JPH04217958A - 心臓血管剤としてのピリジンおよび関係するアザヘテロサイクル誘導体 - Google Patents

心臓血管剤としてのピリジンおよび関係するアザヘテロサイクル誘導体

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JPH04217958A
JPH04217958A JP3073934A JP7393491A JPH04217958A JP H04217958 A JPH04217958 A JP H04217958A JP 3073934 A JP3073934 A JP 3073934A JP 7393491 A JP7393491 A JP 7393491A JP H04217958 A JPH04217958 A JP H04217958A
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phenyl
alkyl
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Andrew Stephen Tomcufcik
アンドルー・スチーブン・トムカフシク
Walter Edward Meyer
ウオルター・エドワード・メイヤー
Joseph William Marsico
ジヨセフ・ウイリアム・マーシコ
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American Cyanamid Co
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規な有機化合物に関しそして
、よりとくに、次の構造式により表すことができる、新
規な窒素含有環系、およびそれらの薬理学的に許容され
うる塩類に関する：
【０００２】
【化２６】
【０００３】式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、および
【０
００４】
【化２７】 から成る群より選択され、Ｒ２は水素、ニトロおよびニ
トリルから成る群より選択されるか、あるいはＲ１およ
びＲ２は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であ
ることができ、Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェ
ニルおよび
【０００５】
【化２８】 から成る群より選択されるか、あるいはＲ２およびＲ３
は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であること
ができ、Ｒ４は水素、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−Ｃ３ア
ルキル、
【０００６】
【化２９】 から成る群より選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４
は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ
５は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、フェニル、
３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−フルオロフ
ェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、および２
，３または４−ピリジルから成る群より選択されるか、
あるいはＲ４およびＲ５は一緒になって次の式：
【００
０７】
【化３０】
【０００８】から選択され、Ｒ６は水素またはアセチル
から選択され、Ｒ７は２，３または４−ピリジルまたは
１−イミダゾリルから選択され、Ｑは−（ＣＨ２）ｎ■
−直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（ここでｎは１〜
５の整数である）から成る群より選択され、ただし、す
べての場合において、Ｒ１またはＲ３は、上で定義した
、
【０００９】
【化３１】 でなくてはならない。
【００１０】ここで使用するとき、用語「ハロゲン」は
すべてのハロゲン、すなわち、臭素、塩素、フッ素およ
びヨウ素を意味する。
【００１１】本発明の有機塩基は、種々の薬理学的に許
容されうる有機および無機の塩形成試薬と無毒の酸付加
塩を形成する。こうして、有機遊離塩基と１または２以
上の当量の酸と、適当には中性の溶媒中で混合すること
によって形成される、酸付加塩は、酸、例えば、硫酸、
リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミ
ン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル
酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、グルコン酸、アスコルビ
ン酸などと形成される。本発明の目的に対して、遊離塩
基は無毒の酸付加塩に等しい。
【００１２】次のキノリン部分を有する化合物およびそ
れらの薬理学的に許容されうる塩類は、好ましい：
【０
０１３】
【化３２】
【００１４】式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、および
【０
０１５】
【化３３】 から成る群より選択され、Ｒ２は水素、ニトロおよびニ
トリルから成る群より選択され、Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ
３アルキル、フェニルおよび
【００１６】
【化３４】 から成る群より選択され、Ｒ４は水素、ニトロ、ニトリ
ル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、
【００１７】
【化３５】 から成る群より選択され、Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ３アル
キル、ハロゲン、フェニル、３−（トリフルオロメチル
）フェニル、３−フルオロフェニル、３，４，５−トリ
メトキシフェニル、および２，３または４−ピリジルか
ら成る群より選択され、Ｒ６は水素またはアセチルから
選択され、Ｒ７は２，３または４−ピリジルまたは１−
イミダゾリルから選択され、Ｑは−（ＣＨ２）ｎ−直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキル（ここでｎは１〜５の整
数である）から成る群より選択され、ただし、すべての
場合において、Ｒ１またはＲ３は、上で定義した、
【０
０１８】
【化３６】 でなくてはならない。
【００１９】また、次の式を有する化合物およびそれら
の薬理学的に許容されうる塩類は、好ましい：
【００２
０】
【化３７】
【００２１】式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、および
【０
０２２】
【化３８】 から成る群より選択され、Ｒ２は水素、ニトロおよびニ
トリルから成る群より選択され、Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ
３アルキル、フェニルおよび
【００２３】
【化３９】 から成る群より選択され、そしてＲ４およびＲ５は一緒
になって次の式：
【００２４】
【化４０】
【００２５】から選択され、Ｒ６は水素またはアセチル
から選択され、Ｒ７は２，３または４−ピリジルまたは
１−イミダゾリルから選択され、Ｑは−（ＣＨ２）ｎ−
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（ここでｎは１〜５
の整数である）から成る群より選択され、ただし、すべ
ての場合において、Ｒ１またはＲ３は、上で定義した、
【００２６】
【化４１】 でなくてはならない。
【００２７】本発明の化合物は、次の反応の概要に従い
容易に調製することができ、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＱは前述したとおりであ
る。
【００２８】本発明の２−置換ピリジンおよびキノリン
化合物は、次の反応の概要Ｉに従い調製することができ
る。
【００２９】反応の概要Ｉ
【００３０】
【化４２】
【００３１】上の反応の概要に従い、置換ハロ窒素含有
環系（Ｂ）は適当なＲ７−Ｑ−アミン（すなわち、１Ｈ
−イミダゾール−１−プロパンアミン、１Ｈ−イミダゾ
ール−６−ブタンアミンなど）と、適当な溶媒、例えば
、エタノール中で還流温度において数時間反応させて、
所望の化合物を生成する。化合物Ｃは、さらに、水素化
ナトリウムおよび適当な無水物と反応させて、反応の概
要ＩＩに下に記載するように、型Ｄの化合物を生成する
。
【００３２】反応の概要ＩＩ
【００３３】
【化４３】
【００３４】４−置換ピリジンおよびキノリン化合物は
下の反応の概要ＩＩＩに従い調製され、ここで置換ハロ
窒素含有環系（Ｆ）を適当なＲ７−Ｑ−アミンと、適当
な溶媒、例えば、エタノール中で還流温度において数時
間反応させて、所望の化合物（Ｇ）を生成する。
【００３５】反応の概要ＩＩＩ
【００３６】
【化４４】
【００３７】本発明によるイソキノリンは、次の手順に
従い調製される。
【００３８】反応の概要ＩＶ
【００３９】
【化４５】
【００４０】前の反応の概要ＩＶに従い、ハロ置換イソ
キノリン環系（Ｉ）を適当なＲ７−Ｑ−アミンと、適当
な溶媒、例えば、フェノール中で還流温度において数時
間反応させて、所望の化合物（Ｊ）を生成する。
【００４１】トロンボキサンシンセターゼの阻害本発明
の化合物はトロンボキサンシンセターゼ酵素を阻害する
。こうして、これらの化合物はトロンボキサンＡ２／プ
ロスタサイクリンの不釣合い、例えば、虚血性の心臓の
病気、一過性脳虚血発作、血栓症および片頭痛によ特徴
づけられる病気の処置において有用である。最近の外観
は血管系におけるトロンボキサン／プロスタサイクリン
の釣り合いの役割を確立した［心臓血管の病気：外科的
および医学的面における新しい傾向（Ｃａｒｄｉｏｖａ
ｓｃｕｌａｒ　　Ｄｉｓｅａｓｅｓ：Ｎｅｗ　　Ｔｒｅ
ｎｄｓ　　ｉｎ　　Ｓｕｒｇｉｃａｌ　　ａｎｄ　　Ｍ
ｅｄｉｃａｌ　　Ａｓｐｅｃｔｓ）、Ｈ．バーネット（
Ｂａｒｎｅｔｔ）、Ｐ．パオレッチ（Ｐａｏｌｅｔｔｉ
）、Ｅ．フラムン（Ｆｌａｍｍ）およびＧ．ブランビラ
（Ｂｒａｍｉｌｌａ）編、エルセビーア／ノース−ホラ
ンド・バイオケミカル・プレス（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ／Ｎ
ｏｒｔｈ−Ｈｏｌｌａｎｄ　　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｐｒｅｓｓ）、ｐｐ．１３７−１５０（１９８１）］。 プロスタサイクリン（ＰＧＩ２）は効力のある血管拡張
剤および血小板の凝集阻害因子であり、これに対してト
ロンボキサン（ＴＸＡ２）は強力な血管収縮および血小
板凝集の原因となる因子である。ＴＸＡ２は、例えば、
血小板の中に位置するトロンボキサンシンセターゼ酵素
により合成される。ＴＸＡ２の産生はＰＧＩ２に関して
増加するとき、血小板の凝集、血栓症および血管痙攣が
起こることがある［ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）（ｉ）
、１２１６（１９７７）；ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）
、４７９（１９７７）；サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）
、１１３５（１９７６）；アメリカン・ジャーナル・オ
ブ・カージオロジー（Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌｏ
ｇｙ）、４１、７８７（１９７８）］。ＴＸＡ２シンセ
ターゼ阻害因子はアスピリンのそれに対してすぐれた抗
血栓作用を有することが示された［ジャーナル・オブ・
クリニカル・イムノロジー（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎ
ｏｌ．）、６５、４００（１９８０）；ブリティッシ・
ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍａｃ．）、７６、３（１９８２）］。
【００４２】虚血性心臓の患者におけるＴＸＡ２および
ＰＧＩ２を包含するプロスタグランジンの役割は外観さ
れた［プロスタグランジンの心臓血管の薬理学（Ｃａｒ
ｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
　　ｏｆ　　ｔｈｅ　　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ
）、Ａ．Ｇ．ハーマン（Ｈｅｒｍａｎ）、Ｐ．Ｍ．バン
ホウテ（Ｖａｎｈｏｕｔｅ）、Ｈ．デノリン（Ｄｅｎｏ
ｌｉｎ）およびＡ．グーセンス（Ｇｏｏｓｅｎｓ）編、
レイベン・プレス（Ｒａｖｅｎ　　Ｐｒｅｓｓ）、ニュ
ーヨーク、ｐｐ．３６１−３７４（１９８２）］。モル
モットおよびウサギの冠状動脈の中にＴＸＡ２を注射す
ると、心筋の虚血および心内膜下の壊死を引き起こす［
将来の薬物（Ｄｒｕｇｓ　　ｏｆｔｈｅ　　Ｆｕｔｕｒ
ｅ）、７、３３１（１９８２）；Ｐｒｏｃ．Ｊａｐ．Ａ
ｃａｄ．５３（Ｂ）、３８（１９７７）；ヨーロピアン
・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．
Ｐｈａｒｍａｃｏ．）、５３、４９（１９７８）］。最
近研究は、イヌにおける虚血心筋層へのＰＧＩ２の有益
な作用およびトロンボキサンシンセターゼの選択的阻害
を実証した［ジャーナル・オブ・カージオバスキュラー
・ファーマコロジー（（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌ
ａｒ　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、４、１２９（１９８
２）。こうして、ＰＧＩ２に悪影響を及ぼさないでトロ
ンボキサンシンセターゼ（およびそれゆえＴＸＡ２）選
択的に阻害する化合物は、脈管の病気、例えば、虚血お
よび片頭痛の処置において有用である。さらに、ＴＸＡ
２の形成の阻害は効果的に血小板の凝集を処置し、そし
て血栓症を防止する。
【００４３】ウレタンの麻酔下に、オカモト−アオキの
自発的に高血圧症のラット（ＳＨＲ）［タコニック・フ
