類に対し
ては全日用量は約５０〜５０００ｍｇの範囲にあり、経
口投与に適した投薬形は固形又は液状医薬担体又は希釈
剤と混和される化合物約１５〜５００ｍｇ（例えば２５
〜３００ｍｇ）を包含する。本発明はまた式ＩＩの化合
物を医薬担体又は希釈剤と共に包含している医薬組成物
を提供する。このような組成物は例えば溶液、錠剤又は
カプセルの形及び特に乾癬の治療用に軟膏としてあるこ
とができる。式ＩＩのシクロスポリンはあらゆる通常の
経路、特にシクロスポリンの投与に関して現在実施され
ている手段に従って特に静脈注入により、例えば臓器移
植片の場合、移植前及び直後並びに吸収が損われる胃腸
障害のある間又は経口的に例えば経口溶液の形で投与す
ることができる。 【００１２】生物学的活性は、シクロフィリンに対する
結合親和性、シクロスポリンに対する細胞質ゾル受容体
（Ｒ．ハンドシュマチャー（Ｈａｎｄｓｃｈｕｍａｃｈ
ｅｒ）等、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ） 、第２２６
巻（１９８４年）第５４４頁）、インターロイキン−２
産生の抑制Ｔ細胞増殖の抑制によって測定することがで
きる。表２は本発明の代表化合物の薬理学的活性を例示
する。Ｔ細胞増殖はイオノマイシンとホルボールミリス
テートアセテート（ＰＭＡ）で刺激したＴ細胞培養をマ
ウスについて測定した。 Ｃ５７Ｂ１／６マウスからの脾細胞浮遊液を調製し、ナ
イロンウールカラムで分離した。回収したＴ細胞をイオ
ノマイシン（２５０ｎｇ／ｍｌ）とＰＭＡ（１０ｎｇ／
ｍｌ）を加えた完全培地に１０６ 細胞／ｍｌで浮遊さ
せた。細胞浮遊液を直ちに９６穴−平底ミクロ培養プレ
ートに１００μｌ／ウェル（ｗｅｌｌ）で分配した。対
照培地又は種々の濃度の試験化合物を１０μｌ／ウェル
で３回実験のウェルに加えた。これらのプレートを５％
ＣＯ２ −９５％空気の加湿雰囲気中３７℃で４４時間
温置した。４４時間の培養でこれらのプレートはＰＢＳ
（１０ｍｇ／ｍｌ）中（３−（４，５−ジメチルチアゾ
ール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム
ブロミド（ＭＭＴ）の溶液２０μｌ／ウェルを得た。代
謝的に活性な細胞によって産生したＭＴＴホルマザンの
紫色結晶を溶解するために１０％ＳＤＳ−０．０１Ｎ塩
酸溶液１００μｌ を各ウェルに加えた。培養プレート
を５％ＣＯ２ 恒温器に３７℃で温置した。これらのプ
レートをマルチウェル走査分光光度計の５７０〜６００
ｎｍで読み取った。実験ウェルの吸光度（比ＯＤ）を無
刺激細胞又は無細胞によるウェルに対して補正した。増
殖の阻止％を式阻止％＝１００−実験用比ＯＤ／対照培
地比ＯＤ×１００に従って計算した。 【表１】 【００１３】次の実施例は本発明の式ＩＩの化合物の製
造を具体的に説明するものであるが、このままを明細書
に添えられている特許請求の範囲で示した本発明を限定
するものとしてみなすべきではない。本発明のシクロス
ポリン類縁体の製造は上記の図式１〜４に示される。［
２−デュウテロ−３−フルオロ−Ｄ−Ａｌａ］８ −Ｃ
ｓＡの製造は１９８８年６月２０日にパチェット（Ｐａ
ｔｃｈｅｔｔ）等によって出願された英国特許第２，２
０６，１１９Ａ号に開示される。［２−デュウテロ−３
−フルオロ−Ｄ−Ａｌａ］８ −ＣｓＡの製造は実施例
１でも開示される。３−フルオロ−アラニンのようなフ
ッ素化アミノ酸の製造は当業者に周知のことである。例
えばコロニッシュ（Ｋｏｌｌｏｎｉｔｓｃｈ），Ｊ．イ
スラエル、Ｊ． ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第１７巻
、第５３〜５９頁（１９７８年）及びデュレット（Ｄｕ
ｒｅｔｔｅ） 等、トランスプランテーションプロシー
ディングス（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ Ｐｒｏ
ｃｅｅｄｉｎｇｓ） 、第２０巻、第２号、補遣２、第
５１〜７７頁（１９８８年４月）参照。上述した通り本
発明の範囲内のシクロスポリン類縁体の各々は［２−デ
ュウテロ−３−フルオロ−Ｄ−Ａｌａ］８ 又は［３−
クロロ−Ｄ−Ａｌａ］８ 又は［Ｄ−Ｓｅｒ］８ を有
する好適なシクロスポリン類縁体出発物質から製造され
る。これらの置換シクロスポリン類縁体はまたウェンガ
ーにより１９８３年８月２日に登録された米国特許第４
，３９６，５４２号で教示され、１９８９年１月１７日
に登録された米国特許第４，７９８，８２３号で拡大さ
れた全合成によって製造することができ、これらの特許
を引用する。これらの全合成に於てＤ−Ａｌａ成分が２
−デュウテロ−３−フルオロ−Ｄ−Ａｌａ、３−クロロ
−Ｄ−Ａｌａ又はＤ−Ｓｅｒに置換されて対応する８−
置換シクロスポリンを生成する。工程の残りの出発物質
は市販で及び／又は既知の製造方法で得られる。 【００１４】実施例１ ［２−デュウテロ−３−フルオロ−Ｄ−アラニン］８
シクロスポリンＡの製造 培養：トリポクラジウムインフラツム（Ｔｏｌｙｐｏｃ
ｌａｄｉｕｍ ｉｎｆｌａｔｕｍ）ＭＦ５０８０，ＮＲ
ＲＬ−８０４４培地：斜面培地Ａ
ｇ／リットル麦芽エキス
２０．０酵母エキス
４．０寒天
２０．０種子培地Ｂ 麦芽エキス ７０．０
グルコース ５０．０
培地Ｃ グルコース ４０．０
カゼインペプトン １０．０ＭｇＳ
Ｏ４ ・７Ｈ２ Ｏ ０．５ＫＨ２ Ｐ
Ｏ４ ２．０ＮａＮ
Ｏ３ ３．０Ｋ
Ｃｌ ０
．５ＦｅＳＯ４ ・７Ｈ２ Ｏ ０．０
１親液管を無菌的に開け、回転シェーカー（２２０ｒｐ
ｍ ）により２７℃で４日間種子培地Ｂ（２５０ｍｌの
３−バッフル付三角フラスコ中２０ｍｌ）で培養した。 次いでこの種子を用いて後の研究のために斜面（培地Ａ
）に接種した。この斜面を２７℃で１４日間温置しその
後使用するまで４℃で貯蔵した。全斜面からの胞子を培
地Ｃ５ｍｌで洗浄し、これを用いて前培養フラスコ（２
５０ｍｌの三角フラスコ中培地Ｃ５０ｍｌ）に接種した
。この前培養液を２７℃で５日間温置した。この前培養
液５ｍｌを用いて産生培地（２５０ｍｌの三角フラスコ
中培地Ｃ５０ｍｌ及び２−デュウテロ−３−フルオロ−
Ｄ−アラニン５ｍｇ／ｍｌ ）に接種した。滅菌したフ
ィルターに２−デュウテロ−３−フルオロ−Ｄ−アラニ
ンを滅菌後及び温置前に加えた（５ｍｇ／ｍｌ 、最終
濃度）。産生培地の全量２．２リットルを含む４４個の
フラスコを攪拌しながら（２２０ｒｐｍ ）２７℃で１
４〜２１日間温置した。温置後、発酵ブイヨンを以下の
Ｃ項で記載される方法によって抽出した。 【００１５】実施例２ ［３−フルオロ−Ｄ−アラニン］８ −ＣｓＡの製造前
培養液を用いて２−デュウテロ−３−フルオロ−Ｄ−ア
ラニンの代わりに３−フルオロ−Ｄ−アラニン５ｍｇ／
ｍｌ を含む全量４００ｍｌの産生培地に接種したほか
は実質的に実施例１と同様の方法に従って発酵ブイヨン
を得、これを以下のＣ項で記載される方法によって抽出
した。 Ｃ．抽出法 ａ．ブイヨンから遠心分離により細胞を除去した。 ｂ．清澄化したブイヨンを塩化メチレン２５ｍｌずつで
３回抽出した。 ｃ．細胞をアセトン２５ｍｌずつで３回抽出した。 ｄ．塩化メチレン及びアセトン抽出液をプールし、真空
下で乾固した。 ｅ．残留物をメタノールで可溶化し、無水Ｎａ２ ＳＯ
４ で乾燥し、濾過し、真空下で乾固した。 ｆ．シクロスポリン誘導体を定量及び分離するために試
料をＨＰＬＣ分析にかけた。 Ｄ．［Ｆ−Ｄ−Ａｌａ］８ ＣｓＡのＨＰＬＣ分析粗抽
出液を次のクロマトグラフィー系を用いてＨＰＬＣクロ
マトグラフィーにより検定した。 溶媒：８０／２０Ｖ：Ｖのアセトニトリル：水流速：０
．６ｍｌ／分 カラム：デュポンゾルバクスＯＤＳ ４．６ｍｍ×２
５ｃｍ６０℃に維持する 検出器：ＬＤＣスペクトロモニターＩＩＩ 、２１０ｎ
ｍ ０．０５ＡＵＦＳインテグレータ：スペクトラ−
フィジクスＳＰ４１００コンピューティングインテグレ
ータ。 １回の４００ｍｌ発酵からの抽出残留物を塩化メチレン
１ｍｌに溶解し、この溶液をメタノールで予め平衡にし
たファーマシアＬＨ−２０の４０ｍｌカラムでクロマト
グラフィー処理した。クロマトグラフィーはメタノール
を用い流連２ｍｌ／分で行ない、１回１０ｍｌ画分、次
に３０×１ｍｌ画分を集めた。ＨＰＬＣ分析に基づく画
分１６〜２７を選び合わせた。合わせた画分を濃縮乾固
し、残留物にＦをラベルした。試料Ｆをメタノール２５
０ｍｌに溶解し、６０℃に維持したデュポンゾルバクス
ＯＤＳカラム０．９４×２５ｃｍによる分取用ＨＰＬＣ
クロマトグラフィーにかけた。クロマトグラフィーは８
０：２０Ｖ：Ｖアセトニトリル：水の溶媒系を用い流速
２ｍｌ／分で行なった。溶出液の流れを１ｍｍの長さの
セルと凝結剤１．２８ＡＵＦＳを備えたＬＤＣスペクト
ロモニターＩＩを用いて２２０ｎｍで監視した。スペク
トラ−フィジクスＳＰ４１００コンピューティングイン
テグレーターを用いて紫外線シグナルを監視し、紫外線
痕跡に基づく１１画分を集めた。画分７はＨＰＬＣ分析
による２１０ｎｍで紫外線純度９９％以上の８−［３−
フルオロ−Ｄ−アラニン］８ ＣｓＡ３．２５ｍｇを含
んでいた。画分７を高真空下で濃縮乾固して［３−フル
オロ−Ｄ−アラニン］８ −ＣｓＡ３．３ｍｇを得た。 【００１６】実施例３ ［デヒドロ−Ａｌａ］８ −ＣｓＡ 窒素下−７８℃で攪拌したテトラヒドロフラン２．０ｍ
ｌにシクロヘキサン中１．５Ｍ（０．９ミリモル）リチ
ウムジイソプロピルアミド０．６ｍｌを加える。この溶
液にテトラヒドロフラン１．０ｍｌ中［２−デュウテロ
−３−フルオロ−Ｄ−Ａｌａ］８ シクロスポリンＡ５
０ｍｇ（０．０４２ミリモル）を加える。この混合液を
−７８℃で３０分間攪拌し、温度を−３０℃に４時間に
わたって徐々に上げる。この混合液を−７８℃に冷却し
、水０．９ｍｌ中酢酸０．１５ｍｌを加えて急冷する。 次いでこれを重硫酸ナトリウム０．２ｇを含む飽和水性
塩化ナトリウム２０ｍｌに加え酢酸エチルで抽出する（
２０ｍｌずつで３回）。この抽出液を飽和水性塩化ナト
リウム（２０ｍｌずつで２回）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、真空下で乾固する。残留物（４７ｍｇ）を
分取用ＴＬＣ（３枚の５００ｖ２０×２０ｃｍシリカゲ
ルプレート、系−クロロホルム：エタノール＝９６：４
、２展開）で精製して２本の主バンドを得る。極性の大
きい方のバンドから［デヒドロ−Ａｌａ］８ −ＣｓＡ
（１７ｍｇ）を無色の固形物質として得る（直接収率３
４％、変換収率５３％）。ＨＰＬＣ−デュポンゾルバク
スＯＤＳカラム、８０：２０＝ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２ Ｏ／
６０℃、Ｒｔ＝１４分、ＦＡＢ−ＭＳ＝Ｍ＋ ＋１＝１
２００−分子式Ｃ６２Ｈ１０９ Ｎ１１Ｏ１２と一致す
る。 １３ＣＮＭＲケミカルシフト（ＣＤＣｌ３ ，１００Ｍ
Ｈｚ）：９．９，１５．８，１６．６，１７．９，１８
．６，１８．９，１９．５，２０．２，２１．２，２１
