JPH04226984A

JPH04226984A - アルドースレダクターゼ抑制剤として有用なスピロ−イソキノリン−ピロリジン類およびその類似体

Info

Publication number: JPH04226984A
Application number: JP3114479A
Authority: JP
Inventors: Michael S Malamas; マイケル・ソティリオス・マラマス
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1990-05-21
Filing date: 1991-05-20
Publication date: 1992-08-17
Anticipated expiration: 2017-01-07
Also published as: DE69128302D1; EP0458551B1; JP3244283B2; ES2110977T3; EP0458551A1; US5037831A; DE69128302T2; CA2042113A1; ATE160780T1; HK1004067A1; GR3026186T3; DK0458551T3; CA2042113C; SG47773A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はスピロ−イソキノリン−
ピロリジン類およびその医薬上許容される塩、それらの
製造方法、該化合物を使用する方法およびその医薬調製
物に関する。該化合物は、真性糖尿病に伴う合併症の予
防または治療に有益な医薬特性を有する。

【０００２】

【従来の技術および課題】真性糖尿病の治療におけるイ
ンスリンおよび／または経口血糖降下剤の使用は多くの
これらの患者の生命を延ばしてきた。しかしながら、該
薬剤の使用は、神経障害、腎障害、網膜症、白内障およ
び基礎代謝障害を伴う血管疾患のような糖尿病合併症の
発展に対して明白な影響力を有していない。慢性の高血
糖症がこれらの合併症の発生において主たる役割を果し
ており、血中グルコース濃度を完全に正規化することが
すべてではないとしても大部分の合併症を予防するであ
ろうことについてはほとんど問題はない。しかしながら
、多くの理由から、血中グルコース濃度の長期間にわた
る正規化は一般的に利用される治療方法では達成されて
いない。

【０００３】糖尿病の長期間にわたる合併症は、グルコ
ース摂取がインスリンと無関係である組織において発展
する。レンズ、網膜、腎臓および末梢神経を包含するこ
れらの組織においては、糖尿病の全身性高血糖症は速や
かに高グルコース組織濃度へと移っていく。これらすべ
ての組織において、この過剰グルコースはソルビトール
経路により速やかに代謝される。重度の糖尿病誘発のこ
の経路を介するグルコースの流れが、ゆっくりと細胞機
能不全および構造障害まで進行する一連の生化学変化カ
スケードを引き起こすことは明らかである。ソルビトー
ル経路における鍵となる酵素のアルドースレダクターゼ
は、補因子ＮＡＤＰＨを犠牲にしてグルコースをソルビ
トールに還元する。糖尿病の動物実験において、アルド
ースレダクターゼを抑制する化合物が、高血糖症によっ
て誘発される生化学的、機能的および形態学的変化を抑
制することが示されている。ジェイ・エッチ・キノシタ
（Ｊ．Ｈ．Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ）および共同研究者らに
よる初期の研究では、アルドースレダクターゼが糖尿病
白内障の病因に関係していた。さらに最近の研究は、ア
ルドースレダクターゼがまた糖尿病性腎障害、網膜症お
よび神経障害の発生において有意な役割を果していると
いう明らかな証拠を示している（マック・カレブ（Ｍｃ
Ｃａｌｅｂ）ら、ジェイ・ジアブ・コンプ（Ｊ．Ｄｉａ
ｂ．Ｃｏｍｐ．），２，１６，１９８９；ロビソン（Ｒ
ｏｂｉｓｏｎ）ら、インベスティゲイティブ・オプタル
モロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス（Ｉｎｖｅ
ｓｔ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．），３０
，２２８５，１９８９；ノトベストおよびインセラ（Ｎ
ｏｔｖｅｓｔおよびＩｎｓｅｒｒａ），ジアベテス（Ｄ
ｉａｂｅｔｅｓ），３６，５００，１９８７参照）。

【０００４】最も近い先行文献は米国特許出願番号第３
５７５６３号であり、それは糖尿病およびガラクトース
血症の合併症を治療するためのアルドースレダクターゼ
抑制剤として有用な、式：

【化１２】［式中、Ｒ１は水素またはフッ素を意味する］で示され
るスピロ−イソキノリン−ピロリジン　テトラオンを開
示している。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明のスピロ−イソキ
ノリン−ピロリジン類は、式（Ｉ）：

