JPH04224552A - ヒドロキシルアミン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明はヒドロキシルアミン化合
物に関する。 【発明の構成および効果】本発明は、次式Ｉ：【化９】 で表わされる化合物、およびその塩、該化合物の製造方
法、該化合物を含んでなる医薬組成物、ヒトおよび動物
の治療のためおよび医薬組成物の製造のための該化合物
の使用に関する：前記式Ｉ中、Ｒ１　はアミノまたは次
式【化１０】 （式中、Ｒ３　は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アル
キル、低級アルコキシ−低級アルキル、カルボキシ、低
級アルコキシカルボニル、フェニル、低級アルキル、ハ
ロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオ
キシおよび／又はニトロにより置換されたフェニル、ピ
リジル、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低
級アルコキシ−低級アルキル、ホスホノオキシ−低級ア
ルキル、低級アルカノイル、カルボキシ、低級アルコキ
シカルボニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アル
カノイルオキシ、ニトロおよび／又はオキシドにより置
換されたピリジル、又はキノリルであり、Ｒ４　は水素
、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル又はハロ−
低級アルキルであるか、又はＲ３　およびＲ４は共に一
緒になってＣ４　〜Ｃ６　アルキレン又はベンゾ−Ｃ４
　〜Ｃ６　アルキレンであり、更にＲ２　は直鎖Ｃ１　
〜Ｃ４　アルキルである）で表わされる基である。 【０００２】本明細書で用いられる一般的語句は本発明
の範囲内において次の意味を有する：語句「低級」は、
１〜７個の炭素原子、特に１〜４個の炭素原子を有する
基を意味する。低級アルキルは、例えばｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第二ブチル、
第三ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシ
ルもしくはｎ−ヘプチル、好ましくはエチルであり更に
特にメチルであり、一方直鎖Ｃ１　〜Ｃ４　アルキルは
、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル及び特にエチルまたはメチ
ルである。ヒドロキシ−低級アルキルは、例えばヒドロ
キシメチルまたは２−ヒドロキシエチルであり、更に基
Ｒ３　としてのポリヒドロキシ−低級アルキルは、例え
ば１，２−ジヒドロキシエチル、１，２，３−トリヒド
ロキシプロピル、１，２，３，４−テトラヒドロキシブ
チルであり更に特に１，２，３，４，５−ペンタヒドロ
キシペンチルである。式Ｉ（式中、Ｒ１　は基　Ｒ３Ｒ
４Ｃ＝Ｎ−であり、Ｒ３　はポリヒドロキシ−低級アル
キルであり更にＲ４　は水素またはヒドロキシメチルで
ある）の化合物は、糖、特にアルド−もしくはケト−（
トリオース、テトロース、ペントースもしくはヘキソー
ス）から誘導される。特に好ましい化合物は、基　Ｒ３
Ｒ４Ｃ＝Ｎ−（ここでＲ３　は１，２，３，４，５−ペ
ンタヒドロキシペンチルであり（Ｄ−グルコースから由
来）及びＲ４　は水素である）である。低級アルコキシ
−低級アルキルは、例えばメトキシメチルまたはエトキ
シメチルである。低級アルコキシカルボニルは、例えば
プロポキシカルボニルまたはブトキシカルボニル、好ま
しくはメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルで
ある。ハロゲンは特に塩素またはフッ素であるが水素で
あってもよい。ハロ−低級アルキルは、例えばジフルオ
ロメチルまたはトリフルオロメチルであるが更に１−ク
ロロエチルであってもよい。低級アルコキシは、例えば
ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシまたは
第三ブトキシ、好ましくはエトキシであり更に特にメト
キシである。低級アルカノイルオキシは、例えばホルミ
ルオキシ、プロピオニルオキシまたはブチリルオキシで
あり更に特にアセトキシである。ホスホノオキシ−低級
アルキルは、例えばホスホノオキシメチル〔−ＣＨ２−
Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２　〕である。低級アルカノイ
ルは、例えば、ホルミル、プロピオニルまたはブチリル
であり、更に特にアセチルである。基　Ｒ３Ｒ４Ｃ＝Ｎ
−（ここでＲ３　及びＲ４　は共に一緒になってＣ４　
〜Ｃ６　アルキレンである）は、５〜７員の炭素原子を
有するシクロアルキリデンアミノ、例えばシクロペンチ
リデンアミノまたはシクロヘキシリデンアミノと理解さ
れるべきである。基　Ｒ３Ｒ４Ｃ＝Ｎ−（ここでＲ３　
及びＲ４　は共に一緒になってベンゾ−Ｃ４　〜Ｃ６　
アルキレンである）は、例えばシクロペンチリデンアミ
ノまたはシクロヘキシリデンアミノと理解されるべきで
あり、これらの各々は縮合ベンゼン環を有する。 【０００３】置換フェニル基Ｒ３　は、先に示した置換
基の一種または二種を特に有するが、一方置換ピリジル
基Ｒ３　は、特に示された置換基の１〜３個を特に有す
る。 環状炭素原子にのみ結合しうるチッ素並びに環状チッ素
原子にのみ結合しうるオキシドを除いて、ピリジル基の
示された置換基は、環状炭素原子または環状チッ素原子
に結合することが出来る。ピリジルは、例えば２−，３
−もしくは４−ピリジルであり更にキノリルは、例えば
２−もしくは４−キノリルである。本発明に係る化合物
の塩は、特に医薬として許容されうる非毒性の塩である
。例えば、塩基性基を有する式Ｉの化合物は、例えば無
機酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸を用い、或いはま
た適当な有機カルボン酸もしくはスルホン酸、例えば酢
酸、フマール酸、臭酸もしくはメタンスルホン酸を用い
、或いはまたアミノ酸、例えばグルタミン酸を用いて酸
付加塩を形成することが出来る。数個の塩基性基が存在
する場合、モノ−もしくはポリ−塩が形成する。酸性基
、例えばカルボキシ並びに塩基性基、例えばアミノを有
する式Ｉの化合物は、例えば分子内塩、すなわち双性イ
オンの形態で存在することが出来、或いはまた分子内塩
の形態で存在することの出来る分子の一部更に通常の塩
の形態で存在しうる他の部分として存在することが出来
る。単離または精製の目的のために医薬として許容する
ことの出来ない塩、例えばピクラートもしくはパークロ
レートも使用することが出来る。医薬として許容されう
る非毒性の塩のみが治療的に用いられ従ってそれらは好
