JPH04224519A - 治療用化合物及び組成物 - Google Patents
治療用化合物及び組成物Info
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- JPH04224519A JPH04224519A JP3071808A JP7180891A JPH04224519A JP H04224519 A JPH04224519 A JP H04224519A JP 3071808 A JP3071808 A JP 3071808A JP 7180891 A JP7180891 A JP 7180891A JP H04224519 A JPH04224519 A JP H04224519A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、グロメレラ シング
ラタ（Ｇｌｏｍｅｒｅｌｌａ ｃｉｎｇｕｌａｔａ）菌
株によって製造されたβ− グルカンを含有する免疫−
刺激性及び抗− 腫瘍性組成物に関する。 【０００２】 【従来の技術】Ｇ．フランツ（Ｆｒａｎｚ） 、 ”フ
ァルマセイチッシエ チジトシュリフト フォール
ベルギエ” （Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｓｃｈｅ ｔ
ｉｊｄｓｃｈｒｉｆｔ ｖｏｏｒ Ｂｅｌｇｉｅ）６４
ｃ７４ｇＮｏ ４、７月−８月１９８７年の論文中に、
ある一定の多糖類の抗− 腫瘍活性が記載され、その活
性を、多糖類が免疫系を刺激すると想定して説明してい
る。これらの抗− 腫瘍性多糖類は、グルコシド結合の
異なるタイプを有するグルカンを含むが、特定の構造上
の特徴は、より一層活性な化合物に共通であると述べて
いる。したがってβ− １，３− 結合は、活性グルカ
ンの主鎖中に存在するが、β− １，６− 分岐点は、
抗− 腫瘍性活性に対する別の構造上の要求であると考
える。更に、水中に全く不溶性である多糖類は、不活性
であると述べている。この論文は、３つの多糖類が、日
本での臨床的使用に於て、すなわちシツォフィルムコム
ン（Ｓｃｈｉｚｏｐｈｙｌｌｕｍ ｃｏｍｍｕｎｅ）
及びレンチヌスエドデス（Ｌｅｎｔｉｎｕｓ ｅｄｏｄ
ｅｓ） 夫々からのすべての第三グルコースに対するβ
− １，６− グルコピラノシド分枝を有するβ− １
，３− グルカン２個及びカリオルス フエルシカラ
ー（Ｃｏｒｉｏｌｕｓ ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ） から
のすべての第四グルコースに対するβ− １，６− グ
ルコピラノシド分枝を有するβ− １，４− グルカン
であると報告している。 【０００３】Ｇ．フランツは、前述の章に引用された論
文中に、フィトフトラ パラシチカ（Ｐｈｙｔｏｐｈ
ｔｏｒａ ｐａｒａｓｉｔｉｃａ）の細胞壁からβ−
１，３− β− １，６− 分枝グルカンを用いた実験
も、有望な結果を示すと述べている。 この場合グルカン構造は、β− １，３− 要素及び正
規の１，６− 分岐点を有するシツォフィラン グル
カンに類似するが、更にこれは側鎖中にβ− １，３−
結合を有する。 【０００４】Ｊ．Ｍ．サルカー（Ｓａｒｋａｒ）、Ｇ．
Ｌ．ヘンベルト（Ｈｅｎｎｅｂｅｒｔ） 及びＪ．メヨ
ードン（Ｍａｙａｕｄｏｎ）によるバイオテクノロジー
レタース、第７巻、Ｎｏ．９、６３１−６３６（１
９８５）中の論文には、グロメレラ シングラタ（Ｇ
ｌｏｍｅｒｅｌｌａ ｃｉｎｇｕｌａｔａ）の新しい菌
株の単離が記載されている。この株は、細胞外高粘性多
糖類を簡単な鉱物媒体中に生じる。この論文には、細胞
外グルカン（ 以下 “グロメレラン”と呼ぶ）の製
造及び確認に関する最適条件が開示され、その生成物を
、増粘剤、結合剤又は懸濁剤として食品、化粧品、薬品
、掘削泥水、紙のサイズ及び被覆及び繊維材料等々中に
使用することができる。 【０００５】構造上の研究から、溶解性グロメレランが
専らグルコース単位から成ることが分る。メチル化によ
って決定された、単結合タイプの量は、２３％１− グ
ルコース、４７％１，３− グルコース、２５％１，３
，６−グルコース及びより少量の１，６− 結合グルコ
ースになる。β− １，３− 結合されたグロメレラン
の主鎖のすべての第三グルコース単位は、１，６− 結
合された側鎖を有する。側鎖は、主として単− グルコ
ース単位から成る。１３Ｃ− ＮＭＲスペクトルから、
β− 結合を確認することができる。グロメレランの分
子量は約８５０，０００ｄである。 【０００６】Ｇ．フランツによる論文中に報告されてい
る実験操作は、肉腫１８０腫瘍を多糖類の抗腫瘍作用を
テストするための基礎となるスクリーニングモデルとし
て使用する。肉腫１８０は、同種異系腫瘍であるが、広
範な臨床適用に関して同系腫瘍に対する活性は、抗腫瘍
剤によって与えられねばならない。今や本発明者は、サ
ルカー（Ｓａｒｋｅｒ）等によって記載されたグロメレ
ランが同種異系腫瘍肉腫１８０に対してテストした場合
、市販のシツォフィランと同等の抗腫瘍活性を有するが
、同系腫瘍、線維肉腫ＤＢＡ／２− ＭＣ．ＳＣ− １
に対してテストした場合、驚くべきことにシツォフィラ
ンよりもはるかに有効であることを見い出した。 【０００７】 【発明の解決しようとする課題】したがって、本発明は
、グロメレラ シングラタＣＭＩ ＣＣ３３０９５
７（グロメレラン）によって又はその突然変異体又は変
種によって製造された、免疫− 刺激剤又は腫瘍治療剤
