JPH04224514A

JPH04224514A - 薬物のタブレット組成物およびその製造法

Info

Publication number: JPH04224514A
Application number: JP3091907A
Authority: JP
Inventors: Andrew B Dennis; アンドリュー・ビー・デニス; Peter Timmins; ピーター・ティミンス; Himadri Sen; ヒマドリ・セン
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co; ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co; ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1990-04-23
Filing date: 1991-04-23
Publication date: 1992-08-13
Also published as: EP0454396A1; US5137730A; CA2039742A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は錠剤化が困難な薬物のタ
ブレット組成物およびその製造法、更に詳しくは、タブ
レット成形特性不良の傾向にある薬物あるいは活性化合
物の改良した医薬タブレット組成物およびその製造法に
関する。

【０００２】

【従来の技術と発明が解決しようとする課題】特定の医
薬的に活性な化合物は、該活性化合物自体の物理的性質
に基づきタブレット形状に製造することが極めて困難で
あることが知られている。たとえば、アテノロール（ａ
ｔｅｎｏｌｏｌ）、ナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ）、サ
ルブタモール、クロルジアゼポキシド、テマゼパム（ｔ
ｅｍａｚｅｐａｍ）、ジアゼパム、スルピリド、ｄ−ソ
タロール（ｓｏｔａｌｏｌ）、ｄ−Ｌ−ソタロールなど
の多数の薬物は、塩形状ではなく遊離塩基形状で用いた
場合、タブレット成形上多くの望ましくない問題となる
傾向にあり、たとえば圧縮および溶解特性不良、多量潤
滑剤の必要、軟グラニュールの形成および被膜形成付着
現象に帰する“粘着”（すなわち、薬物がタブレットパ
ンチや他の製造装置に付着する。）が挙げられる。これ
らの問題は、脆砕性の高い軟タブレットや、パンチ面へ
の材料損失による外観の粗放なタブレットを生成する。タブレット成形機の圧縮力を増大して圧縮問題を減少す
る試みがなされているが、崩壊回数が多くなり、かつ薬
物放出が遅くなり、生体内利用効率を危うくする。これ
まで論じられた全ての場合において、ダイからタブレッ
トを取出すのに、大きな突出力が必要で、粗放な製品が
得られたり、機械の摩耗が生じる。

【０００３】これらの現象を補正する特定賦形物質の含
量増大は、支障なく行うことができない。たとえば、突
出力および付着性を減少させるため、疎水性タブレット
潤滑剤（たとえばステアリン酸マグネシウム）の含量増
大は、得られるタブレット硬さを低下せしめ、取扱い適
性を不良にしたり、薬物放出の速度を低下させる。硬さ
の低下を阻止するのに大きな圧縮力を用いる試みは、タ
ブレット崩壊の遅延をもたらす。潤滑剤／薬物の割合に
おいて、薬物そのものを除く他の成分の全ての含量を比
例的に増大して上記割合を高めても、タブレットの硬さ
に悪影響を及ぼすことはない。しかしながら、全く望ま
しくないタブレット寸法のかなりの増大が起り、患者へ
の順応を危うくする。

【０００４】

【発明の構成と効果】すなわち、本発明は、タブレット
成形装置への付着等の傾向にある薬物あるいは活性化合
物の改良したタブレット組成物を提供することを目的と
する。かかる改良したタブレット組成物は、実質的に８
５〜９９．９重量％の活性化合物および０．１〜１５重
量％のクエン酸からなるプレミックス；および１種以上
の添加配合成分から成ることを特徴とする。また本発明
は、上記タブレット組成物の製造法およびその製品も包
含する。

【０００５】本発明によれば、タブレット製剤において
、圧縮、潤滑、粘着および付着問題の傾向にある薬物の
取扱い性／製造性が大いに改良される。本発明のタブレ
ット組成物および製造法は、上述の問題を実質的に排除
するばかりでなく、崩壊および溶解時間をかなり向上せ
しめた、寸法が小さくかつ高品質の投与剤形をもたらす
ことができる。

【０００６】本発明のタブレット組成物の製造は、上述
の活性化合物（薬物）をクエン酸と共に予備粗砕した後
、混合し、必要と思われる当該分野で公知の他の配合成
分を添加する方法に基づく。活性化合物とクエン酸のプ
レミックスは好ましくは、８５〜９９．９重量％の活性
化合物および０．１〜１５重量％のクエン酸からなり、
最も好ましい活性化合物とクエン酸の割合は９２：８〜
９９．５：０．５である。クエン酸（水溶液の形状が好
ましい）と活性化合物を、好ましくは湿潤粗砕で混合す
る。次いで、このプレミックスを乾燥した後、１種以上の添
加配合成分と混合またはブレンドする。次に、このよう
にして形成した材料を通常の方法で圧縮成形してタブレ
ットとする。