ましい。 【０００４】本発明の化合物は、異性体混合物の形態で
或いはまた純粋な異性体の形態で或いはまたラセミ体ま
たは光学活性体の形態で存在しうる。本発明に係る化合
物は、特に薬理的に価値のある特性を有する。特にそれ
らは、酵素オルニチンデカルボキシラーゼ（ＯＤＣ）　
に対する強力な特異的抑制作用を有する。重要な酵素と
してのＯＤＣは、ポリアミン生合成において重要な役割
を演じ、この生合成はヒトを含む哺乳動物の実質的に全
ての細胞内でおこる。細胞内のポリアミン濃度は、ＯＤ
Ｃにより調節される。ＯＤＣ酵素の抑制は、ポリアミン
濃度の減少をもたらす。ポリアミン濃度の減少は細胞増
殖の抑制に影響を与えるので、真核生物及び原核生物の
細胞の両方の増殖を抑制すること、更に特に急速なもし
くは制御出来ない増殖を受ける細胞の増殖を抑制するこ
と並びに細胞を刺激させるため或いはまた細胞分化の開
始を阻止することはＯＤＣ−抑制物質を投与することに
よって可能である。ＯＤＣ酵素の抑圧は、例えば　Ｊ．
Ｅ．Ｓｅｅｌｙ及びＡ．Ｅ．Ｐｅｇｇの方法（Ｏｒｎｉ
ｔｈｉｎｅ　ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ（マウス腎臓
）、　１５８〜１６１　ページ、　Ｈ．Ｔａｂｏｒ及び
Ｃ．Ｗｈｉｔｅ　Ｔａｂｏｒ（Ｅｄ．）：Ｍｅｔｈｏｄ
ｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，　Ｖｏｌ．９４　：
Ｐｏｌｙａｎｉｎｅｓ，　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓ
ｓ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９８３）を用いることによ
り実証出来る。 【０００５】式Ｉの化合物は、抗増殖特性を有し、これ
は例えば次の試験において直接実証出来る。この試験に
おいて、Ｔ２４膀胱癌細胞の増殖に対する式Ｉの化合物
の抑制作用が抑制される。これらの細胞を、３７℃及び
空気中の炭酸ガス５容量％の加湿したインキュベーター
内の、「イーグルの最少必須培地」（これにはあらかじ
め５％（ｖ／ｖ）の胎児の小ウシの血清が添加されてい
る）内でインキュベートする。癌細胞（１０００〜１５
００個）を、９６個のウェル微量プレートに接種しつい
で上記条件の下でインキュベートする。被験化合物を一
日に連続的に希釈して添加する。プレートを上記条件の
下で五日間インキュベートする。この期間中、対照培養
菌は少なくとも４回の細胞分裂をうける。インキュベー
ション後、細胞を、３．３％（重量／容量）の水性グル
タルアルデヒド溶液で固定し、水で洗浄しついで０．０
５％（ｗ／ｖ）水性メチレンブルー溶液で染色する。洗
浄後、染料を３％（ｗ／ｖ）水性塩酸で溶出する。ウェ
ル当たりの光学密度　（ＯＤ）（これは直接細胞の数に
比例する）　を、光度計（ティテルテックムルティスカ
ン）を用い　６６５ｎｍで測定する。ＩＣ５０値を次式
： を用いてコンピューターシステムにより計算する。ＩＣ
５０値は、インキュベーション期間の終了時に、ウェル
当たりの細胞の数が対照培養物の細胞の数の５０％を構
成するように有効成分濃度として定義される。従って、
式Ｉの化合物は、例えば良性及び悪性腫瘍の治療に対し
適当である。それらは腫瘍の後退をもたらすことが出来
更にまた腫瘍細胞の拡散並びにミクロミタスターゼの増
殖を抑制することが出来る。更に、それらは、例えば原
生動物の感染、例えばトリパノソーマ症、マラリヤまた
はニューモシスティスカリネイ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｉ
ｓ　　ｃａｒｉｎｉｉ）によって引き起こされる肺性炎
症の治療に用いることが出来る。 【０００６】本発明は特に式Ｉ（式中、Ｒ１　はアミノ
であるかまたは次の基： 【化１１】 （ここでＲ３　は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アル
キル、低級アルコキシ−低級アルキル、フェニル、ヒド
ロキシ−置換フェニル、ピリジル、ヒドロキシ、低級ア
ルキル、ヒドロキシ−低級アルキルにより及び／または
ホスホノオキシ−低級アルキルにより置換されたピリジ
ル、またはキノリルであり、Ｒ４　は水素、低級アルキ
ルまたはハロ−低級アルキルであるかまたはＲ３　及び
Ｒ４　は共に一緒になってＣ４　〜Ｃ６　アルキレンま
たはベンゾＣ４　〜Ｃ６　アルキレンであり更にＲ２　
は直鎖Ｃ１　〜Ｃ４　アルキルである）である）の化合
物及びそれらの塩である。 【０００７】本発明は更に特に式Ｉ（式中、Ｒ１　はア
ミノまたは次の基： 【化１２】 （ここでＲ３　は低級アルキル、ヒドロキシ−置換フェ
ニル、またはヒドロキシ、低級アルキル、ヒドロキシ−
低級アルキル及び／またはホスホノオキシ−低級アルキ
ルにより置換されたピリジルであり、Ｒ４　は水素また
は低級アルキルであり更にＲ２　は直鎖Ｃ１　〜Ｃ４　
アルキルである）である）の化合物及びそれらの塩であ
る。本発明は好ましくは式Ｉ（式中、Ｒ１　はアミノで
あり更にＲ２　は直鎖Ｃ１　〜Ｃ４　アルキルである）
の化合物及びそれらの塩である。 【０００８】本発明は最も特に実施例で記載される化合
物及びその医薬として許容されうる塩に関する。式Ｉの
新規化合物は自体公知の方法で、例えば（ａ）次式ＩＩ
：【化１３】 （式中、Ｒ１　およびＲ２　は式Ｉに対して定義された
意味と同じであり、Ｙはフッ素に変換され得るか、又は
フッ素により置換され得る基である）で表わされる化合
物をフッ素化剤と反応させるか、又は（ｂ）式Ｉ（式中
、Ｒ１　はアミノである）の化合物を調製するために、
次式ＩＩＩ　 【化１４】 （式中、Ｒ２　は式Ｉに対して定義された意味と同じで
ありさらにＳおよびＳ′は各々互いに独立にアミノ保護
基又は水素であり、基ＳおよびＳ′の少なくとも一種は
アミノ保護基である）で表わされる化合物においてアミ
ノ保護基を除去するか、又は（ｃ）式Ｉ（式中、Ｒ１　
はアミノである）の化合物を調製するため、次式ＩＶ：
【化１５】 （式中、Ｒ２　は式Ｉに対して定義された意味と同じで
あり、Ｚはヒドロキシ又は離核性脱離基であり、さらに
Ｓはアミノ保護基又は水素である）で表わされる化合物
を、遊離もしくはＮ−保護ヒドロキシアミンと反応させ
、次いで適当ならば、アミノ保護を除去するか、又は（
ｄ）次式Ｖ： 【化１６】 （式中、Ｒ１　およびＲ２　は式Ｉに対して定義された
意味と同じである）で表わされる化合物を還元し；次い
で所望により得られた式Ｉの化合物を別の式Ｉの化合物
に変換し、および／又は所望により、得られた塩を遊離
化合物に変換するか、又は別種の塩に変換し、および／
又は、所望により、得られた遊離化合物を塩に変換し、
および／又は得られた式Ｉの異性体化合物の混合物を個
々の異性体に分離する、ことにより製造することができ