として使用するための細胞外β− グルカンから成る。 【０００８】また、本発明は、グロメレラン シング
ラタＣＭＩ ＣＣ３３０９５７（グロメレラン）によ
って又はその突然変異体又は変種によって製造された細
胞外β− グルカンを、免疫刺激作用及び（又は）抗−
腫瘍作用を示す量で、及び薬学的に容認しうる担体又
は希釈剤を含有する免疫刺激性及び（又は）抗− 腫瘍
性組成物を包含する。 【０００９】 【課題を解決するための手段】グロメレラ シングラ
タの定義は、次の通りである：グロメレラ シングラ
タ（ストーンマン（ｓｔｏｎｅｍａｎ）） スパルディ
ング＆シユレング、Ｂｏｔ． Ｇａｚ． ２６：１０１
、１８９８及びＵ．Ｓ．Ｄ．Ａ．Ｂｕｒ． Ｐｌ． Ｉ
ｎｄ． Ｂｕｌｌ． ４４：２９、１９０３。 アナモルフ（分生子）：コレクトトリクム グオレオ
スポリオイデス（Ｃｏｌｌｅｃｔｏｔｒｉｃｈｕｍｇｌ
ｏｅｏｓｐｏｒｉｏｉｄｅｓ）（ペンツィク（Ｐｅｎｚ
ｉｇ）） ペンツィク、Ｆｕｎｇｉ Ａｇｒｕｍ ２：
６、１８８２。 【００１０】Ｓｙｎ．フエルミクラリア グオレオス
ポリオイデス（Ｖｅｒｍｉｃｕｌａｒｉａ ｇｌｏｅｏ
ｓｐｏｒｉｏｉｄｅｓ）ペンツィク、Ｍｉｃｈｅｌｉａ
２：４５０、１８８０。 【００１１】Ｓｙｎ． コレトトリクム ピリ（Ｃ
ｏｌｌｅｔｏｔｒｉｃｈｕｍ ｐｉｒｉ） ノアク（Ｎ
ｏａｃｋ） 、Ｂｏｌ．Ｉｎｓｔ． Ａｇｒ． Ｅｓｔ
． Ｓａｏ Ｐａｕｌｏ ９：７、１８５４。 【００１２】綱アソミコチナ（Ａｓｏｍｙｃｏｔｉｎａ
） 、目スファエリアレス（Ｓｐｈａｅｒｉａｌｅｓ）
、科ポリスチクマタセアエ（Ｐｏｌｙｓｔｉｇｍａｔ
ａｃｅａｅ）。天然基質に関する種の説明：子嚢胞子状
態：子嚢殻廃棄又は子座層中に集める、８５−３００μ
ｍ直径、球形又はフラスコ形、褐色の多角のほとんど層
を有しない壁及び平らにされた細胞の壁、頂端殻孔微小
又はパピラ形、但し内部無絞、ときどき周糸を合併する
。らせん状平行、円柱状、単膜性、３５−８０×８−１
４μｍ、頂端鮮蓋オクトスポリック。 【００１３】子嚢胞子楕円、舟形、単細胞、透明な、９
−３０×３．８μｍ、別々に及び発芽する時にすすけた
５−８μｍ直径の付着器を生じる。側糸線維状、透明な
、粘液質。 【００１４】分生子状態：分子生堆が宿主組織から葉緑
体層上で突起し、若干の真直な、黒色の、目立った、長
さ１２０μｍまでの隔膜剛毛を形成する。分生子は短く
、非分枝状で、頂端透明な先細の、カラーのない小梗。 分生子の粘液性、透明な、バラ色ないし橙色の範囲で、
同筒状から腎臓形、１２−２２×４−６μｍ、発芽する
時に５−８μｍ直径の付着器を生育する。 【００１５】細胞外グルカン グロメレランを製造す
る菌株は、Ｇ．Ｌ．ヘネバート（Ｈｅｎｎｅｂｅｒｔ）
によるハキユエグニーズ（Ｈａｃｑｕｅｇｎｉｅｓ）
、Ｐｒｏｖ． ハイナウト（Ｈａｉｎａｕｔ） 、ベ
ルギー、１９６６年中のピイルス コムニス（Ｐｙｒ
ｕｓ ｃｏｍｍｕｎｉｓ）ヴァル． クラプス ファ
ボリット（Ｖａｒ． Ｃｌａｐｓ Ｆａｖｏｒｉｔ）黒
色腐敗物から単離され、Ｃ．Ａ．Ｂ国際微生物研究所カ
ルチャーコレクション、フエリーレーン、ニー（Ｋｅｗ
） 、サレイ（Ｓｕｒｒｅｙ）ＴＷ９ ３ＡＦ、英国
に、アクセッションＮｏ．ＣＭＩＣＣ３３０９５７とし
て寄託されている。また Ｍｙｃｏｃｈｅｑｕｅ Ｕｎ
ｉｖｅｒｓｉｔｅ’Ｃａｔｈｏｌｉｑｕｅ ｄｅ Ｌｏ
ｕｖａｉｎ にＭＵＣＬ１２３２としても寄託されてい
る。 【００１６】菌株の定義は、次の通りである（ＭＹＡ２
：マルト抽出物２％、酵母抽出物０．３％（グルコース
中）；ＰＤＡ：ジャガイモ抽出物、デキストロース２％
（グルコース中）；ＤＹＡＡ：デキユストロース１％；
酵母抽出物０．３％、アスパラギン０．１％、及びグル
コース中の塩）。菌子体は初め白色、速やかに明るいネ
ズミ灰色になり、次いで暗い灰色、暗い帯緑灰色になる
オリーブ灰色に逆転する（ＭＹＡ２、ＰＤＡ及びＤＹＡ
Ａ上で）。直径９ｃｍ／ＭＹＡ２及びＤＹＡＡ上で５日
間及び直径９ｃｍ／ＰＤＡ上で４日間）の生長率。 気生菌子は綿毛におおわれかつ強い、隔膜状及び分枝状
、２−７μｍ直径である。分生子及び分生胞子はもはや
生じない。外莢は認められない。 【００１７】グルカンを、菌発酵に標準の培養培地、す
なわち炭素、窒素、リン酸塩、マグネシウム、カリウム
、硫酸塩及び鉄を含有する培地の好気的発酵によって製
造することができる。好ましい炭素源としてデキストロ
ース又はシヨ糖を使用し、一方でペプトン、酵素抽出物
、アスパラギン、コーン浸漬液、又は他の通常の材料が
窒素源として適している。デキストロース及びコーン浸
漬液は、夫々好ましい炭素及び窒素源である。開始ｐＨ
は４．５−８．０の範囲内、好ましくは約７．５でなけ
ればならず、温度は２２℃−３８℃の範囲内、好ましく
は約３５℃でなければならない。培養を少なくとも３日
間実施しなければならず、４−５日が通常最大の産生に
とって十分である。培養の終了時に、培養培地は粘性で
あり、遠心分離して菌糸体を除去する前に水で希釈しな
ければならない。次いで水性分散液を、低級脂肪属アル
コールに加えることによる沈殿によってグロメレランを
回収する。適するアルコールは、エタノール及びイソプ
ロパノールを含む。 【００１８】グロメレランは、確かに冷水及び熱水中に
共に溶解し、このことは最大治療活性に重要である。 【００１９】グロメレランを、たとえば免疫− 抑制状
態たとえばエイズの治療に及び癌の治療に動物の免疫系