【化１３】［式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素、炭素数１〜６
のアルキル、ハロゲン、炭素数１〜６の低級アルコキシ
、トリフルオロメチル、ニトロ、アリールまたはアリー
ル（低級アルキル）オキシ（ここで、アリールは６〜１
０個の炭素原子を有し、低級アルキルは１〜６個の炭素
原子を有する）；およびＲ３は水素、炭素数１〜６のア
ルキル、炭素数１〜６の低級アルコキシ、トリフルオロ
メチル、ニトロ、アリールまたはアリール（低級アルキ
ル）オキシ（ここで、アリールは６〜１０個の炭素原子
を有し、低級アルキルは１〜５個の炭素原子を有する）
を意味する］で示される。

【０００６】さらに好ましい一群の本発明の化合物は、
Ｒ１およびＲ２が独立して水素またはハロゲンで；Ｒ３
が水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルである式（
Ｉ）の化合物である。

【０００７】最も好ましい本発明の化合物を以下に示す
：２−（２−ベンゾチアゾリルメチル）スピロ［イソキ
ノリン−４（１Ｈ），３’−ピロリジン］−１，２’，
３，５’（２Ｈ）−テトラオン；２−（２−ベンゾチア
ゾリルメチル）−６−フルオロスピロ［イソキノリン−
４（１Ｈ），３’−ピロリジン］−１，２’，３，５’
（２Ｈ）−テトラオン；２−［［５−（トリフルオロメ
チル）−２−ベンゾチアゾリル］メチル］スピロ［イソ
キノリン−４（１Ｈ），３’−ピロリジン］−１，２’
，３，５’（２Ｈ）−テトラオン；および６−フルオロ
−２−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ベンゾチ
アゾリル］メチル］スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ）
，３’−ピロリジン］−１，２’，３，５’（２Ｈ）−
テトラオン。

【０００８】式（Ｉ）の化合物はすべて、少なくとも１
個の不斉炭素原子、すなわち、ピロリジン環の３’位に
スピロ炭素原子を有する。そのため、式（Ｉ）の化合物
は２種またはそれ以上の立体異性体形にて存在し、かつ
単離することができる。本発明は、ラセミ形またはいず
れかの光学活性形の式（Ｉ）の化合物を包含する。

【０００９】スピロ−イソキノリン−ピロリジン類は、
以下に記載する方法により製造することができる。

【００１０】予防または緩和量の式（Ｉ）の化合物を糖
尿病哺乳動物に投与することにより該動物における真性
糖尿病に付随する合併症を予防または緩和する方法を提
供する。かかる合併症は、神経障害、腎障害、網膜症、
角膜症、糖尿病ブドウ膜炎および白内障を包含する。

【００１１】式（Ｉ）の化合物は、医薬上許容される担
体と混合され、前記方法に従って用いることのできる医
薬組成物を形成する。

【００１２】本発明のスピロ−イソキノリン−ピロリジ
ン類は、哺乳動物、例えば、ヒト、ウシまたはウサギに
、単独でまたは投与形、すなわち、医薬上許容される賦
形剤と組み合わせたカプセルまたは錠剤にて投与するこ
とができる。

【００１３】本発明の化合物は経口的に投与してもよい
。しかしながら、本発明の活性成分を投与する方法は、
特定の投与方法に限定されると解すべきではない。例えば、該化合物は、好ましくはｐＨ７．２〜７．６の
滅菌、緩衝眼病用溶液の点眼形にて眼に局所的に直接投
与することができる。また、澱粉、乳糖、ある種の型の
クレイ等のようなかかる賦形剤を含有する固体形にて経
口投与してもよい。また、溶液形にて経口投与しても、
または非経口的に注射してもよい。非経口投与の場合、
該化合物を、好ましくは、医薬上許容される緩衝剤を含
有するｐＨ７．２〜７．６の滅菌溶液形にて用いること
ができる。

【００１４】スピロ−イソキノリン−ピロリジン類の投
与量は、投与形態および選択される個々の化合物で変わ
る。さらには、治療を受ける個々の患者によっても変わ
る。一般には、化合物の最適用量よりも実質的に少ない
用量で治療を開始する。その後、効きめが得られるまで
少しづつ投与量を増加させる。一般には、どのような有
害または身体に有害な副作用も引き起こすことなく、一
般に有効な結果をもたらす濃度レベルにて本発明の化合
物を投与することが最も望ましい。局所投与の場合、０
．０５〜１．０％溶液を点眼投与することができる。点
滴注入の頻度は治療を受ける患者により２または３日に
１回の点眼から１日に１回まで変化する。経口または非
経口投与の場合、前記の変動はあるが、好ましい投与レ
ベルは１日当たり体重１ｋｇに付き約０．１ｍｇ〜約１
．０ｍｇの範囲にある。しかしながら、約０．１ｍｇ〜
約１．０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲にある用量レベルが
最も満足のいくものである。

