JPH04224770A - イオントフォレーシス用装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は改良されたイオントフォ
レーシス用装置に関する。

【０００２】更に詳しくは、本発明は生体外皮に間隔を
おいて適用される一対の電極と生体外皮面とを接続する
水性媒体の双方中に、生体外皮を通して生体内に吸収さ
せようとする薬物を含有させ、かつ必要に応じて該水性
媒体のｐＨを３〜９に保つために適宜電極に供給される
電圧の極性（正・負）を切り換えるようにしたイオント
フォレーシス用装置に関する。

【０００３】

【従来の技術】イオントフォレーシス（Ｉｏｎｔｏｐｈ
ｏｒｅｓｉｓ　）はイオン浸透法ともよばれ治療目的の
ために電流によってイオン性あるいは水溶性薬物を生体
外皮を通して生体内に導入することと定義される。

【０００４】生体外皮とは生体と外界との界面を構成す
る生体組織であり、皮膚，口腔粘膜等を示し、最も一般
的には皮膚である。

【０００５】イオンフォレーシスの歴史は古く１９００
年代初期から知られており、これまでに多くの薬物がイ
オントフォレーシスより生体に投与されうることが明ら
かとなっている（Ｐｒａｖｅｅｎ　Ｔｙｌｅ編「Ｄｒｕ
ｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｄｅｖｉｃｅｓ　」１９８８年
，Ｍａｒｃｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．刊ｐ４２１〜
ｐ４５４参照）。

【０００６】近年、皮膚が薬物の全身的投与部位として
注目を集めていること、及びエレクトロニクスの進歩に
伴い電流の供給，制御等の装置の小形化が進歩したこと
により、イオントフォレーシスは精力的に研究され、特
にバイオテクノロジーの発展により新たに発見されたり
大量生産が可能となったペプチド・蛋白性薬物の投与法
として有望視されている。

【０００７】イオントフォレーシスの実際の態様は１９
００年代初期より装置的に多くの工夫，改良がなされて
おり多様である（Ｐｒａｖｅｅｎ　Ｔｙｌｅ編「Ｄｒｕ
ｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｄｅｖｉｃｅｓ　」前出、参照
）。しかし、基本的には電源とそれに接続する一対の電
極及び該電極と生体外皮との間に放置される導電性媒体
とから構成されている。

【０００８】又、電極としては通常の白金，カーボン，
銀／塩化銀電極等が使用される。又、電極と生体外皮と
の間に設置される導電性媒体としては、通常カラヤガム
，トラガカントガム，サンサンガム等の天然樹脂多糖類
又はポリビニルアルコール部分ケン化物，ポリビニルホ
ルマール，ポリビニルメチルエーテル及びそのコーポリ
マ，ポリビニルピロリドン，ポリビニルメタクリレート
等のビニル系樹脂，ポリアクリル酸及びそのナトリウム
塩，ポリアクリルアミド及びその部分加水分解物，ポリ
アクリル酸エステル部分ケン化物，ポリ（アクリル酸−
アクリルアミド）等のアクリル系樹脂など、親水性を有
する各種天然又は合成樹脂類を水及び／又はエチレング
リコール，グリセリン等のアルコール類で柔軟可塑化し
て自己保形性，皮膚接着性を有する柔軟フイルム乃至シ
ート状ゲルとして提供される。導電性ゲルあるいは給水
紙等の紙目、ガーゼ等の布目、脱脂綿等の繊維目、合成
樹脂連続発泡体または吸水性樹脂等のスポンジ乃至多孔
質材等に水及び／又はエチレングリコール，グリセリン
等のアルコール類を含浸保持させたものが使用される。 これらの中でも通常水を含む水性媒体が使用される。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】イオントフォレーシス
では通常イオン性の薬物が生体内に投与される。該薬物
が正に荷電している場合には正（陽）極と生体外皮との
間に設置された導電性媒体中に該正電荷薬物を含有させ
正電気間の反撥により該薬物を導電性媒体から生体内に
投与する。一方、該薬物が負に荷電している場合には負
（陰）極と生体外皮との間に設置された導電性媒体中に
該負電荷薬物を含有させ負電気間の反撥により該薬物を
導電性媒体から生体内に投与する。この際対極側にも薬
物を含有しない導電性媒体と生体外皮との間に設置する
のが通常である。

【００１０】なお、イオン性薬物は対イオン（カウンタ
ーイオン）を有しているが、対イオンは通常Ｎａイオン
，Ｃｌイオン等薬理効果を有していないので上記のイオ
ン性薬物の極性とは薬理効果を有する部分の極性を意味
する。何れの場合にも電源−正（陽）極−導電性媒体−
生体外皮−生体−生体外皮−導電性媒体−負（陰）極−
（電源）と閉回路が形成されて電流が流れ、この電流に
より薬物含有導電性媒体から生体に薬物が吸収される。