を刺激するのに使用する。 【００２０】医療又は獣医療の使用で、グロメレランを
、薬学的に容認された担体又は希釈剤と共に、要求され
る投薬量に応じて投与する。グロメランは、グロメラン
＋担体の全量に対して１〜９０重量％を形成する。担体
を、経口投与可能な形態、たとえば粉末、顆粒、カプセ
ル、錠剤、コート錠剤、シロップ又は液剤として、ある
いは腸管外投与可能な、たとえば注射用製剤として提供
される様に選択する。適する担体──水とは別に──は
、リン酸カルシウム、炭酸マルシウム、グルコース、乳
糖、シヨ糖、デキストリン、でんぷん、ソルビトール、
マンニトール、タルク、カオリン、カルボキシメチルセ
ルロース、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、
アラビアゴム、トラガントガム、ゼラチン、生理食塩水
、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリンを
含む。 【００２１】グロメレランを、腫瘍の治療に及び免疫系
を刺激するのに標準である方法によって、たとえば軟膏
、筋肉内又は静脈内注射によって又は経口投与によって
投与する。投薬量及び投与の形態はファクターの種類、
たとえば患者治療される病訴の性質等々による。適する
投薬量レベルの例は、経口投与に対して１〜５０００ｍ
ｇ／ｋｇ体重／日及び注射に対して０．５〜５０００ｍ
ｇ／ｋｇ体重／日である。 【００２２】グロメレランを、腫瘍の治療の他の形態と
組合せて使用するのが有利である。たとえばグロメレラ
ンを他の薬品と一緒に又はホルモン組成物と一緒に又は
追跡剤として外科的処置に使用することができる。 【００２３】 【実施例】更に、本発明を次の例に従って記載する。 【００２４】例１〜３ グロメレランの製造【００２
５】 【例１】次の培地１００ｍｌ：デキストロース５％、ペ
プトン０．２％、Ｋ２ ＨＰＯ４ ０．２％、ＭｇＳＯ
４ ７Ｈ２ Ｏ １．０４％、ＮａＣｌ ０．２％
、（ＮＨ４）Ｆｅ（ＳＯ４）２ １２Ｈ２ Ｏ ０．
００１％（ｐＨ７．５）を含有する夫々２５０ｍｌ振と
うフラスコを、胞子懸濁液で接種し、２７℃で４日間培
養する。この前培養を同一条件下で培養されたエルレン
マイヤー培養液１ｌ（同一培地４００ｍｌ）に対する５
％接種物として使用する。これらの培養液を１００ｌ発
酵器に対する接種培養液として使用する。 【００２６】上記培養培地８０ｌを、接種物３−４ｌで
接種する。温度は２７℃であり、羽根車スピードは３５
０ｒｐｍ及び通気は０．１５ｖｖｍである。４８時間の
培養後、羽根車スピードを４５０ｒｐｍに上げ、次いで
７２時間後０．２５ｖｖｍで５５０ｒｐｍとなす。４日
間目に培養を停止する。 【００２７】培地を、２回（１６０ｌ）水で希釈し、遠
心分離して菌糸体を除く。澄明な上澄液を６６％イソプ
ロパノールに加え混合し、沈殿した生成物を５０−６０
℃で減圧下に乾燥する。次いで生成物を粉砕して、極め
て明るい白色粉末となす。収量は２９０ｇである。 【００２８】 【例２】例１に従って製造された接種培養を使用して、
一箇所デキストロースをシヨ糖に替える他は例１と同一
の培地を含有する２×２ｌ発酵器に接種する。培養液を
、４５０ｒｐｍで２７ｏ で撹拌し、通気率は０．３ｖ
ｖｍである。４日後、培養を停止し、生成物を例１に記
載した様に沈殿させる。 【００２９】生成物収量は、シヨ糖及びデキストロース
夫々の場合で１．６ｇ／ｌ及び２ｇ／ｌである。デキス
トロースはショ糖に比べていくらか好ましい炭素源であ
ることを示す。 【００３０】 【例３】例２に記載したのと同一の検定法を、砂糖とし
てデキストロースを用いて実施するが、ペプトンを酵母
抽出物、コーン浸漬液、アスパラギン又はカゼイン加水
分解物によって置き代える。 【００３１】次表に示される結果は、コーン浸漬液が最
大の収量を生じる最良の窒素源であることを示す。 【００３２】 窒素源（２ｇ／ｌ） グロメレラン（ｇ／ｌ）コ
ーン浸漬液 ２．
２５酵母抽出物
２．１２ペプトン
２．００アスパラギン
１．５７カゼイン加水分解物
１．５４抗− 腫瘍剤としてのグ
ロメレランの評価１．肉腫１８０ 雌性ＣＤ１− マウスを、テストに使用し、０日で５×
１０６ 細胞の肉腫１８０を皮下に注射する。テスト期
間は３０日であり、それは腫瘍の大きさの増加を測定し
、期間の最後に、個々の腫瘍を摘出し、計量する。 【００３３】グロメレランを、塩類溶液担体中に分散し
（コートロール動物を、担体だけで処理する）、担体を
０＋２４時間で、次いで２４時間間隔で１０日続けて腹
膜間に注射する。腫瘍生長の阻害率を、グロメレラン−
処理された動物の平均腫瘍重量とコントロールグルー
プの平均腫瘍量とを比較して評価する。時間につれて腫
瘍領域の発育を、図１中に示す。したがって腫瘍重量評
価の結果は、次の通りである。 【００３４】 ３日目
で腫瘍の評価 投薬量
平均腫瘍 阻害率＊ 完全退行＊＊
有意 ＋＋ （ｍｇ
／ｋｇ） 重量（ｇ） ％
Ｐ ＜コントロール
− ６．３９ −
０／１０ −グロメレラン
０．２ ２．４６
６２ ５／１０ ｎ．ｓ．
＋ 〃 １．０
０．７２ ８９ ８
／１０ ０．０１ 〃
５．０ ０
１００ ９／９ ０．００１
＊ 阻害率：〔（Ｃ−Ｔ）÷Ｃ〕コントロールグル
ープの平均腫瘍重量＝Ｃ
処理されたグループ
の平均腫瘍重量＝Ｔ＊＊腫瘍のないマウスの数／処理さ
れたマウスの数＋ ｎ．ｓ．＝著しくない ＋＋学生のＴ− テストによる評価 ２．グロメラレンと市販のシツォフィラン （Ｓｃｈｉ