．８，２２．０，２３．１，２３．４，２３．７（２ｘ
），２３．９，２４．６，２４．７，２４．９，２５．
０，２５．２，２９．０，３０．１，３０．４，３１．
１，３１．２，３１．３，３２．５，３３．９，３５．
６，３５．９，３６．０，３７．１，３９．２，３９．
３，４０．８，４８．９，４９．２，４９．３，５０．
２，５４．９，５５．２，５５．５，５７．５，５７．
８，５８．３，７４．７，１０８．３，１２６．３，１
２９．５，１３４．８，１６７．６，１７０．０，１７
０．１，１７０．３，１７０．５，１７０．８，１７１
．１，１７１．９，１７３．４，１７３．５０及び１７
３．５３ｐｐｍ ．炭素数６２は分子式と一致する。 極性の小さい方のバンドから回収された［２−デュウテ
ロ−３−フルオロ−Ｄ−Ａｌａ］８ ＣｓＡ１９ｍｇを
得る。 【００１７】実施例４ Ｄ−［３−メチルチオ−Ａｌａ］８ −ＣｓＡメタノー
ル（１．０ｍｌ）中［デヒドロ−Ａｌａ］８ ＣｓＡ（
４５ｍｇ、０．０３７ミリモル）の攪拌溶液にメタノー
ル（１．５ｍｌ）中ナトリウムメチルメルカプチド（６
０ｍｇ）を加える。この混合液を２０℃に１８時間維持
する。次いでこれを重硫酸ナトリウム０．３ｇを含む飽
和水性塩化ナトリウム２０ｍｌに加え、混合液を酢酸エ
チル（１５ｍｌずつで４回）で抽出する。有機抽出液を
飽和水性塩化ナトリウム（１５ｍｌずつで２回）で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮乾固する。 残留物（３８ｍｇ）をＨＰＬＣ（カラム：デュポンゾル
バクスＯＤＳ０．９４×２５ｃｍ、溶媒系：アセトニト
リル：水＝７０：３０、６０℃に於て２．６５ｍｌ／分
）で精製してＤ−［３−メチルチオ−Ａｌａ］８ Ｃｓ
Ａ１２ｍｇ（２６％）を得る（算出量は１６ｍｇ（３４
％）である。Ｒｔ２０．５分（ＣｓＡ＝１７．４分）、
ＦＡＢ−ＭＳ：Ｍ＋ ＋１＝１２４８−分子式Ｃ６３Ｈ
１１３ Ｎ１１Ｏ１２Ｓと一致する。 １３ＣＮＭＲケミカルシフト（ＣＤＣｌ３ ，７５ＭＨ
ｚ）：９．８，１５．８，１６．６，１７．０，１７．
９，１８．４，１８．８，１９．９，２０．３，２１．
２，２１．７，２２．２，２３．３，２３．５，２３．
７，２３．８１，２３．８４，２４．４，２４．６，２
４．８９，２４．９４，２５．４，２９．２，２９．８
５，２９．９３，３０．０，３１．１，３１．３，３１
．５，３３．７，３５．４，３５．８，３６．０，３７
．１，３７．３，３９．５（２ｘ），４０．６，４８．
２，４８．７，４８．８（２ｘ），５０．３，５５．１
，５５．３６，５５．４４，５７．５，５８．１，５８
．８，７４．５，１２６．３，１２９．７，１７０．０
５，１７０．０７，１７０．２，１７０．３，１７１．
１，１７１．５，１７１．７，１７１．９，１７３．４
，１７３．６１及び１７３．６６ｐｐｍ ．炭素数６３
は分子式と一致する。 【００１８】実施例５ Ｄ−［３−カルボメトキシメチルチオ−Ａｌａ］８ Ｃ
ｓＡ メタノール（０．５ｍｌ）中メチルメルカプトアセテー
ト（２５ｍｇ、０．２４ミリモル）の溶液をナトリウム
メトキシド（１３ｍｇ、０．２４ミリモル）に加え、こ
の混合液をメタノール（０．５ｍｌ）中［デヒドロ−Ａ
ｌａ］８ ＣｓＡ（１１ｍｇ、０．０１モル）の溶液に
加える。この反応混合液を２０℃に１８時間維持する。 次いで実施例４の通り処理して、これをＨＰＬＣ（カラ
ム：デュポンゾルバクスＯＤＳ、溶媒系：メタノール：
水＝８５：１５、６０℃に於て２．５６ｍｌ／分）粗生
成物１５ｍｇを得た。Ｒｔ＝１６．９分（ＣｓＡ＝１８
．０分）。ＦＡＢ−ＭＳ−Ｍ＋ ＋１＝１３０６−分子
式Ｃ６５Ｈ１１５ Ｎ１１Ｏ１４Ｓと一致する。 【００１９】実施例６ Ｄ−［３（２−ヒドロキシエチルチオ）Ａｌａ］８ Ｃ
ｓＡ テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）中２−メルカプトエ
タノール（２１ｍｇ、０．２７ミリモル）の溶液をナト
リウムメトキシド（１０ｍｇ、０．１８ミリモル）に加
える。 この攪拌混合液にテトラヒドロフラン（０．８ｍｌ）中
［デヒドロ−Ａｌａ］８ ＣｓＡ（１８ｍｇ、０．０１
５ミリモル）を加える。２０℃で１８時間後反応混合液
を酢酸エチル（２０ｍｌ）に加える。後者の溶液を飽和
水性塩化ナトリウム（１５ｍｌずつで３回）で抽出し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮乾固して粗生成
物２６ｍｇを得、これをＨＰＬＣ（カラム：デュポンゾ
ルバクスＯＤＳ０．９４×２５ｃｍ、溶媒系：アセトニ
トリル：水＝７５：２５、６０℃に於て２．６５ｍｌ／
分）Ｒｔ＝１１．５分（ＣｓＡ＝１９．８分）で精製す
る。ＦＡＢ−ＭＳ−Ｍ＋ ＋１＝１２７８−分子式Ｃ６
４Ｈ１１５ Ｎ１１Ｏ１３Ｓと一致する。１３ＣＮＭＲ
ケミカルシフト（Ｃ６ Ｄ６ ，７５ＭＨｚ）：１０．
１，１６．０，１７．８，１８．１，１８．５，１８．
８，２０．０，２０．１，２１．４，２１．９，２２．
３，２３．６，２３．６，２３．８，２４．２，２４．
５，２５．８，２５．２，２５．３，２５．５，２５．
８，２９．５，２９．７，３０．０，３０．４，３０．
８，３１．６，３１．６，３３．８，３４．９，３５．
６，３５．９，３６．５，３６．５，３７．８，３９．
０，３９．９，４１．５，４８．９，４９．０，４９．
２，４９．５，５０．０，５５．５，５５．６，５５．
７，５７．８，５８．３，５９．４，６２．１，７４．
５，１２６．３，１３０．７，１６９．６，１７０．１
，１７０．３，１７０．４，１７１．２，１７１．６，
１７２．２，１７２．３，１７３．８，１７４．１及び
１７４．３ｐｐｍ．炭素数６４は分子式と一致する。 【００２０】実施例７ Ｄ−［３（２−ジメチルアミノエチルチオ）Ａｌａ］８
ＣｓＡ ２−ジメチルアミノエチルチオール塩酸塩（２ｇ）を１
．５Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）に溶解し、この混
合液を酢酸エチルで抽出する。この抽出液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、真空下で濃縮乾固するとジメチルアミノ
エチルチオールでなくむしろ対応するジスルフィド、ビ
スジメチルアミノエチルジスルフィドを無色の油状物質
として得る。これに（３２ｍｇ、０．１５ミリモル）メ
タノール（０．５ｍｌ）中ジチオトレイトール（２２ｍ
ｇ、０．１４ミリモル）を加え、この混合液をナトリウ
ムメトキシド（１２ｍｇ、０．２２ミリモル）に加える
。この試薬混合液を窒素下で２０分間攪拌し、次にメタ
ノール（０．８ｍｌ）中［デヒドロＡｌａ］８ ＣｓＡ
（１７ｍｇ、０．０１４ミリモル）を加える。この反応
混合液を窒素下で１８時間維持し、実施例４の通り処理
する。粗生成物（４５ｍｇ）をＨＰＬＣで精製する。Ｆ
ＡＢ−ＭＳ−Ｍ＋ ＋１＝１３０５−分子式Ｃ６６Ｈ１
２０ Ｎ１２Ｏ１２Ｓと一致する。 【００２１】実施例８ Ｄ−［３（２−ヒドロキシエチルチオ）−Ａｌａ］８
ＣｓＡスルホキシド メタノール（２ｍｌ）中Ｄ−［３（２−ヒドロキシエチ
ルチオ）Ａｌａ］８ ＣｓＡ（３５ｍｇ）の攪拌溶液に
水（０．６ｍｌ）中ＮａＩＯ４ （１５ｍｇ）の溶液を
加える。 この反応混合液を室温で１８時間攪拌する。生成したＮ
ａＩＯ３ の沈殿を濾過で除去し、メタノールで洗浄す
る。合わせた濾液と洗液を真空下で少量に濃縮する。酢
酸エチルを加える。有機相を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し
、Ｎａ２ ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固する。残留物をＨ
ＰＬＣで精製する。ＦＡＢ−ＭＳ−Ｍ＋ ＋１＝１２９
４−分子式Ｃ６４Ｈ１１５ Ｎ１１Ｏ１４Ｓと一致する
。
生虫、殺菌及び慢性抗炎症特性を示す環１位に新規な９
個の炭素アミノ酸（ＭｅＢｍｔ）を含む中性の疎水性環
状ウンデカペプチド系である。構造的に関連のあるこの
系の天然の化合物は種々の不完全菌類によって産生され
る。シクロスポリンＡ及びＣが主成分である。以下で更
に述べられるシクロスポリンＡはシクロスポリン系の特
に重要な化合物である。オリゴペプチドである２４種の
代謝物質も確認されている；ロウエン（Ｌａｗｅｎ）等
、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、第４２巻、第１２８３
頁（１９８９年）；トラバー（Ｔｒａｂｅｒ）等、Ｈｅ
ｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ 、第７０巻、第１３頁（１
９８７年）；フォンワルトブルグ（Ｖｏｎ Ｗａｒｔｂ
ｕｒｇ）及びトラバー、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
第２５巻、第１頁（１９８８年）。シクロスポリンＡ及
びＣの単離並びにＡの構造はＡ．ルュジャー（Ｒｕｅｇ
ｇｅｒ） 等、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、第５９
巻、第１０７５頁（１９７６年）；Ｍ．ドレイフス（Ｄ
ｒｅｙｆｕｓｓ）等、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏ
ｌ． 第３巻、第１２５頁（１９７６年）に報告されて
いる。Ａのヨウ素誘導体の結晶構造及び分子構造はＴ．
Ｊ．ペッチャー（Ｐｅｔｃｈｅｒ） 等、Ｈｅｌｖ．Ｃ
ｈｉｍ．Ａｃｔａ、第５９巻、第１４８０頁（１９７６
年）に報告されいている。Ｃの構造はトラバー等、同書
、第６０巻、第１２４７頁（１９７７年）に報告されて
いる。Ａ及びＣの生産はＥ．ハリ（Ｈａｒｒｉ） 等の
米国特許第４，１１７，１１８号（１９７８年サントス
に対して）に報告されている。Ｂ、Ｄ、Ｅの単離、確認
及び抗菌活性並びにＡ〜Ｄの構造はＲ．トラバー等、Ｈ
ｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、第６０巻、第１５６８頁
（１９７７年）に報告されている。Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ
の単離及び構造、同著者、同書、第６５巻、第１６５５
頁（１９８２年）。［２−デュウテロ−３−フルオロ−
Ｄ−Ａｌａ］８ −ＣｓＡの製造はパチェット（Ｐａｔ
ｃｈｅｔｔ）等による１９８８年１２月２９日に公告さ
れた英国特許第２，２０６，１９９Ａ号に開示されてい
る。 【０００２】更に特性についてもＡの生物学的活性の研
究：ボレル（Ｂｏｒｅｌ） 等、Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔ
ｉｏｎｓ、第６巻、第４６８頁（１９７６年）に報告さ
れている。薬理学（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ） ：同