【００１５】カプセル、錠剤、ピル等のような単位投与
形は、医薬担体と一緒に約５．０ｍｇ〜約２５．０ｍｇ
の本発明の活性成分を含有していてもよい。したがって
、経口投与の場合、カプセルは、医薬希釈剤と共にまた
はなしで、約５．０ｍｇ〜約２５．０ｍｇの本発明の活
性成分を含有することができる。発泡性または非発泡性
のいずれかの錠剤は、従来の医薬担体と共に約５．０〜
２５．０ｍｇの本発明の活性成分を含有することができ
る。被覆されていてもよく、発泡性または非発泡性のい
ずれであってもよいこのような錠剤は、公知技術に従っ
て製造することができる。不活性希釈剤または担体、例
えば、炭酸マグネシウムまたはラクトースは、通常の崩
壊剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムと一緒に用い
ることができる。

【００１６】さらに、該スピロ−イソキノリン−ピロリ
ジン類はインスリンまたは経口血糖降下剤と組み合わせ
て用い、真性糖尿病の治療において効果的な作用を得る
ことができる。この場合、アセトヘキサミド、クロルプ
ロパミド、トラザミド、トルブタミドおよびフェンホル
ミンで示される商業上入手可能なインスリン調製物また
は経口血糖降下剤が適当である。本発明の化合物は、イ
ンスリンまたは経口血糖降下剤と連続的にまたは同時に
投与することができる。適当な投与方法、組成物および
インスリン調製物または経口血糖降下剤の投与量は、医
学書；例えば、フィジシャンス・デスク・リファレンス
（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃ
ｅ），第４２版，メディカル・エコノミックス社（Ｍｅ
ｄｉｃａｌ　Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ　Ｃｏ．），オラデル
（Ｏｒａｄｅｌｌ），Ｎ．Ｊ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９８
８に記載されている。

【００１７】本発明の化合物のアルドースレダクターゼ
抑制特性および糖尿病合併症を予防、減少および緩和す
る該化合物の有用性は、ガラクトース血症のラットを用
いる実験で測定可能である；ドボルニック（Ｄｖｏｒｎ
ｉｋ）ら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ），１８２，１
１４６（１９７３）参照。これら実験に関連する一般的
説明を述べた後にかかる実験結果を示す：

【００１８】（ａ）一群６匹の４群またはそれ以上の雄
の体重５０〜７０ｇ、スプラギュー−ダウレイ（Ｓｐｒ
ａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系のラットを用いた。第１群
の対照群には実験室飼料（齧齒動物実験室飼料、プリナ
（Ｐｕｒｉｎａ））および２０％（ｗ／ｗ％）濃度のグ
ルコースの混合物を与えた。非処理ガラクトース血症群
のラットには、グルコースの代わりにガラクトースを用
いた類似の飼料を与えた。第３群には所定量の試験化合
物をガラクトース含有飼料と混合することにより調製し
た飼料を与えた。該処理群の飼料中のガラクトース濃度
は非処理ガラクトース血症群のものと同じであった。