ｚｏｐｈｙｌｌａｎ）を肉腫１８０を用いて比較評価（
１）の操作を、グロメレラン及び市場で入手できる、シ
ツォフィランのサンプルを用いてくり返す。その結果は
、次の通りである： ３
０日目で腫瘍の評価
投薬量 平均腫瘍 阻害率 完全退行
有意 ｍｇ／ｋ
ｇ 重量（ｇ） ％
Ｐ ＜コントロール
８．６ −
０／９ −グロメレラン
５ ０．７ ９２
６／８ ０．０００１シツォフィ
ラン ５ ０．３
９７ ７／１０ ０．０００１
３．ＤＢＡ／２− ＭＣ．ＳＣ− １線維肉腫評価は、
約１ｍｍ２ の大きさの腫瘍の片を雌性ＤＢＡ／２−
マウスに皮下移植する以外は肉腫１８０に関するのと同
一である。テスト溶液を、１週間に３回、腹膜間に注射
し、テスト期間は３０日の代りに３８日である。シツォ
フィランと比較する腫瘍重量評価の結果を、下記に示す
。時間につれて腫瘍発育の割合を図２に示す。 【００３５】 投薬量 平均
腫瘍 阻害率 完全な退行 有意
ｍｇ／ｋｇ 重量（ｇ）
％ Ｐ ＜
コントロール − ４．２
８ − ０／１３ グロメレ
ラン １ ４．３２
−０．１ ０／１０ ｎ．ｓ．
５
０．６６ ８５ ６／１０
０．０００１シツォフィラン
１ ３．２０ ２５
０／１０ ｎ．ｓ．
５ ２．９２
３２ ０／９ ０．０５腫
瘍のこのタイプに対抗するグロメレランの顕著な効果を
、同一投薬量割合の５ｍｇ／ｇで市販生成物シツォフィ
ランによる３２％阻害率と比較してグロメレランは８５
％阻害率数によって示す。 ４．ＤＢＡ／２− ＭＣ／ＳＣ− １線維肉腫上記３の
テストをくり返す。テスト期間は、４０日である。その
結果は、次の通りである： 投薬量 平均腫瘍
阻害率 完全退行 有意
ｍｇ／ｋｇ 重量（ｇ） ％
Ｐ ＜コントロール
４．１ −
０／１１ − グロメレラン
１ ２．８ ３２
０／１０ ｎ．ｓ．
５ ０．７
８３ ６／１０ ０．０００
１ ２５
０．１ ９８ ８／１０
０．０００１シツォフィラン ５
１．５ ６３ １／１０
０．０００１５．ノーブル（Ｎｏｂｌｅ） −
Ｎｂ− プロストラート（ｐｒｏｓｔｒａｔｅ） 癌 先天性ラットプロストラート癌に関するグロメレランの
効果を、雄性ノーブルラットに約１ｍｍ２ お大きさの
腫瘍片を皮下に移植することによって調べる。処理を、
腫瘍が約７０ｍｍ２ の大きさに達した時に開始する。 処理は４週間続け、シツォフィラン及びグロメレランを
１週間に３回塩類溶液の形で腹膜間に注射し、コントロ
ール動物に塩類溶液だけを注射する。更に皮下注射され
たジエチルスチボエストロール、卵胞ホルモンを、テス
トプログラム中に入れる。４５日目の結果を、次に示す
。 【００３６】 投薬量
平均腫瘍 阻害率 完全な退行 有意
ｍｇ／ｋｇ
重量（ｇ） ％
Ｐ ＜コントロール
− ８．０ −
０／７ − ジエチル−
０．１ １．４
８２ ０／６ ０．０
０１ スチルボエストロール シツォフィラン ５．０
５．７ ２９ ０／６
ｎ．ｓ．シツォフィラン ５
．０ ─┐＋ジエチル−
│０．４ ９５
０／６ ０．０００１スチルボエストロール
０．１ ─┘グロメレラン
５．０ ４．２ ４８
０／６ ０．０５グロメレラン
５．０ ─┐＋ジエチル−
│０．８
９０ ０／６ ０．００
１ スチボエストロール ０．１ ─┘【０
０３７】 【発明の効果】本発明による方法で得られたβ− グル
カン（グロメレラン）は、市場で入手できるシツォフィ
ランに比してはるかに優れた免疫刺激性及び抗腫瘍性作
用を示す。
ラタ（Ｇｌｏｍｅｒｅｌｌａ ｃｉｎｇｕｌａｔａ）菌
株によって製造されたβ− グルカンを含有する免疫−
刺激性及び抗− 腫瘍性組成物に関する。 【０００２】 【従来の技術】Ｇ．フランツ（Ｆｒａｎｚ） 、 ”フ
ァルマセイチッシエ チジトシュリフト フォール
ベルギエ” （Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｓｃｈｅ ｔ
ｉｊｄｓｃｈｒｉｆｔ ｖｏｏｒ Ｂｅｌｇｉｅ）６４
ｃ７４ｇＮｏ ４、７月−８月１９８７年の論文中に、
ある一定の多糖類の抗− 腫瘍活性が記載され、その活
性を、多糖類が免疫系を刺激すると想定して説明してい
る。これらの抗− 腫瘍性多糖類は、グルコシド結合の
異なるタイプを有するグルカンを含むが、特定の構造上
の特徴は、より一層活性な化合物に共通であると述べて
いる。したがってβ− １，３− 結合は、活性グルカ
ンの主鎖中に存在するが、β− １，６− 分岐点は、
抗− 腫瘍性活性に対する別の構造上の要求であると考
える。更に、水中に全く不溶性である多糖類は、不活性
であると述べている。この論文は、３つの多糖類が、日
本での臨床的使用に於て、すなわちシツォフィルムコム
ン（Ｓｃｈｉｚｏｐｈｙｌｌｕｍ ｃｏｍｍｕｎｅ）
及びレンチヌスエドデス（Ｌｅｎｔｉｎｕｓ ｅｄｏｄ
ｅｓ） 夫々からのすべての第三グルコースに対するβ
− １，６− グルコピラノシド分枝を有するβ− １
，３− グルカン２個及びカリオルス フエルシカラ
ー（Ｃｏｒｉｏｌｕｓ ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ） から
のすべての第四グルコースに対するβ− １，６− グ
ルコピラノシド分枝を有するβ− １，４− グルカン
であると報告している。 【０００３】Ｇ．フランツは、前述の章に引用された論
文中に、フィトフトラ パラシチカ（Ｐｈｙｔｏｐｈ
ｔｏｒａ ｐａｒａｓｉｔｉｃａ）の細胞壁からβ−