【００１１】電流が電極と水性媒体との間を流れるとき
、水の電気分解がおこり、正負両極では次の反応（化１
）が進行する。

【００１２】

【化１】 その結果、正極側には水素イオン（Ｈ＋　）が、又は負
極側には水酸イオン（ＯＨ−　）が生成する。これらの
イオンは、他のイオンよりも動き易く、電極から離れ水
性媒体を通過して患者の生体外皮、例えば皮膚に速かに
移動して、通電時間の延長に伴いｐＨが著しく高いかあ
るいは著しく低い区域が皮膚の近傍に形成される。

【００１３】皮膚表層のｐＨは通常４．５　〜６．５　
といわれ弱酸性であるが皮膚に不可逆的な障害を与える
ｐＨについてはｐＨ＜３あるいはｐＨ＞９であることが
知られている（Ａ．Ｃ．Ａｌｌｅｎｂｙ　ｅｔ　ａｌ．
，Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｕｌ．　（１９６９），８１
，Ｓｕｐｐｌｅ，４，３１）。

【００１４】イオントフォレーシスを生体適用するとき
水性媒体中の塩濃度，塩の種類等によっては水性媒体の
ｐＨがｐＨ＜３あるいはｐＨ＞９であるような極端な区
域にまで容易に上下しうる。

【００１５】そして、この極端なｐＨの区域をもつ水性
媒体が皮膚のやけど，発赤等の障害の原因となっている
。 従来、水性媒体を使用するイオントフォレーシスでは避
け難いこの皮膚障害性を克服するためにはいくつかの方
法が考案されてきた。 （１）　イオンフォレーシス適用の時間制限皮膚に不可
逆的な障害を与えないですむ範囲内（ｐＨ３〜９）にｐ
Ｈをおさえるためにはイオントフォレーシスを皮膚に適
用する時間を制限すればよい。しかし、ｐＨの変化速度
は電流量によってかわり、電流量は薬物，皮膚の状態な
どによって大きく変動するため、適切な制限時間を設定
することは実際には極めて難しい。又、時間が制限され
るので当然吸収量にも限度がある。 （２）　緩衝液の使用 ｐＨの変化を抑制するために緩衝液を用いることも容易
に考案されるが緩衝液中の高濃度のイオンは、一般に小
さくて運動性が良く（例えば、リン酸イオン，ナトリウ
ムイオンなど）、生体（皮膚）に導入しようとする薬物
イオンと競合するため、薬物の吸収速度，吸収量が低下
してしまう。 （３）　流通電極を用いる方法（特開平１−９７４７４
　）この方法によれば薬剤含有量に、薬物を含有する水
溶液が耐えず導入されては排出されるため、イオントフ
ォレーシス中に発生するＨ＋　又はＯＨ−　は常に除去
されるという。しかし、本方法では薬物含有水溶液を耐
えず流通させておく必要があり、そのためには複雑な装
置が入用であり、容易ではない。

【００１６】従って、生体外皮（皮膚）に接する水性媒
体のｐＨを適正な領域（ｐＨ＝３〜９）に保つための簡
潔で有効な方法が必要とされている。

【００１７】一方、従来のイオントフォレーシスでは生
体外皮に電気を通ずると生体に分極が生じ、その結果生
体に対する障害（刺激性発赤など）が発生するとともに
、薬物を輸送するために必要な有効電流が低下し、薬物
を有効に生体内へ導入できなくなることも広く認められ
ている。これに対しては周波数の高いパルス波として電
流を印加する方法、周波数の高いパルス波とともに、単
位パルス終了前に短絡回路を設けることにより積極的に
放電（脱分極）させる方法（特開昭　６０−１５６４７
５，同　６０−１８８１７６など）、あるいは一方の電
極から他方の電極へ生体を通して流れる正方向の直流電
流を周期的に中断すると同時に他方の電極から一方の電
極へ生体を通して持続時間の短い電流パルスを逆方向に
所定の時間間隔で流す方法（特開昭６２−２６７８９）
等が考案されている。しかし、高周波では見かけの電流
値は高くなるもののその内のほとんどが生体のコンデン
サー部分を流れるため薬物の浸透に有効な電流とはなら
ず、電流の効率からいえばこれらの方法は極めて低いと
いわざるを得ない（詳しくはＴ．Ｂａｇｎｉｅｔｓｋｉ
　ｅｔ　ａｌ　Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．　Ｒｅｌｅａｓｅ
，１１（１９９０）１１３−１２２　参照）。

【００１８】従って、従来のイオントフォレーシスの欠
点である、■薬物の吸収速度，吸収量が少ない、■生体
外皮に接触する水性媒体のｐＨが極端に上下する、の２
点を解決することが望まれている。

【００１９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
を解決すべく鋭意研究した結果、生体外皮に間隔をおい
て適用される一対の電極と外皮面とを接続する各々の水
性媒体の双方に外皮を通して導入しようとする薬物を含
有させ、かつ適宜電極に供給される電圧の極性（正・負
）を切り換えることにより、該水性媒体のｐＨの極端な
変動を防止し、かつ継続的に薬物を吸収させ、更に皮膚
の分極を解消することにより薬物の生体への吸収速度，
吸収量も上昇させうるイオントフォレーシス用装置を見
い出し、本発明に到達した。