【００１９】（ｂ）４日後、該動物を殺した。レンズお
よび座骨神経の両方を摘出し、秤量し、ポリオール測定
用に凍結保存した。

【００２０】（ｃ）ポリオール測定はエム・クラムルお
よびエル・コシンス（Ｍ．ＫｒａｍｌおよびＬ．Ｃｏｓ
ｙｎｓ）、クリニカル・バイオケミストリー（Ｃｌｉｎ
．Ｂｉｏｃｈｅｍ．），２，３７３（１９６９）の修飾
操作により行った。わずか２種の重要でない試薬を変更
した：（ａ）リンス混合物は５％（ｗ／ｖ）トリクロロ
酢酸水溶液であり、（ｂ）ストック溶液は、ズルシトー
ル２５ｍｇをトリクロロ酢酸水溶液１００ｍｌに溶かす
ことにより調製した。［注意：各実験で、グルコース飼
料を与えたラットの組織で得られた平均値をガラクトー
ス飼料付与のラットにおける対応する組織にて得られた
個々の値から引いて蓄積したポリオール量を求めた。］
さらに、式（Ｉ）の化合物のアルドースレダクターゼ抑
制作用を、エス・ハイマンおよびジェイ・エッチ・キノ
シタ（Ｓ．ＨａｙｍａｎおよびＪ．Ｈ．Ｋｉｎｏｓｈｉ
ｔａ）、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミスト
リー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．），２４０，８７７（
１９６５）に記載されているのと同様の　ｉｎ　ｖｉｖ
ｏ　試験操作を用いて試験した。この場合、ハイマンお
よびキノシタの操作は、ウシのレンズから酵素を調製す
る際の最終クロマトグラフィー工程を省略するように修
飾した。

【００２１】以下の表に示されている結果は、本発明の
スピロ−イソキノリン−ピロリジン類が　ｉｎ　ｖｉｖ
ｏ　および　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　の両方において活性で
あり、ガラクトース飼料付与のラットのレンズ、座骨神
経および横隔膜においてズルシトール蓄積を減少させる
特性を有することを示している。Ｌ、ＮおよびＤの下に
示す数値は、非処理ラットと比較した処理ラットでの、
レンズ、座骨神経および横隔膜の各々の組織におけるズ
ルシトール蓄積の％減少を示す。

【００２２】アルドースレダクターゼ抑制剤

【化１４】　　　　　　　　　　　　　　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　での
　　　　　　　　　　　　　　　　　ｉｎ　ｖｉｖｏ　
でのガラクチトール　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　％抑制　　　　　　　　　　　　　投与量
　　　　　　　　蓄積の％低下Ｒ１　　Ｒ３　　　　１
０−６Ｍ　　１０−７Ｍ　　４×１０−８Ｍ　　　　ｍ
ｇ／ｋｇ／日　　　％Ｌ　　　　％Ｎ　　　　％ＤＨ　
　　Ｈ　　　　　　　　９７　　　　９２　　　　　８
１　　　　　　１．１　　　　　　ＮＳ　　　　４８　
　　　ＮＳＨ　　　ＣＦ３　　　９５　　　　　　９３　　　　　
９０　　　　　　１．１　　　　　　２２　　１００　
　　　８９　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５　　　　Ｎ
Ｓ　　　　４９　　　　９４Ｆ　　　Ｈ　　　　　　　
　９６　　　　９４　　　　　９１　　　　　　４．６
　　　　　　ＮＳ　　　　６３　　　　９３Ｆ　　　ＣＦ３　　　９５　　　　　　９４　　　　　
９２　　　　　　１．０　　　　　　ＮＳ　　　　５３
　　　　８５

【００２３】製造方法：本発明のスピロ−イソキノリン
−ピロリジン類を、以下の反応経路に従って製造した：

【００２４】

【化１５】

【００２５】工程ａ）Ｒ１が前記と同じである式（ＩＩ
）の２−ブロモ安息香酸または２−クロロ安息香酸のい
ずれかを、触媒量のＣｕＢｒの存在下、マロン酸ジメチ
ルおよびＮａＨと反応させて、Ｒ１が前記と同じである
式（ＩＩＩ）のプロパンジ酸ジメチルエステルを得る。

【００２６】本発明に必要な式（ＩＩ）の２−ブロモ安
息香酸または２−クロロ安息香酸は商業上入手可能な化
合物であるかまたは公知方法により製造することができ
る。

【００２７】工程ｂ）式（ＩＩＩ）のプロパンジ酸ジメ
チルエステルを、還流条件下、塩化チオニルと反応させ
て対応する酸塩化物を得、それを該反応に悪影響を及ぼ
さない通常の溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、Ｅ
ｔ３Ｎで処理して、Ｒ１が前記と同じである式（ＩＶ）
の化合物を得ることができる。

【００２８】工程ｃ）Ｒ１が前記と同じである式（ＩＶ
）の化合物を、該反応に悪影響を及ぼさない通常の溶媒
、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、Ｅｔ３Ｎ
の存在下、アミノアセトニトリル塩酸塩と反応させてＲ
１が前記と同じである式（Ｖ）の化合物を得る。