著者、イムノロジー、第３２巻、第１０１７頁（１９７
７年）；Ｒ．Ｙ．カルネ（Ｃａｌｎｅ） 、Ｃｌｉｎ．
Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．第３５巻、第１頁（１９７９
年）。ヒト研究（Ｈｕｍａｎ ｓｔｕｄｉｅｓ） ：Ｒ
．Ｙ．カルネ等、ランセット（Ｌａｗｃｅｔ）、第２巻
、第１３２３頁（１９７８年）；Ｒ．Ｌ．ポールス（Ｐ
ｏｗｌｅｓ）等、同書、第１３２７頁；Ｒ．Ｌ．ポール
ス等、同書、第１巻、第３２７頁（１９８０年）。試験
管内活性（豚Ｔ細胞）：Ｄ．Ｊ．ホワイト（Ｗｈｉｔｅ
） 等、トランスプランテーション（Ｔｒａｎｓｐｌａ
ｎｔａｔｉｏｎ） 、第２７巻、第５５頁（１９７９年
）。ヒトリンパ系及び骨髄細胞に関する作用：Ｍ．Ｙ．
ゴードン（Ｇｏｒｄｏｎ）、Ｊ．Ｗ．シンガー（Ｓｉｎ
ｇｅｒ）、ネイチュア（Ｎａｔｗｒｅ）、第２７９巻、
第４３３頁（１９７９年）。移植片対宿主疾患に於ける
Ａの臨床研究：Ｐ．Ｊ．ツツシュカ（Ｔｕｔｓｃｈｋａ
）等、ブラッド（Ｂｌｏｏｄ） 、第６１巻、第３１８
頁（１９８３年）。シクロスポリンＡが有用であること
が見い出されるこれまでの膨大な適用リストによって例
示されるようにシクロスポリン系化合物は臓器及び骨髄
移植の拒否反応の予防並びに乾癬及び多くの自己免疫疾
患例えば１型糖尿病、多発性硬化症、自己免疫葡萄膜炎
及びリウマチ様関節炎の治療に効用がある。別の適用は
後に述べる。当業者に一般に認められる通り、リンパ球
からのインターロイキン−２（ＩＬ−２）及び他のリン
ホカインの分泌抑制はシクロスポリン類縁体の内因性免
疫抑制作用の有用な指標である。シクロスポリンの用途
及び作用機構の最近の文献としてはウェンガー（Ｗｅｎ
ｇｅｒ）等シクロスポリン：ケミストリー、ストラクチ
ュアーアクティビティーリレーションシップス アン
ド モードオブアクション、プログレス イン
クリニカルバイオケミストリー アンド メディシ
ン、第２巻、第１７６頁（１９８６年）参照。 【０００３】シクロスポリンＡは数個のＮ−メチルアミ
ノ酸を含み、８位にＤ−アラニンを含む環状ペプチドで
ある。 シクロスポリンＡの構造ａ 【化１３】 Ａｂｕ＝Ｌ−α−アミノ酪酸 Ａｌａ＝Ｌ−アラニン ＭｅＢｍｔ＝Ｎ−メチル−（４Ｒ）−４−［（Ｅ）−２
−ブテニル］−４−メチル−Ｌ−トレオニンＬｅｕ＝Ｌ
−ロイシン ＭｅＬｅｕ＝Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンＭｅＶａｌ＝Ｎ
−メチル−Ｌ−バリン Ｎｖａ＝Ｌ−ノルバリン Ｓａｒ＝サルコシン Ｔｈｒ＝Ｌ−トレオニン Ｖａｌ＝Ｌ−バリン ａ 特にことわらない限り開示されたシクロスポリン
の各アミノ酸はＬ−配置を有する。シクロスポリンＡ及
びその類縁体を記載するのに有用な一般構造は【化１４
】 である。式中肩文字の数字はアミノ酸の位置を示す。ア
ミノ酸の８位に我々の特定の関心があるため以後“Ｒ８
”を“Ｙ”に置き換えてそのアミノ酸を強調する。こ
の分野に於て行なわれている通り、個々のシクロスポリ
ン類縁体はこの類縁体がシクロスポリンＡと異なること
を明らかにする省略概念を用いて命名することができる
。従って２位のトレオニンによりシクロスポリンＡと異
なるシクロスポリンＣは［Ｔｈｒ］２ −シクロスポリ
ン又は［Ｔｈｒ］２ −ＣｓＡと確認することができる
。 同様にシクロスポリンＢは［Ａｌａ］２ −ＣｓＡであ
り、シクロスポリンＤは［Ｖａｌ］２ −ＣｓＡであり
、シクロスポリンＥは［Ｖａｌ］１１−ＣｓＡであり、
シクロスポリンＦは［３−デスオキシＭｅＢｍｔ］１
−ＣｓＡであり、シクロスポリンＧは［ＮＶａ］２ −
ＣｓＡであり、シクロスポリンＨは［Ｄ−ＭｅＶａｌ］
１１−ＣｓＡである。Ｄ−セリンとＤ−トレオニンは有
効化合物を生成する生合成によってシクロスポリンＡの
８位に導入される。Ｒ．トラバー等、Ｊ．アンチバイオ
チクス（Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ） 、第４２巻、第５
９１頁（１９８９年）参照。Ｄ−クロロアラニンもまた
生合成によってシクロスポリンＡの８位に導入される。 Ａ．ロウエン等、Ｊ．アンチバイオチクス、第４２巻、
第１２８３頁（１９８９年）参照。 本発明は、免疫調節障害及び疾病の予防、制御及び治療
を含むケアのためのシクロスポリンＡの新規な類縁体及
び関連シクロスポリンに関する。本発明は［デヒドロ−
Ａｌａ］８ シクロスポリン及びこれらの製造とシクロ
スポリンＡの代替物として有用な新規なシクロスポリン
類縁体への変換に関する。更に詳細には本発明は［デヒ
ドロ−Ａｌａ］８ シクロスポリン及びこれから誘導さ
れた８位にイオウを含むアミノ酸を有するシクロスポリ
ン類縁体に関する。 【０００４】本発明は式 【化１５】 〔式中８位のアミノ酸部分はＹでありＹは［デヒドロ−
Ａｌａ］即ち 【化１６】 又は［デヒドロ−Ａｌａ］のミハエルチオ（Ｍｉｃｈａ
ｅｌ ｔｈｉｏ）付加物即ち 【化１７】 ｛ＲはＣＨ３ （Ｏ−ＣＨ２ −ＣＨ２ ）ｎ−Ｓ（Ｏ
）ｍ−（ｍは０又は１であり、ｎは１、２、３又は４で
ある）又はＲａＳ（Ｏ）ｍ−であり、ここでＲａは１）
Ｈ、但しｍは０である、 ２）Ｃ１ 〜６ アルキル、例えばメチル、エチル、イ
ソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチル、 ３）置換Ｃ１ 〜６ アルキル（置換基は（ａ）【化１
８】 ここでＲｂはＣ１ 〜６ アルキル又は水素である、（
ｂ）−ＮＲｂＲｃ、ここでＲｃはＣ１ 〜６ アルキル
又は水素である、 （ｃ）Ｃ１ 〜６ アシルアミノ （ｄ）ヒドロキシ及び （ｅ）Ｃ１ 〜６ アシルオキシからなる群から選択さ
れる）、 ４）ベンジル又はフェニル、 ５）置換ベンジル又はフェニル（置換基はＣ１ 〜４
アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１ 〜４ アルキルオキシ
及びハロからなる群から選択される）、 ６） 【化１９】 からなる群から選択される｝である。 Ｒ１ はＭｅＢｍｔ、３−デスオキシＭｅＢｍｔ又はジ
ヒドロＭｅＢｍｔであるが、これらに限定されない。 Ｒ２ はＡｂｕ、Ａｌａ、Ｎｖａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ又は
Ｖａｌであるがこれらに限定されない。 Ｒ３ はＳａｒ又はＮ−メチル−Ｄ−アラニルであるが
、これらに限定されない。 Ｒ４ はＭｅＬｅｕ又はＭｅＶａｌであるが、これらに
限定されない。 Ｒ５ はＶａｌ又はＮｖａであるが、これらに限定され
ない。 Ｒ６ はＭｅＬｅｕ又はＭｅＶａｌであるが、これらに
限定されない。 Ｒ７ はＡｌａ、Ａｂｕ又はＬ−フェニル−アラニルで
あるが、これらに限定されない。 Ｒ９ はＭｅＬｅｕ又はＭｅＶａｌであるが、これらに
限定されない。 Ｒ１０はＭｅＬｅｕ又はＭｅＶａｌであるが、これらに
限定されない。 Ｒ１１はＭｅＶａｌ、Ｄ−ＭｅＶａｌ又はＭｅＮｖａで
あが、これらに限定されない。〕で表わされるシクロス
ポリン類縁体に関する。 【０００５】本発明の範囲内の１実施態様は、（ａ）［
３−デスオキシＭｅＢｍｔ］１ ［Ｙ］８ −ＣｓＡ、 （ｂ）［Ａｌａ］２ ［Ｙ］８ −ＣｓＡ、（ｃ）［Ｔ
ｈｒ］２ ［Ｙ］８ −ＣｓＡ及びジヒドロ［Ｔｈｒ］
２ ［Ｙ］８ −ＣｓＡ、 （ｄ）［Ｖａｌ］２ ［Ｙ］８ −ＣｓＡ及びジヒドロ
［Ｖａｌ］２ ［Ｙ］８ −ＣｓＡ、 （ｅ）［Ｎｖａ］２ ［Ｙ］８ −ＣｓＡ及びジヒドロ
及びイソ［Ｎｖａ］２ ［Ｙ］８ −ＣｓＡ、（ｆ）［
Ｄ−ＭｅＶａｌ］１１［Ｙ］８ −ＣｓＡ及び（ｇ）［
Ｖａｌ］１１［Ｙ］８ −ＣｓＡからなる群から選択さ
れるシクロスポリン類縁体である。 この実施態様の範囲内の種類の化合物はＲがＣＨ３ （
ＯＣＨ２ＣＨ２ ）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｍ｛ｍは０又は１であ
り、ｎは１、２、３又は４である）又はＲａＳ（Ｏ）ｍ
（ｍは０又は１であり、Ｒａは １）ｍが１でなければＨ、 ２）Ｃ１ 〜６ アルキル、例えばメチル、エチル、イ
ソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチル、 ３）置換Ｃ１ 〜６ アルキル（置換基は（ａ）【化２
０】 ここでＲｂはＣ１ 〜６ アルキル又は水素である、（
ｂ）Ｃ１ 〜６ アシルアミノ、 （ｃ）−ＮＲｂＲｃ、ここでＲｃはＣ１ 〜６ アルキ
ル又は水素である、 （ｄ）ヒドロキシ及び （ｅ）Ｃ１ 〜６ アシルオキシからなる群から選択さ
れる）からなる群から選択される｝である化合物である
。 【０００６】本発明の範囲内の第２の実施態様は式ＩＩ
で表わされる化合物である。 【化２１】 この実施態様の範囲内の種類の化合物はＲがＣＨ３ （
ＯＣＨ２ＣＨ２ ）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｍ（ｍは０又は１であ
り、ｎは１、２、３又は４である）又はＲａＳ（Ｏ）ｍ
（ｍは０又は１であり、Ｒａは １）Ｈ、但しｍは０である、 ２）Ｃ１ 〜６ アルキル、例えばメチル、エチル、イ
ソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチル、 ３）置換Ｃ１ 〜６ アルキル（置換基は（ａ）【化２
２】 ここでＲｂはＣ１ 〜６ アルキル又は水素である、（
ｂ）Ｃ１ 〜６ アシルアミノ、 （ｃ）−ＮＲｂＲｃ、ここでＲｃはＣ１ 〜６ アルキ
ル又は水素である、 （ｄ）ヒドロキシ及び （ｅ）Ｃ１ 〜６ アシルオキシからなる群から選択さ
れる）からなる群から選択される）である化合物である
。 この種類の具体例は、Ｄ−［３−メチルチオ−Ａｌａ］
８ −ＣｓＡ、Ｄ−［３−カルボメトキシメチルチオ−
Ａｌａ］８ −ＣｓＡ、Ｄ−［３（２−ヒドロキシエチ
ルチオ）Ａｌａ］８ −ＣｓＡ、Ｄ−［デヒドロ−Ａｌ
ａ］８ −ＣｓＡ、Ｄ−［３−ベンジルチオ−Ａｌａ］
８ −ＣｓＡ、Ｄ−［３−フェニルチオ−Ａｌａ］８
−ＣｓＡ、Ｄ−［３−メチルチオ−Ａｌａ］８ −Ｃｓ
Ａスルホキシド、Ｄ−［３−（２−ヒドロキシエチルチ
オ）Ａｌａ］８ −ＣｓＡスルホキシド及びＤ−［（２
−メトキシエトキシ）エトキシエチルチオ−Ａｌａ］８
−ＣｓＡである。 【０００７】本発明の化合物は以下で一般的に後に実施
例部分で更に明瞭に記載される方法を用いて製造するこ
とが便利である。ここで図式１によれば、１実施態様に
於ける本発明のシクロスポリン類縁体が［Ｘ−Ｄ−Ａｌ
ａ］８ −ＣｓＡを［Δ−Ａｌａ］８ −ＣｓＡに変換
することにより便利に製造される。 【化２３】 式中Ｘはフルオロ、クロロ、メタンスルホニルオキシ、
トルエンスルホニルオキシであり、Ｒａは上で示したＲ
ａの最も広い範囲の定義である。図式１によれば［２−
デュウテロ−３−フルオロ−Ｄ−Ａｌａ］８ −ＣｓＡ
（［Ｆ−Ｄ−Ａｌａ］８ −ＣｓＡとして略される）を