【００２０】すなわち本発明は、生体外皮に間隔をおい
て適用される一対の電極手段を有したイオントフォレー
シス用装置であって、該一対の電極手段の双方において
、電極と生体外皮面とを電気的に接続するための水性媒
体を具備せしめ、且つ生体外皮を通して生体内に吸収さ
せようとする薬物を該水性媒体中に含有せしめたこと、
及び双方の電極間に印加される電圧の正・負が各々交互
に切り換えるための電圧調節手段を具備したことを特徴
とするイオントフォレーシス用装置に関する。

【００２１】かかる本発明には、該電圧調節手段が、双
方の電極手段における水性媒体中の水溶液のｐＨを３〜
９に保つためのものであるイオントフォレーシス用装置
が含まれる。

【００２２】さらに本発明には、該双方の電極間に印加
される電圧が直流平流電圧であるイオントフォレーシス
用装置、及び該双方の電極間に印加される電圧が、周波
数が１Ｈｚ〜５ＫＨｚ　の範囲にある直流パルス波電圧
であるイオントフォレーシス用装置が含まれる。

【００２３】以下に本発明について、必要に応じて図面
を用いながら詳細に説明する。

【００２４】本発明のイオントフォレーシス用装置の具
体例を模式的に示したのが図１である。同図において、
１，２は導入電極Ａ，Ｂであり、各々が金，アルミニウ
ム等の金属電極１１，２１に、生体に吸収させようとす
る薬剤を含有せしめた水性媒体層１２，２２が積層され
る。３，５はリード線を示している。尚、これらは模式
的に断面図で示されている。４は電圧調節手段としての
電気回路部を示しており、必要に応じて、小型電池等の
直流定電流電源や直流パルス発生装置等の電源手段、電
源をオンオフにするためのスイッチ手段、所定の直流平
流電圧や直流パルス波電圧を発生し、所定の時間毎に両
電極の正負を逆転させるための電圧制御手段、さらには
過電流を防止するための安全確保用の電流制限用抵抗手
段が具備されている。尚本発明にいう水性媒体は、水又
は水溶液を含んで通電可能なものであって電極として使
用できるものであればいかなるものであってもよい。

【００２５】図２は、かかる図１に示した本発明のイオ
ントフォレーシス用装置における電気回路部４について
の具体例をさらに詳細に示したものである。即ち図２に
おける６が電源手段であり、７がタイマー手段であり、
８がタイマー手段７と連動して導入電極Ａ及びＢの各々
に印加される電圧の正・負を所定の周期で交互に切り換
える切換手段を示している。

【００２６】電極に供給される電圧の極性（正・負）を
切り換えることにより生体外皮に接する水性媒体のｐＨ
の変化を極端に変化させないことは次のように理解でき
る。すなわち、今、一方の電極Ａが正（陽）極で他方の
電極Ｂが負（陰）極に接続されているとする。正極側で
は

【００２７】

【化２】 という（１）　式で示される反応がおき、水性媒体はＯ
Ｈ−　が失われるため迅速に酸性化する。一方、負極側
では

【００２８】

【化３】 という（２）　式で示される反応がおき、水性媒体はＨ
＋　が失われるため迅速にアルカリ性化する。この状態
が続くと正極側ではｐＨの急速な低下が、又負極側では
ｐＨの急速な上昇が認められるが、印加した電圧の極性
を切り換えると、正極側ではそれまでの（１）　式の反
応のかわりに（２）　式の反応が、又負極側ではそれま
での（２）　式の反応のかわりに（１）　式の反応がお
き、水性媒体のｐＨはそれまでとは逆方向に移動する。 そして、再び極性を切り換えを繰り返すことにより水性
媒体のｐＨは皮膚への刺激性にならない範囲で維持され
ることが可能である。こうして、該水性媒体のｐＨを極
端に変動させないでイオントフォレーシスを実施するこ
とが可能となった。

【００２９】一方、電極に供給される電圧の極性を切り
換えることにより薬物の生体への吸収速度，吸収量が上
昇することは次のように理解できる。すなわち本発明に
よれば薬物は生体外皮に間隔をおいて適用される一対の
電極と外皮面とを接続する水性媒体の双方に含有される
。今、薬物の薬理活性を呈する部分が正に荷電している
場合（すなわち薬物が正イオン）を考える。そして、一
対の水性媒体の一方を正確に、他方を負極に接続したと
する。この時正極に接続された水性媒体中にある正に荷
電した薬理活性部分、すなわち薬物イオンが電気泳動に
より生体外皮を通して生体内に導入される。この時、負
極に接続された水性媒体中にある正に荷電した薬理活性
部分、すなわち薬物イオンは生体外皮を通して生体内に
導入されない（薬物の薬理活性を呈する部分が負に荷電
している場合（すなわち薬物が負イオン）には、負極に
接続された水性媒体中にある負に荷電した薬理活性部分
、すなわち薬物イオンが生体外皮を通して生体内に導入
され、正極に接続された水性媒体中にある薬物イオンは
生体内に導入され難いことは容易に理解されよう）。 さて、次に両極の極性を切り換えた場合を考える。この
時、それまでの極性では生体外皮を通して薬物イオンが
生体内に導入されていた極（前記の薬物が正イオンの場
合の正極）では、薬物イオンと電極との極性の反撥が消
滅し、薬物イオンは導入され難くなるのに対し、それま
で導入され難かった極（前記薬物が負イオンの場合の負
極）では薬物イオンと電極との間に極性の反撥が生じ薬
物イオンは生体外皮を通して生体内に導入されるように
なる。すなわち、本装置では両方の水性媒体中に薬物が
含有されているため、電極の極性を切り換えても必ずど
ちから一方の水性媒体から薬物が生体外皮を通して生体
内に導入されることになる。