１，３− β− １，６− 分枝グルカンを用いた実験
も、有望な結果を示すと述べている。 この場合グルカン構造は、β− １，３− 要素及び正
規の１，６− 分岐点を有するシツォフィラン グル
カンに類似するが、更にこれは側鎖中にβ− １，３−
結合を有する。 【０００４】Ｊ．Ｍ．サルカー（Ｓａｒｋａｒ）、Ｇ．
Ｌ．ヘンベルト（Ｈｅｎｎｅｂｅｒｔ） 及びＪ．メヨ
ードン（Ｍａｙａｕｄｏｎ）によるバイオテクノロジー
レタース、第７巻、Ｎｏ．９、６３１−６３６（１
９８５）中の論文には、グロメレラ シングラタ（Ｇ
ｌｏｍｅｒｅｌｌａ ｃｉｎｇｕｌａｔａ）の新しい菌
株の単離が記載されている。この株は、細胞外高粘性多
糖類を簡単な鉱物媒体中に生じる。この論文には、細胞
外グルカン（ 以下 “グロメレラン”と呼ぶ）の製
造及び確認に関する最適条件が開示され、その生成物を
、増粘剤、結合剤又は懸濁剤として食品、化粧品、薬品
、掘削泥水、紙のサイズ及び被覆及び繊維材料等々中に
使用することができる。 【０００５】構造上の研究から、溶解性グロメレランが
専らグルコース単位から成ることが分る。メチル化によ
って決定された、単結合タイプの量は、２３％１− グ
ルコース、４７％１，３− グルコース、２５％１，３
，６−グルコース及びより少量の１，６− 結合グルコ
ースになる。β− １，３− 結合されたグロメレラン
の主鎖のすべての第三グルコース単位は、１，６− 結
合された側鎖を有する。側鎖は、主として単− グルコ
ース単位から成る。１３Ｃ− ＮＭＲスペクトルから、
β− 結合を確認することができる。グロメレランの分
子量は約８５０，０００ｄである。 【０００６】Ｇ．フランツによる論文中に報告されてい
る実験操作は、肉腫１８０腫瘍を多糖類の抗腫瘍作用を
テストするための基礎となるスクリーニングモデルとし
て使用する。肉腫１８０は、同種異系腫瘍であるが、広
範な臨床適用に関して同系腫瘍に対する活性は、抗腫瘍
剤によって与えられねばならない。今や本発明者は、サ
ルカー（Ｓａｒｋｅｒ）等によって記載されたグロメレ
ランが同種異系腫瘍肉腫１８０に対してテストした場合
、市販のシツォフィランと同等の抗腫瘍活性を有するが
、同系腫瘍、線維肉腫ＤＢＡ／２− ＭＣ．ＳＣ− １
に対してテストした場合、驚くべきことにシツォフィラ
ンよりもはるかに有効であることを見い出した。 【０００７】 【発明の解決しようとする課題】したがって、本発明は
、グロメレラ シングラタＣＭＩ ＣＣ３３０９５
７（グロメレラン）によって又はその突然変異体又は変
種によって製造された、免疫− 刺激剤又は腫瘍治療剤
として使用するための細胞外β− グルカンから成る。 【０００８】また、本発明は、グロメレラン シング
ラタＣＭＩ ＣＣ３３０９５７（グロメレラン）によ
って又はその突然変異体又は変種によって製造された細
胞外β− グルカンを、免疫刺激作用及び（又は）抗−
腫瘍作用を示す量で、及び薬学的に容認しうる担体又
は希釈剤を含有する免疫刺激性及び（又は）抗− 腫瘍
性組成物を包含する。 【０００９】 【課題を解決するための手段】グロメレラ シングラ
タの定義は、次の通りである：グロメレラ シングラ
タ（ストーンマン（ｓｔｏｎｅｍａｎ）） スパルディ
ング＆シユレング、Ｂｏｔ． Ｇａｚ． ２６：１０１
、１８９８及びＵ．Ｓ．Ｄ．Ａ．Ｂｕｒ． Ｐｌ． Ｉ
ｎｄ． Ｂｕｌｌ． ４４：２９、１９０３。 アナモルフ（分生子）：コレクトトリクム グオレオ
スポリオイデス（Ｃｏｌｌｅｃｔｏｔｒｉｃｈｕｍｇｌ
ｏｅｏｓｐｏｒｉｏｉｄｅｓ）（ペンツィク（Ｐｅｎｚ
ｉｇ）） ペンツィク、Ｆｕｎｇｉ Ａｇｒｕｍ ２：
６、１８８２。 【００１０】Ｓｙｎ．フエルミクラリア グオレオス
ポリオイデス（Ｖｅｒｍｉｃｕｌａｒｉａ ｇｌｏｅｏ
ｓｐｏｒｉｏｉｄｅｓ）ペンツィク、Ｍｉｃｈｅｌｉａ
２：４５０、１８８０。 【００１１】Ｓｙｎ． コレトトリクム ピリ（Ｃ
ｏｌｌｅｔｏｔｒｉｃｈｕｍ ｐｉｒｉ） ノアク（Ｎ
ｏａｃｋ） 、Ｂｏｌ．Ｉｎｓｔ． Ａｇｒ． Ｅｓｔ
． Ｓａｏ Ｐａｕｌｏ ９：７、１８５４。 【００１２】綱アソミコチナ（Ａｓｏｍｙｃｏｔｉｎａ
） 、目スファエリアレス（Ｓｐｈａｅｒｉａｌｅｓ）
、科ポリスチクマタセアエ（Ｐｏｌｙｓｔｉｇｍａｔ
ａｃｅａｅ）。天然基質に関する種の説明：子嚢胞子状
態：子嚢殻廃棄又は子座層中に集める、８５−３００μ
ｍ直径、球形又はフラスコ形、褐色の多角のほとんど層
を有しない壁及び平らにされた細胞の壁、頂端殻孔微小
又はパピラ形、但し内部無絞、ときどき周糸を合併する
。らせん状平行、円柱状、単膜性、３５−８０×８−１
４μｍ、頂端鮮蓋オクトスポリック。 【００１３】子嚢胞子楕円、舟形、単細胞、透明な、９
−３０×３．８μｍ、別々に及び発芽する時にすすけた
５−８μｍ直径の付着器を生じる。側糸線維状、透明な
、粘液質。 【００１４】分生子状態：分子生堆が宿主組織から葉緑
体層上で突起し、若干の真直な、黒色の、目立った、長
さ１２０μｍまでの隔膜剛毛を形成する。分生子は短く
、非分枝状で、頂端透明な先細の、カラーのない小梗。 分生子の粘液性、透明な、バラ色ないし橙色の範囲で、
同筒状から腎臓形、１２−２２×４−６μｍ、発芽する
時に５−８μｍ直径の付着器を生育する。 【００１５】細胞外グルカン グロメレランを製造す
る菌株は、Ｇ．Ｌ．ヘネバート（Ｈｅｎｎｅｂｅｒｔ）
によるハキユエグニーズ（Ｈａｃｑｕｅｇｎｉｅｓ）
、Ｐｒｏｖ． ハイナウト（Ｈａｉｎａｕｔ） 、ベ