る。 【０００９】以下のより詳細なプロセス（ａ）〜（ｄ）
の説明において、記号Ｒ１　及びＲ２　は特に言及しな
い限り式Ｉに対して定義した意味と同じである。プロセ
ス（ａ）：フッ素に変換されうるかまたはフッ素により
置換出来る基Ｙは、例えばヒドロキシ、ハロゲン、（塩
素、臭素、ヨウ素）または脂肪族もしくは芳香族置換ス
ルホニルオキシ、例えばメチルスルホニルオキシまたは
４−メチルフェニルスルホニルオキシ（トシルオキシ）
である。Ｙは好ましくはヒドロキシである。ヒドロキシ
をフッ素に変換するのに適したフッ素化剤は、例えばフ
ッ化水素、四フッ化イオウ、特にフッ化水素及び四フッ
化イオウの混合物更にまた、例えば置換アミノ−三フッ
化イオウ、例えばジエチルアミノ−四フッ化イオウ（Ｄ
ＡＳＴ）またはピペリジノ−三フッ化イオウである。式
ＩＩ（式中、Ｙはアリールスルホニルオキシ、例えばト
シルオキシ、またはハロゲン、例えば塩素、臭素または
ヨウ素である）の化合物は、例えば１，２−ジヒドロオ
キシエタン中例えばＫＨＦ２と反応させることにより式
Ｉの化合物に変換出来る。特に最後に言及した反応の場
合には、反応を行う前に、式ＩＩの化合物中の反応基を
、アミノ保護基、例えば以下に言及する基により保護す
ることが必要であろう。反応後アミノ保護基は自体公知
の方法により再び除去される。 【００１０】式ＩＩ（式中、Ｙはヒドロキシである）の
出発化合物は、例えば次式ＶＩ 【化１７】 （式中、Ｒ１　は式Ｉに対して定義された意味と同じで
ある）で表わされる化合物を、式Ｒ２ＮＨ２（式中、Ｒ
２　は式Ｉに対して定義された意味と同じである）のア
ミンと反応させることにより調製される。式ＩＩ（式中
、Ｙは脂肪族もしくは芳香族置換スルホニルオキシであ
る）の出発化合物は、好ましくは自体公知の方法により
式ＩＩ（式中、Ｙはヒドロキシである）の化合物から、
例えば低級アルキルスルホニルまたはアリールスルホニ
ルクロリドと反応させることにより調製される。式ＶＩ
のエポキシドと、式　ＮＨ２Ｒ２のアミンとの反応は、
溶剤無しで或いはまた溶剤、例えば低級アルカノールも
しくはエーテル、例えばイソプロパノールまたはテトラ
ヒドロフランの存在中、更に適当な場合には加圧下で行
われ更にオキシラニル基の末端炭素原子で選択的におこ
る。式ＶＩの出発化合物は、例えば式Ｒ１−ＯＨのヒド
ロキシルアミンもしくはアミンと、例えばエピクロロヒ
ドリン、エピブロモヒドリンもしくは３−トシルオキシ
−１，２−エポキシプロパンと反応させることにより得
られる。この反応は好ましくは塩素、例えば水酸化ナト
リウムの存在下或いはまた溶剤無しで或いは溶剤、例え
ばアセトンもしくはアセトニトリルの存在下で行われる
。もしも光学活性エピクロロヒドリン、エピブロモヒド
リンもしくは特に３−トシルオキシ−１，２−エポキシ
プロパンが式ＶＩの化合物の調製において用いられる場
合、式ＶＩの対応する光学活性化合物が選択的に得られ
る。後者の使用の場合、式ＩＩの光学活性化合物が生成
する。プロセス（ｂ）：好ましい一価のアミノ保護基Ｓ
及びＳ′は、エステル基、例えば低級アルキルエステル
及び特に第三ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）　、アシル
基、例えば低級アルカノイルもしくはハロ−低級アルカ
ノイル、例えば、特にアセチル、クロロアセチルもしく
はトリフルオロアセチル、または脂肪族もしくは芳香族
置換スルホニル基、例えばメタンスルホニルもしくはト
ルエンスルホニル（トシル）である。式ＩＩＩ　の化合
物において、Ｓはまた二価のアミノ保護基であってもよ
い。好ましい二価のアミノ保護基Ｓは、モノ−もしくは
ジ−置換メチリデン基、例えば＝Ｃ（ＣＨ３）２　もし
くは＝ＣＨ−フェニル、或いはまた１−低級アルコキシ
−（例えばメトキシもしくはエトキシ−）低級アルキリ
デン（例えばエチリデンもしくは１−ｎ−ブチリデン）
、例えば＝Ｃ（ＣＨ３）（ＯＣ２Ｈ５）　またはビスア
シル基、例えばフタリル基であり、このフタリル基は保
護されるべきチッ素原子と共に一緒になって１Ｈ−イソ
インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（フタルイミド基
）を形成する。 【００１１】保護基、例えばアミノ保護基の作用形式並
びにそれらが導入され更に除去される方法は自体公知の
方法であり更に例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ「Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ，
　ｈｏｎｄｏｎ　ａｎｄ　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９７３
）及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｒｅ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　
Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ」（Ｗｉｌｌｅｙ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　１９８
４）に記載されている。アミノ保護基の除去は、例えば
加水分解により、特に酸性媒質中、例えば塩化水素、希
硫酸、臭酸、有機スルホン酸、例えばトルエン−４−ス
ルホン酸または三フッ化酢酸を用いて行うことが出来る
。式ＩＩＩ　の化合物は公知であるか自体公知の方法に
より形成される。式ＩＩＩ　の化合物は、例えば保護さ
れるアミノ基を用いプロセス　（ａ），　（ｃ）　また
は（ｄ）の一つを行うことにより形成される。或いはま
た例えば精製目的のため式Ｉの化合物から式ＩＩＩ　の
化合物を調製することも出来る。プロセス（ｃ）：式Ｉ
Ｖの化合物において、離核性脱離基又は、例えばハロゲ
ン、例えば塩素、臭素またはヨウ素であり、更にまた、
例えば脂肪族または芳香族置換スルホニルオキシ、例え
ばメチルスルホニルオキシまたは４−メチルフェニルス
ルホニルオキシである。式ＩＶの化合物中のアミノ保護
基Ｓは、プロセス（ｂ）の下で定義した式ＩＩＩ　の化
合物中のアミノ保護基Ｓ及びＳ′に相当する。もしも式
ＩＶの化合物中のＺがヒドロキシである場合、例えば分
子内脱水反応を行うことが出来る。この目的のために特
に適当な反応は、　Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応〔Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ　（１９７６），　６８２　〕の変形であり
、ここにおいて、式ＩＶの化合物を、Ｎ−保護ヒドロキ
シアミン誘導体、例えばＮ−ヒドロキシ−フタルイミド