【００３０】又、生体外皮に電気を通ずると、生体に分
極が生じその結果生体に対する障害（刺激性，発赤等）
が発生するとともに薬物を輸送するために必要な有効電
流が低下し、生体への薬物の吸収速度，吸収量ともに低
下することは既に述べたが、本発明により、電極の極性
を切り換えることにより、生体に生じた分極が解消され
その結果薬物の生体内への導入に必要な有効電流が確保
され生体への吸収速度，吸収量が上昇するとともに、電
極の極性を切り換えても何れか一方の水性媒体中に含有
される薬物が継続的に生体外皮を通して生体内に導入さ
れることは、薬物の吸収性の向上にとって極めて重要で
ある。

【００３１】さて、本発明は生体外皮に間隔をおいて適
用される一対の電極と外皮面とを接続する水性媒体の双
方に外皮を通して導入しようとする薬物を含有させ、か
つ該水性媒体のｐＨを３〜９に保つべく適宜電極に供給
される電圧の極性（正負）を切り換えることを特徴とす
るイオントフォレーシス用装置であり、一対の水性媒体
の双方に薬物を含有することと、それと同時に極性を切
り換えて水性媒体のｐＨを３〜９に保つことの２点を特
徴とするものである。一対の水性媒体の双方に必ず薬物
を含有させることは新規である。

【００３２】一対の水性媒体には同一の薬物を双方に含
有させてもよいし、あるいはまた異なる薬物を各々に含
有させてもよい。必ず何れかの極側の水性媒体にも薬物
の少くとも一種が含有されていることが肝要である。例
えば薬物が一種の場合は、既薬物が正イオン・負イオン
の何れであっても極性の切り換えによって常にどちらか
一方の側から生体内に導入され。薬物が二種であり、か
つそれらの電荷が同じであった場合にも、極性の切り換
えにより薬物の電荷と電極の極性が同じ時、どちらか一
方の側から二種の内の何れか一方が生体内に導入される
。薬物の電荷と電極の極性が異なる時でも電気浸透によ
り生体内に導入されうる。薬物が二種であり、かつそれ
らの電荷が異なる場合には、各々の電荷と電極の極性と
が一致した時には電気的反撥により各々の極から各々の
薬物が生体内に導入され、電荷と電極の極性とが異なる
時には電気浸透により同じく各々の薬物が各々の電極か
ら生体内に導入されうる。

【００３３】何れか一方の水性媒体には薬物が含有され
ない場合は極性の切り換えとは無関係に、薬物含有水性
媒体側からは薬物が導入されるが、薬物を含有していな
い水性媒体側からは全く薬物は導入されないことはいう
までもない。従って、薬物の導入効率からみて、双方の
水性媒体に薬物が含有される本発明に劣ることは明らか
である。

【００３４】又、極性を切り換えて水性媒体のｐＨを３
〜９に保つという特徴についてはｐＨを３〜９という範
囲に保つために極性を切り換えるという発想が新規であ
り、従来考案されたことがないものである。特開昭　６
２−１３９６７２及び特開昭　６２−１５９６６１に正
負イオントフォレーゼ用治療器及び正負両イオン導入用
低周波治療器が開示され、そこには極性を切り換えて正
負のイオンからなる薬剤全体をイオン導入することが記
載されているが、これらの場合薬物は何れか一方の極に
含有され、他方の極には該薬物が含有されていない点に
おいて本発明とは異なるものである。

【００３５】このように一対の水性媒体の双方に薬物を
含有させ、かつ極性を切り換えて双方の水性媒体のｐＨ
を３〜９にさらに好ましくは５〜８に保つことは従来の
イオントフォレーシスの欠点を克服するものとして全く
新規なものである。

【００３６】しかして本発明には生体外皮に間隔をおい
て適用される一対の電極と外皮面とを接続する水性媒体
の双方に外皮を通して導入しようとする薬物を含有させ
、かつ該水性媒体のｐＨを３〜９により好ましくは５〜
８に保つべく適宜電極に供給される電圧の極性（正・負
）を切り換えるこを特徴とするイオントフォレーシス用
装置が含まれる。

【００３７】イオントフォレーシスにより生体内に導入
が望まれる薬物としては通常の方法では生体内への導入
に問題がある薬物、例えば注射以外に投与方法がないも
の、経口，経鼻，経肺等のルートで投与されるが生物学
的利用率が低いもの、経皮投与が望まれるが従来の軟膏
，クリーム，スプレー等では導入され難いもの、投与の
時期，時間，投与量等を自在にコントロールすることが
望まれるものがあげられる。