【０００７】望ましくないタブレット成形問題を解決す
るに当り、薬物とクエン酸の４：１比は、クエン酸を有
さない組成物と比較して、この問題をある程度緩和しう
ることがわかった。しかしながら、本発明のタブレット
組成物では、タブレット寸法を小さくするためクエン酸
量を少なくしても、予想外にも、付着性が少なく、圧縮
性が改良され、突出力が減少され、かつ崩壊および溶解
が急速となっている。さらに本発明のタブレット組成物
は、非クエン酸組成で、付着問題を“完全に解消”した
り、流れ、圧縮、湿潤、崩壊および溶解の問題を減少さ
せるのに全ての賦形物質の割合を多くしなければならな
い、実用できるタブレット組成物と比較して、タブレッ
ト寸法をはるかに小さくすることができる。このことは
、大きなタブレットが患者への順応に問題を起しうる、
高用量薬物の場合もしくは長期薬物適用の場合または老
患者の場合に特に有利となる。

【０００８】本発明のタブレット組成物および製造法は
、上述の１つ以上の望ましくないタブレット成形問題を
有する薬物または活性化合物に適する。かかる望ましく
ない特性、たとえば粘着、圧縮不良、多量潤滑剤の必要
などを有することが知られている薬物に対し、本発明は
特に適用しうるが、これらの薬物としては、一般に塩と
して使用されない塩基性薬物、たとえばナドロール、ア
テノロール、サルブタモール、クロルジアゼポキシド、
テマゼパム、ジアゼパム、スルピリド、ｄ−ソタロール
またはｄ−Ｌ−ソタロールなどが挙げられる。これらの
内、ナドロール、アテノロール、ｄ−ソタロールまたは
ｄ−Ｌ−ソタロールを含有するタブレット組成物が好ま
しい。

【０００９】上述の如く、クエン酸は活性化合物と予備
混合する場合、水溶液であることが好ましい。５〜５０
％のクエン酸を含有する溶液が有用であり、２０％クエ
ン酸溶液が好ましい。非常に高濃度の溶液では、その粘
度のため取扱いに問題がある。

【００１０】１種以上の添加配合成分は、製薬分野で公
知の広範囲の成分から選ぶことができる。タブレットの
所望特性に従い、タブレット組成物の製造においてその
公知用途に基づき、任意の数の成分を単独または組合せ
て選択されてよい。かかる添加配合成分としては、これ
らに限定されるものでないが、稀釈剤、圧縮助剤、崩壊
剤、潤滑剤、結合剤、芳香剤、芳香増強剤、甘味剤およ
び保存剤が挙げられる。

【００１１】本発明に係る好ましいタブレット組成物は
、組成物全量中９０重量％以下の活性化合物；７．５重
量％以下のクエン酸；９５重量％以下の流れ助剤／充填
剤／圧縮助剤（たとえば微結晶セルロースまたはこれと
ラクトース、リン酸カルシウムなどとの混合物）；１０
重量％以下の崩壊剤（たとえばスターチグリコール酸ナ
トリウム、クロスカルメロース・ナトリウム、コーンス
ターチなど）；および２．０重量％以下の１種以上の潤
滑剤を包含する。

【００１２】本発明に係る最も好ましいタブレット組成
物は、２８重量％のアテノロールまたはナドロール；１
．５重量％のクエン酸（無水物）；６８．５重量％の微
結晶セルロース；１重量％のスターチグリコール酸ナト
リウム；および１重量％のステアリン酸マグネシウムを
包含する。

【００１３】本発明における典型的な製造法は、クエン
酸を所望溶液（たとえば２０％）に調製するため純水に
溶解することを包含する。次いで、この十分量の水溶液
を活性化合物に加え、これらをたとえば遊星形ミキサー
で“予備粗砕”し、得られるグラニュールを乾燥する。

【００１４】乾燥工程後の水分量の臨界は、配合製剤に
依存する。ナドロールおよびアテノロール製剤の場合、
満足な水分量は３％である。水分量が高いと、粘着の問
題を招き、低水分量ではタブレット圧縮が弱まる。次に
形成したプレミックスを、最終製品に必要な残りの成分
と共に微粉砕およびブレンドする。

【００１５】

【実施例】次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に
説明する。なお、本発明はこれらの実施例に限定される
べきでないことが理解される。