、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカル
ボン酸イミドまたはアセトヒドロキサム酸エチルエステ
ル更に例えばトリフェニルホスフィン及びＮ，Ｎ′−ア
ゾジカルボン酸ジエチルエステルと反応させる。もしも
式ＩＶの化合物中のＺが離核性脱離基である場合、プロ
セス（ｃ）は簡単な求核性置換反応（Ｏアルキル化）に
相当する。 【００１２】プロセス（ｄ）：還元は、例えば錯金属水
素化物、例えばＬｉＢＨ４，　ＮａＣＮＢＨ３を用い、
或いはまた例えば炭素に担持したパラジウムの触媒の存
在下水素を用いて行うことが出来る。式Ｖの出発物質は
、例えば類似のアルデヒド（式Ｖ中の＝ＮＲ２　のかわ
りに＝Ｏ）から、低級アルキルアミンとの反応により調
製出来る。式Ｖに類似した該アルデヒドは、例えば、酸
化により、例えばクロロクロム酸ピリジンを用い〔Ｊ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．　４６，　４７９７（１９８１）参
照〕を用い、対応するヒドロキシメチル化合物から調製
出来る。更にそれらはまた例えば水素化ジイソブチルア
ルミニウムを用い対応する低級アルキルエステルを還元
することにより〔Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２
３，　３０８１（１９７５）参照〕或いはまた例えば水
素化トリ−ｎ−ブチル錫を用い対応する酸塩化物を還元
することにより〔Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．　２５，　２
８４（１９６１）　またはＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．８８，　５７１（１９６６）　参照〕得ることが
出来る。 【００１３】式Ｖに類似した該アルデヒドは、次の反応
手順を用いて特に得ることが出来る： （１）３，４−０，０−イソプロピリデン−３，４−ジ
ヒドロキシ−１，２−エポキシブタン〔Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．　５２，　２８４１（１９８７）またはＤＥ−
Ａ−３１５０９１７参照〕を、アセトヒドロキサム酸エ
チルエステルと反応させ３，４−０，０−イソプロピリ
デン−２，３，４−トリヒドロキシ−１−（１−エトキ
シエチリデンアミノキシ）−ブタンを得る。後者におけ
る２−ヒドロキシ基は、自体公知の方法によりフッ素に
変換出来る。 （２）例えば希酸を用いイソプロピリデン基の除去。 （３）ＮａＩＯ４　または　Ｐｂ（ＯＣＯＣＨ３）４と
の反応によりホルミルを得るため末端α，β−ジヒドロ
キシエチル基のグルコール分解。式Ｉの化合物は、式Ｉ
の他の化合物に変換出来る。式Ｉ（式中、Ｒ１　はアミ
ノである）の化合物は、カルボニル化合物　Ｒ３Ｒ４Ｃ
＝Ｏ（ここで、カルボニル基はマスクされた形態で、例
えばアセタールもしくはケタールの形態で存在すること
が出来る）との反応により、式Ｉ（式中、Ｒ１　は次の
基： 【化１８】 で表わされる化合物である）に変換出来る。逆に、例え
ば酸性加水分解により、式Ｉ（式中、Ｒ１　は次の基：
【化１９】 で表わされる基である）の化合物を式Ｉ（式中、Ｒ１　
はアミノである）の化合物に変換することも出来る。塩
形成特性を有するプロセスに従って得ることの出来る式
Ｉの遊離化合物は、自体公知の方法によりそれらの塩に
変換することが出来；塩基性を有する化合物は、酸また
はそれらの適当な誘導体で処理することによりそれらの
塩に変換出来る。それらの塩を含む化合物はまた、それ
らの水和物の形態で得ることが出来、或いはまたそれら
の結晶は例えば結晶化のために用いた溶剤を含むことも
ある。 【００１４】本発明に従って得ることの出来る異性体混
合物は、自体公知の方法により個々の異性体に分離する
ことが出来；ラセミ体は、例えば光学的に純粋な塩形成
試剤との塩の形成及びこの様にして得られたジアステレ
オマー異性体混合物を、例えば分別結晶化により分離す
ることにより分離することが出来る。上記の反応は、自
体公知の反応条件の下で、溶剤もしくは希釈剤、好まし
くは用いる溶剤に対して不活性であり更にそれに対して
溶剤であるそれらの溶剤もしくは希釈剤の非存在下或い
はまた通常それらの存在下、触媒、縮合剤もしくは中和
剤の非存在もしくは存在下更に反応及び／または反応試
剤の性質に応じ、常温もしくは高温で、例えば約−８０
℃〜約　１９０℃の範囲内の温度で、好ましくは約−２
０℃〜約　１５０℃、例えば、用いる溶剤の沸点温度で
、大気圧下または密閉容器中、適当な場合には加圧下及
び／または不活性雰囲気中、例えばチッ素雰囲気中で行
うことが出来る。本発明のプロセスにおいて、特に価値
あるものとして最初に記載した化合物を生成するような
出発物質を用いることが好ましい。本発明はまたプロセ
スの任意の工程で中間体として得ることの出来る化合物
を出発物質として用い更に残りの工程が行われるか或い
はまた出発物質が反応条件下で形成され或いは出発物質
が誘導体、例えばそれらの塩の形態で用いられるような
プロセスの形態にも関する。 【００１５】本発明は同様に有効成分として式Ｉの薬理
的に活性な化合物又はその医薬として許容され得る塩を
含有する医薬組成物に関する。経腸、特に経口、並びに
非経口投与用の組成物は特に好ましい。該組成物は医薬
活性成分を単独であるいは又、好ましくは医薬的に許容
し得る担体物質と共に含有する。有効成分の日用量は、
投与すべき疾患および性別、年齢及び個々の条件並びに
投与方法に依存する。医薬製剤は、例えば約５％〜約９
５％の有効成分を含んでなり、単一用量の用量形態は好
ましくは約２０％〜約９０％の有効成分を含んでなり、
更に単一用量形態でない用量形態は好ましくは約５％な
いし約２０％の有効成分を含んでなる。単一用量形態、
例えば糖剤、錠剤又はカプセル剤は約０．０５ｇ〜約１
．０ｇの有効成分を含んでなる。本発明の医薬組成物は
、自体公知の方法により、例えば通常の混合、造粒、糖
被、溶解もしくは凍結乾燥方法により製造できる。例え
ば、経口用の医薬組成物は、有効成分と１種以上の固体
担体を一緒にすることにより、所望により得られた混合
物を造粒することにより次いで所望によりもしくは必要
により、錠剤又は糖被錠剤コアを得るため適当な補助剤
を添加した後に混合剤又は顆粒を加工することによって
製造される。適当な担体は、特に充てん剤、例えば糖、
例えばラクトース、スクロース、アニトールもしくはソ
ルビトール、セルロース製品および／またはリン酸カル
シウム、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素
カルシウム、更に結合剤、例えばとうもろこし、小麦、
米もしくはポテトスターチ、メチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシ
メチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン
、および／又は所望により、崩壊剤、例えば上述のデン
プン、更にカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニル
ピロリドン、アルギン酸もしくはその塩、例えばアルギ
ン酸ナトリウムである。付加的補助剤は、特に、流動調
整剤および潤滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン
酸、もしくはその塩、例えばステアリン酸マグネシウム
もしくはカルシウムおよび／またはポリエチレングリコ
ール又はその誘導体である。糖被錠剤コアには、特に所
望によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン
、ポリエチレングリコールおよび／又は酸化チタンを含
有する濃厚糖液、適当な有機溶剤もしくは溶剤混合物の
ラッカー溶液を用いて適当なコーチングが設けられ、あ
るいはまた腸溶皮の製造に対しては、適当なセルロース
製品、例えばアセチルセルロースフタレートもしくはヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液が
用いられる。 例えば異なる用量の有効成分を示すためまたは確認目的
のために着色剤もしくは顔料が、錠剤もしくは糖皮錠剤
コーチングに添加される。経口投与医薬組成物は、また
乾燥充てんゼラチンカプセル剤を含み、更にまたゼラチ
ンおよび可塑剤、例えばグリセロールもしくはソルビト
ールから造られる軟密閉カプセルを含む。乾燥充てんカ
プセル剤は、顆粒の形態、例えば充てん剤、例えばコー
ンスターチ、結合剤、および／または潤滑剤例えばタル
クまたはステアリン酸マグネシウムおよび所望により安
定化剤との混合物中に有効成分を含有しうる。軟カプセ
ル剤中に、有効成分は好ましくは適当な液体賦形剤、例
えば脂肪油、パラフィン油もしくは液体ポリエチレング
リコール中に懸濁もしくは溶解され、また安定剤を加え
ることもできる。他の経口用量形態は、例えば常法で調
製されたシロップ剤であり、これは例えば懸濁形態で更
に約５％〜２０％の濃度で、あるいはまた例えば５ｍｌ
又は１０ｍｌの量を投与した場合適当な単一用量を与え
るような同様の濃度で有効成分を含んでなる。また、例
えばミルク中のセーキ剤の調製のための粉末もしくは液
体コンセントレートが適当である。かかるコンセントレ
ートはまた単一用量で包装することもできる。 【００１６】適当な直腸医薬製剤は、例えば坐剤であり
、これは有効成分と坐剤基材との組合わせからなる。 適当な坐剤基材は、例えば中性もしくは合成トリグリセ
リド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールも
しくは高級アルカノールである。非経口投与用の適当な
製剤は、特に水溶性の形態、例えば水溶性塩中に有効成
分を溶解した水性溶液であるか、または、粘度増加物質
、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソル
ビトールおよび／またはデキストランおよび所望により
安定剤を含有する水性注入懸濁液中に有効成分を懸濁さ
せた懸濁液である。有効成分は、所望により賦形剤と共
に凍結乾燥物の形態とすることもでき、次いで適当な溶
剤を添加することにより非経口投与前に溶液にすること
ができる。このような溶液は、例えば非経口投与用に用
いられ、浸剤液として用いることもできる。本発明は、
また前記病理学的症状の治療方法にも関する。本発明の
化合物は、好ましくは医薬組成物の形態で予防的にまた
は治療的に投与できる。約７５ｋｇの体重の個人の場合
には、投与すべき日用量は本発明化合物の約０．３ｇ〜
約１５ｇ、好ましくは０．５ｇ〜約５ｇである。次の実
施例により、本発明を説明する。温度はセッシで示され
る。次の略記号が用いられる：ＢＯＣ＝第三ブトキシカ
ルボニル；ヘキサン＝ｎ−ヘキサン；エーテル＝ジエチ
ルエーテル；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。 【００１７】 【実施例】例１：Ｎ−（３−アミノキシ−２−フルオロ
プロピル）−メチルアミン二塩酸塩 ３．３ｇのＮ，Ｎ′−ジ−ＢＯＣ−Ｎ−（３−アミノキ
シ−２−フルオロプロピル）−メチルアミンを５ｍｌの
エタノールに溶解し；３５ｍｌの２Ｎアルコール性塩酸
を添加しついで混合物を室温で１６時間放置する。　１
００ｍｌの乾燥エーテルを添加する。沈殿した表題化合
物を吸引濾過し、エーテルで洗浄しついで乾燥する。融
点１６０°（分解）。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）　：δ５
．３及び５．１５（２ｍ，　１Ｈ）；４．３８（ｍ，　
２Ｈ）　；３．４５（ｍ，　２Ｈ）　；２．８（ｓ，　
３Ｈ）．出発化合物は次の様に調製する：１００ｍｌの
イソプロパノールに溶解した８．０ｇ（５０ｍｍｏｌ）
のＯ−（２，３−エポキシプロピル）−アセトヒドロキ
サミン酸エチルエステル及び５０ｍｌの３３％エタノー
ル性メチルアミン溶液の溶液を、８５℃で４時間攪拌し
ついで蒸発により濃縮乾燥する。得られた残留物を、　
２５０ｇのシリカゲルを用い酢酸エチルでクロマトグラ
フィ処理する。Ｒｆ　値０．２１（シリカゲル／塩化メ
チレン：メタノール：濃塩酸１５０：５０：１）を有す
る分角を一緒にしついで蒸発濃縮する。残留の黄色オイ
ルは、Ｏ−（３−メチルアミノ−２−ヒドロキシプロピ
ル）−アセトヒドロキサム酸エチルエステルである。１
５０ｍｌの２Ｎ塩酸中の６．５ｇ（３４ｍｍｏｌ）のＯ
−（３−メチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−ア
セトヒドロキサム酸エチルエステルの混合物を、４時間
加熱還流しついで蒸発により濃縮乾燥する。Ｎ−（３−
アミノキシ−２−ヒドロキシプロピル）−メチルアミン
二塩酸塩のろう状残留物を少量の水に吸収させ、　１５
０ｍｌのドゥウェクス１×４イオン交換樹脂（塩基性の
形態にある）で濾過することにより遊離塩基に変換しつ
いでオキサレートの塩の形態で結晶させる。融点　１３
０〜１３３　°（メタノールより）、Ｒｆ　値０．４３
（シリカゲル／塩化メチレン：メタノール：濃アンモニ
ア４０：１０：１）。４．８ｇ（２５ｍｍｏｌ）のＮ−
（３−アミノキシ−２−ヒドロキシプロピル）−メチル
アミン二塩酸塩を、−７８°でテフロンオートクレーブ
中８０ｇの液体フッ化水素に溶解する。５．６ｇの四フ
ッ化イオウを導入しついで容器を密閉し更に室温で２４
時間放置する。脱ガス後、残留物を２Ｎ塩酸に溶解する
。この溶液を濾過しついで濾液を固体炭酸水素ナトリウ
ムを数回にわけて用いて中和し；５０ｍｌのテトラヒド
ロフランに溶解した１３ｇのジ−第三ブチルジカルボネ