【００３８】このような薬物としては多くのペプチド・
蛋白性薬物があげられる。具体例としては、インスリン
，カルシトニン，バゾプレッシン，ＬＨ−ＲＨＴＲＨ，
ＡＣＴＨ，ＡＮＦ，ＣＣＫ，β−エンドルフィン，エン
ケファリン，グルカゴン，ＭＩＦ，ＭＳＨ，ＰＴＨ，ソ
マトスタチン，インターフェロン等があげられる。これ
らのペプチド性薬物は各々の等電点では電気的に中性で
あるが等電点よりｐＨが低ければ正に、また等電点より
ｐＨが高ければ負に帯電し、イオントフォレーシスの対
象として好適である。正，負何れの荷電をもたせるかは
含有させる水性媒体のｐＨに依存している。

【００３９】なお、イオントフォレーシスにより吸収が
増進する薬物は必ずしも正，負何れかの荷電をもったイ
オン性薬物に限らず、電気的に中性あるいは無荷電でも
よいことが知られている。このような現象は電気浸透に
もとづくものであることが推定されている（Ｒ，Ｂｕｒ
ｎｅｔｔｅ　ｅｔ　ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．　Ｓｃｉ．
，　７５，７３８−７４３（１９８６））。

【００４０】従って、上記のペプチド類は必ずしも電荷
をもたせる必要はない。ペプチド・蛋白性薬物以外のイ
オントフォレーシスの対象となる薬物については通常の
多くのイオン性薬物があげられる。具体例としては、鎮
痛剤（例、塩酸モルフィネ，塩酸ヒドロモルフォン，塩
酸ブプレノルフィン，塩酸ブプラノロール）、局所麻酔
剤（例、塩酸テトラカイン，塩酸プロカイン，塩酸ジブ
カイン，塩酸リドカイン，塩酸オキシブロカイン，塩酸
パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル，塩酸
プピバカイン，塩酸メピバカイン）、抗ヒスタミン剤（
例、塩酸ジフェンヒドラミン，マレイン酸カルビノキサ
ミン，マレイン酸クロルフェニラミン，塩酸イソペンチ
ジル，塩酸クレミゾール）、抗生物質（β−ラクタム系
抗生物質（例、メチシリンナトリウム，オキサシリンナ
トリウム，クロキサシリンナトリウム，アンピシリンナ
トリウム，塩酸バカンピシリン，ヘタシリンカリウム，
カルペニシリンナトリウムなどのペニシリン類、セファ
ロチンナトリウム，セファゾリンナトリウム，セファピ
リンナトリウム，セフォチヂンナトリウム，セファメタ
ゾールナトリウム，セフロキシナトリウムなどのセファ
ロスポリン類）、リン酸オレアンドマイシン，塩酸リン
コマイシン，塩酸クリンダマイシンなどのマクロライド
系抗生物質、硫酸フラジオマイシンなどのアミノグリコ
シド系抗生物質、コハク酸クロラムフェニコールナトリ
ウム，塩酸テトラサイクリン，フシジン酸ナトリウム）
、化学療法剤（例、イソニアジドメタンスルホン酸ナト
リウム，塩酸エタンブトール）、催眠・鎮静剤（例、塩
酸フルラゼパム）、鎮痛消炎剤（例、ジクロフェナック
ナトリウム，サリチル酸ナトリウム，塩酸ベンジダミン
，酒石酸エルゴタミン，メシル酸ジメトチアジン）、鎮
暈剤（例、塩酸イソプレナリン，メシル酸ベタヒスチン
）、精神神経用剤（例、塩酸クロルプロマジン，塩酸イ
ミプラミン，塩酸アミトリブチリン，塩酸ミアンセリン
，塩酸ドキセピン）、自律神経用剤（例、臭化ジスチグ
ミン）、鎮痙剤（例、硫酸アトロピン，臭化ブチルスコ
ポラミン，塩化トロスピウム，塩酸ピペタナート），抗
パーキンソン剤（例、塩酸ピペリデン）、不整脈用剤（
例、塩酸プロプラノロール，塩酸ブフェトロール，塩酸
インデノロール，塩酸ブクロモール，マイレン酸チモロ
ール）、血圧降下剤（例、塩酸クロニジン，硫酸ペタニ
ジン，塩酸プラゾシン）、冠血管拡張剤（例、塩酸ジル
チアゼム，塩酸ベラパミル，塩酸トリメタジシン）、鎮
咳去痰剤（例、硫酸チルブタリン，塩酸クロルプレナリ
ン，塩酸ブロムヘキシン，塩酸ツロブチロール，フマル
酸ケトチフェン）、消化性潰瘍治療剤（例、臭化グリコ
ピロニウム）、副腎ホルモン剤（例、リン酸ヒドロコル
チゾンナトリウム，デキサメチゾンナトリウム，リン酸
プレドニゾロンナトリウム）、抗悪性腫瘍剤（例、塩酸
レパミゾール，硫酸プレオマイシン，塩酸プレオマイシ
ン）などが挙げられる。