【００２９】工程ｄ）Ｒ１が前記と同じである式（Ｖ）
の化合物を、該反応に悪影響を及ぼさない通常の溶媒、
例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウ
ムのような無機塩基と反応させ、その後、ブロモ酢酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルを加えて、Ｒ１が前記と同じである式（
ＶＩ）の化合物を得る。

【００３０】工程ｅ）Ｒ１が前記と同じである式（ＶＩ
）の化合物を、還流条件下、該反応に悪影響を及ぼさな
い通常の溶媒、例えば、エチルアルコール中、２−アミ
ノチオフェノール（Ｒ３は前記と同じ）と反応させ、そ
の後、該粗製生成物を、該反応に悪影響を及ぼさない通
常の溶媒、例えば、塩化メチレン中、トリフルオロ酢酸
のような有機酸で処理し、Ｒ１およびＲ３が前記と同じ
である式（ＶＩＩ）の化合物を得ることができる。

【００３１】工程ｆ）Ｒ１およびＲ３が前記と同じであ
る式（ＶＩＩ）の化合物を、還流条件下、塩化チオニル
と反応させて対応する酸塩化物を得、それを飽和テトラ
ヒドロフラン−アンモニウム溶液で処理して、Ｒ１およ
びＲ３が前記と同じである式（ＶＩＩＩ）の化合物を得
ることができる。

【００３２】工程ｇ）Ｒ１およびＲ３が前記と同じであ
る式（ＶＩＩＩ）の化合物を、該反応に悪影響を及ぼさ
ない通常の溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド中、水素化ナトリウムのような塩基と反応させてＲ１
およびＲ３が前記と同じである式（ＩＸ）の化合物を得
る。

【００３３】次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明する。

【実施例】実施例１２−［［５−（トリフルオロメチル
）−２−ベンゾチアゾリル］メチル］スピロ［イソキノ
リン−４（１Ｈ），３’−ピロリジン］−１，２’，３
，５’（２Ｈ）−テトラオン工程ａ）（２−カルボキシ
フェニル）プロパンジ酸ジメチルエステル乾燥窒素流を
混合物全体に通しながら、２−ブロモ安息香酸３０．０
ｇ（１４９．３２ミリモル）、臭化第一銅２．１４ｇ（
１４．９３ミリモル）およびマロン酸ジメチル３００ｍ
ｌの激しく撹拌した冷却懸濁液（０℃）に、ＮａＨ１０
．７５ｇ（８０％／鉱油、３５８．３７ミリモル）を３
０分間にわたって加えた。ＮａＨの添加が完了した後、該混合物を室温にて１０分
間、そして７０℃（外側油浴温度）にて３０分間撹拌し
た。この時点で、該懸濁液は固形塊化し、それをＨ２Ｏ
（１０００ｍｌ）に溶かした。水層をジエチルエーテル
（３×５００ｍｌ）で抽出し、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化
した。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾
燥した。蒸発に付して灰白色固体を得、それをＥｔ２Ｏ
／ヘキサン（−２０℃）から再結晶して白色固体３４．
２ｇ（収率９０．９％）を得た。

【００３４】１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｍ
Ｈｚ）：δ３．６７［ｓ，６Ｈ，−ＣＨ（ＣＯ２ＣＨ３
）２］、５．７２［ｓ，１Ｈ，−ＣＨ（ＣＯ２ＣＨ３）
２］、７．３（ｄ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ
）、７．４５（ｄｔ，Ｊ＝７．６６Ｈｚ，１．１２Ｈｚ
，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．６（ｄｔ，Ｊ＝７．６６Ｈｚ
，１．４５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．９４（ｄｄ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．３３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、１
３．２（ｓ，１Ｈ，−ＣＯ２Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−
１）：３３００〜２７００（ＣＯ２Ｈ）、１７５０（Ｃ
＝Ｏ）、１７３０（Ｃ＝Ｏ）、１６８０（Ｃ＝Ｏ）ＭＳ
（ｍ／ｅ）：２５２（Ｍ＋），２２０（Ｍ＋−ＣＨ３Ｏ
Ｈ）、１８８（Ｍ＋−２×ＣＨ３ＯＨ）元素分析　　：計算値（％）：Ｃ，５７．１４；Ｈ，４．８０測定値（
％）：Ｃ，５７．０５；Ｈ，４．７８融点：１１９〜１
２０℃