ルギー、１９６６年中のピイルス コムニス（Ｐｙｒ
ｕｓ ｃｏｍｍｕｎｉｓ）ヴァル． クラプス ファ
ボリット（Ｖａｒ． Ｃｌａｐｓ Ｆａｖｏｒｉｔ）黒
色腐敗物から単離され、Ｃ．Ａ．Ｂ国際微生物研究所カ
ルチャーコレクション、フエリーレーン、ニー（Ｋｅｗ
） 、サレイ（Ｓｕｒｒｅｙ）ＴＷ９ ３ＡＦ、英国
に、アクセッションＮｏ．ＣＭＩＣＣ３３０９５７とし
て寄託されている。また Ｍｙｃｏｃｈｅｑｕｅ Ｕｎ
ｉｖｅｒｓｉｔｅ’Ｃａｔｈｏｌｉｑｕｅ ｄｅ Ｌｏ
ｕｖａｉｎ にＭＵＣＬ１２３２としても寄託されてい
る。 【００１６】菌株の定義は、次の通りである（ＭＹＡ２
：マルト抽出物２％、酵母抽出物０．３％（グルコース
中）；ＰＤＡ：ジャガイモ抽出物、デキストロース２％
（グルコース中）；ＤＹＡＡ：デキユストロース１％；
酵母抽出物０．３％、アスパラギン０．１％、及びグル
コース中の塩）。菌子体は初め白色、速やかに明るいネ
ズミ灰色になり、次いで暗い灰色、暗い帯緑灰色になる
オリーブ灰色に逆転する（ＭＹＡ２、ＰＤＡ及びＤＹＡ
Ａ上で）。直径９ｃｍ／ＭＹＡ２及びＤＹＡＡ上で５日
間及び直径９ｃｍ／ＰＤＡ上で４日間）の生長率。 気生菌子は綿毛におおわれかつ強い、隔膜状及び分枝状
、２−７μｍ直径である。分生子及び分生胞子はもはや
生じない。外莢は認められない。 【００１７】グルカンを、菌発酵に標準の培養培地、す
なわち炭素、窒素、リン酸塩、マグネシウム、カリウム
、硫酸塩及び鉄を含有する培地の好気的発酵によって製
造することができる。好ましい炭素源としてデキストロ
ース又はシヨ糖を使用し、一方でペプトン、酵素抽出物
、アスパラギン、コーン浸漬液、又は他の通常の材料が
窒素源として適している。デキストロース及びコーン浸
漬液は、夫々好ましい炭素及び窒素源である。開始ｐＨ
は４．５−８．０の範囲内、好ましくは約７．５でなけ
ればならず、温度は２２℃−３８℃の範囲内、好ましく
は約３５℃でなければならない。培養を少なくとも３日
間実施しなければならず、４−５日が通常最大の産生に
とって十分である。培養の終了時に、培養培地は粘性で
あり、遠心分離して菌糸体を除去する前に水で希釈しな
ければならない。次いで水性分散液を、低級脂肪属アル
コールに加えることによる沈殿によってグロメレランを
回収する。適するアルコールは、エタノール及びイソプ
ロパノールを含む。 【００１８】グロメレランは、確かに冷水及び熱水中に
共に溶解し、このことは最大治療活性に重要である。 【００１９】グロメレランを、たとえば免疫− 抑制状
態たとえばエイズの治療に及び癌の治療に動物の免疫系
を刺激するのに使用する。 【００２０】医療又は獣医療の使用で、グロメレランを
、薬学的に容認された担体又は希釈剤と共に、要求され
る投薬量に応じて投与する。グロメランは、グロメラン
＋担体の全量に対して１〜９０重量％を形成する。担体
を、経口投与可能な形態、たとえば粉末、顆粒、カプセ
ル、錠剤、コート錠剤、シロップ又は液剤として、ある
いは腸管外投与可能な、たとえば注射用製剤として提供
される様に選択する。適する担体──水とは別に──は
、リン酸カルシウム、炭酸マルシウム、グルコース、乳
糖、シヨ糖、デキストリン、でんぷん、ソルビトール、
マンニトール、タルク、カオリン、カルボキシメチルセ
ルロース、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、
アラビアゴム、トラガントガム、ゼラチン、生理食塩水
、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリンを
含む。 【００２１】グロメレランを、腫瘍の治療に及び免疫系
を刺激するのに標準である方法によって、たとえば軟膏
、筋肉内又は静脈内注射によって又は経口投与によって
投与する。投薬量及び投与の形態はファクターの種類、
たとえば患者治療される病訴の性質等々による。適する
投薬量レベルの例は、経口投与に対して１〜５０００ｍ
ｇ／ｋｇ体重／日及び注射に対して０．５〜５０００ｍ
ｇ／ｋｇ体重／日である。 【００２２】グロメレランを、腫瘍の治療の他の形態と
組合せて使用するのが有利である。たとえばグロメレラ
ンを他の薬品と一緒に又はホルモン組成物と一緒に又は
追跡剤として外科的処置に使用することができる。 【００２３】 【実施例】更に、本発明を次の例に従って記載する。 【００２４】例１〜３ グロメレランの製造【００２
５】 【例１】次の培地１００ｍｌ：デキストロース５％、ペ
プトン０．２％、Ｋ２ ＨＰＯ４ ０．２％、ＭｇＳＯ
４ ７Ｈ２ Ｏ １．０４％、ＮａＣｌ ０．２％
、（ＮＨ４）Ｆｅ（ＳＯ４）２ １２Ｈ２ Ｏ ０．
００１％（ｐＨ７．５）を含有する夫々２５０ｍｌ振と
うフラスコを、胞子懸濁液で接種し、２７℃で４日間培
養する。この前培養を同一条件下で培養されたエルレン
マイヤー培養液１ｌ（同一培地４００ｍｌ）に対する５
％接種物として使用する。これらの培養液を１００ｌ発
酵器に対する接種培養液として使用する。 【００２６】上記培養培地８０ｌを、接種物３−４ｌで
接種する。温度は２７℃であり、羽根車スピードは３５
０ｒｐｍ及び通気は０．１５ｖｖｍである。４８時間の
培養後、羽根車スピードを４５０ｒｐｍに上げ、次いで
７２時間後０．２５ｖｖｍで５５０ｒｐｍとなす。４日
間目に培養を停止する。 【００２７】培地を、２回（１６０ｌ）水で希釈し、遠
心分離して菌糸体を除く。澄明な上澄液を６６％イソプ