ァームス（Ｔａｃｏｎｉｃ　　Ｆａｒｍｓ）、ニューヨ
ーク州ジャーマンタウン］週齢１９〜２４からの１μｌ
の動脈血液をポリスチレン管中の１ｍｌの３．２％のク
エン酸ナトリウムの中に集める。血液を３ｍｌの冷生理
食塩水で希釈し、そして室温において４６０×ｇで１５
分間遠心する。血小板に富んだ血漿（ＰＲＰ）を分離す
る。血小板をＰＲＰお１０６０×ｇで１０分間遠心する
ことによって分離し、そして４ｍｌの冷酸素化クレブス
リン酸塩緩衝液、ｐＨ７．４中で洗浄する。８００×ｇ
で１０分間遠心から回復した冷却した血小板３を、酸素
化クレブスリン酸塩緩衝液の中に再懸濁し、そして４．
５〜６．０×１０４血小板／μｌを含有するように希釈
する。
【００４４】トロンボキサン（ＴＸ）の形成の阻害は、
トロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）、ＴＸＡ２の安定な加
水分解生成物、の濃度を決定することによって研究する
。 氷上で調製したアッセイ試料は、２００μｌの血小板懸
濁液、５０μｌの生理食塩水、および５０μｌの賦形剤
（生理食塩水）または研究の薬物を含有する。
【００４５】試料を代謝シェイカー中で３７℃において
１０分間インキュベーションする。反応は管を氷浴の中
に浸漬し、そして５０μｌの０．５モルのクエン酸を添
加することによって停止する。試料を冷却した遠心機中
で１０分間遠心し、こうして得られた上澄み液をデカン
テーションし、そして−２０℃において貯蔵する。各試
料についてＴＸＢ２の含量を、ＴＸＢ２特異的ＲＩＡキ
ット［ニュー・イングランド・ニュークリアー（Ｎｅｗ
　　Ｅｎｇｌａｎｄ　　Ｎｕｃｌｅａｒ）、マサチュセ
ッツ州ボストンから購入した］を利用する直接ラジオイ
ムノアッセイにより決定し、そしてｐｇ形成したＴＸＢ
２／分／試料でを表し、それからＴＸＢ２の形成の阻害
％を計算する。
【００４６】表Ｉは、本発明の代表的な化合物を前述の
アッセイにおいて使用したときの、トロンボキサンシン
セターゼ酵素の阻害百分率を示す。
【００４７】
【表１】
【００４８】
【表２】
【００４９】
【表３】
【００５０】
【表４】
【００５１】本発明の新規な化合物は、約１．０ｍｇ〜
約２０．０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の量で投与すると
き、哺乳動物におけるトロンボキサンシンセターゼの阻
害に高度に有用である。最適な結果のために好ましい投
与養生法は、約１．０ｍｇ〜約１０．０ｍｇ／ｋｇ体重
／日であろう。体重が約７０ｋｇの被検体について合計
約７０〜約７００ｍｇの活性化合物が２４時間の期間の
間に投与されるような投与単位を使用する。この投与の
養生法を調節して、最適な治療学的応答を得ることがで
きる。
【００５２】例えば、いくつかの分割した投与量を毎日
に投与することができるか、あるいは投与量は治療学的
場合の危急により指示されるように比例的に減少するこ
とができる。本発明の化合物は好ましくは経口的に投与
されるが、便利な方法で、例えば、静脈内、筋肉内また
は皮下の道筋で投与することができる。
【００５３】自発的に高血圧症のラットにおいて血圧降
下活性 本発明の新規な化合物は活性な血圧降下剤であり、そし
てＰ．Ｂ．チャン（Ｃｈａｎ）およびＤ．プールビン（
Ｐｏｏｒｖｉｎ）の方法［臨床および実験の高血圧（Ｃ
ｌｉｎｉｃａｌ　　ａｎｄ　　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａ
ｌ　　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）」、１（６）、８１
７−８３０（１９７９）］により血圧降下活性について
試験する。雄の１６週齢の自発的に高血圧症のラット［
タコニック・ファームス（Ｔａｃｏｎｉｃ　　Ｆａｒｍ
ｓ）、ニューヨーク州ジャーマンタウン］、平均の動脈
血圧１６０±１．５ｍｍＨｇ、をこの試験において使用
する。４匹のラットのうちで１匹を試験化合物当たりに
使用する。ラットに２％の前以て沸騰した澱粉の中に懸
濁した試験化合物を１００ｇｍ．ｋｇ体重以下の投与量
で、２５ｍｌ／ｋｇ体重の投与量の０．９％の塩化ナト
リウムの負荷で栄養により投与する。塩化ナトリウムを
負荷しない、試験化合物の第２の同一の投与量を２５時
間後に与える。同一投与量の投与後２８時間に、平均の
動脈血圧（ＭＡＢＰ）を測定する。この手順を、必要に
応じて、第２および第３のラットにおいて反復する。
【００５４】本発明の代表的な化合物についてのこの試
験の結果を、下表ＩＩに示す。
【００５５】
【表５】
【００５６】
【表６】
【００５７】本発明の化合物は、また、次の試験におい
て確立されるように、活性な抗不整脈剤である。
【００５８】ラットにおける塩化カルシウム（またはカ
リウム）誘発不整脈 動物において高い投与量の塩化カルシウムまたは塩化カ
ルシウムの静脈内投与は、心臓の不整脈、心臓の細動お
よび心拍停止を生成する。これらの事象を防止すること
ができる薬剤は抗不整脈／抗細動剤と考えられる［実験
および臨床の薬理学における方法および発見（Ｍｅｔｈ
．ａｎｄ　　Ｆｉｎｄ　　Ｅｘｐｔｌ．Ｃｌｉｎ　　Ｐ
ｈａｒｍａｃｃｏｌ．）２：２２３−２５２（１９８０
）；ファーマコロジー・アンド・セラピューティクス（
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｔｈｅｒ．）２４：４０１−４
３３（１９８４）；実験の心臓および抗不整脈の薬物（
Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　　ａｎｄ　　Ａｎｔｉａｒ
ｒｈｙｔｈｍｉｃ　　Ｄｒｕｇｓ）、Ｌ．スゼケレス（
Ｓｚｅｋｅｒｅｓ）およびＧｙ．Ｊ．ダップ（Ｄａｐｐ
）、カカデミアイ・キアド・プレソ（Ａｋａｄｅｍｉａ
ｉ　　Ｋｉａｄｏ　　Ｐｒｅｓｏ）、ブダペスト、９−
４４８（１９７１）］。
【００５９】使用する方法は次の通りである：スイス・
ウェブスター・ストレイン（Ｓｗｉｓｓ　　Ｗｅｂｓｔ
ａｅｒ　　Ｓｔｒａｉｎ）の雄のマウス［チャールス・
リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ　　Ｒｉｖｅｒ）、マサチュセ
ッツ州ウィルミントン］体重２５〜３５ｇをカルバミン
酸エチル（ウレタン）（１．５ｇ／ｋｇ体重腹腔内）で
麻酔する。ＰＥ−２０の管に取り付けた２５ゲージの針
を、薬物投与のために尾の静脈の中に挿入する。誘導（
ｌｅａｄ）ＩＩ　　ＥＣＧを足の皮下に配置した針の電
極により記録する。すべてのデータはゴールド・ブラッ
シ（Ｇｏｕｌｄ　　Ｂｒｕｓｈ）レコーダーに集める。 動物は薬物投与の５分前に観察する。薬物投与後の５、
１５または３０分において、塩化カルシウム、２００ｍ
ｇ／ｋｇ静脈内、または塩化カリウム、６２．５ｍｇ／
ｋｇ静脈内をボーラス注射する。対照マウスには４ｍｌ
／ｋｇの０．９％の塩化ナトリウムを静脈内投与する。 マウスは不整脈、細動、生存または死亡についてさらに
観察する。塩化カリウムまたは塩化カルシウムの試験に
おいて６匹のマウスのうちで３匹を心臓の病気から保護
する２０ｍｇ／ｋｇ静脈内の投与量における化合物は、
活性であると考える。
【００６０】本発明の代表的な化合物についてのこの試
験の結果を表ＩＩＩに記載する。
【００６１】
【表７】
【００６２】
【表８】
【００６３】
【表９】
【００６４】所望の透明性、安定性および非経口的使用
の適合性を有する本発明による組成物は、多価脂肪族ア
ルコールまたはそれらの混合物から成る賦形剤の中に０
．１０〜１０．０重量％の活性化合物を溶解することに
よって得られる。グリセリン、プロピレングリコール、
およびポリエチレングリコール類である。ポリエチレン
グリコール類は、水および有機液体の両者の中に可溶性
であり、そして約２００〜１５００の分子量を有する、
非揮発性の、常態で液体のポリエチレングリコール類の
混合物から成る。上の賦形剤中に溶解した活性化合物の
量は０．１０〜１０．０重量％であるが、活性化合物の
使用量は約３．０〜約９．０重量％であることが好まし
い。 前述の非揮発性ポリエチレングリコール類の種々の混合
物を使用することができるが、約２００〜約４００の平
均分子量を有する混合物を使用することは好ましい。
【００６５】活性化合物に加えて、非経口的溶液は、ま
た、バクテリアおよび菌類の汚染を防止に対する使用す
ることができる、種々の防腐剤を含有することができる
。これらの目的に使用できる防腐剤は、例えば、メリス
チル−ガンマ−ピコリニウムクロライド、ベンズアルコ
ニウムクロライド、フェネチルアルコール、ｐ−クロロ
フェニル−グリセロールエーテル、メチルおよびプロピ
ルパラベン、およびチメロサルである。実際的事項とし
て、また、酸化防止剤を使用することは便利である。 適当な酸化防止剤は、例えば、重亜硫酸ナトリウム、メ
タ重亜硫酸ナトリウム、およびナトリウムホルムアルデ
ヒドスルホキシレートを包含する。一般に、約０．０５
〜約０．２％の濃度の酸化防止剤を使用する。
【００６６】筋肉内注射のために、活性化合物の好まし
い濃度は最終組成物の０．２５〜０．５０ｍｇ／ｍｌで
ある。本発明の新規な化合物は、静脈内の治療において
使用される水または希釈剤、例えば、等張グルコースで
適当量で希釈したとき、等しく静脈内投与に適合する。 静脈内の使用のために、約０．０５〜０．２５ｍｇ／ｍ
ｌまでの低い初期濃度の活性成分は満足である。
【００６７】本発明の活性化合物は、例えば、不活性希
釈剤または同化可能な食用担体とともに投与することが
できるか、あるいは硬質または軟質の外殻のゼラチンカ
プセルの中に入れることができるか、あるいは錠剤に圧
縮することができるか、あるいは治療食の食物の中に直
接組み込むことができる。経口的投与のために、活性化
合物は賦形剤とともに混入し、そして錠剤、トローチ、
カプセル剤、エリキシル、懸濁液、シロップ、オブラー
トなどの形態で使用することができる。このような組成
物および調製物は少なくとも０．１％の活性化合物を含
有すべきである。組成物および調製物の百分率は、もち
ろん、変化することができ、そして便利には単位の約２
〜約６０重量％であることができる。このような治療学
的に有用な組成物中の活性化合物の量は、適当な投与量
が得られるようなものである。
【００６８】錠剤、トローチ、丸剤、カプセル剤などは
、また、次の成分を含有することができる：結合剤、例
えば、トラガガントゴム、アカシアゴム、コーンスター
チまたはゼラチン；賦形剤、例えば、リン酸二カルシウ
ム；崩壊剤、例えば、コーンスターチ、ジャガイモ澱粉
、アルギン酸など；滑剤、例えば、ステアリン酸マグネ
シウム；そして甘味剤、例えば、スクロース、ラクトー
スまたはサッカリンあるいは香味剤、例えば、ペパーミ
ント、冬緑油またはチェリーの香味を添加することがで
きる。投与量単位形態がカプセル剤であるとき、それは
、上のタイプの物質に加えて、液体の担体、例えば、脂
肪族油を含有することができる。種々の他の物質はコー
ティングとして存在することができるか、あるいはそう
でなければ投与単位の物理学的形態を変更することがで
きる。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤はシェラッ
ク、糖または両者でコーティングすることができる。 シロップまたはエリキシルは活性化合物、甘味剤として
スクロース、防腐剤としてメチルおよびプロピルパラベ
ン、色素および香味剤、例えば、チェリーまたはオレン
ジの香味剤を含有する。もちろん、投与量単位形態の調
製において使用する任意の物質は、使用量において製剤
学的に純粋でありかつ実質的に無毒であるべきである。
【００６９】次の特定の実施例によって、本発明の化合
物の調製をさらに説明する。
【００７０】
【実施例】実施例１ Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル］
−５−ニトロ−２−ピリジンアミン、（Ｚ）−２−ブテ
ンジオエート（１：１） ８．０ｇの２−クロロ−５−ニトロピリジン、７．０ｇ
の１Ｈ−イミダゾール−１−プロパンアミン、１３ｍｌ
のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、および２００
ｍｌのエタノールの溶液を還流温度において１６時間撹
拌する。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮し、１０
０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理し、そして再
び濃縮する。残留物を２００ｍｌのジクロロメタンで抽
出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして濃縮す
る。この油を１００ｍｌのアセトン中に溶解し、活性炭
で清浄化し、１５０ｍｌのアセトン中の６．０ｇのマレ
イン酸と混合し、そして−１０℃に冷却する。生ずる沈
澱を集め、６０℃において真空乾燥すると、８．０ｇの
所望の生成物が得られる、融点１３４−１３６℃（分解
）。
【００７１】実施例２ Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル］
−３−ニトロ−２−ピリジンアミン 実施例１の手順により、３１．７ｇの２−クロロ−３−
ニトロピリジン、５０ｇの１Ｈ−イミダゾール−１−プ
ロパンアミンおよび５００ｍｌのエタノールを使用して
、標題化合物を調製する。所望の生成物を５０％のエタ
ノールから結晶化し、水で洗浄し、室温において乾燥す
ると、４３．７ｇの粗生成物が得られる。５．０ｇの部
分を５０％のエタノールから再結晶化し、５０％のエタ
ノールで洗浄し、６０℃において乾燥すると、３．６ｇ
の純粋な生成物が得られる、融点１１５−１１６℃。
【００７２】実施例３ ２−［［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル］プロピル
］アミノ］−６−メチル−３−ピリジンカルボニトリル 実施例１の手順により、７．６ｇの２−クロロ−３−シ
アノ−６−メチルピリジン、１２．５ｇの１Ｈ−イミダ
ゾール−１−プロパンアミンおよび溶媒として１２５ｍ
ｌの２−メトキシエタノールを使用して、標題化合物を
調製する。残留物を沸騰する水から結晶化すると、３．
６ｇの所望の生成物が得られる、融点１１８−１２０℃
。
【００７３】実施例４ ２−［［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル］プロピル
］アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル実施例１の手
順により、７．６ｇの２−クロロ−３−シアノピリジン
、１２．５ｇの１Ｈ−イミダゾール−１−プロパンアミ
ンおよび溶媒として１２５ｍｌの２−メトキシエタノー
ルを使用して、標題化合物を調製する。残留物を酢酸エ
チルから結晶化すると、２．７ｇの所望の生成物が得ら
れる、融点９０−９２℃。
【００７４】実施例５ Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル］
−２−キノリンアミン ６．５４ｇの２−クロロキノリン、２５ｇのフェノール
、および０．１０ｇのヨウ化カリウムの溶液を油浴中で
１００〜１１０において撹拌する。１０ｇの１Ｈ−イミ
ダゾール−１−プロパンアミンを添加し、油浴の温度を
１６０℃に上げ、そしてこの混合物を１８時間加熱する
。反応混合物を室温に冷却し、そして１０Ｎ　　ＮａＯ
Ｈおよびジクロロメタンで処理する。有機層を分離し、
２回水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃
縮すると油が得られる。この油をエーテルから結晶化す
ると、７．７ｇの純粋な生成物が得られる、融点１２０
−１２２℃。
【００７５】実施例６ Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル］
−４−メチル−２−キノリンアミン 実施例５の手順に従い、７．１ｇの２−クロロレピジン
、２５ｍｌのフェノール、０．１０ｇのヨウ化カリウム
および１０ｇの１Ｈ−イミダゾール−１−プロパンアミ
ンを使用することによって、標題化合物を調製する。 ７．５ｇの所望の生成物が得られる、融点１１７−１１
９℃。
【００７６】実施例７ ６−クロロフェナントリジン １９ｇの６（５Ｈ）−フェナントリジノン、１５０ｍｌ
のオキシ塩化リンおよび６ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアニ
リンの溶液を３時間還流する。過剰のオキシ塩化リンを
真空除去し、残留物を大きい体積の氷の中に注ぎ、そし
てエーテルで抽出する。有機抽出液を炭酸ナトリウムで
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮すると
油が得られる。この油をエーテルから結晶化すると、９
．３ｇの所望の生成物が得られる、融点１１５−１１７
℃。
【００７７】実施例８ Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル］
−６−フェナントリジンアミン 実施例５手順に従い、４．２７ｇの実施例７からの生成
物、１２ｍｌのフェノール、０．０５０ｇのヨウ化カリ
ウムおよび６ｍｌの１Ｈ−イミダゾール−１−プロパン
アミンを使用することによって、標題化合物を調製する
。２．９ｇの所望の生成物が得られる、融点１４９−１
５２℃。
【００７８】実施例９ Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル］
−２−ピリジンアミン、（Ｅ）−２−ブテンジオエート
（１：２） ７．９ｇの２−ブロモピリジン、１３．５ｇの１Ｈ−イ
ミダゾール−１−プロパンアミンおよび２５ｇのフェノ
ールの溶液を１６５〜１７５℃に１６時間加熱する。反
応混合物を室温に冷却し、５０ｍｌの１０Ｎ　　ＮａＯ
Ｈおよび１００ｍｌの水で処理し、そして５００ｍｌの
ジクロロメタンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥し、真空濃縮すると油が得られ、１００ｍｌのアセ
トン中に溶解し、そして１２００ｍｌのアセトン中の１
２ｇのフマル酸の溶液で処理する。エタノールから再結
晶化後、３．９ｇの所望の生成物が得られる、融点１３
６−１３８℃。
【００７９】実施例１０ Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル］
−６−メチル−２−ピリジンアミン、（Ｅ）−２−ブテ
ンジオエート（２：３） 実施例９の手順に従い、５．１ｇの２−クロロ−６−メ
チルピリジン、１２．５ｇの１Ｈ−イミダゾール−１−
プロパンアミンおよび２５ｇのフェノールを使用するこ
とによって、標題化合物を調製する。残留油を７．０ｇ
のフマル酸で処理すると、３．４ｇの所望のフマレート
が得られる、融点１３６−１３８℃。
【００８０】実施例１１ Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル］
−５−ニトロ−２−ピリジンアミン 実施例１の手順に従い、３１．７ｇの２−クロロ−５−
ニトロピリジン、５１ｇの１Ｈ−イミダゾール−１−プ
ロパンアミンおよび５００ｍｌのエタノールを使用する
ことによって、標題化合物を調製する。５．０ｇの部分
をイソプロパノールから再結晶化すると、２．８ｇの所
望の生成物が得られる、融点１１５−１１６℃。
【００８１】実施例１２ ５−アセチル−２−［［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−
イル］プロピル］アミノ］−６−メチル−３−ピリジン
カルボニトリル ５．３ｇの米国特許第４，４１５，５８０号に記載され
ているように調製した５−アセチル−１，２，３，４−
テトラヒドロ−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジン
カルボニトリルおよび３０ｍｌのフェニルホスホン酸ジ
クロライドの混合物を、１８０〜１９０℃において１．
５時間加熱する。この混合物を５００ｍｌの氷／水中に
注ぎ、１０分間撹拌し、濃水酸化アンモニウムで塩基性
とし、そしてジクロロメタンで抽出する。有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥し、水和ケイ酸マグネシウムに通過さ
せ、そして濃縮すると、４．６ｇの２−クロロ−３−シ
アノ−５−アセチル−６−メチルピリジンが得られる。 生ずる固体を１００ｍｌのジオキサン中に溶解し、１０
０ｍｌのジオキサン中の６．５ｇの１Ｈ−イミダゾール
−１−プロパンアミンで処理し、そして水蒸気浴上で１
６時間加熱する。反応混合物を真空濃縮乾固し、残留物
を１００ｍｌの水で処理し、不溶性生成物を集め、そし
て空気乾燥する。生成物を１５０ｍｌの沸騰する酢酸エ
チル中に溶解し、清浄化し、そして濾液を−１０℃に冷
却する。生ずる沈澱を集めると、１．６ｇの所望の生成
物が得られる、融点１６０−１６１℃。
【００８２】実施例１３ １−ブロモイソキノリン ９．０ｇの１−ヒドロキシイソキノリンおよび４０ｍｌ
の三臭化リンの混合物を、１３５℃に予熱した油浴の中
に１５分間挿入する。生ずる２層を冷却しそして真空濃
縮する。残留物を氷、水および炭酸ナトリウムで処理し
する。反応混合物をクロロホルムで抽出し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、そして濃縮する。生成物をカラムクロマ
トグラフィーにより精製すると、６．８ｇの淡黄色結晶
が得られる、融点４１−４３℃。
【００８３】実施例１４ Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル］
−１−イソキノリンアミン ４０ｍｌのフェノール中の３．１２ｇの１−ブロモイソ
キノリンおよび３．７５ｇの１Ｈ−イミダゾール−１−
プロパンアミンの混合物を、１００℃において撹拌しな
がら１６時間加熱する。反応混合物を冷却し、７５ｍｌ
の１０Ｎ水酸化ナトリウムで希釈し、そしてクロロホル
ムで抽出する。有機層を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾
燥し、そして真空濃縮する。生成物を酢酸エチルから再
結晶化すると、２．５ｇの黄褐色結晶が得られる、融点
１３１−１３２．５℃。
【００８４】実施例１５ ３−ジメチルアミン−３’−（トリフルオロメチル）ア
クリロフェン ２５０ｇの３−（トリフルオロメチル）アセチルフェノ
ンおよび２６０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ
メチルアセタールの混合物を、水蒸気浴上で１８時間加
熱する。反応混合物を冷却し、８５℃において真空濃縮
し、そして２５０ｍｌのヘキサンとともに震盪する。結
晶質沈澱を集め、ヘキサンで粉砕し、そして室温におい
て乾燥真空すると、２６０ｇの生成物が得られる、融点
６１−６３℃。
【００８５】実施例１６ １，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−（α，α，α−ト
リフルオロ−ｍ−トリル）ニコチノニトリル８．４ｇの
２−シアノアセトアミド、２４．３ｇの３−ジメチルア
ミノ−３’−（トリフルオロメチル）アクリロフェノン
、１３．８ｇの炭酸カリウムおよび１００ｍｌのピリジ
ンの混合物を１８時間還流する。反応混合物を室温に冷
却し、不溶性物質を集め、２×１００ｍｌの水でスラリ
ー化し、そして１００ｍｌの１０％酢酸で洗浄する。固
体を３００ｍｌの沸騰する水の中に懸濁し、５０ｍｌの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加して溶解し、清浄
化し、そして−１０℃に冷却する。生成物を集め、エタ
ノールで洗浄し、そして６０℃において乾燥すると、７
．４ｇが得られる、融点２６０−２６１℃。
【００８６】実施例１７ ２−クロロ−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］−３−ピリジンカルボニトリル ＪＡＣＳ　　８０、５４８１（１９５８）の手順に従い
、２．９ｇの１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−（α
，α，α−トリフルオロ−ｍ−トリル）ニコチノニトリ
ルを１３ｍｌのフェニルホスホン酸ジクロライドで処理
し、そして１８時間還流する。反応混合物を冷却し、氷
水中に注ぎ、ｐＨを炭酸カリウムで７に調節し、そして
クロロホルムで抽出する。有機層を真空濃縮し、そして
残留物をエタノールから結晶化すると、２．２ｇの暗い
黄色針状結晶が得られる、融点１２０−１２１℃。
【００８７】実施例１８ ２−［［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル］プロピル
］アミノ］−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］−３−ピリジンカルボニトリル 実施例９の手順に従い、２．１ｇの２−クロロ−６−［
３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ピリジン
カルボニトリル、２．０ｇの１Ｈ−イミダゾール−１−
プロパンアミンおよび１０ｍｌのフェノールを使用する
ことによって、標題化合物を調製する。生成物をクロマ
トグラフィーにより精製すると、０．７６ｇの淡黄色結
晶が得られる。
【００８８】実施例１９ ２−ヒドロキシ４−メチル−６−メトキシキノリン７０
℃に加熱した１５ｍｌの濃硫酸に、４．１４ｇのｐ−ア
セトアセトアニシドを少しずつ添加して、温度を１５分
間７９−８１℃に維持する。反応混合物を１２５ｍｌの
氷中に注ぎ、そして室温において一夜放置する。生成物
を集め、水で洗浄し、そして５０℃において乾燥すると
、０．８８ｇの灰色の結晶が得られる、融点２６６−２
７０℃。
【００８９】実施例２０ ２−クロロ−６−メトキシ−４−メチルキノリン１０．
０ｇの２−ヒドロキシ４−メチル−６−メトキシキノリ
ン、８．６ｇの五塩化リンおよび２４ｍｌの混合物を油
浴中で１２５℃に２．５時間加熱する。反応混合物を真
空濃縮し、氷をゆっくり添加し、そして放置すると結晶
が形成する。反応混合物をさらに２５０ｍｌの水で希釈
し、濾過し、生成物を集め、そして空気乾燥すると、１
０．２５ｇの黄褐色結晶が得られる、１４２−１４４．
５℃。実施例２１ Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル］
−６−メトキシ−４−メチル−２−キノリンアミン実施
例９の手順に従い、３．１５ｇの２−クロロ−６−メト
キシ−４−メチルキノリン、３．７５ｇの１Ｈ−イミダ
ゾール−１−プロパンアミンおよび４０ｍｌのフェノー
ルを使用することによって、標題化合物を調製する。生
成物をクロマトグラフィーにより精製すると、１．１８
ｇの無色の結晶が得られる、融点１１４−１１７℃。
【００９０】実施例２２ ５，７−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２−オンＡ
．マンギニ（Ｍａｎｇｉｎｉ）およびＭ．コロンナ（Ｃ
ｏｌｏｎｎａ）、ガゼッタ・キミアカ・イタリアナ（Ｇ
ａｚｚ．ｃｈｉｍ．ｉｔａｌ．）７３、３２３−２９（
１９４３）の手順に従い、３１．８ｇの７−アミノ−２
，４−ジメチル−１，８−ナフチリジンを使用すること
によって、標題化合物を調製する。生成物を沸騰するエ
タノールから再結晶化すると、１０．６ｇの結晶が得ら
れる、融点２４７−２４９℃。
【００９１】実施例２３ ７−クロロ−２，４−ジメチル−１，８−ナフチリジン
４．４ｇの５，７−ジメチル−１，８−ナフチリジン−
２−オンおよび５０ｍｌのオキシ塩化リンの混合物を，
３０分間還流する。反応混合物を真空濃縮し、氷／水お
よび１０Ｎ水酸化ナトリウムで処理し、そしてクロロホ
ルムで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真
空濃縮し、そしてアセトンから再結晶化すると、３．６
ｇのカラシ色の針状結晶が得られる、融点１４４−１４
５℃。
【００９２】実施例２４ Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル］
−５，７−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２−アミ
ン、（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：２）実施例９
の手順に従い、３．０ｇの７−クロロ−２，４−ジメチ
ル−１，８−ナフチリジン、４ｇの１Ｈ−イミダゾール
−１−プロパンアミンおよび１５ｍｌのフェノールを使
用することによって、標題化合物を調製する。 生ずる油を５５０ｍｌの沸騰するアセトン中の５．４ｇ
のフマル酸で処理する。生成物をエタノールから再結晶
化すると、５．３ｇの無色の針状結晶が得られる。
【００９３】実施例２５ １，８−ナフチリジン−２（Ｈ）−オンＷ．ロスイエウ