【００４１】水性媒体中にはこれらの外皮を通して生体
内に導入したい薬物の他に、ｐＨを調節するための多く
の塩類を添加することができる。多量の塩類を添加する
ことは薬物イオンがこれらの塩類と競合するため薬物輸
送の効率の点からは好ましくはない。しかし、薬物を導
入するための駆動力の確保の意味から添加されることも
ある。

【００４２】本発明で水性媒体のｐＨを３〜９により好
ましくは５〜８に保つべく電極に供給される電圧の極性
（正・負）は適宜切り換えられるが、この場合の“適宜
”とは開始時の水性媒体のｐＨ，電流量，共存塩濃度等
によってｐＨの変化が変わるので一概には定義できない
。 与えられた条件で一方向に通電し、ｐＨの変化をみてか
ら、適当な間隔をおいて正負を逆転させることが必要で
ある。通常、０．１ｍＡ　〜０．５ｍＡ　の直流平流を
流す場合、水性媒体である０．０２Ｍクエン酸緩衝液の
ｐＨが１移動するのに要する時間は約６０分位であるこ
とがおおよその目安となるであろう。かかる極性の切換
えは、通常　１〜　１２０分殊に　５〜６０分に１度の
頻度で行うことが好ましい。切り換えは、通常タイマー
と連動したスイッチ機構で作動される。この方法につい
ては一般的であり、通常の機構を利用できる。

【００４３】本発明で、双方の電極Ａ，Ｂにおいて電気
の極性が切り換えられるまでの一区間の間では、電圧は
連続的に加えられてもよいし、あるいはまた同じ極性で
あれば断続的でもよい。すなわち、閉回路を流れる電流
としては、図３に示す如き直流平流でもよいし、図４に
示す如き直流パルスでもよい。又、パルス終了時に脱分
極機構が作動してもよい。

【００４４】尚、本発明に言う、直流平流電圧とは、図
３に例示される如く、一方の電極に所定の時間だけ実質
上一定の電圧が印加される状態のものを意味し、直流パ
ルス波電圧とは、図４に例示される如く、一方の電極に
所定の時間だけ同じ極性（正・負）でパルス状の電圧が
印加される状態のものをいう。

【００４５】直流平流と直流パルスとを比較すると直流
平流の方が、薬物の輸送効率と回路の簡便性の二点から
望ましい。すなわち、見かけ上同じ電流が流れる時、直
流平流が最も有効に薬物を生体外皮を通して浸透させる
。又、回路の設計もパルスと比較して容易である。従っ
て、直流平流の電圧を電極に供給し、かつ適宜その極性
をかえることが本発明の望ましい態様である。

【００４６】一方、直流パルスでは周波数が増加するに
従い無駄な電流が生ずる。この現象は周波数に対して連
続的であり、本発明で使用しうる最大許容パルス周波数
を決定することは困難ではあるが、経済性等を考慮して
一応５ＫＨｚ　以下とすることができる。従って例えば
５ＫＨｚ　以下１Ｈｚ以上の直流パルスの電圧を電極に
供給し、かつ適宜その極性をかえることも本発明の一態
様である。

【００４７】このようにして、本発明により生体外皮に
間隔をおいて適用される一対の電極と外皮面とを接続す
る水性媒体の双方に外皮を通して導入しようとする薬物
を含有させ、かつ該水性媒体のｐＨを３〜９に保つべく
適宜電極に供給される電圧の極性（正・負）を切り換え
ることを特徴とするイオントフォレーシス用装置が提供
され、本発明により安全で有効なイオントフォレーシス
が実現される意義は大きい。また本発明の装置では、運
転中の各電極における水性媒体のｐＨの変動が±２以内
、好ましくは±１以下と小さいことが特徴としてあげら
れる。

【００４８】以下に実施例により本発明を具体的に例示
するが本発明を限定するものではない。

【００４９】

【実施例１】図１，図２に示される如き本発明のイオン
トフォレーシス用装置をヘアレスラットにカルシトニン
を投与するために使用した。

【００５０】すなわち、直流定電流電源としてＰｈｏｒ
ｅｓｏｒ　ＩＩ　ＰＭ７００型（ＩＯＭＥＤ社（米国ユ
タ州）製）を又電極として内径２０ｍｍ，厚さ　０．６
ｍｍの白金板２枚を用いた。 白金板から導線をひき電源に接続できるようにした。カ
ルシトニンとしてサケカルシトニン（シグマ社製）を用
い、　７．８μＭのクエン酸緩衝液に溶解し、次いで　
０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液によりｐＨを約　５．
５に調整した溶液を調製した。一方、内径２９ｍｍ，高
さ１０ｍｍの円筒形で片方が閉さがれているプラスチッ
クス製のセルの閉口部側に上記の電極を１％寒天ゲルで
固定した。ゲルの深さは約　４．５ｍｍであった。電極
からの導線は閉口部の小さな穴を通して外部へ出し電源
に接続可能とした。