非プロトン性溶媒中で非プロトン性塩基と反応させて［
ΔＡｌａ］８ −ＣｓＡを得る。［Ｆ−Ｄ−Ａｌａ］８
−ＣｓＡは１７個の活性水素（１２−αＣＨ、４−Ｎ
Ｈ及び１−ＯＨ）を有する。従ってポリアニオンを生成
させるために極めて過剰の非プロトン性塩基を必要とす
る。 ［Ｆ−Ｄ−Ａｌａ］８ −ＣｓＡに対する非プロトン性
塩基のモル比は１７〜３５の範囲であり、２０〜２５が
好適である。適当な非プロトン性塩基としては、これら
に限定されないが、モノ又はジＣ１ 〜６ アルキルア
ミド誘導体例えばリチウムジエチルアミド、リチウムジ
イソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
があり、リチウムジイソプロピルアミドが好適である。 適当な非プロトン性溶媒としては、ジＣ１ 〜４ アル
コキシＣ１ 〜４ アルカン誘導体例えば１， ２−ジ
メトキシエタン；エーテル例えばジエチルエーテルジ−
ｎ−ブチル及びジイソペンチルエーテル；環状エーテル
例えばテトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、テトラヒ
ドロフルフリルメチルエーテル、フラン、テトラヒドロ
フラン及び２−エトキシテトラヒドロフラン；及びモノ
又はジＣ１ 〜４ アルキルカルボニルアミン例えばジ
メチルホルムアミドがあるがこれらに限定されない。テ
トラヒドロフランが好適である。反応は−１００〜−１
０℃の温度範囲で行なうのが便利であり、−７０〜−３
０℃が好適である。反応は１〜２４時間完結するまで進
行させ、４〜５時間の反応時間が好適である。［Δ−Ａ
ｌａ］８ −ＣｓＡ生成物は当業界で既知の標準クロマ
トグラフィー、シリカゲルプレートによるＨＰＬＣ又は
ＴＬＣによって分離することができる。 【０００８】次いで［Δ−Ａｌａ］８ −ＣｓＡを第２
溶媒中イオウ求核基と第２塩基の存在下で反応させてチ
オ化合物［Ｒａ Ｓ−Ａｌａ］−ＣｓＡに変換する。第
２塩基としてはこれらに限定されないがアルカリ金属Ｃ
１ 〜６ アルコキシド及び水素化物例えばナトリウム
、リチウム又はカリウムメトキシド又はヒドリドがある
が、ナトリウムメトキシドが好適である。第２溶媒とし
ては、これらに限定されないが、選択された第２塩基に
対応するＣ１ 〜８ アルカノール例えばメタノール及
びエーテル（上で定義した通りのもの）例えば１，２−
ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランがあり、テト
ラヒドロフランが好適である。対応する第２溶媒及び塩
基の１具体例はメタノールとナトリウムメトキシドであ
る。イオウ求核基としてはＲＳＨ（ＲはＣＨ３ （Ｏ−
ＣＨ２ −ＣＨ２ ）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｍである）及びＲａ
ＳＨ（Ｒａは上で示した最も広い範囲の定義を示す）が
あるが、これらに限定されない。反応は０〜５０℃の温
度範囲で行なうのが便利であり、１５〜３０℃が好適で
ある。反応は１〜３６時間完結するまで進行させ、１５
〜１８時間が好適である。図式１に於て［Δ−Ａｌａ］
８−ＣｓＡのΔ−Ａｌａ部分は種々の求核基に対するミ
ハエル受容体として働く。上記の別法として［Δ−Ａｌ
ａ］８ −ＣｓＡは［Ｄ−Ｓｅｒ］８ −ＣｓＡから製
造することができる。 この方法に於て、［Ｄ−Ｓｅｒ］８ −ＣｓＡは４−ジ
メチルアミノピリジンの存在下塩基メチレン中わずかに
過剰量の塩化メタンスルホニル又は塩化トルエンスルホ
ニルで処理して、クロマトグラフィー後、［メタン又は
トルエン置換スルホニルオキシ−Ｄ−Ｓｅｒ］８ −Ｃ
ｓＡを生成させる。これらの化合物は過剰のＬＤＡでＴ
ＨＦ中低温で処理して［Δ−Ａｌａ］８ −ＣｓＡを生
成させることができる。同様に［Ｄ−クロロ−Ａｌａ］
８ −ＣｓＡを過剰のＬＤＡでＴＨＦ中低温で処理して
［Δ−Ａｌａ］８ −ＣｓＡを得ることができる。［Δ
−Ａｌａ］８ −ＣｓＡをチオール酢酸のナトリウム塩
と反応させて［Ｄ−ＨＳ−Ａｌａ］８ −ＣｓＡを生成
し次に加水分解することを示す図式２で表わされる通り
［Ｄ−Ｃｙｓ］８ −ＣｓＡ（［Ｄ−ＨＳ−Ａｌａ］８
ＣｓＡと同一である）からＲＸ及びＲａＸ（Ｒａはフ
ェニル又は置換フェニルではなく、Ｘは塩素、臭素又は
スルホニルオキシアリール又はアルキル基例えばメシル
オキシ又はトシルオキシである）と反応させることによ
る別法で、化合物［Ｄ−ＲＳ−Ａｌａ］８ −ＣｓＡ（
ここでＲはＣＨ３ （Ｏ−ＣＨ２ −ＣＨ２ ）ｎ−Ｓ
（Ｏ）ｍ）及び［Ｄ−ＲａＳ−Ａｌａ］８ −ＣｓＡも
製造することができる。 【０００９】当業者に理解されるように本発明の範囲内
の残りの化合物は類似の方法で製造することができる。 開示された化合物のＳＲａ基は対応するスルホキシドに
酸化することができる。スルホキシドへ都合の良い経路
は以下に記載される過ヨウ素酸塩酸化による。 【化２４】 図式２に示される通り［Δ−Ａｌａ］８ ＣｓＡを５〜
１０当量のＣＨ３ ＣＯＳ−Ｎａ（当価量のＣＨ３ Ｃ
ＯＳＨとＣＨ３ ＯＮａからこの場で生成する）でＣＨ
３ ＯＨ中２０〜２５℃で１５〜１８時間処理すると一
部脱アセチル化された［Ｄ−ＣＨ３ ＣＯＳ−Ａｌａ］
８ −ＣｓＡを生成する。［Ｄ−ＨＳ−Ａｌａ］８ Ｃ
ｓＡへの脱アセチル化はＣＨ３ ＯＮａ（１〜５当量）
とメタノールのようなＣ１ 〜８ アルカノール中２０
〜２５℃で３〜１８時間反応させて完結する。［Ｄ−Ｈ
Ｓ−Ａｌａ］８ ＣｓＡをＲ１ Ｘ（５〜１０当量）と
ＣＨ３ ＯＮａ（１〜２当量）の存在下でＣＨ３ ＯＨ
のようなＣ１ 〜８ アルカノール中２０〜２５℃で１
５〜１８時間反応させると［Ｄ−ＲａＳ−Ａｌａ］８
ＣｓＡを生成する。この方法に於てＲａはフェニル又は
置換フェニルではない。 【００１０】具体的にこの経路によって得られる化合物
は［Ｄ−３−チア−Ｌｙｓ］８ −ＣｓＡ（［Ｄ−Ｈ２
ＮＣＨ２ ＣＨ２ Ｓ−Ａｌａ］８ −ＣｓＡ）であ
る。この化合物はシクロスポリン受容体を分離し、シク
ロスポリン抗体を調製するアフィニティークロマトグラ
フィーカラムを調製するのに有用である。［Ｄ−３−チ
ア−Ｌｙｓ］８ ＣｓＡは図式３に示す通り製造するこ
とができる。 【化２５】 【化２６】 図式４に示される通り、［ＲａＳ−Ａｌａ］８ シクロ
スポリンは好ましい溶媒として３：１の比のメタノール
−水による水性アルコール中で過ヨウ素酸ナトリウムで
処理して対応するスルホキシドに変換する。時間は３〜
３６時間の範囲であり、１５〜１８時間が好適である。 好適な温度範囲は２０〜２５℃である。 【００１１】これらの免疫抑制活性を考えると例えば式
ＩＩの最終生成物シクロスポリンは免疫応答の減少を必
要とする疾病及び症状の予防及び治療に有用である。従
ってこれらは自己免疫疾患の治療及び移植片例えば皮膚
、肺、心臓、心臓−肺、骨髄、腎臓、脾蔵、角膜移植片
の拒否反応を予防するといったリンパ球及び免疫細胞の
増殖を抑制するために使用することができる。式ＩＩの
シクロスポリンが有用である個々の自己免疫疾患として
は、シクロスポリンによる治療が提示又は使用されてい
るもの全て例えば再生不良性貧血、真正赤血球性貧血、
特発性血小板減少症、全身性紅斑性狼瘡、多発性軟骨炎
、強皮症、ウェグネル肉芽種症、慢性活動性肝炎、重症
性筋無力症、乾癬、スチーブンジョンソン症候群、特発
性高アルドステロン症、クローン病、グレーブス眼病、
類肉腫症、原発性胆汁性肝硬変、原発性若年型糖尿病、
後葡萄膜炎、間質性肺性線維症及び乾癬性関節炎、並び
にインスリン依存性糖尿病、ネフローゼ症候群及びエイ
ズを含む。これらの用途全てに対して投薬量は勿論使用
される化合物、所望される投与方法及び治療方法によっ
て異なる。しかしながら一般に動物の体重１ｋｇ当り約
１〜２００ｍｇの日用量で投与され、便利には１日２〜
４回に分けた投与量で又は持続した放出形態で投与され
るとき良好な結果が得られる。より大きな哺乳類に対し
ては全日用量は約５０〜５０００ｍｇの範囲にあり、経
口投与に適した投薬形は固形又は液状医薬担体又は希釈
剤と混和される化合物約１５〜５００ｍｇ（例えば２５
〜３００ｍｇ）を包含する。本発明はまた式ＩＩの化合
物を医薬担体又は希釈剤と共に包含している医薬組成物
を提供する。このような組成物は例えば溶液、錠剤又は
カプセルの形及び特に乾癬の治療用に軟膏としてあるこ
とができる。式ＩＩのシクロスポリンはあらゆる通常の
経路、特にシクロスポリンの投与に関して現在実施され
ている手段に従って特に静脈注入により、例えば臓器移
植片の場合、移植前及び直後並びに吸収が損われる胃腸
障害のある間又は経口的に例えば経口溶液の形で投与す
ることができる。 【００１２】生物学的活性は、シクロフィリンに対する
結合親和性、シクロスポリンに対する細胞質ゾル受容体
（Ｒ．ハンドシュマチャー（Ｈａｎｄｓｃｈｕｍａｃｈ
ｅｒ）等、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ） 、第２２６
巻（１９８４年）第５４４頁）、インターロイキン−２
産生の抑制Ｔ細胞増殖の抑制によって測定することがで
きる。表２は本発明の代表化合物の薬理学的活性を例示
する。Ｔ細胞増殖はイオノマイシンとホルボールミリス
テートアセテート（ＰＭＡ）で刺激したＴ細胞培養をマ
ウスについて測定した。 Ｃ５７Ｂ１／６マウスからの脾細胞浮遊液を調製し、ナ
イロンウールカラムで分離した。回収したＴ細胞をイオ
ノマイシン（２５０ｎｇ／ｍｌ）とＰＭＡ（１０ｎｇ／
ｍｌ）を加えた完全培地に１０６ 細胞／ｍｌで浮遊さ
せた。細胞浮遊液を直ちに９６穴−平底ミクロ培養プレ
ートに１００μｌ／ウェル（ｗｅｌｌ）で分配した。対
照培地又は種々の濃度の試験化合物を１０μｌ／ウェル
で３回実験のウェルに加えた。これらのプレートを５％
ＣＯ２ −９５％空気の加湿雰囲気中３７℃で４４時間
温置した。４４時間の培養でこれらのプレートはＰＢＳ
（１０ｍｇ／ｍｌ）中（３−（４，５−ジメチルチアゾ
ール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム
ブロミド（ＭＭＴ）の溶液２０μｌ／ウェルを得た。代
謝的に活性な細胞によって産生したＭＴＴホルマザンの
紫色結晶を溶解するために１０％ＳＤＳ−０．０１Ｎ塩
酸溶液１００μｌ を各ウェルに加えた。培養プレート
を５％ＣＯ２ 恒温器に３７℃で温置した。これらのプ
レートをマルチウェル走査分光光度計の５７０〜６００
ｎｍで読み取った。実験ウェルの吸光度（比ＯＤ）を無
刺激細胞又は無細胞によるウェルに対して補正した。増
殖の阻止％を式阻止％＝１００−実験用比ＯＤ／対照培
地比ＯＤ×１００に従って計算した。 【表１】 【００１３】次の実施例は本発明の式ＩＩの化合物の製
造を具体的に説明するものであるが、このままを明細書
に添えられている特許請求の範囲で示した本発明を限定
するものとしてみなすべきではない。本発明のシクロス
ポリン類縁体の製造は上記の図式１〜４に示される。［