ートの溶液を添加しついで混合物を１時間放置する。反
応混合物を、　２００ｍｌのエーテルで希釈しついで有
機相を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
濾過しついで、蒸発濃縮する。得られたオイルを、ヘキ
サン：酢酸エチル３：１の混合物を用い　５００ｇのシ
リカゲルでクロマトグラフィ処理し、出発物質を黄色オ
イルの形態で得る。 Ｒｆ　値０．１８。 【００１８】例２：Ｎ−〔３−（２−ヒドロキシ−ベン
ジリデンアミノキシ）−２−フルオロプロピル〕−メチ
ルアミン塩酸塩 ２．５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液及び　３０５ｍ
ｇ（２．５ｍｍｏｌ）のサリシルアルデヒドを、１０ｍ
ｌのエタノールに溶解した４８８ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ
）　のＮ−（３−アミノキシ−２−フルオロプロピル）
−メチルアミン二塩酸塩の溶液に添加しついで混合物を
室温で２４時間攪拌する。ついで反応混合物を蒸発によ
り濃縮乾燥し更に残留物をエタノール／エーテルから再
結晶する。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）　：δ８．４５（ｓ
，　１Ｈ）　；７．４（ｍ，　２Ｈ）　；７．０（ｍ，
　２Ｈ）　；５．２８及び５．０７（２ｍ，　１Ｈ）；
４．４６（ｍ，　２Ｈ）　；３．４１（ｍ，　２Ｈ）　
；２．８２（ｓ，　３Ｈ）．【００１９】例３：Ｎ−〔
３−（３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メ
チル−４−ピリジルメチレンアミノキシ）−２−フルオ
ロプロピル〕−メチルアミン塩酸塩 ４．０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液及び４０８ｍｇ
（２ｍｍｏｌ）　のピリドキアール塩酸塩を、１０ｍｌ
のエタノールに溶解した３９０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）
　のＮ−（３−アミノキシ−２−フルオロプロピル）−
メチルアミン二塩酸塩の溶液に添加しついで混合物を室
温で１６時間攪拌する。ついで反応混合物を蒸発により
濃縮乾燥し、表題化合物を酢酸エチルから再結晶する。 １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）　：δ８．８（ｓ，　１Ｈ）　
；８．２（ｓ，　１Ｈ）　；５．３３及び５．１２（２
ｍ，　１Ｈ）；４．８６（ｓ，　２Ｈ）　；４．６５（
ｍ，　２Ｈ）　；３．４２（ｍ，　２Ｈ）　；２．７８
（ｓ，　３Ｈ）　；２．６６（ｓ，　３Ｈ）．例４：Ｎ
−（３−イソプロピリデンアミノキシ−２−フルオロプ
ロピル）−メチルアミン塩酸塩２．５ｍｌの１Ｎ塩酸溶
液及び０．３６ｍｌ（５ｍｍｏｌ）のアセトンを、１０
ｍｌのエタノールに溶解した４８８ｍｇ（２．５ｍｍｏ
ｌ）　のＮ−（３−アミノキシ−２−フルオロプロピル
）−メチルアミン二塩酸塩の溶液に添加しついで混合物
を室温で２４時間攪拌する。ついで反応混合物を蒸発に
より濃縮乾燥する。残留物はエタノールに吸収させ、濾
過しついでエーテルを加えて結晶化する。１Ｈ−ＮＭＲ
（Ｄ２Ｏ）　：δ５．３及び５．１１（２ｍ，　１Ｈ）
；４．４４（ｍ，　２Ｈ）　；３．３９（ｍ，　２Ｈ）
　；２．０１（ｓ，　６Ｈ）． 【００２０】例５：Ｎ−（３−アミノキシ−２−フルオ
ロプロピル）−メチルアミン二塩酸塩 １．４５ｇ（３．８ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ＢＯＣ−ア
ミノキシ−２−フルオロプロピル）−Ｎ−メチル−４−
トルエンスルホンアミドを、１０ｍｌの水及び２０ｍｌ
の濃塩酸に懸濁せしめついで６時間加熱還流する。冷却
後、反応混合物を濾過しついで酢酸エチルで抽出する。 水性相を、蒸発により濃縮乾燥し、表題化合物をエタノ
ール／エーテルから再結晶する。融点　１６０℃（分解
）。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）　：δ５．３及び５．１５
（２ｍ，　１Ｈ）；４．３８（ｍ，　２Ｈ）　；３．４
５（ｍ，　２Ｈ）　；２．８（ｓ，　３Ｈ）．出発物質
を次のように調製する：（ａ）３−アミノキシ−２−フ
ルオロプロピルアミン二塩酸塩２００ｍｌのテフロン反
応器内で、２．５ｇの３−アミノキシ−２−ヒドロキシ
プロピルアミン（西ドイツ特許　２　６５１　０８３参
照）を−７８°で４０ｇの液体フッ化水素（ＨＦ）に溶
解する。ついで５．６ｇの四フッ化イオウを導入する。 混合物を密閉容器中−７８°で磁器棒を用い３時間攪拌
しついで０℃に加熱し更に２４時間後脱ガスし、粗製３
−アミノキシ−２−フルオロプロピルアミンをフッ化水
素の形態で得、これは次のごとく対応する純粋な二塩酸
塩に変換される：残留物は５０ｍｌの２Ｎ塩酸に吸収さ
せ、濾過しついで弱塩基性イオン交換剤　ＭＷＡ−１（
Ｄｏｗ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）　を有する３５×２７０
ｍｍ　カラムに適用する。カラムを水で洗浄する。ニン
ヒドリン−陽性分角を一緒にし、１Ｎ塩酸で中和しつい
で蒸発により濃縮する。残留物を酢酸エチルから再結晶
し、融点　２０４〜２０７　°を有する３−アミノキシ
−２−フルオロプロピルアミン二塩酸塩を得る。 （ｂ）３−ＢＯＣ−アミノキシ−２−フルオロプロピル
アミン１０ｍｌのＴＨＦに溶解した４８０ｍｇ（２．２
ｍｍｏｌ）　のジ−第三ブチルジカルボネートの溶液を
、２５ｍｌのＴＨＦ、５ｍｌの水及び２ｍｌの１Ｎ水酸
化ナトリウムに溶解した３６２ｍｇ（２ｍｍｏｌ）　の
３−アミノキシ−２−フルオロプロピルアミン二塩酸塩
の溶液に添加し、ついで混合物を室温で１６時間激しく
攪拌する。反応混合物を、５０ｍｌのエーテル及び更に
２ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムで希釈する。有機相を分
離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しついで蒸
発により濃縮し、出発化合物ａを黄色形態で得る。 （ｃ）Ｎ−（３−ＢＯＣ−アミノキシ−２−フルオロプ
ロピル）−４−トルエンスルホンアミド氷で冷却しなが
ら、０．４８ｇ（２．５ｍｍｏｌ）のトルエン−４−ス
ルホニルクロリドの溶液を、１０ｍｌの塩化メチレンに
溶解した０．５２ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の３−ＢＯＣ−
アミノキシ−２−フルオロプロピルアミン及び０．４２