ロパノールに加え混合し、沈殿した生成物を５０−６０
℃で減圧下に乾燥する。次いで生成物を粉砕して、極め
て明るい白色粉末となす。収量は２９０ｇである。 【００２８】 【例２】例１に従って製造された接種培養を使用して、
一箇所デキストロースをシヨ糖に替える他は例１と同一
の培地を含有する２×２ｌ発酵器に接種する。培養液を
、４５０ｒｐｍで２７ｏ で撹拌し、通気率は０．３ｖ
ｖｍである。４日後、培養を停止し、生成物を例１に記
載した様に沈殿させる。 【００２９】生成物収量は、シヨ糖及びデキストロース
夫々の場合で１．６ｇ／ｌ及び２ｇ／ｌである。デキス
トロースはショ糖に比べていくらか好ましい炭素源であ
ることを示す。 【００３０】 【例３】例２に記載したのと同一の検定法を、砂糖とし
てデキストロースを用いて実施するが、ペプトンを酵母
抽出物、コーン浸漬液、アスパラギン又はカゼイン加水
分解物によって置き代える。 【００３１】次表に示される結果は、コーン浸漬液が最
大の収量を生じる最良の窒素源であることを示す。 【００３２】 窒素源（２ｇ／ｌ） グロメレラン（ｇ／ｌ）コ
ーン浸漬液 ２．
２５酵母抽出物
２．１２ペプトン
２．００アスパラギン
１．５７カゼイン加水分解物
１．５４抗− 腫瘍剤としてのグ
ロメレランの評価１．肉腫１８０ 雌性ＣＤ１− マウスを、テストに使用し、０日で５×
１０６ 細胞の肉腫１８０を皮下に注射する。テスト期
間は３０日であり、それは腫瘍の大きさの増加を測定し
、期間の最後に、個々の腫瘍を摘出し、計量する。 【００３３】グロメレランを、塩類溶液担体中に分散し
（コートロール動物を、担体だけで処理する）、担体を
０＋２４時間で、次いで２４時間間隔で１０日続けて腹
膜間に注射する。腫瘍生長の阻害率を、グロメレラン−
処理された動物の平均腫瘍重量とコントロールグルー
プの平均腫瘍量とを比較して評価する。時間につれて腫
瘍領域の発育を、図１中に示す。したがって腫瘍重量評
価の結果は、次の通りである。 【００３４】 ３日目
で腫瘍の評価 投薬量
平均腫瘍 阻害率＊ 完全退行＊＊
有意 ＋＋ （ｍｇ
／ｋｇ） 重量（ｇ） ％
Ｐ ＜コントロール
− ６．３９ −
０／１０ −グロメレラン
０．２ ２．４６
６２ ５／１０ ｎ．ｓ．
＋ 〃 １．０
０．７２ ８９ ８
／１０ ０．０１ 〃
５．０ ０
１００ ９／９ ０．００１
＊ 阻害率：〔（Ｃ−Ｔ）÷Ｃ〕コントロールグル
ープの平均腫瘍重量＝Ｃ
処理されたグループ
の平均腫瘍重量＝Ｔ＊＊腫瘍のないマウスの数／処理さ
れたマウスの数＋ ｎ．ｓ．＝著しくない ＋＋学生のＴ− テストによる評価 ２．グロメラレンと市販のシツォフィラン （Ｓｃｈｉ
ｚｏｐｈｙｌｌａｎ）を肉腫１８０を用いて比較評価（
１）の操作を、グロメレラン及び市場で入手できる、シ
ツォフィランのサンプルを用いてくり返す。その結果は
、次の通りである： ３
０日目で腫瘍の評価
投薬量 平均腫瘍 阻害率 完全退行
有意 ｍｇ／ｋ
ｇ 重量（ｇ） ％
Ｐ ＜コントロール
８．６ −
０／９ −グロメレラン
５ ０．７ ９２
６／８ ０．０００１シツォフィ
ラン ５ ０．３
９７ ７／１０ ０．０００１
３．ＤＢＡ／２− ＭＣ．ＳＣ− １線維肉腫評価は、
約１ｍｍ２ の大きさの腫瘍の片を雌性ＤＢＡ／２−
マウスに皮下移植する以外は肉腫１８０に関するのと同
一である。テスト溶液を、１週間に３回、腹膜間に注射
し、テスト期間は３０日の代りに３８日である。シツォ
フィランと比較する腫瘍重量評価の結果を、下記に示す
。時間につれて腫瘍発育の割合を図２に示す。 【００３５】 投薬量 平均
腫瘍 阻害率 完全な退行 有意
ｍｇ／ｋｇ 重量（ｇ）
％ Ｐ ＜
コントロール − ４．２
８ − ０／１３ グロメレ
ラン １ ４．３２
−０．１ ０／１０ ｎ．ｓ．
５
０．６６ ８５ ６／１０
０．０００１シツォフィラン
１ ３．２０ ２５
０／１０ ｎ．ｓ．
５ ２．９２
３２ ０／９ ０．０５腫
瘍のこのタイプに対抗するグロメレランの顕著な効果を
、同一投薬量割合の５ｍｇ／ｇで市販生成物シツォフィ
ランによる３２％阻害率と比較してグロメレランは８５
％阻害率数によって示す。 ４．ＤＢＡ／２− ＭＣ／ＳＣ− １線維肉腫上記３の
テストをくり返す。テスト期間は、４０日である。その
結果は、次の通りである： 投薬量 平均腫瘍
阻害率 完全退行 有意
ｍｇ／ｋｇ 重量（ｇ） ％
Ｐ ＜コントロール
４．１ −
０／１１ − グロメレラン
１ ２．８ ３２
０／１０ ｎ．ｓ．
５ ０．７
８３ ６／１０ ０．０００
１ ２５
０．１ ９８ ８／１０
０．０００１シツォフィラン ５
１．５ ６３ １／１０
０．０００１５．ノーブル（Ｎｏｂｌｅ） −
Ｎｂ− プロストラート（ｐｒｏｓｔｒａｔｅ） 癌 先天性ラットプロストラート癌に関するグロメレランの
効果を、雄性ノーブルラットに約１ｍｍ２ お大きさの
腫瘍片を皮下に移植することによって調べる。処理を、
腫瘍が約７０ｍｍ２ の大きさに達した時に開始する。 処理は４週間続け、シツォフィラン及びグロメレランを
１週間に３回塩類溶液の形で腹膜間に注射し、コントロ
ール動物に塩類溶液だけを注射する。更に皮下注射され
たジエチルスチボエストロール、卵胞ホルモンを、テス
トプログラム中に入れる。４５日目の結果を、次に示す
。 【００３６】 投薬量
平均腫瘍 阻害率 完全な退行 有意
ｍｇ／ｋｇ
重量（ｇ） ％
Ｐ ＜コントロール
− ８．０ −
０／７ − ジエチル−
０．１ １．４
８２ ０／６ ０．０