２−デュウテロ−３−フルオロ−Ｄ−Ａｌａ］８ −Ｃ
ｓＡの製造は１９８８年６月２０日にパチェット（Ｐａ
ｔｃｈｅｔｔ）等によって出願された英国特許第２，２
０６，１１９Ａ号に開示される。［２−デュウテロ−３
−フルオロ−Ｄ−Ａｌａ］８ −ＣｓＡの製造は実施例
１でも開示される。３−フルオロ−アラニンのようなフ
ッ素化アミノ酸の製造は当業者に周知のことである。例
えばコロニッシュ（Ｋｏｌｌｏｎｉｔｓｃｈ），Ｊ．イ
スラエル、Ｊ． ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第１７巻
、第５３〜５９頁（１９７８年）及びデュレット（Ｄｕ
ｒｅｔｔｅ） 等、トランスプランテーションプロシー
ディングス（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ Ｐｒｏ
ｃｅｅｄｉｎｇｓ） 、第２０巻、第２号、補遣２、第
５１〜７７頁（１９８８年４月）参照。上述した通り本
発明の範囲内のシクロスポリン類縁体の各々は［２−デ
ュウテロ−３−フルオロ−Ｄ−Ａｌａ］８ 又は［３−
クロロ−Ｄ−Ａｌａ］８ 又は［Ｄ−Ｓｅｒ］８ を有
する好適なシクロスポリン類縁体出発物質から製造され
る。これらの置換シクロスポリン類縁体はまたウェンガ
ーにより１９８３年８月２日に登録された米国特許第４
，３９６，５４２号で教示され、１９８９年１月１７日
に登録された米国特許第４，７９８，８２３号で拡大さ
れた全合成によって製造することができ、これらの特許
を引用する。これらの全合成に於てＤ−Ａｌａ成分が２
−デュウテロ−３−フルオロ−Ｄ−Ａｌａ、３−クロロ
−Ｄ−Ａｌａ又はＤ−Ｓｅｒに置換されて対応する８−
置換シクロスポリンを生成する。工程の残りの出発物質
は市販で及び／又は既知の製造方法で得られる。 【００１４】実施例１ ［２−デュウテロ−３−フルオロ−Ｄ−アラニン］８
シクロスポリンＡの製造 培養：トリポクラジウムインフラツム（Ｔｏｌｙｐｏｃ
ｌａｄｉｕｍ ｉｎｆｌａｔｕｍ）ＭＦ５０８０，ＮＲ
ＲＬ−８０４４培地：斜面培地Ａ
ｇ／リットル麦芽エキス
２０．０酵母エキス
４．０寒天
２０．０種子培地Ｂ 麦芽エキス ７０．０
グルコース ５０．０
培地Ｃ グルコース ４０．０
カゼインペプトン １０．０ＭｇＳ
Ｏ４ ・７Ｈ２ Ｏ ０．５ＫＨ２ Ｐ
Ｏ４ ２．０ＮａＮ
Ｏ３ ３．０Ｋ
Ｃｌ ０
．５ＦｅＳＯ４ ・７Ｈ２ Ｏ ０．０
１親液管を無菌的に開け、回転シェーカー（２２０ｒｐ
ｍ ）により２７℃で４日間種子培地Ｂ（２５０ｍｌの
３−バッフル付三角フラスコ中２０ｍｌ）で培養した。 次いでこの種子を用いて後の研究のために斜面（培地Ａ
）に接種した。この斜面を２７℃で１４日間温置しその
後使用するまで４℃で貯蔵した。全斜面からの胞子を培
地Ｃ５ｍｌで洗浄し、これを用いて前培養フラスコ（２
５０ｍｌの三角フラスコ中培地Ｃ５０ｍｌ）に接種した
。この前培養液を２７℃で５日間温置した。この前培養
液５ｍｌを用いて産生培地（２５０ｍｌの三角フラスコ
中培地Ｃ５０ｍｌ及び２−デュウテロ−３−フルオロ−
Ｄ−アラニン５ｍｇ／ｍｌ ）に接種した。滅菌したフ
ィルターに２−デュウテロ−３−フルオロ−Ｄ−アラニ
ンを滅菌後及び温置前に加えた（５ｍｇ／ｍｌ 、最終
濃度）。産生培地の全量２．２リットルを含む４４個の
フラスコを攪拌しながら（２２０ｒｐｍ ）２７℃で１
４〜２１日間温置した。温置後、発酵ブイヨンを以下の
Ｃ項で記載される方法によって抽出した。 【００１５】実施例２ ［３−フルオロ−Ｄ−アラニン］８ −ＣｓＡの製造前
培養液を用いて２−デュウテロ−３−フルオロ−Ｄ−ア
ラニンの代わりに３−フルオロ−Ｄ−アラニン５ｍｇ／
ｍｌ を含む全量４００ｍｌの産生培地に接種したほか
は実質的に実施例１と同様の方法に従って発酵ブイヨン
を得、これを以下のＣ項で記載される方法によって抽出
した。 Ｃ．抽出法 ａ．ブイヨンから遠心分離により細胞を除去した。 ｂ．清澄化したブイヨンを塩化メチレン２５ｍｌずつで
３回抽出した。 ｃ．細胞をアセトン２５ｍｌずつで３回抽出した。 ｄ．塩化メチレン及びアセトン抽出液をプールし、真空
下で乾固した。 ｅ．残留物をメタノールで可溶化し、無水Ｎａ２ ＳＯ
４ で乾燥し、濾過し、真空下で乾固した。 ｆ．シクロスポリン誘導体を定量及び分離するために試
料をＨＰＬＣ分析にかけた。 Ｄ．［Ｆ−Ｄ−Ａｌａ］８ ＣｓＡのＨＰＬＣ分析粗抽
出液を次のクロマトグラフィー系を用いてＨＰＬＣクロ
マトグラフィーにより検定した。 溶媒：８０／２０Ｖ：Ｖのアセトニトリル：水流速：０
．６ｍｌ／分 カラム：デュポンゾルバクスＯＤＳ ４．６ｍｍ×２
５ｃｍ６０℃に維持する 検出器：ＬＤＣスペクトロモニターＩＩＩ 、２１０ｎ
ｍ ０．０５ＡＵＦＳインテグレータ：スペクトラ−
フィジクスＳＰ４１００コンピューティングインテグレ
ータ。 １回の４００ｍｌ発酵からの抽出残留物を塩化メチレン
１ｍｌに溶解し、この溶液をメタノールで予め平衡にし
たファーマシアＬＨ−２０の４０ｍｌカラムでクロマト
グラフィー処理した。クロマトグラフィーはメタノール
を用い流連２ｍｌ／分で行ない、１回１０ｍｌ画分、次
に３０×１ｍｌ画分を集めた。ＨＰＬＣ分析に基づく画
分１６〜２７を選び合わせた。合わせた画分を濃縮乾固
し、残留物にＦをラベルした。試料Ｆをメタノール２５
０ｍｌに溶解し、６０℃に維持したデュポンゾルバクス
ＯＤＳカラム０．９４×２５ｃｍによる分取用ＨＰＬＣ
クロマトグラフィーにかけた。クロマトグラフィーは８
０：２０Ｖ：Ｖアセトニトリル：水の溶媒系を用い流速
２ｍｌ／分で行なった。溶出液の流れを１ｍｍの長さの
セルと凝結剤１．２８ＡＵＦＳを備えたＬＤＣスペクト
ロモニターＩＩを用いて２２０ｎｍで監視した。スペク
トラ−フィジクスＳＰ４１００コンピューティングイン
テグレーターを用いて紫外線シグナルを監視し、紫外線
痕跡に基づく１１画分を集めた。画分７はＨＰＬＣ分析
による２１０ｎｍで紫外線純度９９％以上の８−［３−
フルオロ−Ｄ−アラニン］８ ＣｓＡ３．２５ｍｇを含
んでいた。画分７を高真空下で濃縮乾固して［３−フル
オロ−Ｄ−アラニン］８ −ＣｓＡ３．３ｍｇを得た。 【００１６】実施例３ ［デヒドロ−Ａｌａ］８ −ＣｓＡ 窒素下−７８℃で攪拌したテトラヒドロフラン２．０ｍ
ｌにシクロヘキサン中１．５Ｍ（０．９ミリモル）リチ
ウムジイソプロピルアミド０．６ｍｌを加える。この溶
液にテトラヒドロフラン１．０ｍｌ中［２−デュウテロ
−３−フルオロ−Ｄ−Ａｌａ］８ シクロスポリンＡ５
０ｍｇ（０．０４２ミリモル）を加える。この混合液を
−７８℃で３０分間攪拌し、温度を−３０℃に４時間に
わたって徐々に上げる。この混合液を−７８℃に冷却し
、水０．９ｍｌ中酢酸０．１５ｍｌを加えて急冷する。 次いでこれを重硫酸ナトリウム０．２ｇを含む飽和水性
塩化ナトリウム２０ｍｌに加え酢酸エチルで抽出する（
２０ｍｌずつで３回）。この抽出液を飽和水性塩化ナト
リウム（２０ｍｌずつで２回）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、真空下で乾固する。残留物（４７ｍｇ）を
分取用ＴＬＣ（３枚の５００ｖ２０×２０ｃｍシリカゲ
ルプレート、系−クロロホルム：エタノール＝９６：４
、２展開）で精製して２本の主バンドを得る。極性の大
きい方のバンドから［デヒドロ−Ａｌａ］８ −ＣｓＡ
（１７ｍｇ）を無色の固形物質として得る（直接収率３
４％、変換収率５３％）。ＨＰＬＣ−デュポンゾルバク
スＯＤＳカラム、８０：２０＝ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２ Ｏ／
６０℃、Ｒｔ＝１４分、ＦＡＢ−ＭＳ＝Ｍ＋ ＋１＝１
２００−分子式Ｃ６２Ｈ１０９ Ｎ１１Ｏ１２と一致す
る。 １３ＣＮＭＲケミカルシフト（ＣＤＣｌ３ ，１００Ｍ
Ｈｚ）：９．９，１５．８，１６．６，１７．９，１８
．６，１８．９，１９．５，２０．２，２１．２，２１
．８，２２．０，２３．１，２３．４，２３．７（２ｘ
），２３．９，２４．６，２４．７，２４．９，２５．
０，２５．２，２９．０，３０．１，３０．４，３１．
１，３１．２，３１．３，３２．５，３３．９，３５．
６，３５．９，３６．０，３７．１，３９．２，３９．
３，４０．８，４８．９，４９．２，４９．３，５０．
２，５４．９，５５．２，５５．５，５７．５，５７．
８，５８．３，７４．７，１０８．３，１２６．３，１
２９．５，１３４．８，１６７．６，１７０．０，１７
０．１，１７０．３，１７０．５，１７０．８，１７１
．１，１７１．９，１７３．４，１７３．５０及び１７
３．５３ｐｐｍ ．炭素数６２は分子式と一致する。 極性の小さい方のバンドから回収された［２−デュウテ
ロ−３−フルオロ−Ｄ−Ａｌａ］８ ＣｓＡ１９ｍｇを
得る。 【００１７】実施例４ Ｄ−［３−メチルチオ−Ａｌａ］８ −ＣｓＡメタノー
ル（１．０ｍｌ）中［デヒドロ−Ａｌａ］８ ＣｓＡ（
４５ｍｇ、０．０３７ミリモル）の攪拌溶液にメタノー
ル（１．５ｍｌ）中ナトリウムメチルメルカプチド（６
０ｍｇ）を加える。この混合液を２０℃に１８時間維持
する。次いでこれを重硫酸ナトリウム０．３ｇを含む飽
和水性塩化ナトリウム２０ｍｌに加え、混合液を酢酸エ
チル（１５ｍｌずつで４回）で抽出する。有機抽出液を
飽和水性塩化ナトリウム（１５ｍｌずつで２回）で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮乾固する。 残留物（３８ｍｇ）をＨＰＬＣ（カラム：デュポンゾル
バクスＯＤＳ０．９４×２５ｃｍ、溶媒系：アセトニト
リル：水＝７０：３０、６０℃に於て２．６５ｍｌ／分
）で精製してＤ−［３−メチルチオ−Ａｌａ］８ Ｃｓ
Ａ１２ｍｇ（２６％）を得る（算出量は１６ｍｇ（３４
％）である。Ｒｔ２０．５分（ＣｓＡ＝１７．４分）、
ＦＡＢ−ＭＳ：Ｍ＋ ＋１＝１２４８−分子式Ｃ６３Ｈ
１１３ Ｎ１１Ｏ１２Ｓと一致する。 １３ＣＮＭＲケミカルシフト（ＣＤＣｌ３ ，７５ＭＨ
ｚ）：９．８，１５．８，１６．６，１７．０，１７．
９，１８．４，１８．８，１９．９，２０．３，２１．
２，２１．７，２２．２，２３．３，２３．５，２３．
７，２３．８１，２３．８４，２４．４，２４．６，２
４．８９，２４．９４，２５．４，２９．２，２９．８
５，２９．９３，３０．０，３１．１，３１．３，３１
．５，３３．７，３５．４，３５．８，３６．０，３７
．１，３７．３，３９．５（２ｘ），４０．６，４８．
２，４８．７，４８．８（２ｘ），５０．３，５５．１
，５５．３６，５５．４４，５７．５，５８．１，５８
．８，７４．５，１２６．３，１２９．７，１７０．０
５，１７０．０７，１７０．２，１７０．３，１７１．
１，１７１．５，１７１．７，１７１．９，１７３．４
，１７３．６１及び１７３．６６ｐｐｍ ．炭素数６３
は分子式と一致する。 【００１８】実施例５ Ｄ−［３−カルボメトキシメチルチオ−Ａｌａ］８ Ｃ
ｓＡ メタノール（０．５ｍｌ）中メチルメルカプトアセテー