ィクズ（Ｒｏｏｓｚｋｉｅｗｉｃｚ）およびＭ．ウォズ
ニアク（Ｗｏｚｎｉａｋ）、合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
）、１９７６、６９１−２の手順に従い、９５ｇの２−
アミノ−６−ヒドロキシピリジンサルフェートを使用す
ることによって、標題化合物を調製する。生成物を沸騰
する水から再結晶化すると、７．９ｇの結晶が得られる
、融点１９７−１９８℃。
【００９４】実施例２６ ２−クロロ−１，８−ナフチリジン ＪＣＳ（１９６７）（Ｃ）、１５６７の手順に従い、３
．７５ｇの実施例２５からの生成物および７５ｍｌのオ
キシ塩化リンを使用することによって、標題化合物を調
製する。生成物をエタノールから再結晶化すると、３．
９ｇの黄色結晶が得られる、融点１３９−１４０℃。
【００９５】実施例２７ Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル］
−１，８−ナフチリジン−２−アミン、（Ｅ）−２−ブ
テンジオエート（１：２） 実施例９の手順に従い、３３ｇの実施例２６からの生成
物、５．０ｇの１Ｈ−イミダゾール−１−プロパンアミ
ンおよび１５ｍｌのフェノールを使用することによって
、標題化合物を調製する。生成物をエタノールから再結
晶化すると、７．７ｇの黄色結晶が得られる。
【００９６】実施例２８ １，６−ジヒドロ−２−メチル−６−オキソ−３−ピリ
ジンカルボニトリル 米国特許第４，６５７，９１５号の手順に従い、メチル
プロピオネートおよび３−アミノクロトノニトリルを使
用することによって、標題化合物を調製する。４．２ｇ
の結晶が得られる、融点３１８−３２１℃（分解）。
【００９７】実施例２９ ６−クロロ−２−メチル−３−ピリジンカルボニトリル
８ｇの実施例２８からの生成物および３０ｍｌのフェニ
ルホスホン酸ジクロライドを、撹拌しながら１８０−１
８５℃に１６時間加熱する。反応混合物を冷却し、５０
０ｍｌの氷／水中に注ぎ、そして２００ｍｌの濃水酸化
アンモニウムで塩基性とする。沈澱を集め、水で洗浄し
、そして空気乾燥する。生成物をジクロロメタン中に溶
解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、水和ケイ酸マグネシウ
ムに通過させ、そして真空濃縮すると、６．２ｇの黄色
固体が得られる、融点１０３−１０５℃。
【００９８】実施例３０ ６−［［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル］プロピル
］アミノ］−２−メチル−３−ピリジンカルボニトリル 実施例１の手順に従い、５．７ｇの実施例２９からの生
成物、９．４ｇの１Ｈ−イミダゾール−１−プロパンア
ミンおよび２５ｍｌのフェノールを使用することによっ
て、標題化合物を調製する。生成物をジエチルエーテル
から再結晶化すると、３．３ｇの黄色結晶が得られる、
融点１２１−１２３℃。
【００９９】実施例３１ ２−クロロ−４，８−ジメチルキノリン２０．０ｇの２
−ヒドロキシ−４，８−ジメチルキノリン、１６．７ｇ
の五酸化リンおよび５０ｍｌのオキシ塩化リンの混合物
を２．５時間還流する。反応混合物を冷却し、真空濃縮
して過剰のオキシ塩化リンを除去し、そして油を氷中に
注ぐ。生成物を集め、水で洗浄し、そして空気乾燥する
、融点６１−６３℃。
【０１００】実施例３２ Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル］
−４，８−ジメチルキノリンアミン 実施例９の手順に従い、２．８７ｇの２−クロロ−４，
８−ジメチルキノリンおよび３．７５ｇの１Ｈ−イミダ
ゾール−１−プロパンアミンを使用することによって、
標題化合物を調製する。生成物をクロマトグラフィーに
より精製しそしてエチルエステルから再結晶化すると、
２．７ｇの無色の結晶が得られる、融点１０８−１１０
℃。
【０１０１】実施例３３ ７−クロロ−５−メチル−１，８−ナフチリジン−２−
アミン 実施例２３の手順に従い、１０ｇの７−アミノ−４−メ
チル−１，８−ナフチリジン−２−オンおよび５０ｍｌ
のオキシ塩化リンを使用することによって、標題化合物
を調製する。２．０ｇの黄色結晶が得られる。
【０１０２】実施例３４ Ｎ２−［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル］プロピル
］−４−メチル−１，８−ナフチリジン−２，７−ジア
ミン 実施例９の手順に従い、３．７ｇの実施例３３の生成物
および４．８ｇの１Ｈ−イミダゾール−１−プロパンア
ミンを使用することによって、標題化合物を調製する。 ０．３７ｇの黄色結晶が得られる、融点１９０−１９２
℃。
【０１０３】実施例３５ ７−メチル−１，８−ナフチリジン−２−アミンＪＯＣ
．３０　　１６０８（１９６５）の手順に従い、５５ｇ
の２，６−ジアミノピリジン、６５ｇのアセチルアセト
アルデヒドジメチルアセターおよび５００ｍｌのリン酸
を水蒸気浴上で９０℃に３時間加熱する。反応混合物を
１ｋｇの氷中に注ぎ、濃水酸化アンモニウムで中和し、
そして０℃に冷却する。生ずる沈澱を集め、水で洗浄し
、そして６０〜７０℃において五酸化リンで乾燥する。 固体を４００ｍｌの水中でスラリー化し、そしてスラリ
ーをクロロホルムで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮する。残留物をトル
エンから結晶化すると、３．２７ｇの生成物が得られる
、融点１８０−１８１℃。
【０１０４】実施例３６ ７−メチル−１，８−ナフチリジン−２−オール２．７
５ｇの７−メチル−１，８−ナフチリジン−２−アミン
および２３ｍｌの４０％の硫酸の混合物を−５℃に冷却
する。１．８ｇの亜硝酸ナトリウムを少しずつ添加し、
そして反応混合物を−５℃において１時間撹拌し、次い
で８０℃に４５分間加熱する。反応混合物を冷却し、１
０Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、そしてジクロロメタン
で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして
濃縮すると、２．１５ｇの生成物が得られる、融点１４
８−１５０℃。
【０１０５】実施例３７ ２−クロロ−７−メチル−１，８−ナフチリジン２．１
ｇの７−メチル−１，８−ナフチリジン−２−オールお
よび２３ｍｌのオキシ塩化リンの混合物を１時間還流し
、冷却し、そして真空濃縮する。残留物を氷で処理し、
濃水酸化アンモニウムで中和し、そしてジクロロメタン
で抽出する。有機層を真空濃縮すると、２．１ｇの生成
物が得られる、融点１９２−１９５℃（文献の融点２１
５−２１６℃）。
【０１０６】実施例３８ Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル］
−７−メチル−１，８−ナフチリジン−２−アミン、（
Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：２）実施例９の手順
に従い、２．１ｇの２−クロロ−７−メチル−１，８−
ナフチリジンおよび３．０ｇの１Ｈ−イミダゾール−１
−プロパンアミンを使用することによって、標題化合物
を調製する。生成物をエタノールから再結晶化すると、
３．５ｇの黄色結晶が得られる、融点１７３−１７４℃
（分解）。
【０１０７】実施例３９ ２−クロロ−５−メチル−１，６−ナフチリジン実施例
２３の手順に従い、５−メチル−１，６−ナフチリジン
−２（１Ｈ）−オンおよび５０ｍｌのオキシ塩化リンを
使用することによって、標題化合物を調製する。 生成物をアセトンから結晶化すると、２．８ｇのオレン
ジ色結晶が得られる、融点９５−９７℃。
【０１０８】実施例４０ Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル］
−５−メチル−１，６−ナフチリジン−２−アミン、（
Ｅ）−２−ブテンジオエート（２：３）実施例９の手順
に従い、２．４ｇの２−クロロ−５−メチル−１，６−
ナフチリジンおよび３．４ｇの１Ｈ−イミダゾール−１
−プロパンアミンを使用することによって、標題化合物
を調製する。生成物をエタノールから結晶化すると、１
．６７ｇのクリーム色の結晶が得られる、融点１７８−
１７９℃。
【０１０９】実施例４１ ２−ベンゾイルアセトアニリド １７．３ｍｌのエチルベンゾイルアセテートおよび９．
１ｍｌのアニリンの混合物を１時間還流する。反応混合
物を冷却し、次いでエタノールおよび水で処理する。生
成物を集め、エタノールから再結晶化すると、４．８６
ｇの無色の結晶が得られる、融点１０５−１０６．５℃
。
【０１１０】実施例４２ ４−フェニルカルボスチリル ２０ｍｌの濃硫酸に、１６．４ｇの２−ベンゾイルアセ
トアニリドを室温において少しずつ添加する。反応混合
物を温度を１０５〜１２０℃に維持しながら２０分間加
熱する。冷却後、反応混合物を氷中に注ぎ、１．５時間
撹拌し、そして集める。生成物を水で洗浄し、そして乾
燥すると、９．５２ｇのクリーム色の結晶が得られる、
融点２５８−２６１℃。
【０１１１】実施例４３ ２−クロロ−４−フェニルキノリン 実施例３３の手順に従い、９．５２ｇの４−フェニルカ
ルボスチリルおよび４０ｍｌのオキシ塩化リンを使用す
ることによって、標題化合物を調製する。生成物をエタ
ノールから再結晶化すると、７．５７ｇの黄褐色結晶が
得られる、融点８６．５−８８℃。
【０１１２】実施例４４ Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル］
−４−フェニル−２−キノリンアミン 実施例９の手順に従い、２．４ｇの２−クロロ−４−フ
ェニルキノリンおよび２．５ｇの１Ｈ−イミダゾール−
１−プロパンアミンを使用することによって、標題化合
物を調製する。生成物を酢酸エチルから再結晶化すると
、１．１３ｇの無色の結晶が得られる、融点１１８−１
２０℃。
【０１１３】実施例４５ ６−［［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル］プロピル
］アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル実施例１の手
順に従い、７．０ｇの２−クロロ５−シアノピリジンお
よび１３．５ｇの１Ｈ−イミダゾール−１−プロパンア
ミンを使用することによって、標題化合物を調製する。 生成物をトルエンから再結晶化すると、４．０ｇの結晶
が得られる、融点１００−１０２℃。
【０１１４】実施例４６ ６−［［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル］プロピル
］アミノ］−３−ピリジンカルボキシアミド実施例１の
手順に従い、６．０ｇの６−クロロニコチンアミド、１
０．５ｇの１Ｈ−イミダゾール−１−プロパンアミン、
７５ｍｌの２−メトキシエタノールおよび２００ｍｇの
ヨウ化カリウムを使用することによって、標題化合物を
調製する。生成物を熱水から結晶化すると、３．９ｇの
結晶が得られる、融点１４３−１４５℃。
【０１１５】実施例４７ ６−クロロ−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル
）プロピル］−２−ピリジンアミン １．５ｇの１．５ｇの２，６−ジクロロピリジンおよび
２．５ｇの１Ｈ−イミダゾール−１−プロパンアミンの
混合物を、１１０℃において２時間加熱する。この溶液
を氷／水に添加し、３０分間撹拌し、そして集めると、
０．５ｇの無色の生成物が得られる、融点９０−９３℃
。
【０１１６】実施例４８ Ｎ−（２−メチルフェニル）−ベータ−オキソ−ベンゼ
ンプロパンアミド ３４．６ｍｌのエチルベンゾイルアセテートおよび２１
．４ｇのｏ−トルイジンの混合物を１５分間還流し、冷
却し、そしてエタノール／水で希釈する。生成物をエタ
ノールから再結晶化すると、２０．１ｇの無色の結晶が
得られる、融点１３８−１３９℃。
【０１１７】実施例４９ ８−メチル−４−フェニル−２−キノリノール実施例４
２の手順に従い、２０ｍｌの濃硫酸および１７．５ｇの
Ｎ−（２−メチルフェニル）−ベータ−オキソ−ベンゼ
ンプロパンアミドを使用することによって、標題化合物
を調製する。生成物をエタノールから再結晶化すると、
２．３８ｇの無色の結晶が得られる、融点２２１−２２
２℃。
【０１１８】実施例５０ ２−クロロ−８−メチル−４−フェニルキノリン実施例
２３の手順に従い、４０ｍｌのオキシ塩化リンおよび８
．５５ｇの８−メチル−４−フェニル−２−キノリノー
ルを使用することによって、標題化合物を調製する。生
成物をエタノールから再結晶化すると、２．８６ｇの無
色の結晶が得られる、融点４４−４７℃。
【０１１９】実施例５１ Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル］
−８−メチル−４−フェニル−２−キノリンアミン実施
例２３のの手順に従い、２．５３ｇの２−クロロ−８−
メチル−４−フェニルキノリンおよび２．５ｇの１Ｈ−
イミダゾール−１−プロパンアミンを使用することによ
って、標題化合物を調製する。生成物を酢酸エチルから
再結晶化すると、２．０ｇの結晶が得られる、融点８５
−８８℃。
【０１２０】実施例５２ ２−［［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル］プロピル
］アミノ］−６−（４−ピリジニル）−３−ピリジンカ
ルボニトリル 実施例１の手順に従い、３．５ｇの２−クロロ−６−（
４−ピリジニル）−３−ピリジンカルボニトリル、４．
５ｇの１Ｈ−イミダゾール−１−プロパンアミンおよび
１００ｍｌのジオキサンを使用することによって、標題
化合物を調製する。生成物を酢酸エチルから再結晶化す
ると、１．３ｇの結晶が得られる、融点１３４−１３５
℃。
【０１２１】実施例５３ ２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５
−ｂ］ピリジン−５−アミン ４５．９ｇの３−（フェニルアゾ）−２，６−ピリジン
ジアミン、１５８．４ｇの硫酸銅、５５０ｍｌのピリジ
ンおよび３３０ｍｌの水の混合物を４時間加熱還流する
。反応混合物を２．８ｌの水中に注ぎ、濾過し、そして
乾燥すると、３５ｇの生成物が得られる。
【０１２２】実施例５４ ２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５
−ｂ］ピリジン−５−オール、ナトリウム塩２．１１ｇ
の２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，