【００５１】こうして製作したプラスチックス製のセル
を開口部のフチに接着剤をつけることによりヘアレスラ
ット（ウイスター系，雄性、７週令）の腹部に２ケ接着
した。各々の閉口部の小穴を通して外部よりヘアレスラ
ット腹部の皮膚とセル内の寒天にはさまれた空間へ前記
のカルシトニン溶液を注射筒及び注射針により注入し、
空間をカルシトニン溶液で充満した。

【００５２】次いでこれら２ケのセル（電極及びカルシ
トニン含有水性媒体）から出ている導線の一方を直流定
電流電源の正極に、他方を直流定電流電源の負極に接続
し、５０μＡの電流を通電した。図３に示す如く、２０
分ごとに正，負極を入れかえ２時間通電した時の両水性
媒体のｐＨ変化を第１表に示す（ｐＨはｐＨ．　ｍＶ　
　ＭＥＴＥＲ　ＣＬ−７０ＣＨＥＭＩＣＡＬ　ＩＮＳＴ
ＲＵＭＥＮＴ　社製により測定した）。又、通電中およ
び通電後のヘアレスラットの血中Ｃａ濃度値の推移を表
２に示す（血中Ｃａは、頚静脈部より採血し、分離した
血清中のＣａをオルトクレゾールフタレインコンプレキ
シソン発色法　　カルシウム測定用試液　　（株）ヤト
ロン製により定量した）。

【００５３】同時に対照例１として、セルの一方だけカ
ルシトニン溶液を注入しそのセルを電源の正極に接続し
、他方のセルには　７．８μＭのクエン酸緩衝液を　０
．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液によりｐＨを約　５．５に
調整した液を注入しこれを電源の負極に接続し、極性を
切り換えずに５０μＡの電流を２時間通電した。対照例
１の場合の両極水性媒体のｐＨ変化を表１に、又、通電
中及び通電後のヘアレスラットの血中Ｃａ濃度値の推移
を表２に示す。 又、同時に対照例２として、実施例１と同様に双方のセ
ルにカルシトニン溶液を注入し、実施例１と同様に一方
の直流定電流電源の正極に、又他方を同電源の負極に接
続し極性を切り換えずに５０μＡの電流を２時間通電し
た。対照例２の場合の両極水性媒体のｐＨ変化を表１に
、又通電中及び通電後のヘアレスラットの血中Ｃａ濃度
の推移を表２に示す。

【００５４】又、実施例１，対照例１及び対照例２の通
電終了後、セルを取り外し、水性媒体に接していたヘア
レスラットの皮膚の状態を観察した結果を表３に示す。

【００５５】表１〜表３の結果より、実施例１の場合、
カルシトニンが最も多く経皮吸収され、水性媒体のｐＨ
の変化が少なく、皮膚に対する刺激性が少いことがわか
る。

【００５６】

【表１】

【００５７】

【表２】

【００５８】

【表３】

【００５９】

【実施例２】本発明の図１，図２に示す如きイオントフ
ォレーシス用装置をヘアレスラットにインスリンを投与
するために使用した。

【００６０】すなわち、直流定電流電源としてＰｈｏｒ
ｅｓｏｒ　ＩＩＰＭ　７００　型（ＩＯＭＥＤ社（米国
ユタ州）製）を又電極として内径２０ｍｍ，厚さ　０．
６ｍｍの白金板２枚を用いた。 白金板から導線をひき電源に接続できるようにした。イ
ンスリンとして豚インスリン（ヘキスト社製）を用い、
ｐＨ　４．０の０．０２Ｍクエン酸緩衝液に５０Ｕ／ｍ
ｌの濃度で溶解した溶液を使用した。

【００６１】ヘアレスラットに装置したセルの製造法及
びヘアレスラット腹部へのセルの接着法は実施例１と同
じとした。又、ヘアレスラットはウイスター，雄性，７
週令のものを用いた。各々のセルの閉口部の小穴を通し
て外部よりヘアレスラット腹部の皮膚とセル内の寒天に
はさまれた空間へ前記のインスリン溶液を注射筒及び注
射針により注入し、空間をインスリン溶液で充満した。

【００６２】次いでこれら２ケのセル（電極及びインス
リン含有水性媒体）から出ている導線の一方を直流定電
流電源の正極に、他方を直流定電流電源の負極に接続し
、５０μＡの電流を通電した。図３に示す如く、２０分
ごとに正，負極を入れかえ２時間通電した時の両水性媒
体のｐＨ変化を表４に示す（ｐＨの測定法は実施例１と
同じ）。又、通電中および通電後のヘアレスラットの血
糖値の推移を表５に示す（血糖値は、和光純薬工業製グ
ルコースＦＡテストワコーにより定量した）。

【００６３】同時に対照例３として、セルの一方だけイ
ンスリン溶液を注入しそのセルを電源の正極に接続し、
他方のセルにはｐＨ　４．０の０．０２Ｍクエン酸緩衝
液を注入しこれを電源の負極に接続し、極性を切り換え
ずに５０μＡの電流を２時間通電した。対照例３の場合
の両極水性媒体のｐＨ変化を表４に、又、通電中及び通
電後のヘアレスラットの血糖値の推移を表５に示す。又
、同時に対照例４として、実施例２と同様に双方のセル
にインスリン溶液を注入し、実施例２と同様に一方の直
流定電流電源の正極に、又他方を同電源の負極に接続し
極性を切り換えずに５０μＡの電流を２時間通電した。 対照例４の場合の両極水性媒体のｐＨ変化を表４に、又
通電中及び通電後のヘアレスラットの血糖値の推移を表
５に示す。