【００１６】上記成分を用い、以下の手順に従って、本発明タブレッ
トを製造する。上記クエン酸を純水に溶解して、２０％
クエン酸溶液を得る。遊星形ミキサーにて、上記溶液と
共にアテノロールを粗砕し、得られるグラニュールを棚
型乾燥機で乾燥して、乾燥中の重量損失を３％以下とす
る。アテノロール／クエン酸プレミックスを他の賦形物
質と共に、ハンマーミルで微粉砕し、ブレンドする。こ
の材料を圧縮成形して、２８０ｍｇのタブレットとする
。得られるタブレットは、圧縮特性が優れており、良好な
硬さ、急崩壊および低突出残留面を具備し、付着の問題
はほとんどもしくは全くなかった。インビトロ溶解試験
データを図１に示す。

【００１７】実施例２常法に従い、下記成分を配合した３種の従来製剤を製造
する。　　Ａ．　　成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／タブレット　　
アテノロール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　………　　　　５０　　アビセル（Ａｖｉｃ
ｅｌ）（微結晶セルロース）　　………　　　　８２　
　プラスドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ）　　　　　　　　　
　　　　　　　………　　　　　　５　　スターチグリ
コール酸ナトリウム　　　　　　………　　　　　　２
　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　
　………　　　　　　１　　Ｂ．　　成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／タブレット　　
アテノロール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　………　　　　５０　　ラクトース　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　………
　　　　８１　　プラスドン　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　………　　　　　　５　
　スターチグリコール酸ナトリウム　　　　　　………
　　　　　　２　　ステアリン酸マグネシウム　　　　
　　　　　　　　………　　　　　　２　　Ｃ．　　成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／タブレット　　
アテノロール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　………　　　　５０　　ラクトース　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　………
　　３８．５　　アビセル　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　………　　３８．５　
　プラスドン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　………　　　　　　５　　スターチグリ
コール酸ナトリウム　　　　　　………　　　　　　２
　　タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　………　　　　　　５　　ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　………　
　　　　　１下記表１に、各種従来対本発明のアテノロ
ールタブレットの物理的性質の比較を示す。

【００１８】　　表１（アテノロールタブレットの物理的性質）　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
本発明　　　　　　　　　　　　従　　来　　製　　剤
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　製剤　　　　　　　　Ａ　　　
　　　　　　Ｂ　　　　　　　　　Ｃ達成最大硬さ（ｓ
ｃｕ）　　　　　　　　　１７．２　　　　　　７．３
　　　　　　９．３　　　　１０．８目標硬さ（８ｓｃ
ｕ）でのおよその崩壊　　　　　　　　　　　　　　０．７５　
　　　　＞１５　　　　　＞１５　　　　　＞１５時間
（分）　　脆砕率（％）（８ｓｃｕでの）　　　０．０４　　
　　　　　−　　　　　　　　　−　　　　　　　　　
−目標硬さでの残留面積　　　　　　　　４．５　　　
　１３．９　　　　２５．０　　　　　　５．２

【００
１９】実施例３　　成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／タブレット　　
ナドロール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　………　　　　８０．０　　無水クエン酸
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　…
……　　　　　　４．０　　アビセル　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　………　　
１９０．０　　スターチグリコール酸ナトリウム　　　
　　　………　　　　　　３．０　　ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　　　　　　　………　　　　　　
３．０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　計　　２
８０．０上記成分を用い、実施例１の記載に従って、ア
テノロールの代わりにナドロールを含有する本発明タブ
レットを製造する。また、下記成分を用い実施例２と同
様にして、従来のナドロールタブレットも製造する。　　成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／タブレット
　　ナドロール　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　………　　　　８０．００　　無水ク
エン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　………　　　　２０．００　　プラスドン　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　………
　　　　１２．００　　コーンスターチ　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　………　　１８６．６
６　　アビセル　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　………　　１５８．６６　　ステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　………
　　　　　　２．６７　　蒸留水（注）　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　………　　　
　２３．３３ｍｌ　　工業用メチル化スピリット（注）
　　　　　　　　………　　　　７０．００ｍｌ　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　計　　４６０．００ｍ
ｇ　　注）これらは製造工程中に除去される。

【００２０】これらのナドロールタブレットの物理的性
質を下記表２に示す。　　表２（ナドロール８０ｍｇタブレットの物理的性質
）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　従来製剤　　　　　　本発明製剤　　プレス
重量（ｍｇ）　　　　　　　　　　　　　　　４５５　
　　　　　　　　２８０　　崩壊時間（分）　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１４　　　　　　　　＜
０．５　　５分での溶解率（％）　　　　　　　　　　
１０．２　　　　　　　　９２．０　　１０分での溶解
率（％）　　　　　　　　２０．３　　　　　　１００
．０　　３０分での溶解率（％）　　　　　　　　５７
．５　　　　　　１００．０　　６０分での溶解率（％
）　　　　　　　　９５．３　　　　　　１００．０表
２の結果から、本発明のタブレットは従来タブレットと
比較して、寸法が小さく、かつ崩壊時間および溶解性に
おいて良好であることが認められる。