【００３５】実施例１、工程ａ）の方法と実質的に同様
の方法にて次の化合物を製造した：（２−カルボキシ−
６−フルオロフェニル）プロパンジ酸ジメチルエステル
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ３
．６８［ｓ，６Ｈ，（−ＣＯ２Ｍｅ）２］、５．７９（
ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０
６Ｈｚ，２．６１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．３３（
ｄｔ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２．６４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−
Ｈ）、８．０３（ｄｄ，８．７７Ｈｚ，６．１７Ｈｚ，
１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３４００
〜２７００（ＣＯ２Ｈ）、１７３０（Ｃ＝Ｏ）、１６８
０（Ｃ＝Ｏ）ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７０（Ｍ＋），２３８
（Ｍ＋−ＣＨ３ＯＨ）、２１０（Ｍ＋−ＣＨ３ＯＨ，−
ＣＯ）、１５１（Ｍ＋−ＣＨ３ＯＨ，−ＣＯ，−ＣＯ２
ＣＨ３）元素分析　　：計算値（％）：Ｃ，５３．３４；Ｈ，４．１０測定値（
％）：Ｃ，５３．３６；Ｈ，３．９３融点：１２１．５
〜１２３．０℃

【００３６】工程ｂ）３−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ
−２−ベンゾピラン−４−カルボン酸メチルエステル（
２−カルボキシフェニル）プロパンジ酸ジメチルエステ
ル１０．０９ｇ（３９．６８ミリモル）およびＳＯＣｌ
２１００ｇの混合物を２時間還流した。揮発分を真空下
にて除去し、粗製生成物（酸塩化物）をＴＨＦ２００ｍ
ｌに溶かした。トリエチルアミン２７．６４ｍｌ（１９
８．４ミリモル）を加え、該混合物を３０分間撹拌した
。該帯黄色懸濁液をＨＣｌ（１Ｎ、１０００ｍｌ）中に
注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出液をＭｇＳＯ４で
乾燥した。蒸発およびアセトン／エーテル／ヘキサンか
らの再結晶（−２０℃）に付して白色固体８７．６ｇ（
収率９４．４％）を得た。

【００３７】１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｍ
Ｈｚ）：δ３．８２（ｓ，３Ｈ，−ＣＯ２Ｍｅ）、４．
０３（ｓ，３Ｈ，−ＣＭｅ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．
２６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．８（ｔ，Ｊ＝８．２
Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ
，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．１（ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，
１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１７４０
（Ｃ＝Ｏ）、１６８５（Ｃ＝Ｏ）ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３
４（１６，Ｍ＋），２０６（３８．５，Ｍ＋−ＣＯ），
２０３（１２，Ｍ＋−ＯＭｅ）元素分析　　：計算値（％）：Ｃ，６１．５９；Ｈ，４．３０測定値（
％）：Ｃ，６１．８２；Ｈ，４．２９融点：１２９〜１
３０℃

【００３８】実施例１、工程ｂ）の方法と実質的に同様
の方法にて次の化合物を製造した：６−フルオロ−３−
メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−４−
カルボン酸メチルエステル１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
６，４００ＭＨｚ）：δ３．８１（ｓ，３Ｈ，−ＣＯ２
ＣＨ３）、４．０６（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ３）、７．２
７（ｄｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．８
（ｄｄ，Ｊ＝１１．８３Ｈｚ，２．４９Ｈｚ，１Ｈ，Ａ
ｒ−Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，６．２
Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１
７５０（Ｃ＝Ｏ）、１６８５（Ｃ＝Ｏ）ＭＳ（ｍ／ｅ）
：２５２（２４，Ｍ＋），２２４（５４，Ｍ＋−ＣＯ）元素分析　　：計算値（％）：Ｃ，５７．１５；Ｈ，３．６０測定値（
％）：Ｃ，５７．１９；Ｈ，３．５７融点：１４２〜１
４３℃

【００３９】工程ｃ）２−（シアノメチル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１，３−ジオキソ−４−イソキ
ノリンカルボン酸メチルエステルＤＭＦ１００ｍｌ中、
３−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−
４−カルボン酸メチルエステル８．０ｇ（３４．１９ミ
リモル）の溶液に、アミノアセトニトリル塩酸塩６．３
２ｇ（６８．３７ミリモル）を加え、すべての物質が溶
解するまで該懸濁液を撹拌した。トリエチルアミン１４
．３ｍｌ（１０２．５７ミリモル）を加え、該混合物を
１００℃にて３０分間撹拌し、ついでＨ２Ｏ中に注ぎ、
ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有
機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発およびアセトン
／エーテル／ヘキサンからの結晶化（−２０℃）に付し
て帯黄色固体６．５ｇ（収率７３．７％）を得た。