５−ｂ］ピリジン−５−アミンおよび２２０ｍｌの氷酢
酸の氷冷溶液に、１５ｍｌの濃硫酸中の０．７０ｇの亜
硝酸ナトリウムの溶液を添加する。反応混合物をさらに
２０分間冷却し、次いで１５ｍｌの濃硫酸および３０ｍ
ｌの水の冷溶液を添加する。生ずる溶液を水蒸気浴上で
１時間加熱し、そして室温において１６時間放置する。 固体を集め、水および過剰の１０Ｎ水酸化ナトリウムで
処理し、そして水から再結晶化すると、黄色結晶が得ら
れる。
【０１２３】実施例５５ ５−クロロ−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリア
ゾロ［４，５−ｂ］ピリジン 実施例２３の手順に従い、１．０ｇの２−フェニル−２
Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−
５−オールおよび１０ｍｌのオキシ塩化リンを使用する
ことによって、標題化合物を調製する。生成物をヘキサ
ンから再結晶化すると、０．８０ｇの無色の結晶が得ら
れる、融点１５１．５−１５２．５℃実施例５６Ｎ−［
３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル］−２−
フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ
］ピリジン−５−アミン 実施例９の手順に従い、３．４５ｇの５−クロロ−２−
フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ
］ピリジン、３．７５ｇの１Ｈ−イミダゾール−１−プ
ロパンアミン、０．１００ｇのヨウ化カリウムおよび２
５ｍｌのフェノールを使用することによって、標題化合
物を調製する。生成物をクロマトグラフィーにより精製
すると、２．０７ｇの淡黄色結晶が得られる、融点１４
８−１５０℃。
【０１２４】実施例５７ ６−クロロ−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル
）プロピル］−３−ニトロ−２−ピリジンアミン、一塩
酸塩 ２５ｍｌのアセトニトリル中の２．１ｇの２，６−ジク
ロロ−３−ニトロピリジンの冷却した溶液に、２５ｍｌ
のアセトニトリル中の２．５５ｇの１Ｈ−イミダゾール
−１−プロパンアミン滴々添加する。反応混合物を室温
において１６時間撹拌する。残留物をクロマトグラフィ
ーにより精製し、そしてエタノール性塩化水素で処理す
る。生成物をエタノールから再結晶化すると、１．０ｇ
の結晶が得られる、融点１８６−１８７℃。
【０１２５】実施例５８ Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル］
−Ｎ−（５−ニトロ−２−ピリジニル）アセトアミド８
０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１．２８ｇの６０％の
水素化ナトリウム（油中）の懸濁液に、７．４１ｇのＮ
−［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル］−
５−ニトロ−２−ピリジンアミン（実施例１１）を添加
する。反応混合物を室温において１０分間撹拌し、次い
で還流温度において１５分間撹拌する。この溶液を氷中
で冷却し、２０ｍｌのテトラヒドロフラン中の３．１２
ｍｌの氷酢酸を添加し、そして反応混合物を室温におい
て１６時間撹拌する。反応混合物真空濃縮し、そしてク
ロロホルムで抽出する。生成物をクロマトグラフィーに
より精製し、そしてトルエンから再結晶化すると、２．
３ｇの結晶が得られる、融点７８−８０℃。
【０１２６】実施例５９ １−（３−チエニル）エタノン、オキシム５４ｍｌの３
−アセチルチオフェン、３４．７５ｇのヒドロキシルア
ミン塩酸塩、４１ｇの酢酸ナトリウム、１５０ｍｌのエ
タノールおよび２００ｍｌの水の混合物を６時間還流し
、次いで室温において１６時間撹拌する。 反応混合物を濾過すると、６０．３ｇの無色の結晶が得
られる、融点１１５−１１８℃。
【０１２７】実施例６０ Ｎ−３−チエニルアセトアミド １．５ｌのジエチルエーテル中の１−（３−チエニル）
エタノン、オキシムの０℃の溶液に、温度を０℃に維持
しながら、１００ｇの五塩化リンを少しずつ添加する。 添加後、反応混合物を０℃において２時間撹拌し、そし
て室温において２０時間撹拌する。反応混合物を１，０
００ｇの氷中に注ぎ、１０Ｎ水酸化ナトリウムで中和し
、そしてクロロホルムで抽出する。６．３ｇの生成物を
クロマトグラフィーにより精製すると、２．６ｇの無色
の結晶が得られる、融点１４８−１４９℃。
【０１２８】実施例６１ ５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジンＯ．メト−コ
ーン（Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ）、Ｂ．ナリン（Ｎａｒｉｎ
ｅ）、ＪＣＳ（１９８１）１５３１の手順に従い、７．
０ｇのＮ−３−チエニルアセトアミドを使用することに
よって、標題化合物を調製する。生成物をジエチルエー
テル／ヘキサンから再結晶化すると、２．６ｇの黄色結
晶が得られる、融点７３−７４℃。
【０１２９】実施例６２ Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル］
チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−アミン実施例９の
手順に従い、２．４ｇの５−クロロチエノ［３，２−ｂ
］ピリジンおよび３．５４ｇの１Ｈ−イミダゾール−１
−プロパンアミンを使用することによって、標題化合物
を調製する。生成物をクロマトグラフィーにより精製し
そしてメタノール／ジエチルエーテルから再結晶化する
と、０．３４ｇの黄色結晶が得られる、融点９３−９４
℃。
【０１３０】実施例６３ ２−（３−フルオロフェニル）−１，４，５，６−テト
ラヒドロ−６−オキソ−３−ピリジンカルボニトリル１
３．２ｇの６０％の水素化ナトリウム（油中）のアルゴ
ンでフラッシュした懸濁液に、２５０ｍｌの乾燥テトラ
ヒドロフラン中の３６．３ｇの３−フルオロベンゾニト
リルおよび１２．７ｍｌの乾燥アセトニトリルを添加し
、そして反応混合物を２０時間還流する。還流する溶液
に、１００ｍｌのテトラヒドロフラン中の３３ｍｌのエ
チルアクリレートを３０かけて添加する。４時間還流し
た後、１２５ｍｌの３Ｎ塩酸を３０分間かけて滴々添加
し、そして還流をさらに３０分間続ける。反応混合物を
真空濃縮し、クロロホルムおよび水で抽出し、そしてク
ロロホルム層を水和ケイ酸マグネシウムに通過させる。 生成物をクロロホルム／ジエチルエーテルから結晶化す
ると、１１．５ｇの無色の結晶が得られる、融点２００
−２０１℃。
【０１３１】実施例６４ １，６−ジヒドロ−２−（３−フルオロフェニル）−６
−オキソ−３−ピリジンカルボニトリル４．５ｇの２−
（３−フルオロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒ
ドロ−６−オキソ−３−ピリジンカルボニトリル、１．
０ｇのパラジウム／炭素および１５ｍｌのジエチルエー
テルの混合物を２０時間還流する。反応混合物を真空濃
縮し、クロロホルムを添加し、加熱沸騰し、そして濾過
する。残留物をクロロホルム／ジメチルホルムアミド中
に溶解し、ケイ藻土に通過させ、そして濃縮すると、２
．５ｇの黄色結晶が得られる、融点２７６−２７７℃。
【０１３２】実施例６５ ６−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）−３−ピリ
ジンカルボニトリル 実施例１７の手順に従い、３．３ｇの１，６−ジヒドロ
−２−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−３−ピ
リジンカルボニトリルおよび１１ｍｌのフェニルホスホ
ン酸ジクロライドを使用することによって、標題化合物
を調製する。生成物をクロロホルム／ジエチルエーテル
から再結晶化すると、２．５ｇの黄色結晶が得られる、
融点１３２−１３４℃。
【０１３３】実施例６６ ２−（３−フルオロフェニル）−６−［［３−（１Ｈ−
イミダゾル−１−イル］プロピル］アミノ］−３−ピリ
ジンカルボニトリル 実施例９の手順に従い、２．２ｇの６−クロロ−２−（
３−フルオロフェニル）−３−ピリジンカルボニトリル
、２．４ｇの１Ｈ−イミダゾール−１−プロパンアミン
および１０ｍｌのフェノールを使用することによって、
標題化合物を調製する。生成物をクロマトグラフィーに
より精製すると、２．１ｇの黄色結晶が得られる、融点
１７５−１７６℃。
【０１３４】実施例６７ ３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］−２−プロペンニトリル、（Ｚ） アルゴン雰囲気下に、２．２ｇの６０％の水素化ナトリ
ウム（油をヘキサンで洗浄除去した）の５０ｍｌのジエ
チルエーテルの懸濁液に、５０ｍｌのジエチルエーテル
、６．７ｍｌの３−（トリフルオロメチル）ベンゾニト
リルおよび０．５ｍｌのｔ−ブタノールの溶液を１５分
かけて添加する。反応混合物を１６時間還流し、室温に
冷却し、そして４０ｍｌの冷水を滴々添加する。有機層
を乾燥し、そして濃縮すると、油が得られる。生成物を
クロロホルム／ヘキサンから結晶化すると、５．６ｇの
結晶が得られる、融点７５−７７℃。
【０１３５】実施例６８ １，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソ−２−［３
−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ピリジンカ
ルボニトリル １００ｍｌの１，２−ジクロロベンゼン中の４．２ｇの
（Ｚ）−３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル
）フェニル］−２−プロペンニトリルおよび０．８０ｇ
の６０％の水素化ナトリウムの混合物に、２．２ｍｌの
酢酸エチルを滴々添加する。反応混合物を室温において
１０分間撹拌し、１８時間還流し、氷中で冷却し、そし
て１０ｍｌの氷水滴々添加する。有機層を濃縮し、２０
０ｍｌのジエチルエーテルとともに還流し、そして生成
物は無色の固体として集める。固体を酢酸エチルから結
晶化すると、０．４７０ｇの無色の棒が得られる、融点
１８１−１８３℃。
【０１３６】実施例６９ １，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−［３−（トリフル
オロメチル）フェニル］−３−ピリジンカルボニトリル
実施例６４の手順に従い、１０ｇの１，４，５，６−テ
トラヒドロ−６−オキソ−２−［３−（トリフルオロメ
チル）フェニル］−３−ピリジンカルボニトリル、１．
０ｇの１０％のパラジウム／炭素および１０ｍｌのジエ
チルエーテルを使用することによって、標題化合物を調
製する。生成物をメタノール／ジエチルエーテルから再
結晶化すると、１．３ｇの無色の結晶が得られる、融点
１９４−１９６℃。
【０１３７】実施例７０ ６−クロロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］−３−ピリジンカルボニトリル 実施例１７の手順に従い、２．５ｇの１，６−ジヒドロ
−６−オキソ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］−３−ピリジンカルボニトリルおよび１０ｍｌの
フェニルホスホン酸ジクロライドを使用することによっ
て、標題化合物を調製する。生成物をジエチルエーテル
／ヘキサンから再結晶化すると、１．９３ｇの黄色結晶
が得られる、融点１１４−１１５℃。
【０１３８】実施例７１ ６−［［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル］プロピル
］アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］−３−ピリジンカルボニトリル、（Ｅ）−２−ブテ
ンジオエート（１：１） 実施例９の手順に従い、１．７ｇの６−クロロ−２−［
３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ピリジン
カルボニトリル、１．５ｇの１Ｈ−イミダゾール−１−
プロパンアミンおよび１０ｍｌのフェノールを使用する
ことによって、標題化合物を調製する。生成物をメタノ
ール／ジエチルエーテルから再結晶化すると、０．７５
０ｇの無色の結晶が得られる、融点１２９−１３０℃。
【０１３９】実施例７２ １，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソ−２−（３
，４，５−トリメトキシフェニル）−３−ピリジンカル
ボニトリル 実施例６３の手順に従い、５．７ｇの６０％の水素化ナ
トリウム、２５．２ｇのトリメトキシベンゾニトリル、
２５０ｍｌのテトラヒドロフランおよび５．５ｍｌのア
セトニトリルを使用することによって、標題化合物を調
製する。最初に１８時間還流した後、１５ｍｌの酢酸エ
チルを添加し、そして反応混合物を３時間還流する。生
成物をメタノール／ジエチルエーテルから結晶化すると
、黄色結晶が得られる、融点２１６−２１８℃。
【０１４０】実施例７３ １，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（３，４，５−ト
リメトキシフェニル）−３−ピリジンカルボニトリル実
施例６４の手順に従い、５．０ｇの１，４，５，６−テ
トラヒドロ−６−オキソ−２−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）−３−ピリジンカルボニトリル、１．０
ｇの１０％のパラジウム／炭素および１５ｍｌのジエチ
ルエーテルを使用することによって、標題化合物を調製
する。生成物をクロロホルム／ジメチルスルホキシドか
ら再結晶化すると、１．０ｇの無色の結晶が得られる、
融点３０６−３０７℃。
【０１４１】実施例７４ ６−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル
）−３−ピリジンカルボニトリル 実施例２３の手順に従い、１．５ｇの１，６−ジヒドロ
−６−オキソ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−３−ピリジンカルボニトリルおよび５０ｍｌのオ
キシ塩化リンを使用することによって、標題化合物を調