ト（２５ｍｇ、０．２４ミリモル）の溶液をナトリウム
メトキシド（１３ｍｇ、０．２４ミリモル）に加え、こ
の混合液をメタノール（０．５ｍｌ）中［デヒドロ−Ａ
ｌａ］８ ＣｓＡ（１１ｍｇ、０．０１モル）の溶液に
加える。この反応混合液を２０℃に１８時間維持する。 次いで実施例４の通り処理して、これをＨＰＬＣ（カラ
ム：デュポンゾルバクスＯＤＳ、溶媒系：メタノール：
水＝８５：１５、６０℃に於て２．５６ｍｌ／分）粗生
成物１５ｍｇを得た。Ｒｔ＝１６．９分（ＣｓＡ＝１８
．０分）。ＦＡＢ−ＭＳ−Ｍ＋ ＋１＝１３０６−分子
式Ｃ６５Ｈ１１５ Ｎ１１Ｏ１４Ｓと一致する。 【００１９】実施例６ Ｄ−［３（２−ヒドロキシエチルチオ）Ａｌａ］８ Ｃ
ｓＡ テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）中２−メルカプトエ
タノール（２１ｍｇ、０．２７ミリモル）の溶液をナト
リウムメトキシド（１０ｍｇ、０．１８ミリモル）に加
える。 この攪拌混合液にテトラヒドロフラン（０．８ｍｌ）中
［デヒドロ−Ａｌａ］８ ＣｓＡ（１８ｍｇ、０．０１
５ミリモル）を加える。２０℃で１８時間後反応混合液
を酢酸エチル（２０ｍｌ）に加える。後者の溶液を飽和
水性塩化ナトリウム（１５ｍｌずつで３回）で抽出し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮乾固して粗生成
物２６ｍｇを得、これをＨＰＬＣ（カラム：デュポンゾ
ルバクスＯＤＳ０．９４×２５ｃｍ、溶媒系：アセトニ
トリル：水＝７５：２５、６０℃に於て２．６５ｍｌ／
分）Ｒｔ＝１１．５分（ＣｓＡ＝１９．８分）で精製す
る。ＦＡＢ−ＭＳ−Ｍ＋ ＋１＝１２７８−分子式Ｃ６
４Ｈ１１５ Ｎ１１Ｏ１３Ｓと一致する。１３ＣＮＭＲ
ケミカルシフト（Ｃ６ Ｄ６ ，７５ＭＨｚ）：１０．
１，１６．０，１７．８，１８．１，１８．５，１８．
８，２０．０，２０．１，２１．４，２１．９，２２．
３，２３．６，２３．６，２３．８，２４．２，２４．
５，２５．８，２５．２，２５．３，２５．５，２５．
８，２９．５，２９．７，３０．０，３０．４，３０．
８，３１．６，３１．６，３３．８，３４．９，３５．
６，３５．９，３６．５，３６．５，３７．８，３９．
０，３９．９，４１．５，４８．９，４９．０，４９．
２，４９．５，５０．０，５５．５，５５．６，５５．
７，５７．８，５８．３，５９．４，６２．１，７４．
５，１２６．３，１３０．７，１６９．６，１７０．１
，１７０．３，１７０．４，１７１．２，１７１．６，
１７２．２，１７２．３，１７３．８，１７４．１及び
１７４．３ｐｐｍ．炭素数６４は分子式と一致する。 【００２０】実施例７ Ｄ−［３（２−ジメチルアミノエチルチオ）Ａｌａ］８
ＣｓＡ ２−ジメチルアミノエチルチオール塩酸塩（２ｇ）を１
．５Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）に溶解し、この混
合液を酢酸エチルで抽出する。この抽出液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、真空下で濃縮乾固するとジメチルアミノ
エチルチオールでなくむしろ対応するジスルフィド、ビ
スジメチルアミノエチルジスルフィドを無色の油状物質
として得る。これに（３２ｍｇ、０．１５ミリモル）メ
タノール（０．５ｍｌ）中ジチオトレイトール（２２ｍ
ｇ、０．１４ミリモル）を加え、この混合液をナトリウ
ムメトキシド（１２ｍｇ、０．２２ミリモル）に加える
。この試薬混合液を窒素下で２０分間攪拌し、次にメタ
ノール（０．８ｍｌ）中［デヒドロＡｌａ］８ ＣｓＡ
（１７ｍｇ、０．０１４ミリモル）を加える。この反応
混合液を窒素下で１８時間維持し、実施例４の通り処理
する。粗生成物（４５ｍｇ）をＨＰＬＣで精製する。Ｆ
ＡＢ−ＭＳ−Ｍ＋ ＋１＝１３０５−分子式Ｃ６６Ｈ１
２０ Ｎ１２Ｏ１２Ｓと一致する。 【００２１】実施例８ Ｄ−［３（２−ヒドロキシエチルチオ）−Ａｌａ］８
ＣｓＡスルホキシド メタノール（２ｍｌ）中Ｄ−［３（２−ヒドロキシエチ
ルチオ）Ａｌａ］８ ＣｓＡ（３５ｍｇ）の攪拌溶液に
水（０．６ｍｌ）中ＮａＩＯ４ （１５ｍｇ）の溶液を
加える。 この反応混合液を室温で１８時間攪拌する。生成したＮ
ａＩＯ３ の沈殿を濾過で除去し、メタノールで洗浄す
る。合わせた濾液と洗液を真空下で少量に濃縮する。酢
酸エチルを加える。有機相を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し
、Ｎａ２ ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固する。残留物をＨ
ＰＬＣで精製する。ＦＡＢ−ＭＳ−Ｍ＋ ＋１＝１２９
４−分子式Ｃ６４Ｈ１１５ Ｎ１１Ｏ１４Ｓと一致する
。
Claims (11)
- 【請求項１】 式 【化１】 〔式中Ｙは（ａ）［デヒドロ−Ａｌａ］【化２】 及び（ｂ）式 【化３】 で表わされる［デヒドロ−Ａｌａ］のチオ付加物｛Ｒは
ＣＨ３ （Ｏ−ＣＨ２ −ＣＨ２ ）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｍ−
（ｍは０又は１であり、ｎは１、２、３又は４である）
又はＲａＳ（Ｏ）ｍであり、Ｒａは １）Ｈ、但しｍは０である、 ２）Ｃ１ 〜６ アルキル、 ３）置換Ｃ１ 〜６ アルキル（置換基は（ａ）【化４
】 ここでＲｂはＣ１ 〜６ アルキル又は水素である、（
ｂ）Ｃ１ 〜６ アシルアミノ、 （ｃ）−ＮＲｂＲｃ、ここでＲｃはＣ１ 〜６ アルキ
ル又は水素である、 （ｄ）ヒドロキシ及び （ｅ）Ｃ１ 〜６ アシルオキシからなる群から選択さ
れる）、 ４）ベンジル又はフェニル、 ５）置換ベンジル又はフェニル（置換基はＣ１ 〜４
アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１ 〜４ アルキルオキシ
及びハロからなる群から選択される）及び ６） 【化５】 からなる群から選択される｝からなる群から選択される
。 Ｒ１ はＭｅＢｍｔ、３−デスオキシＭｅＢｍｔ又はジ
ヒドロＭｅＢｍｔである。 Ｒ２ はＡｂｕ、Ａｌａ、Ｎｖａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ又は
Ｖａｌである。 Ｒ３ はＳａｒ又はＮ−メチル−Ｄ−アラニルである。 Ｒ４ はＭｅＬｅｕ又はＭｅＶａｌである。 Ｒ５ はＶａｌ又はＮｖａである。 Ｒ６ はＭｅＬｅｕ又はＭｅＶａｌである。 Ｒ７ はＡｌａ、Ａｂｕ又はＬ−フェニル−アラニルで
ある。 Ｒ９ はＭｅＬｅｕ又はＭｅＶａｌである。 Ｒ１０はＭｅＬｅｕ又はＭｅＶａｌである。 Ｒ１１はＭｅＶａｌ、Ｄ−ＭｅＶａｌ又はＭｅＮｖａで
ある。〕で表わされる化合物。 - 【請求項２】 （ａ）［３−デスオキシＭｅＢｍｔ］
１ ［Ｙ］８ −ＣｓＡ、 （ｂ）［Ａｌａ］２ ［Ｙ］８ −ＣｓＡ、（ｃ）［Ｔ
ｈｒ］２ ［Ｙ］８ −ＣｓＡ及びジヒドロ［Ｔｈｒ］
２ ［Ｙ］８ −ＣｓＡ、 （ｄ）［Ｖａｌ］２ ［Ｙ］８ −ＣｓＡ及びジヒドロ
［Ｖａｌ］２ ［Ｙ］８ −ＣｓＡ、 （ｅ）［Ｎｖａ］２ ［Ｙ］８ −ＣｓＡ及びジヒドロ
及びイソ［Ｎｖａ］２ ［Ｙ］８ −ＣｓＡ、（ｆ）［
Ｄ−ＭｅＶａｌ］１１［Ｙ］８ −ＣｓＡ及び（ｇ）［
Ｖａｌ］１１［Ｙ］８ −ＣｓＡ｛ＲがＣＨ３ （ＯＣ
Ｈ２ ＣＨ２ ）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｍ（ｍは０又は１であり
、ｎは１、２、３又は４である）又はＲａＳ（Ｏ）ｍ（
ｍは０又は１であり、Ｒａが１）ｍが１でなければＨ、 ２）Ｃ１ 〜６ アルキル、 ３）置換Ｃ１ 〜６ アルキル（置換基は（ａ）【化６
】 ここでＲｂはＣ１ 〜６ アルキル又は水素である、（
ｂ）Ｃ１ 〜６ アシルアミノ、 （ｃ）−ＮＲｂＲｃ、ここでＲｃはＣ１ 〜６ アルキ
ル又は水素である、 （ｄ）ヒドロキシ及び （ｅ）Ｃ１ 〜６ アシルオキシからなる群から選択さ
れる）からなる群から選択される｝からなる群から選択
される請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 式ＩＩ 【化７】 で表わされる請求項１記載の化合物。
- 【請求項４】 ＲがＣＨ３ （ＯＣＨ２ ＣＨ２ ）
ｎ−Ｓ（Ｏ）ｍ（ｍは０又は１であり、ｎは１、２、３
又は４である）又はＲａＳ（Ｏ）ｍ｛ｍは０又は１であ
り、Ｒａは １）ｍが１でなければＨ、 ２）Ｃ１ 〜６ アルキル、例えばメチル、エチル、イ
ソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチル、 ３）置換Ｃ１ 〜６ アルキル（置換基は（ａ）【化８
】 ここでＲｂはＣ１ 〜６ アルキル又は水素である、（
ｂ）−ＮＨＲｂ、 （ｃ）Ｃ１ 〜６ アシルアミノ、 （ｄ）−ＮＲｂＲｃ、ここでＲｃはＣ１ 〜６ アルキ
ル又は水素である、 （ｅ）ヒドロキシ及び （ｆ）Ｃ１ 〜６ アシルオキシからなる群から選択さ
れる）からなる群から選択される｝である請求項３記載
の化合物。 - 【請求項５】 （ａ）Ｄ−［メチルチオ−Ａｌａ］８
−ＣｓＡ、 （ｂ）Ｄ−［３−カルボメトキシメチルチオ−Ａｌａ］
８ −ＣｓＡ、 （ｃ）Ｄ−［３（２−ヒドロキシエチルチオ）Ａｌａ］
８ −ＣｓＡ、 （ｄ）Ｄ−［デヒドロ−Ａｌａ］８ −ＣｓＡ、（ｅ）
Ｄ−［３−ベンジルチオ−Ａｌａ］８ −ＣｓＡ、（ｆ
）Ｄ−［３−フェニルチオ−Ａｌａ］−ＣｓＡ、（ｇ）
Ｄ−［３−メチルチオ−Ａｌａ］８ ＣｓＡスルホキシ
ド、 （ｈ）Ｄ−［３（２−ヒドロキシエチルチオ）Ａｌａ］
８ ＣｓＡスルホキシド及びＤ−［（２−メトキシエト
キシ）エトキシエチルチオ−Ａｌａ］８ −ＣｓＡから
なる群から選択される請求項４記載の化合物。 - 【請求項６】 請求項１、３又は５記載の化合物の治
療的に有効な量を投与することを特徴とする治療を必要
としている患者の免疫抑制を誘導するか又は炎症を治療
する医薬組成物。 - 【請求項７】 請求項１、３又は５記載の化合物の治
療的に有効な量を投与することを特徴とする治療を必要
としている患者の免疫抑制を誘導するか又は炎症を治療
する方法。 - 【請求項８】 ［Ｘ−Ｄ−Ａｌａ］８ −ＣｓＡ（Ｘ
はフッ素、塩素、メシルオキシ又はトシルオキシである
）を非プロトン性溶媒中で非プロトン性塩基と接触させ
て式［Δ−Ａｌａ］８ −ＣｓＡの化合物を生成するこ
とを特徴とする式［Δ−Ａｌａ］８ −ＣｓＡの化合物
の製造方法。 - 【請求項９】 ［Δ−Ａｌａ］８ −ＣｓＡを式ＲＳ
Ｈ又はＲａ ＳＨの化合物及び塩基とアルコール又はエ
ーテル溶媒中で接触させて｛式中ＲはＣＨ３ （Ｏ−Ｃ
Ｈ２ −ＣＨ２ ）ｎ−Ｓ−（ｎは１、２、３又は４で
ある）又はＲａＳ−であり、Ｒａは １）Ｈ但しｍは０である、 ２）Ｃ１ 〜６ アルキル例えばメチル、エチル、イソ
プロピル又はｔｅｒｔ−ブチルである、 ３）置換Ｃ１ 〜６ アルキル（置換基は（ａ）【化９