【００２１】さらに、本発明のナドロール製剤と従来の
ナドロール製剤において、硬さ（ｓｃｕ）−崩壊時間（
分）の関係および圧縮力（ＫＮ）−硬さ（ｓｃｕ）の関
係をそれぞれ、図２および３に示す。図２から、本発明
製剤は優れた硬さを有し、かつ非常に改良した崩壊時間
を有することが認められる。また図３からは、本発明製
剤の場合、圧縮力が小さくとも、所望のタブレット硬さ
を達成しうることが認められる。

【００２２】さらにまた、従来製剤と本発明製剤におい
て、インビトロ崩壊データの比較、上部パンチ力（ＫＮ
）−硬さ（ｓｃｕ）の関係および硬さ−崩壊時間（分）
の関係をそれぞれ、図４、５および６に示す。

【図面の簡単な説明】

【図１】　　本発明のタブレット製剤（実施例１）のイ
ンビトロ溶解試験データを示す。

【図２】　　ナドロールタブレットの本発明製剤と従来
製剤における、硬さ−崩壊時間の関係を示す。

【図３】　　ナドロールタブレットの本発明製剤と従来
製剤における、圧縮力（ＫＮ）−硬さの関係を示す。

【図４】　　ナドロール８０ｍｇタブレットの従来製剤
と本発明製剤における、インビトロ崩壊データの比較を
示す。

【図５】　　アテノロール５０ｍｇタブレットの従来製
剤と本発明製剤における、上部パンチ力（ＫＮ）−硬さ
の関係を示す。

【図６】　　アテノロール５０ｍｇタブレットの従来製
剤と本発明製剤における、硬さ−崩壊時間の関係を示す
。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　１つ以上の望ましくないタブレット成
形特性を有する遊離塩基形状の活性化合物の医薬タブレ
ット組成物であって、実質的に８５〜９９．９重量％の
上記活性化合物および０．１〜１５重量％のクエン酸か
らなるプレミックス；および１種以上の添加配合成分か
ら成ることを特徴とする医薬タブレット組成物。
【請求項２】　　活性化合物がナドロール、アテノロー
ル、サルブタモール、クロルジアゼポキシド、テマゼパ
ム、ジアゼパム、ｄ−ソタロールおよびｄ−Ｌ−ソタロ
ールから選ばれる請求項１に記載の医薬タブレット組成
物。
【請求項３】　　プレミックスが９６重量％の活性化合
物と４重量％のクエン酸を包含する請求項１に記載の医
薬タブレット組成物。
【請求項４】　　１種以上の添加配合成分が稀釈剤、圧
縮助剤、崩壊剤、潤滑剤、結合剤、芳香剤、芳香増強剤
、甘味剤および保存剤から選ばれる請求項１に記載の医
薬タブレット組成物。
【請求項５】　　組成物全量中２０〜５０重量％のプレ
ミックスと５０〜８０重量％の１種以上の添加配合成分
を包含する請求項１に記載の医薬タブレット組成物。
【請求項６】　　組成物全量中３５〜４０重量％のプレ
ミックスと６０〜６５重量％の１種以上の添加配合成分
を包含する請求項１に記載の医薬タブレット組成物。
【請求項７】　　組成物全量中５〜９０重量％の活性化
合物；０．０５〜１３．５重量％のクエン酸；０．１〜
２．０重量％の潤滑剤；０．５〜１０．０重量％の崩壊
剤；および５〜９５重量％の適当な充填剤／流れ圧縮助
剤を包含する請求項１に記載の医薬タブレット組成物。
【請求項８】　　組成物全量中２８．０重量％のナドロ
ール；１．５重量％のクエン酸；６８．５重量％の微結
晶セルロース；１．０重量％のスターチグリコール酸ナ
トリウム；および１．０重量％のステアリン酸マグネシ
ウムを包含する請求項７に記載の医薬タブレット組成物
。
【請求項９】　　（ａ）活性化合物とクエン酸溶液のプ
レミックスを予備粗砕し、（ｂ）予備粗砕したプレミックスを乾燥し、（ｃ）この
活性化合物およびクエン酸の乾燥プレミックスを１種以
上の添加配合成分と共に粗砕し、次いで（ｄ）かかる粗
砕材料を圧縮成形してタブレットとする方法によって製
造される請求項１に記載の医薬タブレット組成物。