製する。生成物をクロロホルム中に溶解し、そして水和
ケイ酸マグネシウムに通過させると、１．７ｇの黄色シ
ロップが得られる。
【０１４２】実施例７５ ６−［［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル］プロピル
］アミノ］−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル
）−３−ピリジンカルボニトリル、（Ｅ）−２−ブテン
ジオエート（１：１） 実施例９の手順に従い、１．６ｇの実施例７４の生成物
、１３ｍｌのフェノール、２個のヨウ化カリウムの結晶
および３．６ｇの１Ｈ−イミダゾール−１−プロパンア
ミンを使用することによって、標題化合物を調製する。 生成物をアセトンから再結晶化すると、０．４３ｇの無
色の結晶が得られる、融点１０７−１１０℃。
【０１４３】実施例７６ ［（２−ニトロフェニル）メチレン］プロパンジオン酸
、ジエチルエステル ３０．０ｇのｏ−ニトロベンズアルデヒド、３２．０ｇ
のジエチルマロネート、３０．０ｇの重炭酸カリウムお
よび７２ｍｌの酢酸無水物の混合物を１１０℃において
２時間加熱し、冷却し、そして３ｌの水を添加する。反
応混合物をジエチルエーテルで抽出し、真空濃縮し、ジ
メチルカーボネート中に溶解し、そしてシリカゲルのカ
ラムに通過させる。生成物の５．０ｇの試料をエタノー
ルから再結晶化すると、３．９０ｇの黄色結晶が得られ
る、融点４８−５１℃。
【０１４４】実施例７７ １，２−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−３−
キノリンカルボン酸、エチルエステル ２９．３ｇの［（２−ニトロフェニル）メチレン］プロ
パンジオン酸、ジエチルエステル、３．０ｇの１０％の
パラジウム／炭素および１５０ｍｌの酢酸エチルの溶液
を接触減少する。反応混合物を濾過し、真空濃縮し、そ
して酢酸エチルから結晶化すると、１５．７５ｇの生成
物が得られる、融点１６３−１６７℃。
【０１４５】実施例７８ １，２−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−３−
キノリンカルボキシアミド １１．４ｇの１，２−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、エチルエステル、１
７５ｍｌのメタノール、１００ｍｌの水および０．２０
ｇの塩化アンモニウムの混合物に、アンモニアガスを激
しく泡立てて通入して、完全に溶解する。反応フラスコ
を密閉し、そして室温において５日間撹拌する。半固体
を真空濃縮し、そして固体を集めると、９．６６ｇの生
成物が得られる。
【０１４６】実施例７９ １−（アセチルオキシ）−１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−３−キノリンカルボキシアミド ８．２５ｇの１，２−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−
オキソ−３−キノリンカルボキシアミドおよび７５ｍｌ
の酢酸無水物の混合物を１２０℃において０．５時間加
熱する。反応混合物を熱時濾過し、そして濃縮すると、
９．９ｇの黄褐色結晶が得られる、融点１７８−１９３
℃。
【０１４７】実施例８０ １，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−キノリンカルボキ
シアミド ６．６４ｇの１−（アセチルオキシ）−１，２−ジヒド
ロ−２−オキソ−３−キノリンカルボキシアミド、１．
５ｇの１０％のパラジウム／炭素、１００ｍｌの氷酢酸
および７５ｍｌのエタノールの混合物を接触還元する。 反応混合物を水蒸気浴上で加温し、濾過し、そして真空
濃縮すると、５．１０ｇの結晶質生成物が得られる、融
点２８９−２９３℃。
【０１４８】実施例８１ ２−クロロ−３−キノリンカルボニトリル実施例２３の
手順に従い、４．６ｇの１，２−ジヒドロ−２−オキソ
−３−キノリンカルボキシアミドおよび５０ｍｌのオキ
シ塩化リンを使用することによって、標題化合物を調製
する。生成物を水から結晶化すると、３．８５ｇの黄褐
色結晶が得られる、融点１６５−１６６℃。
【０１４９】実施例８２ ２−［［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル］プロピル
］アミノ］−３−キノリンカルボニトリル実施例９の手
順に従い、１．９ｇの２−クロロ−３−キノリンカルボ
ニトリル、０．１０ｇのヨウ化カリウム、２５ｍｌのフ
ェノールおよび２．５ｇの１Ｈ−イミダゾール−１−プ
ロパンアミンを使用することによって、標題化合物を調
製する。生成物をクロマトグラフィーにより精製しそし
てアセトンから再結晶化すると、０．３２ｇの黄色結晶
が得られる、融点９７−９９℃。
【０１５０】実施例８３ Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル］
−Ｎ−（４−メチル−２−キノリニル）アセトアミド、
モノアセテート ０．１０ｇの４−ジメチルアミノ−ピリジンを含有する
２０ｍｌの乾燥ピリジン中の２．６６ｇのＮ−［３−（
１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル］−４−メチル
−３−キノリンアミン（実施例６）の撹拌した溶液に、
３ｍｌの酢酸無水物を１０分かけて滴々添加する。 反応混合物を室温において５日間撹拌し、真空濃縮し、
そしてクロマトグラフィーにより精製する。生成物をア
セトンで粉砕すると、２．４３ｇのオレンジ色ガムが得
られる。
【０１５１】実施例８４ ２−［［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル］−２−メ
チルプロピル］アミノ］−６−メチル−３−ピリジンカ
ルボニトリル、二塩酸塩 実施例１の手順に従い、５．０ｇの２−クロロ−６−メ
チル−３−ピリジンカルボニトリル、４．７ｇのβ−メ
チル−１Ｈ−イミダゾール−１−プロパンアミンおよび
１００ｍｌの２−メトキシエタノールを使用することに
よって、標題化合物を調製する。生成物をエタノール／
エーテルから再結晶化すると、３．０ｇの黄褐色結晶が
得られる、融点２１１−２１３℃。
【０１５２】実施例８５ ２−［［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル］プロピル
］アミノ］−６−メチル−３−ピリジンカルボニトリル
、二塩酸塩 実施例１の手順に従い、３．５ｇのβ−メチル−１Ｈ−
イミダゾール−１−プロパンアミン、２．５ｇの２−ク
ロロ−６−メチル−３−ピリジンカルボニトリル、５ｇ
の炭酸ナトリウムおよび１００ｍｌの２−メトキシエタ
ノールを使用することによって、標題化合物を調製する
。生成物をエタノール／エーテルから再結晶化すると、
０．７４ｇの結晶が得られる、融点１９３−１９６℃。
【０１５３】実施例８６ Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）−２−メチ
ルプロピル］−６−フェナントリジンアミン実施例９の
手順に従い、４．３ｇの６−クロロフェナントリジン、
１２ｍｌのフェノール、触媒量のヨウ化カリウム、２．
８ｇのβ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−プロパン
アミンおよび２．０ｇの重炭酸ナトリウムを使用するこ
とによって、標題化合物を調製する。生成物をジエチル
エーテルから結晶化すると、１．６ｇの結晶が得られる
、融点１１６−１１７℃。
【０１５４】実施例８７ Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ブチル］−
４−メチル−２−キノリンアミン 実施例９の手順に従い、３．５５ｇの２−クロロレピジ
ン、０．１０ｇのヨウ化カリウム、２０ｍｌのフェノー
ルおよび５．５６ｇのβ−メチル−１Ｈ−イミダゾール
−１−プロパンアミンを使用することによって、標題化
合物を調製する。生成物をジエチルエーテルから結晶化
すると、３．７８ｇの無色の結晶が得られる、融点１４
５−１４７℃。
【０１５５】実施例８８ Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）−２−メチ
ルプロピル］−４−メチル−２−キノリンアミン実施例
９の手順に従い、３．５５ｇの２−クロロレピジン、０
．１０ｇのヨウ化カリウム、２０ｍｌのフェノールおよ
び５．５６ｇのβ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−
プロパンアミンを使用することによって、標題化合物を
調製する。生成物を酢酸エチルから結晶化すると、２．
７３ｇの無色の結晶が得られる、融点１４２−１４３℃
。
【０１５６】実施例８９ Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ブチル］−
６−フェナントリジンアミン 実施例９の手順に従い、４．３ｇの６−クロロフェナン
トリジン、２．８ｇのβ−メチル−１Ｈ−イミダゾール
−１−プロパンアミン、１４ｍｌのフェノールおよび２
ｇの重炭酸ナトリウムを使用することによって、標題化
合物を調製する。生成物をクロロホルムから再結晶化す
ると、２．１ｇの結晶が得られる、融点１４１−１４２
℃。
【０１５７】実施例９０ ２−［［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ペンチル
］アミノ］−６−メチル−３−ピリジンカルボニトリル 実施例１の手順に従い、２．５ｇの２−クロロ−６−メ
チル−３−ピリジンカルボニトリル、７．６ｇの１Ｈ−
イミダゾール−１−プロパンアミンおよび１００ｍｌの
２−メトキシ−エタノールを使用することによって、標
題化合物を調製する。生成物をジエチルエーテルから再
結晶化すると、３．２ｇの結晶が得られる、融点６８−
７０℃。
【０１５８】実施例９１ ６−メチル−２−［（３−ピリジニルメチル）アミノ］
−３−ピリジンカルボニトリル 実施例９の手順に従い、４．４ｇの３−ピリジンメタン
アミン、３．１ｇの２−クロロ−６−メチル−３−ピリ
ジンカルボニトリル、０．１０ｇのヨウ化カリウムおよ
び１５ｍｌのフェノールを使用することによって、標題
化合物を調製する。生成物をジエチルエーテル／ヘキサ
ンから再結晶化すると、１．５ｇの結晶が得られる、融
点１１２−１１５℃。
【０１５９】実施例９２ ６−メチル−２−［（２−ピリジニルメチル）アミノ］
−３−ピリジンカルボニトリル 実施例１の手順に従い、８．６ｇの２−ピリジンメタン
アミン、６．２ｇの２−クロロ−６−メチル−３−ピリ
ジンカルボニトリルおよび２００ｍｌのエタノールを使
用することによって、標題化合物を調製する。生成物を
ジエチルエーテルから再結晶化すると、４．７ｇの無色
の結晶が得られる、融点７０−７１℃。
【０１６０】実施例９３ ６−メチル−２−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］
−３−ピリジンカルボニトリル 実施例１の手順に従い、８．６ｇの４−ピリジンメタン
アミン、６．２ｇの２−クロロ−６−メチル−３−ピリ
ジンカルボニトリルおよび２００ｍｌのエタノールを使
用することによって、標題化合物を調製する。生成物を
ジエチルエーテルから再結晶化すると、０．９１ｇの無
色の結晶が得られる、融点１３７−１３９℃。
【０１６１】実施例９４ ２−［（２−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジ
ンカルボニトリル 実施例１の手順に従い、８．６ｇの２−ピリジンメタン
アミンおよび５．５ｇの２−クロロ−３−ピリジンカル
ボニトリルを使用することによって、標題化合物を調製
する。生成物をクロロホルムから結晶化すると、５．４
ｇの結晶が得られる、融点８０−８２℃。
【０１６２】実施例９５ ４−メチル−Ｎ−［２−［（３−ピリジニル）エチル］
−２−キノリンアミン、二塩酸塩 実施例９の手順に従い、３．５５ｇの２−クロロレピジ
ン、２０ｍｌのフェノール、０．１０ｇのヨウ化カリウ
ムおよび４．８８ｇの３−ピリジンメタンアミンを使用
することによって、標題化合物を調製する。生成物をエ
タノール塩化水素から結晶化すると、３．５２ｇの結晶
が得られる、融点２６０−２６８℃。
【０１６３】実施例９６ ６−メチル−２−［［２−［（２−ピリジニル）エチル
］アミノ］−６−メチル−３−ピリジンカルボニトリル 実施例９の手順に従い、３．１ｇの２−クロロ−６−メ
チル−３−ピリジンカルボニトリル、４．９ｇの２−ピ
リジンエタンアミン、０．１０ｇのヨウ化カリウムおよ
び１５ｍｌのフェノールを使用することによって、標題
化合物を調製する。生成物をジエチルエーテルから再結
晶化すると、０．８７ｇの黄金色の結晶が得られる、融
点１０４−１０５℃。
【０１６４】実施例９７ ６−メチル−２−［［２−［（４−ピリジニル）エチル
］アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル、二塩酸塩実
施例９の手順に従い、３．１ｇの２−クロロ−６−メチ
ル−３−ピリジンカルボニトリル、４．９ｇの４−ピリ
ジンエタンアミン、０．１０ｇのヨウ化カリウムおよび
１５ｍｌのフェノールを使用することによって、標題化
合物を調製する。生成物をエタノールから結晶化すると
、２．６ｇの結晶が得られる、融点２１５−２１８℃（
分解）。
【０１６５】実施例９８ ４−メチル−Ｎ−［３−（３−イミダゾル）プロピル］
−３−キノリンアミン、二塩酸塩 実施例９の手順に従い、６．８ｇの３−ピリジンプロパ
ンアミン、４．４ｇの２−クロロ−４−メチルキノリン
、２５ｇのフェノールおよび０．２０ｇのヨウ化カリウ
ムを使用することによって、標題化合物を調製する。 遊離塩基をジクロロメタン／ヘキサンから再結晶化する
、融点１１１−１１２℃。二塩酸塩をエタノール／アセ
トンから再結晶化する、融点２１０−２１２℃。
【０１６６】実施例９９ ６−メチル−２−［［３−［（３−ピリジニル）プロピ
ル］アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル、二塩酸塩
実施例９の手順に従い、３．１ｇの２−クロロ−６−メ
チル−３−ピリジンカルボニトリル、５．４ｇの３−ピ
リジンプロパンアミン、０．１０ｇのヨウ化カリウムお
よび１５ｍｌのフェノールを使用することによって、標
題化合物を調製する。生成物をメタノール／ジエチルエ
ーテルから再結晶化すると、２．２ｇの黄褐色結晶が得
られる、融点１８８−１９０℃。