【００４０】１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｍ
Ｈｚ）：δ［３．７（ｓ），３．９８（ｓ），３Ｈ，−
ＣＯ２ＣＨ３），互変異性体性］、［４．９２（ｓ），
５．４４（ｓ），２Ｈ，−ＮＣＨ２ＣＮ，互変異性体性
］、７．２〜８．４（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ，互変異性体
性）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３４００（ＯＨ）、１
６７０（Ｃ＝Ｏ）ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５８（２０，Ｍ＋
），２２６（４３，Ｍ＋−ＭｅＯＨ），１９９（１３，
Ｍ＋−ＣＯ２Ｍｅ）元素分析　　：計算値（％）：Ｃ，６０．４７；Ｈ，３．９０；Ｎ，１
０．８５測定値（％）：Ｃ，６０．２７；Ｈ，３．７７
；Ｎ，１０．６９融点：１６９〜１７１℃。

【００４１】実施例１、工程ｃ）の方法と実質的に同様
の方法にて次の化合物を製造した：２−（シアノメチル
）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１
，３−ジオキソ−４−イソキノリンカルボン酸メチルエ
ステル元素分析　　：計算値（％）：Ｃ，５６．５３；Ｈ，３．２８；Ｎ，１
０．１４測定値（％）：Ｃ，５６．４５；Ｈ，３．２２
；Ｎ，１０．１３融点：１７８〜１７９℃。

【００４２】工程ｄ）２−（シアノメチル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−４−（メトキシカルボニル）−
１，３−ジオキソ−４−イソキノリン酢酸１，１−ジメ
チルエチルエステル２−（シアノメチル）−１，２，３
，４−テトラヒドロ−１，３−ジオキソ−４−イソキノ
リンカルボン酸メチルエステル６．５ｇ（２５．１９ミ
リモル）、Ｋ２ＣＯ３６．９５ｇ（５０．３８ミリモル
）および無水ＤＭＦ１００ｍｌの懸濁液に、ブロモ酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル６．１ｍｌ（３７．７９ミリモル）を
加えた。８５℃にて３時間撹拌した後、該混合物をＨ２
Ｏ中に注ぎ、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで
抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発お
よびシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキ
サン／ＥｔＯＡｃ，４／１）による精製に付し、白色固
体８．５ｇ（収率９０．７％）を得た。

【００４３】１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００Ｍ
Ｈｚ）：δ１．０３（ｓ，９Ｈ，−ＣＯ２ＣＭｅ３）、
３．５８（ｓ，３Ｈ，−ＣＯ２ＣＨ３）、３．６４（ｓ
，２Ｈ，−ＣＨ２ＣＯ２−）、５．０５（ｓ，２Ｈ，−
ＮＣＨ２ＣＮ）、７．６４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７
．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａ
ｒ−Ｈ）、８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．６Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１７
４５（Ｃ＝Ｏ）、１７３０（Ｃ＝Ｏ）、１６７０（Ｃ＝
Ｏ）ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７３（３８，Ｍ＋＋Ｈ）、３１
７（１００，Ｍ＋＋Ｈ，−ＣＭｅ３）元素分析　　：計算値（％）：Ｃ，６１．２８；Ｈ，５．４１；Ｎ，７
．５２測定値（％）：Ｃ，６１．６１；Ｈ，５．４９；
Ｎ，７．１３融点：４８〜５０℃。

【００４４】実施例１、工程ｄ）の方法と実質的に同様
の方法にて次の化合物を製造した：２−（シアノメチル
）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４
−（メトキシカルボニル）−１，３−ジオキソ−４−イ
ソキノリン酢酸１，１−ジメチルエチルエステル元素分
析　　：計算値（％）：Ｃ，５８．４６；Ｈ，４．９１；Ｎ，７
．１８測定値（％）：Ｃ，５８．６５；Ｈ，４．９８；
Ｎ，７．０８融点：１３３〜１３５℃。

