JPH04226125A - ポリ−ｄ，ｌ−ラクチドの製造方法及び活性物質の担体としてのそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、低分子量ポリ−Ｄ，Ｌ
−ラクチドの新規の製法及び薬剤組成物のための活性物
質担体としてのそれらの使用に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】吸収性
ポリマーに基づく注射され又は埋込まれる非常に多くの
活性物質放出システムが先行技術より知られている。こ
れらのシステムは、活性物質が相当長期間にわたって放
出されなければならずしかも経口投与が不可能又は十分
に信頼できないか若しくは効果が不十分な場合に、常に
好まれてきた。活性物質を含有する吸収性埋込物はまた
、腫瘍に対して使用される強力な抗腫瘍薬の場合のよう
に、活性物質が身体の特定の領域内にのみ放出されるべ
きである場合に、経口投与よりも好まれてきた。

【０００３】埋込み可能な活性物質担体は次の基準を満
足するものでなければならない。

【０００４】活性物質が相当長期間にわたって一定速度
で放出されるべきこと、及び、活性物質の放出後埋込物
を外科的に除去する必要がないよう、ポリマー担体が適
当な時間内に分解されるべきこと。これに関して重要な
パラメーターは膨潤性（水分取り込み）、分子量低下及
びポリマー体積の減少である。

【０００５】ポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチドの製造方法，例え
ば適当な重合触媒の存在下でのラクチドの重合によるも
の（高分子量）、又は、乳酸の重縮合によるもの（低分
子量）、は先行技術の一部である。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本明細書において「ポリ
乳酸」なる語は、乳酸単位から合成された重合度の低い
ポリマーをいう。この種のポリ乳酸は通常乳酸の縮合に
よって製造されるが、適当な条件下にラクチドを開環重
合することによっても得られる。

【０００７】驚くべきことに、以下の方法による平均的
な分子量のポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチドより製造される埋込
可能な活性物質担体が特に有利であることが見出された
。

【０００８】本発明の方法は、Ｄ，Ｌ−ラクチドを適当
な重合触媒の存在下，所定量のポリ乳酸を添加して重合
するということによって特徴づけられる。

【０００９】適当な重合触媒は先行技術より知られてお
り、例えば、乳酸スズ、酒石酸スズ、シュウ酸スズ、ジ
カプリル酸スズ、ジラウリル酸スズ、ジパルミチン酸ス
ズ、塩化スズその他の、有機及び無機のスズ化合物があ
る。ジオクタン酸スズ，より正確にはジ−（２−エチル
−ヘキサン酸）スズ，は特に好ましい。

【００１０】加えられるポリ乳酸（好ましくはポリ−Ｄ
，Ｌ−乳酸）の量は、使用されるＤ，Ｌ−ラクチドに対
して５乃至４０％，好ましくは２０乃至３０％である。 本発明では、ポリ乳酸なる語はポリ−Ｄ−，ポリ−Ｌ−
又はポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸をいうものである。使用される
ポリ乳酸は、末端基滴定によって測定するとき平均分子
量１８００乃至２５００（数平均分子量）を有するもの
でなければならない。

【００１１】重量平均分子量は、狭分布ポリスチレン（
ＮＤ−ＰＳ）標準に対してゲル・パーミエーション・ク
ロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定するとき、３０
００と４０００の間にあり且つ多分散性が２．５乃至３
．５の範囲にあるものでなければならない。

【００１２】濃度１００ｍｇ／１００ｍｌとしクロロホ
ルム中２５℃にて測定するとき固有粘度（ｉ．ｖ．）を
０．１５と０．２５の間，好ましくは０．１７と０．２
０の間に有し、クロロホルム中で狭分布ポリスチレン標
準に基づくとき重量平均分子量（Ｍｗ）を１×１０４　
と１．４×１０４　との間，好ましくは１．２×１０４
　に有する、本発明の方法により製造されるポリ−Ｄ，
Ｌ−ラクチドが本発明の埋込可能活性物質担体の製造に
適している。