】 ここでＲｂはＣ１ 〜６ アルキル又は水素である、（
ｂ）Ｃ１ 〜６ アシルアミノ、 （ｃ）−ＮＲｂＲｃ、ここでＲｃはＣ１ 〜６ アルキ
ル又は水素である、 （ｄ）ヒドロキシ及び （ｅ）Ｃ１ 〜６ アシルオキシからなる群から選択さ
れる）、 ４）ベンジル又はフェニル、 ５）置換ベンジル又はフェニル（置換基はＣ１ 〜４
アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１ 〜４ アルキルオキシ
及びハロからなる群から選択される）及び ６） 【化１０】 からなる群から選択される｝、式［ＲＳ−Ａｌａ］８
−ＣｓＡ又は［ＲａＳ−Ａｌａ］８ −ＣｓＡの化合物
を生成することを特徴とする式［ＲＳ−Ａｌａ］８ −
ＣｓＡの化合物の製造方法。 - 【請求項１０】 式［Ｄ−ＲＳ−Ａｌａ］８ −Ｃｓ
Ａの化合物を過ヨウ素酸塩とＣ１ 〜８ アルカノール
中で接触させることを特徴とする式［Ｄ−ＲＳＯ−Ａｌ
ａ］８ −ＣｓＡの化合物の製造方法。 - 【請求項１１】 ［Ｄ−Ｃｙｓ］８ −ＣｓＡをＲＸ
又はＲａＸとＣ１ 〜８ アルカノール中でカリウムｔ
−ブトキシド又はナトリウムメトキシドと共に接触させ
る｛式中ＲはＣＨ３ （ＯＣＨ２ ＣＨ２ ）ｎ（ｎは
１、２又は３である）でありＲａは １）Ｃ１ 〜６ アルキル、 ２）置換Ｃ１ 〜６ アルキル（置換基は（ａ）【化１
１】 ここでＲｂはＣ１ 〜６ アルキル又は水素である、（
ｂ）Ｃ１ 〜６ アシルアミノ、 （ｃ）−ＮＲｂＲｃ、ここでＲｃはＣ１ 〜６ アルキ
ル又は水素である、 （ｄ）ヒドロキシ及び （ｅ）Ｃ１ 〜６ アシルオキシからなる群から選択さ
れる）、 ３）ベンジル、 ４）置換ベンジル（置換基はＣ１ 〜４ アルキル、ヒ
ドロキシル、Ｃ１ 〜４ アルキルオキシ及びハロから
なる群から選択される）及び ５） 【化１２】 から選択され、Ｘはハロ、メシルオキシ又はトシルオキ
シである｝ことを特徴とする式［Ｄ−ＲＳ−Ａｌａ］８
−ＣｓＡ又は［Ｄ−ＲａＳ−Ａｌａ］８ ＣｓＡの化
合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US485920 | 1990-02-27 | ||
| US07/485,920 US5122511A (en) | 1990-02-27 | 1990-02-27 | Immunosuppressive cyclosporin analogs with modified amino acids at position-8 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04211699A true JPH04211699A (ja) | 1992-08-03 |
Family
ID=23929944
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3032626A Withdrawn JPH04211699A (ja) | 1990-02-27 | 1991-02-27 | ８位に変性アミノ酸を有する新規な免疫抑制シクロスポリン類縁体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5122511A (ja) |
| EP (1) | EP0444897A1 (ja) |
| JP (1) | JPH04211699A (ja) |
| CA (1) | CA2036963A1 (ja) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69124459T3 (de) * | 1990-11-02 | 2001-05-31 | Novartis Ag, Basel | Zyklosporine |
| DE69435044T2 (de) | 1993-04-23 | 2008-09-18 | Wyeth | Rapamycin - Konjugate und Antikörper |
| US7279561B1 (en) * | 1993-04-23 | 2007-10-09 | Wyeth | Anti-rapamycin monoclonal antibodies |
| US6334997B1 (en) | 1994-03-25 | 2002-01-01 | Isotechnika, Inc. | Method of using deuterated calcium channel blockers |
| CN1087725C (zh) * | 1994-03-25 | 2002-07-17 | 同位素技术有限公司 | 用氘代方法增强药物效果 |
| ATE209216T1 (de) * | 1995-07-17 | 2001-12-15 | Chem Ag C | Cyclosporin-derivate mit anti-hiv-wirkung |
| JP3089350B2 (ja) * | 1995-11-20 | 2000-09-18 | ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | シクロフィリンロタマーゼ活性の阻害剤 |
| US20030220234A1 (en) * | 1998-11-02 | 2003-11-27 | Selvaraj Naicker | Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents |
| EP0991660B8 (en) | 1997-10-08 | 2006-04-05 | Isotechnika,Inc. | DEUTERATED and undeuterated CYCLOSPORINE ANALOGS AND THEIR USE AS IMMUNOMODULATING AGENTS |
| WO2001017953A1 (en) | 1999-09-08 | 2001-03-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use |
| JP2004532187A (ja) | 2001-01-25 | 2004-10-21 | ギルフォード ファーマシュウティカルズ インコーポレイテッド | 三置換カルボサイクリックサイクロフィリン結合化合物とその用途 |
| US6593362B2 (en) | 2001-05-21 | 2003-07-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use |
| US7141648B2 (en) | 2001-10-19 | 2006-11-28 | Isotechnika Inc. | Synthesis of cyclosporin analogs |
| EP1603512A2 (en) | 2003-03-17 | 2005-12-14 | Albany Molecular Research, Inc. | Novel cyclosporins |
| TW200517114A (en) | 2003-10-15 | 2005-06-01 | Combinatorx Inc | Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders |
| JP2008512350A (ja) * | 2004-07-01 | 2008-04-24 | イェール ユニバーシティ | 標的化され、そして高密度で薬物が負荷されるポリマー性物質 |
| US7378391B2 (en) | 2004-09-29 | 2008-05-27 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporin alkyne analogues and their pharmaceutical uses |
| WO2006039164A2 (en) | 2004-09-29 | 2006-04-13 | Amr Technology, Inc. | Novel cyclosporin analogues and their pharmaceutical uses |
| WO2006041631A2 (en) | 2004-10-06 | 2006-04-20 | Amr Technology, Inc. | Novel cyclosporin alkynes and their utility as pharmaceutical agents |
| WO2007028030A2 (en) * | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Picobella, Llc | Oncogenic regulatory rnas for diagnostics and therapeutics |
| WO2007056457A2 (en) | 2005-11-09 | 2007-05-18 | Combinatorx, Incorporated | Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions |
| US7459280B2 (en) * | 2006-02-27 | 2008-12-02 | Picobella, Llc | Methods for diagnosing and treating kidney cancer |
| WO2008069917A2 (en) | 2006-11-20 | 2008-06-12 | Scynexis, Inc. | Novel cyclic peptides |
| US10265407B2 (en) | 2007-02-15 | 2019-04-23 | Yale University | Modular nanodevices for smart adaptable vaccines |
| WO2008109347A2 (en) * | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Yale University | Methods for ex vivo administration of drugs to grafts using polymeric nanoparticles |
| US20080267977A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-10-30 | Friedrich-Alexander University Of Erlangen-Nuremberg | Combined immunological agent and sensitizing agent for the treatment of cancer |
| WO2010021681A2 (en) * | 2008-08-18 | 2010-02-25 | Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