【０１６７】実施例１００ Ｎ−（３−ニトロ−２−ピリジニル）−４−ピリジンブ
タンアミン、（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：１）
実施例９の手順に従い、５．４ｇの２−クロロ−３−ニ
トロピリジン、５．０ｇの４−ピリジンブタンアミン、
１０ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび
１００ｍｌのジオキサンを使用することによって、標題
化合物を調製する。遊離塩基をヘキサンから再結晶化す
ると、０．７ｇの黄色結晶が得られる、融点４４−４６
℃。フマレートをアセトンから結晶化する、融点１２６
−１２７℃。
【０１６８】実施例１０１ Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ブチル］−
４−メチル−２−キノリンアミン 実施例９の手順に従い、５．３３ｇの２−クロロレピジ
ン、８．３５ｇの１Ｈ−イミダゾール−１−プロパンア
ミン、０．１０ｇのヨウ化カリウムおよび２５ｍｌのフ
ェノールを使用することによって、標題化合物を調製す
る。生成物をクロマトグラフィーにより精製しそしてジ
エチルエーテルから再結晶化すると、５．０ｇの無色の
結晶が得られる、融点１０９−１１１℃。
【０１６９】実施例１０２ Ｎ−［４−（３−イミダゾル）ブチル］−６−フェナン
トリジンアミン 実施例９の手順に従い、４．３ｇの６−クロロフェナン
トリジン、３．０ｇの３−ピリジンブタンアミン、１２
ｍｌのフェノールおよび２．０ｇの重炭酸ナトリウムを
使用することによって、標題化合物を調製する。遊離塩
基をクロマトグラフィーにより精製しそして二塩酸塩を
エタノール／ジエチルエーテルから再結晶化すると、４
．４ｇの無色の結晶が得られる、融点１２１−１２４℃
。
【０１７０】実施例１０３ ４−メチル−Ｎ−４−（３−ピリジニルブチル）−２−
キノリンアミン、二塩酸塩 実施例９の手順に従い、２−クロロレピジン、３−ピリ
ジンブタンアミン、２０ｍｌのフェノールおよび０．１
０ｇのヨウ化カリウムを使用することによって、標題化
合物を調製する。遊離塩基をクロマトグラフィーにより
精製しそして二塩酸塩をエタノール／酢酸エチルから再
結晶化すると、４．６４ｇの無色の結晶が得られる、融
点２１１−２１３℃。
【０１７１】実施例１０４ Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ブチル］−
６−フェナントリジンアミン 実施例９の手順に従い、４．３ｇの６−フェナントリジ
ン、４．２ｇの１Ｈ−イミダゾール−１−プロパンアミ
ン、４．０ｇの重炭酸ナトリウムおよび１３ｍｌのフェ
ノールを使用することによって、標題化合物を調製する
。生成物をクロマトグラフィーにより精製しそしてアセ
トンから再結晶化すると、３．２ｇの無色の結晶が得ら
れる、融点６６−６８℃。
【０１７２】実施例１０５ Ｎ−［４−（３−ピリジニル）ブチル］−１−イソキノ
リンアミン、二塩酸塩 実施例９の手順に従い、３．１２ｇの１−ブロモイソキ
ノリン（実施例１３におけるように調製した）、４．５
ｇの３−ピリジンブタンアミンおよび２０ｍｌのフェノ
ールを使用することによって、標題化合物を調製する。 生成物をエタノールから再結晶化すると、２．３３ｇの
黄褐色結晶が得られる、融点２０８−２１１℃。
【０１７３】実施例１０６ ６−メトキシ−４−メチル−Ｎ−［４−（３−ピリジニ
ル）ブチル］−２−キノリンアミン 実施例９の手順に従い、３．１５ｇの２−クロロ−６−
メトキシ−４−メチルキノリン、４．５０ｇの３−ピリ
ジンブタンアミン、０．１０ｇのヨウ化カリウムおよび
２０ｍｌのフェノールを使用することによって、標題化
合物を調製する。生成物をエタノールから再結晶化する
と、２．７２ｇの結晶が得られる、融点１０８−１１０
℃。
【０１７４】実施例１０７ ４，８−ジメチル−Ｎ−［４−（３−ピリジニル）ブチ
ル］−２−キノリンアミン 実施例９の手順に従い、２．８７ｇの２−クロロ−４，
８−ジメチルキノリン、４．５０ｇの３−ピリジンブタ
ンアミン、０．１０ｇのヨウ化カリウムおよび２５ｍｌ
のフェノールを使用することによって、標題化合物を調
製する。生成物をエタノールから再結晶化すると、２．
３６ｇの無色の結晶が得られる、融点８８−８９．５℃
。
【０１７５】実施例１０８ ６−メチル−２−［［４−［（３−ピリジニル）ブチル
］アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル実施例９の手
順に従い、３．０ｇの２−クロロ−６−メチル−３−ピ
リジンカルボニトリル、６．０ｇの３−ピリジンブタン
アミンおよび２０ｍｌのフェノールを使用することによ
って、標題化合物を調製する。生成物をジエチルエーテ
ル／ヘキサンから再結晶化すると、１．１ｇの無色の結
晶が得られる、融点５３−５５℃。
【０１７６】実施例１０９ ５，７−ジメチル−Ｎ−［４−（３−ピリジニル）ブチ
ル］−１，８−ナフチリジン−２−アミン、（Ｅ）−２
−ブテンジオエート（１：２） 実施例９の手順に従い、１．３ｇの７−クロロ−２，４
−ジメチル−１，８−ナフチリジン、２．０ｇの３−ピ
リジンブタンアミンおよび２０ｍｌのフェノールを使用
することによって、標題化合物を調製する。生成物をエ
タノールから再結晶化すると、０．８０ｇの黄色結晶が
得られる、融点１２３−１２５℃。
【０１７７】実施例１１０ ４−フェニル−Ｎ−［４−（３−ピリジニル）ブチル］
−２−キノリンアミン 実施例９の手順に従い、２．４ｇの２−クロロ−４−フ
ェニルキノリン、３．０ｇの３−ピリジンブタンアミン
、０．１０ｇのヨウ化カリウムおよび２５ｍｌのフェノ
ールを使用することによって、標題化合物を調製する。 生成物をエタノールから再結晶化すると、１．１４ｇの
無色の結晶が得られる、融点１００−２０３℃。
【０１７８】実施例１１１ ８−メチル−４−フェニル−Ｎ−［４−（３−ピリジニ
ル）ブチル］−２−キノリンアミン 実施例９の手順に従い、２．５３ｇの２−クロロ−８−
メチル−４−フェニルキノリン、３．０ｇの３−ピリジ
ンブタンアミン、０．１０ｇのヨウ化カリウムおよび２
５ｍｌのフェノールを使用することによって、標題化合
物を調製する。生成物をクロマトグラフィーにより精製
しそしてジエチルエーテルから再結晶化すると、１．４
０ｇの黄褐色結晶が得られる、融点９５−９８℃。
【０１７９】実施例１１２ ６−メチル−２−［［４−（４−ピリジニル）ブチル］
アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル、二塩酸塩実施
例９の手順に従い、３．１ｇの２−クロロ−６−メチル
−３−ピリジンカルボニトリル、６．０ｇの４−ピリジ
ンブタンアミン、０．１０ｇのヨウ化カリウムおよび１
５ｍｌのフェノールを使用することによって、標題化合
物を調製する。生成物をエタノールから再結晶化すると
、３．１ｇの無色の結晶が得られる、融点９３−９４℃
。
【０１８０】実施例１１３ ６−メチル−２−［［３−［（４−ピリジニル）ブチル
］アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル、二塩酸塩実
施例９の手順に従い、２．３ｇの２−クロロ−６−メチ
ル−３−ピリジンカルボニトリル、４．５ｇのｂ−メチ
ル−３−（４−ピリジン）プロパンアミン、０．１０ｇ
のヨウ化カリウムおよび１０ｍｌのフェノールを使用す
ることによって、標題化合物を調製する。生成物をエタ
ノールから再結晶化すると、２．４ｇの無色の結晶が得
られる、融点９０−９２℃。
【０１８１】実施例１１４ Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル］
−７−（トリフルオロメチル）−４−キノリンアミン実
施例９の手順に従い、１１．６ｇの４−クロロ−７−ト
リフルオロメチルキノリン、１５ｇの１Ｈ−イミダゾー
ル−１−プロパンアミン、３０ｇのフェノールおよび０
．１０ｇのヨウ化カリウムを使用することによって、標
題化合物を調製する。生成物をジエチルエーテルから結
晶化すると、６．９ｇの結晶が得られる、融点１６２−
１６４℃。
【０１８２】実施例１１５ ７−クロロ−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル
）プロピル］−４−キノリンアミン 実施例９の手順に従い、１０ｇの４，７−ジクロロキノ
リン、１５ｇの１Ｈ−イミダゾール−１−プロパンアミ
ンおよび３０ｇのフェノールを使用することによって、
標題化合物を調製する。生成物をアセトン／水から再結
晶化すると、１．８ｇの結晶が得られる、融点１８０−
１８２℃。
【０１８３】実施例１１６ Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル］
−９−アクリジンアミン 実施例９の手順に従い、４．２６ｇの９−クロロアクリ
ジン、６ｍｌの１Ｈ−イミダゾール−１−プロパンアミ
ン、０．０５ｇのヨウ化カリウムおよび１２ｇのフェノ
ールを使用することによって、標題化合物を調製する。 生成物をエタノールから再結晶化すると、２．２ｇの結
晶が得られる、融点１７２−１７５℃。
【０１８４】実施例１１７ ４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボニトリル１５．３
ｇの４−ニトロキノリンＮ−オキシド、２６０ｍｌのＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび１０．５ｇのシアン
化カリウムの混合物を油浴中で８０〜９０℃に５時間加
熱する。反応混合物を真空濃縮し、水およびクロロホル
ムで処理し、ケイ藻土を通して濾過し、そして層が分離
する。水層を冷却し、弱酸性（ｐＨ４〜５）とし、そし
て一夜放置する。生成物を集めると、５．８５ｇの黄褐
色結晶が得られる、融点２６８−２７１℃。
【０１８５】実施例１１８ ４−クロロ−３−キノリンカルボニトリル実施例９の手
順に従い、１．６ｇの４−ヒドロキシ−３−キノリンカ
ルボニトリルおよび５０ｍｌのオキシ塩化リンを使用す
ることによって、標題化合物を調製する。 生成物をヘキサンから再結晶化すると、０．７８ｇの黄
色結晶が得られる、融点１２１−１２３℃（文献、融点
１２９−１３０℃）。
【０１８６】実施例１１９ ４−［［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル
］アミノ］−３−キノリンカルボニトリル実施例１の手
順に従い、２．８５ｇの４−クロロ−３−キノリンカル
ボニトリル、４．０ｇの１Ｈ−イミダゾール−１−プロ
パンアミンおよび１００ｍｌのアセトニトリルを使用す
ることによって、標題化合物を調製する。 生成物をアセトニトリルから再結晶化すると、２．８６
ｇの結晶が得られる、融点１８４−１８６℃。
【０１８７】本発明の主な特徴および態様は、次の通り
である。
【０１８８】１、式：
【０１８９】
【化４６】
【０１９０】式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、および
【０
１９１】
【化４７】 から成る群より選択され、Ｒ２は水素、ニトロおよびニ
トリルから成る群より選択されるか、あるいはＲ１およ
びＲ２は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であ
ることができ、Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェ
ニルおよび
【０１９２】
【化４８】 から成る群より選択されるか、あるいはＲ２およびＲ３
は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であること
ができ、Ｒ４は水素、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−Ｃ３ア
ルキル、
【０１９３】
【化４９】 から成る群より選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４
は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ
５は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、フェニル、
３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−フルオロフ
ェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、および２
，３または４−ピリジルから成る群より選択されるか、
あるいはＲ４およびＲ５は一緒になって次の式：
【０１
９４】
【化５０】
【０１９５】から選択され、Ｒ６は水素またはアセチル
から選択され、Ｒ７は２，３または４−ピリジルまたは
１−イミダゾリルから選択され、Ｑは−（ＣＨ２）ｎ−
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（ここでｎは１〜５
の整数である）から成る群より選択され、ただし、すべ
ての場合において、Ｒ１またはＲ３は、上で定義した、
【０１９６】
【化５１】 でなくてはならない、のものから成る群より選択される
化合物およびその薬理学的に許容されうる塩。 ２、式：
【０１９７】
【化５２】
【０１９８】式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、および
【０
１９９】
【化５３】 から成る群より選択され、Ｒ２は水素、ニトロおよびニ
トリルから成る群より選択され、Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ
３アルキル、フェニルおよび
【０２００】
【化５４】 から成る群より選択され、Ｒ４は水素、ニトロ、ニトリ
ル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、
【０２０１】
【化５５】 から成る群より選択され、Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ３アル
キル、ハロゲン、フェニル、３−（トリフルオロメチル
）フェニル、３−フルオロフェニル、３，４，５−トリ
メトキシフェニル、および２，３または４−ピリジルか
ら成る群より選択され、Ｒ６は水素またはアセチルから
選択され、Ｒ７は２，３または４−ピリジルまたは１−