【００１３】本発明の方法により製造されるポリマー及
びそれから作られる埋込物は以下の利点を有する。

【００１４】１）融解特性： 融点範囲が低く、好ましくは６０乃至７５℃であること
。従って押出し成形による加工中、材料温度は低いまま
である。 ２）ガラス転移点（ＴＧ）：本発明に従って製造される
ポリマーは、約３０日間は約４５℃すなわち体温より高
いガラス転移点を維持する。これらのポリマーにより作
られた埋込物は、従って、この期間中は当初の機械的状
態を保持し、それによって一定の放出条件を保障する。 ３）膨潤特性：ポリ−（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコ
リド）とは対照的に、本発明に従って製造されるポリ−
Ｄ，Ｌ−ラクチドは、実質上３８日を経過した後に初め
て一層多量の水を吸収し始める。ポリ−（Ｄ，Ｌ−ラク
チド−コ−グリコリド）（モル比１：１，固有粘度約０
．４）の場合には、これはたった８日後に起こる。この
性質は、加水分解を受け易い含有活性物質の安定性にと
って大きな役割を果たす。 ４）分子量の低下：本発明に従って製造されるポリマー
は約１０日を経過した後に初めて分子量の有意な低下を
示し、従って、一定な放出特性を有する放出システムの
製造に一層適している。活性物質の放出のためには、例
えば埋込物では、ポリマーの分解が水性溶媒に露されて
いる外表面におけるよりも内部において早く起こること
が重要な意味を有する。結果として、バリアーが形成さ
れ、その透過性が組み込まれた活性物質とポリマー分解
産物との放出を制御する。５）体積の減少：リン酸緩衝
液（等張，ｐＨ７．４，３７℃）中に置かれて３５日後
でも体積の減少はなく、続いて４０日以内にポリマーは
乳酸へと完全に分解される。

【００１５】本発明に従って製造されるポリマーよりな
る埋込物は、種々の方法，例えば押出し法（Ｉ）又は溶
液法（ＩＩ）により製造することができる。

【００１６】押出し法（Ｉ）：　　固有粘度０．１５及
び０．２５を有するポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチドは低い融点
範囲を有し、従って多くの薬剤物質とともに、それらの
熱分解を起こすことなく、押出し法によって加工するこ
とができる。この目的には、粉末又は顆粒形態のポリマ
ーが活性物質と混合され押し固められる。所望により、
例えば乳糖のような水溶性のポア形成剤等の他の補助剤
を加えることができる。混合物は次いで押出され小片へ
と切断される（例えば、直径２ｍｍ長さ２ｃｍの円柱）
。

【００１７】溶液法（ＩＩ）：　　溶液法においては、
ポリマーと可塑剤のような補助剤とは適当な溶媒に溶解
され、フィルムとして吐出され又は型に注入され、次い
で乾燥され更に加工される。これによれば、次の具体例
が可能である。 Ａ）固形の小棒 Ｂ）ロールフィルム Ｃ）被覆した小棒 Ｄ）管状体 Ｅ）被覆した管状体

【００１８】本発明の埋込物の具体例はいずれも数層よ
り構成されたものとすることができる。例えば、形態Ａ
は次の方法で製造することができる：活性物質をポリマ
ー溶液（例えば酢酸エチル、アセトン又は他の薬理学的
に許容し得る溶媒による）に溶解し又は懸濁させる。必
要なら、活性物質とともに水溶性のポア形成剤のような
製剤的補助剤又は可塑剤を加えることができる。次いで
溶液又は懸濁液を定まった表面上に注出し、残存溶媒含
有量が好ましくは３乃至６％となるまで減圧乾燥する。 このようなフィルムの製造方法のための装置及び工程は
この分野の専門家に知られており、これ以上説明を要し
ない。多層の成形物はポリマー溶液（活性物質を含む又
は含まない）を繰り返し適用することにより得られる。 層の厚さは好ましくは２００乃至３００μｍの範囲であ
る。最終的に所望の幅と長さを有する小棒が無菌条件下
で切り出される。

【００１９】タイプＢのロールは、１層の又は活性物質
がただ１層に若しくは全ての層に含まれていてよい多層
のポリマーフィルムよりなり、フィルムの厚さは通常３
０乃至５００μｍ，好ましくは７０乃至９０μｍである
。乾燥後フィルムは切り出され、適当な寸法，例えば３
ｃｍ長，のロールへと成形される。複数のフィルム層を
結合することにより、各層が種々の放出速度を有するよ
う活性物質を組み込み且つ定められた濃度プロフィール
を得ることが直ちに可能となる。

【００２０】

【実施例】実施例１ ４０，３５及び３０ｇのＤ，Ｌ−ラクチド並びに１０（
２０％），１５（３０％）及び２０ｇ（４０％）のポリ
−Ｄ，Ｌ−乳酸をグローブボックス中乾燥窒素下で加熱
した２首フラスコに秤取する。加えたポリ乳酸（ＰＬＡ
）は次の分析値を有した。 Ｍｎ＝２０００（末端基滴定） Ｍｎ＝１１００（ＧＰＣ，ＮＤ−ＰＳ標準）Ｍｗ＝３４
００（ＧＰＣ，ＮＤ−ＰＳ標準）Ｄ，Ｌ−ラクチド含有
：２％（ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３　，２５０ＭＨｚ）水分含
量：　　０．２％（ＫＦ−滴定）混合物を乾燥窒素下１
３０℃にて融解し次いで２５．６ｍｇのオクタン酸スズ
のトルエン溶液を触媒として加えた。１時間毎にサンプ
ルを採取して固有粘度（ｉ．ｖ．）を測定した（濃度０
．１ｇ／１００ｍｌ，クロロホルム，２５℃）。