ｍｌ（３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液に攪拌し
ながら滴下する。ついで反応混合物を２５ｍｌの０．２
Ｎ塩酸で洗浄しついで水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過しついで蒸発により濃縮する。 残留物は出発化合物ｂである。 （ｄ）Ｎ−（３−ＢＯＣ−アミノキシ−２−フルオロプ
ロピル）−Ｎ−メチル−４−トルエンスルホンアミド０
．５４ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ＢＯＣ−アミ
ノキシ−２−フルオロプロピル）−４−トルエンスルホ
ンアミドを、１０ｍｌのエタノール及び１．５ｍｌの１
Ｎ水酸化ナトリウム溶液に溶解し、ついで０．２１ｇ（
１．５ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを添加後、ボンブ管内
で７０°で１０時間保持する。冷却後、反応混合物を蒸
発により濃縮し更に残留物を酢酸エチルに吸収させる。 得られた溶液を水で洗浄し更に硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶剤を蒸発させ出発化合物ｃを得る。 【００２１】例６：Ｎ−（３−アミノキシ−２−フルオ
ロプロピル）−エチルアミン二塩酸塩 例５と同様に、表題化合物を、Ｎ−（３−ＢＯＣ−アミ
ノキシ−２−フルオロプロピル）−４−トルエンスルホ
ンアミド及び臭化エチルから出発して調製する。１Ｈ−
ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）　：δ５．３１及び５．１５（２ｍ，
　１Ｈ）；４．３９（ｍ，　２Ｈ）　；３．４８（ｍ，
　２Ｈ）　；３．３０（ｍ，　２Ｈ）　；１．２５（ｔ
，　３Ｈ）．例７：Ｎ−（３−アミノキシ−２−フルオ
ロプロピル）−プロピルアミン二塩酸塩 例５と同様に、表題化合物を、Ｎ−（３−ＢＯＣ−アミ
ノキシル−２−フルオロプロピル）−４−トルエンスル
ホンアミド及びヨウ化ｎ−プロピルから出発して調製す
る。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）　：δ５．２９及び５．０
６（２ｍ，　１Ｈ）；４．４３（ｍ，　２Ｈ）　；３．
２１−３．５（ｍ，　６Ｈ）　；１．２１（ｔ，　３Ｈ
）．例８：Ｎ−（３−アミノキシ−２−フルオロプロピ
ル）−ｎ−ブチルアミン二塩酸塩 例５と同様に、Ｎ−（３−ＢＯＣ−アミノキシ−２−フ
ルオロプロピル）−４−トルエンスルホンアミド及びヨ
ウ化ｎ−ブチルから出発し表題化合物を調製する。１Ｈ
−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）　：δ５．３５及び５．１４（２ｍ
，　１Ｈ）；４．４６（ｍ，　２Ｈ）　；３．２５−３
．４３（ｍ，　４Ｈ）　；２．３−２．８（ｍ，　４Ｈ
）　；１．２（ｔ，　３Ｈ）．例９：Ｎ−（３−アミノ
キシ−２−フルオロプロピル）−エチルアミン二塩酸塩 １０ｍｌの水及び２０ｍｌの濃塩酸中の１．０ｇ（３ｍ
ｍｏｌ）のＮ−エチル−Ｎ−〔３−（１−メチルエチリ
デンアミノオキシ）−２−フルオロプロピル〕−４−ト
ルエンスルホンアミドの混合物を、１０時間加熱還流し
ついで常圧下その量の半分になるまで濃縮する。冷却後
、反応混合物を濾過し、エーテルで洗浄し更に蒸発によ
り濃縮乾燥する。 残留物は表題化合物である。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）　
：δ１．２５（ｔ，　３Ｈ）　；３．３０（ｍ，　２Ｈ
）　；３．４８（ｍ，　２Ｈ）　；４．３９（ｍ，　２
Ｈ）　；５．１５及び５．３１（２ｍ，　１Ｈ）．　出
発物質を次のように調製する：ａ：Ｎ−〔３−（１−メ
チル−エチリデンアミノオキシ）−２−フルオロプロピ
ル〕−４−トルエンスルホンアミド１０ｍｌのＴＨＦ及
び８．１ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムに溶解した０．５
２ｇ（２．８ｍｍｏｌ）のトルエン−４−スルホニルク
ロリドの溶液を、１０ｍｌの水に溶解した０．５ｇ（２
．７ｍｍｏｌ）の３−（１−メチル−エチリデンアミノ
オキシ）−２−フルオロプロピルアミン塩酸塩の溶液に
攪拌しながら連続的に添加する。反応混合物を室温で６
時間攪拌しついで　１００ｍｌの酢酸エチルで希釈する
。有機相を分離し、５０ｍｌの０．５Ｎ塩酸及び水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しついで蒸発により濃縮
する。油状黄色残留物が出発化合物ａである。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）　：δ１．８２（ｓ，　６Ｈ）　；
２．４３（ｓ，　３Ｈ）　；３．１−３．４（ｍ，　２
Ｈ）　；４．０−４．４２（ｍ，　２Ｈ）　；４．６及
び４．８５（２ｍ，　１Ｈ）；４．９６（ｔ，　１Ｈ）
　；７．３１（ｄ，　２Ｈ）　；７．７４（ｄ，　２Ｈ
）．ｂ：Ｎ−エチル−Ｎ−〔３−（１−メチル−エチリ
デンアミノオキシ）−２−フルオロプロピル〕−４−ト
ルエンスルホンアミド０．４１５ｇ（３ｍｍｏｌ）の炭
酸カリウム及び０．１３ｍｌ（１．８ｍｍｏｌ）の臭化
エチルを、２ｍｌのＤＭＦに溶解した０．３６ｇ（１．
２ｍｍｏｌ）のＮ−〔３−（１−メチル−エチリデンア
ミノオキシ）−２−フルオロプロピル〕−４−トルエン
スルホンアミドの溶液に添加し、ついで混合物を室温で
２４時間攪拌する。ついで反応混合物を２０ｍｌの酢酸
エチルで希釈しついで濾過する。濾液を水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過しついで蒸発により濃縮
する。得られた残留物は出発化合物ｂである。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　：δ１．１２（ｔ，　３
Ｈ）　；１．８３（３，　６Ｈ）　；２．４０（ｓ，　
３Ｈ）　；３．１０−３．６６（ｍ，　４Ｈ）　；４．
１８（ｑ，　２Ｈ）　；４．７６及び５．０１（２ｍ，
　１Ｈ）；７．２７（ｄ，　２Ｈ）　；７．６６（ｄ，
　２Ｈ）．【００２２】例１０：Ｎ−（３−アミノキシ
−２−フルオロプロピル）−プロピルアミン二塩酸塩例
９と同様に、Ｎ−〔３−（１−メチル−エチリデンアミ
ノオキシ）−２−フルオロプロピル〕−４−トルエンス
ルホンアミド及びヨウ化ｎ−プロピルから出発し、表題
化合物を調製する。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）　：δ５．
２９及び５．０６（２ｍ，　１Ｈ）；４．４３（ｍ，　
２Ｈ）　；３．２１−３．５（ｍ，　６Ｈ）　；１．２
１（ｔ，　３Ｈ）． 例１１：Ｎ−（３−アミノキシ−２−フルオロプロピル