イミダゾリルから選択され、Ｑは−（ＣＨ２）ｎ−直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキル（ここでｎは１〜５の整
数である）から成る群より選択され、ただし、すべての
場合において、Ｒ１またはＲ３は、上で定義した、
【０
２０２】
【化５６】 でなくてはならない、のものから成る群より選択される
化合物およびその薬理学的に許容されうる塩。 ３、式：
【０２０３】
【化５７】
【０２０４】式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、および
【０
２０５】
【化５８】 から成る群より選択され、Ｒ２は水素、ニトロおよびニ
トリルから成る群より選択され、Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ
３アルキル、フェニルおよび
【０２０６】
【化５９】 から成る群より選択され、そしてＲ４およびＲ５は一緒
になって次の式：
【０２０７】
【化６０】
【０２０８】から選択され、Ｒ６は水素またはアセチル
から選択され、Ｒ７は２，３または４−ピリジルまたは
１−イミダゾリルから選択され、Ｑは−（ＣＨ２）ｎ−
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（ここでｎは１〜５
の整数である）から成る群より選択され、ただし、すべ
ての場合において、Ｒ１またはＲ３は、上で定義した、
【０２０９】
【化６１】 でなくてはならない、のものから成る群より選択される
化合物およびその薬理学的に許容されうる塩。 ４、Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピ
ル］−２−キノリンアミンである、上記第１項記載の化
合物。
【０２１０】５、哺乳動物にトロンボキサンシンセター
ゼ酵素阻害量の上記第１項記載の化合物を投与すること
からなる、哺乳動物におけるトロンボキサンシンセター
ゼ酵素を阻害する方法。
【０２１１】６、約１０ｍｇ〜約７００ｍｇの上記第１
項記載の化合物および製剤学的に許容されうる担体から
なる、投与量単位形態のトロンボキサンシンセターゼ酵
素阻害組成物。
【０２１２】７、哺乳動物に血圧降下量の上記第１項記
載の化合物を投与することからなる、哺乳動物における
高血圧を抑制する方法。
【０２１３】８、哺乳動物に不整脈抑制量の上記第１項
記載の化合物を投与するからなる、哺乳動物における不
整脈を抑制する方法。
【０２１４】９、式：
【０２１５】
【化６２】
【０２１６】式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、および
【０
２１７】
【化６３】 から成る群より選択され、Ｒ２は水素、ニトロおよびニ
トリルから成る群より選択されるか、あるいはＲ１およ
びＲ２は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であ
ることができ、Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェ
ニルおよび
【０２１８】
【化６４】 から成る群より選択されるか、あるいはＲ２およびＲ３
は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であること
ができ、Ｒ４は水素、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−Ｃ３ア
ルキル、
【０２１９】
【化６５】 から成る群より選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４
は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ
５は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、フェニル、
３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−フルオロフ
ェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、および２
，３または４−ピリジルから成る群より選択されるか、
あるいはＲ４およびＲ５は一緒になって次の式：
【０２
２０】
【化６６】
【０２２１】から選択され、Ｒ６は水素またはアセチル
から選択され、Ｒ７は２，３または４−ピリジルまたは
１−イミダゾリルから選択され、Ｑは−（ＣＨ２）ｎ−
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（ここでｎは１〜５
の整数である）から成る群より選択され、ただし、すべ
ての場合において、Ｒ１またはＲ３は、上で定義した、
【０２２２】
【化６７】 でなくてはならない、のものから成る群より選択される
化合物およびその薬理学的に許容されうる塩を調製する
方法であって、式：
【０２２３】
【化６８】
【０２２４】の置換ハロ窒素含有環系を、適当なＲ７−
Ｑ−アミンと、適当な溶媒中で還流温度において反応す
ることからなる方法。
【０２２５】１０、式：
【０２２６】
【化６９】
【０２２７】式中、Ｒ２〜Ｒ７は上記第２項において定
義した通りである、の化合物を調製する方法であって、
式：
【０２２８】
【化７０】
【０２２９】の新規な窒素含有環系を、水素化ナトリウ
ムと、テトラヒドロフラン中で反応させ、適当な無水物
を添加し、そして還流温度において１５分〜６時間加熱
することからなる方法。

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　式： 【化１】 式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、および 【化２】 から成る群より選択され、Ｒ２は水素、ニトロおよびニ
    トリルから成る群より選択されるか、あるいはＲ１およ
    びＲ２は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であ
    ることができ、Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェ
    ニルおよび 【化３】 から成る群より選択されるか、あるいはＲ２およびＲ３
    は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であること
    ができ、Ｒ４は水素、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−Ｃ３ア
    ルキル、 【化４】 から成る群より選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４
    は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ
    ５は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、フェニル、
    ３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−フルオロフ
    ェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、および２
    ，３または４−ピリジルから成る群より選択されるか、
    あるいはＲ４およびＲ５は一緒になって次の式：【化５
    】 から選択され、Ｒ６は水素またはアセチルから選択され
    、Ｒ７は２，３または４−ピリジルまたは１−イミダゾ
    リルから選択され、Ｑは−（ＣＨ２）ｎ−直鎖状もしく
    は分枝鎖状のアルキル（ここでｎは１〜５の整数である
    ）から成る群より選択され、ただし、すべての場合にお
    いて、Ｒ１またはＲ３は、上で定義した、【化６】 でなくてはならない、のものから成る群より選択される
    化合物およびその薬理学的に許容されうる塩。
  2. 【請求項２】　　式： 【化７】 式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、および 【化８】 から成る群より選択され、Ｒ２は水素、ニトロおよびニ
    トリルから成る群より選択され、Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ
    ３アルキル、フェニルおよび 【化９】 から成る群より選択され、Ｒ４は水素、ニトロ、ニトリ
    ル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、 【化１０】 から成る群より選択され、Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ３アル
    キル、ハロゲン、フェニル、３−（トリフルオロメチル
    ）フェニル、３−フルオロフェニル、３，４，５−トリ
    メトキシフェニル、および２，３または４−ピリジルか
    ら成る群より選択され、Ｒ６は水素またはアセチルから
    選択され、Ｒ７は２，３または４−ピリジルまたは１−
    イミダゾリルから選択され、Ｑは−（ＣＨ２）ｎ−直鎖
    状もしくは分枝鎖状のアルキル（ここでｎは１〜５の整
    数である）から成る群より選択され、ただし、すべての
    場合において、Ｒ１またはＲ３は、上で定義した、【化
    １１】 でなくてはならない、のものから成る群より選択される
    化合物およびその薬理学的に許容されうる塩。
  3. 【請求項３】　　式： 【化１２】 式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、および 【化１３】 から成る群より選択され、Ｒ２は水素、ニトロおよびニ
    トリルから成る群より選択され、Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ
    ３アルキル、フェニルおよび 【化１４】 から成る群より選択され、そしてＲ４およびＲ５は一緒
    になって次の式： 【化１５】 から選択され、Ｒ６は水素またはアセチルから選択され
    、Ｒ７は２，３または４−ピリジルまたは１−イミダゾ
    リルから選択され、Ｑは−（ＣＨ２）ｎ−直鎖状もしく
    は分枝鎖状のアルキル（ここでｎは１〜５の整数である
    ）から成る群より選択され、ただし、すべての場合にお
    いて、Ｒ１またはＲ３は、上で定義した、【化１６】 でなくてはならない、のものから成る群より選択される
    化合物およびその薬理学的に許容されうる塩。
  4. 【請求項４】　　哺乳動物にトロンボキサンシンセター
    ゼ酵素阻害量の請求項１の化合物を投与することからな
    る、哺乳動物におけるトロンボキサンシンセターゼ酵素
    を阻害する方法。
  5. 【請求項５】　　約１０ｍｇ〜約７００ｍｇの請求項１
    の化合物および製剤学的に許容されうる担体からなる、
    投与量単位形態のトロンボキサンシンセターゼ酵素阻害
    組成物。
  6. 【請求項６】　　哺乳動物に血圧降下量の請求項１の化
    合物を投与することからなる、哺乳動物における高血圧
    を抑制する方法。
  7. 【請求項７】　　哺乳動物に不整脈抑制量の請求項１の
    化合物を投与するからなる、哺乳動物における不整脈を
    抑制する方法。
  8. 【請求項８】　　式： 【化１７】 式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、および 【化１８】 から成る群より選択され、Ｒ２は水素、ニトロおよびニ
    トリルから成る群より選択されるか、あるいはＲ１およ
    びＲ２は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であ
    ることができ、Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェ
    ニルおよび 【化１９】 から成る群より選択されるか、あるいはＲ２およびＲ３
    は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であること
    ができ、Ｒ４は水素、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−Ｃ３ア
    ルキル、 【化２０】 から成る群より選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４
    は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ
    ５は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、フェニル、
    ３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−フルオロフ
    ェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、および２
    ，３または４−ピリジルから成る群より選択されるか、
    あるいはＲ４およびＲ５は一緒になって次の式：【化２
    １】 から選択され、Ｒ６は水素またはアセチルから選択され
    、Ｒ７は２，３または４−ピリジルまたは１−イミダゾ
    リルから選択され、Ｑは−（ＣＨ２）ｎ−直鎖状もしく
    は分枝鎖状のアルキル（ここでｎは１〜５の整数である
    ）から成る群より選択され、ただし、すべての場合にお
    いて、Ｒ１またはＲ３は、上で定義した、【化２２】 でなくてはならない、のものから成る群より選択される
    化合物およびその薬理学的に許容されうる塩を調製する
    方法であって、式： 【化２３】 の置換ハロ窒素含有環系を、適当なＲ７−Ｑ−アミンと
    、適当な溶媒中で還流温度において反応することからな
    る方法。
  9. 【請求項９】　　式： 【化２４】 式中、Ｒ２〜Ｒ７は請求項２において定義した通りであ
    る、の化合物を調製する方法であって、式：【化２５】 の新規な窒素含有環系を、水素化ナトリウムと、テトラ
    ヒドロフラン中で反応させ、適当な無水物を添加し、そ
    して還流温度において１５分〜６時間加熱することから
    なる方法。
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