| US20110130711A1 (en) * | 2009-11-19 | 2011-06-02 | Follica, Inc. | Hair growth treatment |
| WO2012079172A1 (en) | 2010-12-15 | 2012-06-21 | Isotechnika Pharma Inc. | Cyclosporine analogue molecules modified at amino acid 1 and 3 |
| US9597385B2 (en) | 2012-04-23 | 2017-03-21 | Allertein Therapeutics, Llc | Nanoparticles for treatment of allergy |
| CN105188741A (zh) | 2013-04-03 | 2015-12-23 | 阿勒丁医疗公司 | 新型纳米颗粒组合物 |
| WO2015108912A1 (en) | 2014-01-16 | 2015-07-23 | MUSC Foundation for Research and Development | Targeted nanocarriers for the administration of immunosuppressive agents |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US298516A (en) * | 1884-05-13 | Jackson taylob | ||
| GB1309722A (en) * | 1971-03-02 | 1973-03-14 | Simon Ltd Henry | Rollermills |
| US4210581A (en) * | 1975-11-04 | 1980-07-01 | Sandoz Ltd. | Organic compounds |
| CH614931A5 (ja) * | 1975-11-04 | 1979-12-28 | Sandoz Ag | |
| US4117118A (en) * | 1976-04-09 | 1978-09-26 | Sandoz Ltd. | Organic compounds |
| US4102877A (en) * | 1976-07-28 | 1978-07-25 | Merck & Co., Inc. | Cyclization of peptides |
| DE2819094A1 (de) * | 1977-05-10 | 1978-11-23 | Sandoz Ag | Cyclosporin-derivate, ihre verwendung und herstellung |
| SE448386B (sv) * | 1978-10-18 | 1987-02-16 | Sandoz Ag | Nya cyklosporinderivat, forfarande for framstellning av dem samt farmaceutisk komposition innehallande dem |
| US4396542A (en) * | 1980-02-14 | 1983-08-02 | Sandoz Ltd. | Method for the total synthesis of cyclosporins, novel cyclosporins and novel intermediates and methods for their production |
| DE3260468D1 (en) * | 1981-01-09 | 1984-09-06 | Sandoz Ag | Novel cyclosporins |
| CH667274A5 (de) * | 1984-03-23 | 1988-09-30 | Sandoz Ag | Cyclosporine, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
| GB8422253D0 (en) * | 1984-09-04 | 1984-10-10 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| EP0194972B1 (en) * | 1985-03-11 | 1992-07-29 | Sandoz Ag | Novel cyclosporins |
| US4764503A (en) * | 1986-11-19 | 1988-08-16 | Sandoz Ltd. | Novel cyclosporins |
| US4798823A (en) * | 1987-06-03 | 1989-01-17 | Merck & Co., Inc. | New cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids" |
| ES2059558T3 (es) * | 1987-06-17 | 1994-11-16 | Sandoz Ag | Ciclosporins y su uso como productos farmaceuticos. |
| GB2206119B (en) * | 1987-06-22 | 1990-10-31 | Merck & Co Inc | A new cyclosporin derivative with modified "8-amino acid" |
| US4914188A (en) * | 1987-11-16 | 1990-04-03 | Merck & Co., Inc. | Novel 6-position cyclosporin analogs as non-immunosuppressive antagonists of cyclosporin binding to cyclophilin |
-
1990
- 1990-02-27 US US07/485,920 patent/US5122511A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-02-25 CA CA002036963A patent/CA2036963A1/en not_active Abandoned
- 1991-02-27 JP JP3032626A patent/JPH04211699A/ja not_active Withdrawn
- 1991-02-27 EP EP91301581A patent/EP0444897A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0444897A1 (en) | 1991-09-04 |
| US5122511A (en) | 1992-06-16 |
| CA2036963A1 (en) | 1991-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH04211699A (ja) | ８位に変性アミノ酸を有する新規な免疫抑制シクロスポリン類縁体 | |
| US5227467A (en) | Immunosuppressive fluorinated cyclosporin analogs | |
| US4914188A (en) | Novel 6-position cyclosporin analogs as non-immunosuppressive antagonists of cyclosporin binding to cyclophilin | |
| US4639434A (en) | Novel cyclosporins | |
| US4764503A (en) | Novel cyclosporins | |
| US4703033A (en) | Novel cyclosporins | |
| US4798823A (en) | New cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids" | |
| US4384996A (en) | Novel cyclosporins | |
| US4885276A (en) | Cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids" | |
| JP4477777B2 (ja) | 新規シクロスポリン | |
| CA2226880C (en) | Cyclosporin derivatives with anti-hiv effect | |
| US5079341A (en) | Cyclosporins | |
| US5643870A (en) | O-acylated cyclosporins | |
| JPH05208996A (ja) | 新規シクロスポリン類 | |
| US5318901A (en) | Method for the production of a modified "8-amino acid" cyclosporin derivative | |
| US5214130A (en) | Synthesis of novel immunosuppressive cyclosporin analogs with modified amino acids at position-8 | |
| US6380156B1 (en) | Total synthesis of the amino hip analogue of didemnin A | |
| JPH03218396A (ja) | シクロスポリン誘導体 | |
| GB2206119A (en) | A new cyclosporin derivative with modified "8-amino acid" | |
| CA1318457C (en) | Partially retro-inverted tuftsin analogues, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| GB2207678A (en) | Novel immunosuppressive fluorinated cyclosporin analogs | |
| RU1826970C (ru) | Способ получени производных пептидов WS-9326 А | |
| IE45517B1 (en) | Dipepide derivatives | |
| EP0581429A2 (en) | Process for synthesizing cyclic depsipeptides | |
| JPH10504540A (ja) | 有機化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 19980514 |