）−ｎ−ブチルアミン二塩酸塩 例９と同様に、Ｎ−〔３−（１−メチル−エチリデンア
ミノオキシ）−２−フルオロプロピル〕−４−トルエン
スルホンアミド及びヨウ化ｎ−ブチルから出発して、表
題化合物を調製する。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）　：δ５
．３５及び５．１４（２ｍ，　１Ｈ）；４．４６（ｍ，
　２Ｈ）　；３．２５−３．４５（ｍ，　４Ｈ）　；２
．３−２．８（ｍ，　４Ｈ）　；１．２（ｔ，　３Ｈ）
．例１２：有効成分、例えば例１及び２の化合物の一方
の化合物０．２５ｇを含有するカプセル剤は次のように
調製することが出来る。 組成物（５０００個のカプセル剤に対して）有効成分　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１２５０ｇタルク　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１８０ｇ小麦デン粉　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　８
０ｇラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　２０ｇ粉末物質を０．６ｍｍメッシュ
径の篩を通しついで一緒に混合する。混合物の０．３３
ｇ部分を、カプセル充填器を用いゼラチンカプセルに導
入する。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　次式Ｉ： 【化１】 で表わされる化合物またはその塩：前記式Ｉ中、Ｒ１　
   はアミノまたは次式 【化２】 （式中、Ｒ３　は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アル
   キル、低級アルコキシ−低級アルキル、カルボキシ、低
   級アルコキシカルボニル、フェニル、低級アルキル、ハ
   ロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロゲ
   ン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオ
   キシおよび／又はニトロにより置換されたフェニル、ピ
   リジル、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低
   級アルコキシ−低級アルキル、ホスホノオキシ−低級ア
   ルキル、低級アルカノイル、カルボキシ、低級アルコキ
   シカルボニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アル
   カノイルオキシ、ニトロおよび／又はオキシドにより置
   換されたピリジル、又はキノリルであり、Ｒ４　は水素
   、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル又はハロ−
   低級アルキルであるか、又はＲ３　およびＲ４は共に一
   緒になってＣ４　〜Ｃ６　アルキレン又はベンゾ−Ｃ４
   　〜Ｃ６　アルキレンであり、更にＲ２　は直鎖Ｃ１　
   〜Ｃ４　アルキルである）で表わされる基である。
2. 【請求項２】　　Ｒ１　がアミノであるかまたは次の基
   ：【化３】 （式中、Ｒ３　は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アル
   キル、低級アルコキシ−低級アルキル、フェニル、ヒド
   ロキシ−置換フェニル、ピリジル、ヒドロキシ、低級ア
   ルキル、ヒドロキシ−低級アルキル及び／またはホスホ
   ノオキシ−低級アルキルにより置換されたピリジル、ま
   たはキノリルであり、Ｒ４　は水素、低級アルキル、ま
   たはハロ−低級アルキルであるか、またはＲ３　及びＲ
   ４　は共に一緒になってＣ４　〜Ｃ６　アルキレンまた
   はベンゾ−Ｃ４　〜Ｃ６　アルキレンであり、更にＲ２
   　は直鎖Ｃ１　〜Ｃ４　アルキルである）で表わされる
   基である、請求項１の式Ｉの化合物またはその塩。
3. 【請求項３】　　Ｒ１　がアミノであるかまたは次の基
   ：【化４】 （式中、Ｒ３　は低級アルキル、ヒドロキシ−置換フェ
   ニル、またはヒドロキシ、低級アルキル、ヒドロキシ−
   低級アルキル及び／またはホスホノオキシ−低級アルキ
   ルにより置換されたピリジルであり、Ｒ４　は水素また
   は低級アルキルであり更にＲ２　は直鎖Ｃ１　〜Ｃ４　
   アルキルである）で表わされる基である、請求項１の式
   Ｉの化合物またはその塩。
4. 【請求項４】　　Ｒ１　がアミノであり、Ｒ２　が直鎖
   Ｃ１〜Ｃ４　アルキルである、請求項１の式Ｉの化合物
   またはその塩。
5. 【請求項５】　　請求項１の式Ｉの化合物の医薬として
   許容されうる塩。
6. 【請求項６】　　請求項１に係るＮ−（３−アミノキシ
   −２−フルオロプロピル）−メチルアミンまたはその医
   薬として許容されうる塩。
7. 【請求項７】　　請求項１に係る式Ｉの化合物を含んで
   なる有機組成物。
8. 【請求項８】　　請求項１に係る式Ｉの化合物の製造方
   法であって、（ａ）次式ＩＩ： 【化５】 （式中、Ｒ１　およびＲ２　は式Ｉに対して定義された
   意味と同じであり、Ｙはフッ素に変換され得るか、又は
   フッ素により置換され得る基である）で表わされる化合
   物をフッ素化剤と反応させるか、又は（ｂ）式Ｉ（式中
   、Ｒ１　はアミノである）の化合物を調製するために、
   次式ＩＩＩ　 【化６】 （式中、Ｒ２　は式Ｉに対して定義された意味と同じで
   ありさらにＳおよびＳ′は各々互いに独立にアミノ保護
   基又は水素であり、基ＳおよびＳ′の少なくとも一種は
   アミノ保護基である）で表わされる化合物においてアミ
   ノ保護基を除去するか、又は（ｃ）式Ｉ（式中、Ｒ１　
   はアミノである）の化合物を調製するため、次式ＩＶ：
   【化７】 （式中、Ｒ２　は式Ｉに対して定義された意味と同じで
   あり、Ｚはヒドロキシ又は離核性脱離基であり、さらに
   Ｓはアミノ保護基又は水素である）で表わされる化合物
   を、遊離もしくはＮ−保護ヒドロキシアミンと反応させ
   、次いで適当ならば、アミノ保護を除去するか、又は（
   ｄ）次式Ｖ： 【化８】 （式中、Ｒ１　およびＲ２　は式Ｉに対して定義された
   意味と同じである）で表わされる化合物を還元し；次い
   で所望により得られた式Ｉの化合物を別の式Ｉの化合物
   に変換し、および／又は所望により、得られた塩を遊離
   化合物に変換するか、又は別種の塩に変換し、および／
   又は、所望により、得られた遊離化合物を塩に変換し、
   および／又は得られた式Ｉの異性体化合物の混合物を個
   々の異性体に分離する、前記方法。