【００６４】又、実施例２，対照例３及び対照例４の通
電終了後、セルを取り外し、水性媒体に接していたヘア
レスラットの皮膚の状態を観察した結果を表６に示す。

【００６５】表４〜表６の結果より、実施例２の場合、
インスリンが最も多く経皮吸収され、水性媒体のｐＨの
変化が少なく、皮膚に対する刺激性が少いことがわかる
。

【００６６】

【表４】

【００６７】

【表５】

【００６８】

【表６】

【００６９】

【実施例３】電源として直流パルス発生装置（オシレー
ターにて４ＫＨｚ　のパルス波：ｄｕｔｙ比＝５０％を
発生させ増幅器で増幅させた）を用い、電極間に４ＫＨ
ｚ　，ｄｕｔｙ比＝５０％の直流パルス並を５００μＡ
通電する以外は実施例１と全く同じ条件で本発明のイオ
ントフォレーシス用装置を用いてヘアレスラットへカル
シトニンを投与した。

【００７０】図４に示す如く、２０分ごとに正，負極を
入れかえ２時間通電した時の両水性媒体のｐＨ変化を表
７に示す。又、通電中および通電後のヘアレスラットの
血中Ｃａ濃度値の推移を表８に示す。

【００７１】同時に対照例５として、セルの一方だけカ
ルシトニン溶液を注入しそのセルを電源の正極に接続し
、他方のセルには　７．８μＭのクエン酸緩衝液を　０
．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液によりｐＨを約　５．５に
調整した液を注入しこれを電源の負極に接続し、極性を
切り換えずに　５００μＡの電流を２時間通電した。対
照例５の場合の両極水性媒体のｐＨ変化を表７に、又、
通電中及び通電後のヘアレスラットの血中Ｃａ濃度値の
推移を表８に示す。 又、同時に対照例６として、実施例３と同様に双方のセ
ルにカルシトニン溶液を注入し、実施例３と同様に一方
の直流定電流電源の正極に、又他方を同電源の負極に接
続し極性を切り換えずに　５００μＡの電流を２時間通
電した。対照例６の場合の両極水性媒体のｐＨ変化を表
７に、又通電中及び通電後のヘアレスラットの血中Ｃａ
濃度の推移を表８に示す。

【００７２】又、実施例３，対照例５及び対照例６の通
電終了後、セルを取り外し、水性媒体に接していたヘア
レスラットの皮膚の状態を観察した結果を表９に示す。

【００７３】表７〜表９の結果より、実施例７の場合、
カルシトニンが最も多く経皮吸収され、水性媒体のｐＨ
の変化が少なく、皮膚に対する刺激性が少いことがわか
る。

【００７４】

【表７】

【００７５】

【表８】

【００７６】

【表９】

【００７７】

【発明の効果】本発明のイオントフォレーシス用装置に
よれば、生体外皮面に接した水性媒体のｐＨの変動の幅
が小さくでき、外皮面での分極の解消を容易にして薬物
の生体の吸収を効率的に行なうことができる。

【００７８】特に双方の電極間に印加される電圧が直流
平流電圧である場合には、薬物の生体への吸収効率を高
めるうえで有利である。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明のイオンフォレーシス用装置の模式的な
例示。電極部分については、断面図。

【図２】図２は、図１の装置における電気回路部４の具
体的例示。

【図３】本発明のイオントフォレーシス用装置における
双方の電極に印加される直流電圧の好ましい態様例のう
ち直流平流電圧の場合。

【図４】図３と同様に直流電圧の好ましい態様例で直流
パルス波電圧の場合。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】生体外皮に間隔をおいて適用される一対の
   電極手段を有したイオントフォレーシス用装置であって
   、該一対の電極手段の双方において、電極と生体外皮面
   とを電気的に接続するための水性媒体を具備せしめ、且
   つ生体外皮を通して生体内に吸収させようとする薬物を
   該水性媒体中に含有せしめたこと、及び双方の電極間に
   印加される電圧の正・負が各々交互に切り換えるための
   電圧調節手段を具備したことを特徴とするイオントフォ
   レーシス用装置。
2. 【請求項２】該電圧調節手段が、双方の電極手段におけ
   る水性媒体中の水溶液のｐＨを３〜９に保つためのもの
   である請求項１のイオントフォレーシス用装置。
3. 【請求項３】該双方の電極間に印加される電圧が直流平
   流電圧である請求項１のイオントフォレーシス用装置。
4. 【請求項４】該双方の電極間に印加される電圧が、周波
   数が１Ｈｚ〜５ＫＨｚ　の範囲にある直流パルス波電圧
   である請求項１のイオントフォレーシス用装置。