０１ スチルボエストロール シツォフィラン ５．０
５．７ ２９ ０／６
ｎ．ｓ．シツォフィラン ５
．０ ─┐＋ジエチル−
│０．４ ９５
０／６ ０．０００１スチルボエストロール
０．１ ─┘グロメレラン
５．０ ４．２ ４８
０／６ ０．０５グロメレラン
５．０ ─┐＋ジエチル−
│０．８
９０ ０／６ ０．００
１ スチボエストロール ０．１ ─┘【０
０３７】 【発明の効果】本発明による方法で得られたβ− グル
カン（グロメレラン）は、市場で入手できるシツォフィ
ランに比してはるかに優れた免疫刺激性及び抗腫瘍性作
用を示す。
【図１】抗− 腫瘍剤としてのグロメレランを評価する
ために、時間につれて腫瘍（肉腫１８０）領域の発育を
示した図である。
ために、時間につれて腫瘍（肉腫１８０）領域の発育を
示した図である。
【図２】抗− 腫瘍剤としてのグロメレランを評価する
ために、時間につれて腫瘍（ＤＢＡ／２− ＭＣ．ＳＣ
− １線維肉腫）領域の発育を示す図である。
ために、時間につれて腫瘍（ＤＢＡ／２− ＭＣ．ＳＣ
− １線維肉腫）領域の発育を示す図である。
Claims (6)
- 【請求項１】 免疫− 刺激剤又は腫瘍治療剤として
使用するための、グロメレラ シングラダ（Ｇｌｏｍ
ｅｒｅｌｌａ ｃｉｎｇｕｌａｔａ）ＣＭＩＣＣ３３０
９５７（グロメレラン）又はその突然変異体もしくはそ
の変種によって製造された、細胞外β− グルカン。 - 【請求項２】 免疫刺激及び（又は）抗− 腫瘍作用
を示す量で、グロメレラシングラタＣＭＩ ＣＣ３３
０９５７（グロメレラン）によって又はその突然変異体
もしくはその変種によって製造された細胞外β− グル
カンを及び薬学的に容認しうる担体又は希釈剤を含有す
る免疫− 刺激性及び（又は）抗− 腫瘍性組成物。 - 【請求項３】 グロメレラン１〜９０重量％を含有す
る請求項１記載の組成物。 - 【請求項４】 粉末、顆粒、カプセル、錠剤、コート
錠剤、シロップあるいは注射に適する液剤又は腸管外投
与可能な形態である請求項２又は３記載の組成物。 - 【請求項５】 担体又は希釈剤は水、リン酸カルシウ
ム、炭酸カルシウム、グルコース、乳糖、シヨ糖、デキ
ストリン、でんぷん、ソルビトール、マンニトール、タ
ルク、カオリン、カルボキシメチルセルロース、メチル
セルロース、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、ト
ラガントガム、ゼラチン、生理食塩水、エタノール、プ
ロピレングリコール又はグリセリンである請求項２ない
し４のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項６】 グロメレランは、 （ａ）単結合タイプが、２３％１− グルコース、４７
％１，３− グルコース、２５％１，３，６− グルコ
ース及び少量の１，６− 結合グルコースである、（ｂ
）β− １，３− 結合された、すべての第三グルコー
スが、１，６− 結合された側鎖を有する、（ｃ）グロ
メレランが、平均分子量８５０，０００ｄを有する、グ
ルコース単位で専ら成る請求項２ないし５のいずれかに
記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909007730A GB9007730D0 (en) | 1990-04-05 | 1990-04-05 | Therapeutic compound and composition |
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5183667A (ja) |
| EP (1) | EP0450792A3 (ja) |
| JP (1) | JPH04224519A (ja) |
| FI (1) | FI911644A7 (ja) |
| GB (1) | GB9007730D0 (ja) |
Families Citing this family (8)
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|---|---|---|---|---|
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| US5786343A (en) * | 1997-03-05 | 1998-07-28 | Immudyne, Inc. | Phagocytosis activator compositions and their use |
| US5869645A (en) * | 1997-10-15 | 1999-02-09 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Method for isolating high molecular weight antineoplastic glycans using urea |
| FI113938B (fi) | 1999-10-13 | 2004-07-15 | Suomen Viljava Oy | Menetelmä beta-glukaanin suhteen rikastetun kauratuotteen valmistamiseksi sekä menetelmällä saatavan tuotteen käyttö |
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