【００２１】 ─────────────────────────
────────　　反応時間　　　　　　２０％ＰＬ
Ａ　　　　　　３０％ＰＬＡ　　　　　　４０％ＰＬＡ
　　　　（時間）　　　　　　　　固有粘度　　　　　
　　　　　固有粘度　　　　　　　　　　固有粘度　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　〔ｄｌ／ｇ〕　
　　　　　〔ｄｌ／ｇ〕　　　　　　〔ｄｌ／ｇ〕　　
─────────────────────────
────────　　　　１　　　　　　　　　　　　
０．０８　　　　　　　　　　０．０７　　　　　　　
　　　０．０８　　　　　　　　２　　　　　　　　　
　　　０．１２　　　　　　　　　　０．０９　　　　
　　　　　　０．０７　　　　　　　　３　　　　　　
　　　　　　０．１６　　　　　　　　　　０．１１　
　　　　　　　　　０．０９　　　　　　　　４　　　
　　　　　　　　　０．１８　　　　　　　　　　０．
１３　　　　　　　　　　０．０９　　　　　　　　５
　　　　　　　　　　　　０．２０　　　　　　　　　
　０．１４　　　　　　　　　　０．１０　　　　　　
　　６　　　　　　　　　　　　０．２１　　　　　　
　　　　０．１５　　　　　　　　　　０．１１　　　
　　　　　７　　　　　　　　　　　　０．２２　　　
　　　　　　　０．１５　　　　　　　　　　０．１１
　　　　─────────────────────
────────────

【００２２】実施例２ ４００ｇのＤ，Ｌ−ラクチド及び１００ｇのポリ−Ｄ，
Ｌ−乳酸をグローブボックス中乾燥窒素下にてフラスコ
に秤取した。１４０℃にて攪拌しながら且つ乾燥窒素で
覆った状態で混合物を融解し、油浴温度を１３０℃に下
げ、２５６ｍｇのオクタン酸スズのトルエン溶液を触媒
として加えた。５時間の重合の後に得られたガラス様ポ
リマー溶融物を分析した。 固有粘度：　　０．１７ｄｌ／ｇ 残存モノマー含量：　　１０．５％（ＮＭＲ，ＣＤＣｌ
３　，２５０ＭＨｚ）Ｍｗ：　　１３５００（ＧＰＣ，
ポリスチレン標準，ＣＨＣｌ３　）Ｍｎ：　　６２００
（ＧＰＣ，ポリスチレン標準，ＣＨＣｌ３　）多分散性
（Ｍｗ／Ｍｎ）：　　２．２ 次いでポリマーを、激しく攪拌しつつ沸点下のアセトン
４倍量に溶解し、水から再沈澱し真空乾燥棚中にて３０
℃で乾燥した。固有粘度：　　０．１８ｄｌ／ｇ

【００
２３】実施例３ ７．５ｋｇのＤ，Ｌ−ラクチド及び２．５ｋｇのポリ−
Ｄ，Ｌ−乳酸をヘリカルミキサーに入れ、窒素下にて融
解した。５ｇのオクタン酸スズをトルエン２０ｍｌに溶
解した液を加え、混合物を１７０℃の油浴にて５時間重
合させた。収率：仕込み量の９８％。ポリマーを沸点下
のアセトン５０Ｌに溶解し、濾過し、水から沈澱させ真
空乾燥棚中にて３８℃で乾燥した。 収率：仕込み量の７７％。 固有粘度：０．１９ｄｌ／ｇ 残存モノマー含有：＜＜１％（ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３　，
２５０ＭＨｚ）

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】所定量のポリ乳酸を加えることを特徴とす
   る、重合触媒の存在下でのＤ，Ｌ−ラクチドの開環重合
   によるポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチドの製造方法。
2. 【請求項２】使用されるＤ，Ｌ−ラクチドに対してポリ
   乳酸の量が２０乃至３０重量％であることを特徴とする
   、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】２０乃至３０重量％のポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸
   を使用することを特徴とする、請求項１又は２に記載の
   方法。
4. 【請求項４】ポリ乳酸を添加し重合触媒の存在下にＤ，
   Ｌ−ラクチドを開環重合することにより製造されるポリ
   −Ｄ，Ｌ−ラクチド。
5. 【請求項５】ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸を添加することを特徴
   とする、請求項４に記載のポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド。
6. 【請求項６】クロロホルム中２５℃にて測定するとき固
   有粘度が０．１５乃至０．２５ｄｌ／ｇである請求項４
   に記載のポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド。
7. 【請求項７】少なくとも一の薬理学的活性物質及び所望
   により慣用の賦形剤及び担体を含有する、請求項４，５
   又は６に記載のポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチドに基づく埋込み
   可能な活性物質担体。