【００４５】工程ｅ）１，２，３，４−テトラヒドロ−
４−（メトキシカルボニル）−１，３−ジオキソ−２−
［［（５−トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリ
ル］メチル］−４−イソキノリン酢酸３−アミノ−４−
メルカプトベンゾトリフルオリド塩酸塩６．１ｇ（２６
．２ミリモル）およびＥｔＯＨ１５０ｍｌの混合物に、
Ｅｔ３Ｎ３．６５ｍｌを加えた。１０分間撹拌した後、
２−（シアノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
−４−（メトキシカルボニル）−１，３−ジオキソ−４
−イソキノリン酢酸１，１−ジメチルエチルエステル６
．５ｇ（１７．４７ミリモル）を加え、該混合物を１５
時間還流し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化
し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ４で
乾燥した。蒸発に付して油９．６ｇを得、それをＣＨ２
Ｃｌ２８０ｍｌに溶かした。トリフルオロ酢酸２０ｍｌ
を加え、該混合物を室温にて８時間撹拌した。揮発分を
真空下にて除去し、残渣を酸洗浄（５％Ｈ３ＰＯ４／Ｍ
ｅＯＨ）シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに
より精製し、白色固体６．３ｇ（収率７３．３％）を得
た。

【００４６】１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｍ
Ｈｚ）：δ３．５７（ｓ，３Ｈ，−ＣＯ２ＣＨ３）、３
．６８（ｄｄ，Ｊ＝１７．８５Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ２Ｃ
Ｏ２Ｈ）、５．６１（ｓ，２Ｈ，−ＮＣＨ２−）、７．
６２（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．８１（ｍ，２Ｈ，Ａ
ｒ−Ｈ）、８．２（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．０４Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ，０．９２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．３４（ｄ，
Ｊ＝０．８３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃ
ｍ−１）：３２００〜２５００（ＣＯ２Ｈ）、１７５０
（Ｃ＝Ｏ）、１７１０（Ｃ＝Ｏ）、１６７０（Ｃ＝Ｏ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９２（６，Ｍ＋）、４４８（６，Ｍ
＋−ＣＯ２）、４１６（６２，Ｍ＋−ＣＯ２，−ＭｅＯ
Ｈ）元素分析　　：計算値（％）：Ｃ，５３．６６；Ｈ，３．０７；Ｎ，５
．６９測定値（％）：Ｃ，５３．４０；Ｈ，３．０１；
Ｎ，５．５４融点：１９９〜２０１℃。

【００４７】実施例１、工程ｅ）の方法と実質的に同様
の方法にて次の化合物を製造した：１，２，３，４−テ
トラヒドロ−４−（メトキシカルボニル）−１，３−ジ
オキソ−２−［（２−ベンゾチアゾリル）メチル］−４
−イソキノリン酢酸元素分析　　：計算値（％）：Ｃ，５９．４３；Ｈ，３．８０；Ｎ，６
．６０測定値（％）：Ｃ，５９．３７；Ｈ，３．７４；
Ｎ，６．４３融点：１８９〜１９０℃。

【００４８】６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−４−（メトキシカルボニル）−１，３−ジオキソ
−２−［［（５−トリフルオロメチル）−２−ベンゾチ
アゾリル］メチル］−４−イソキノリン酢酸元素分析　　：計算値（％）：Ｃ，５１．７７；Ｈ，２．７６；Ｎ，５
．４９測定値（％）：Ｃ，５１．６２；Ｈ，２．９７；
Ｎ，５．１８融点：１０３〜１０５℃。

【００４９】工程ｆ）４−［（アミノカルボニル）メチ
ル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，３−ジオキ
ソ−２−［［（５−トリフルオロメチル）−２−ベンゾ
チアゾリル］メチル］−４−イソキノリンカルボン酸メ
チルエステル１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（メ
トキシカルボニル）−１，３−ジオキソ−２−［［（５
−トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル］メチ
ル］−４−イソキノリン酢酸２．５ｇ（５．０８ミリモ
ル）およびＳＯＣｌ２２５ｇの混合物を１時間還流した
。揮発分を真空下にて除去し、生成物（酸塩化物）をＴ
ＨＦ２０ｍｌに溶かし、新たに製造した飽和ＮＨ３，Ｔ
ＨＦ溶液２０ｍｌに加えた。１０分間撹拌した後、該混
合物をＨＣｌ（１Ｎ、５００ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡ
ｃで抽出してＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発およびシリカ
ゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／Ｅｔ
ＯＡｃ，１／１）による精製に付し、明黄色固体２．１
ｇ（収率８４％）を得た。

【００５０】１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｍ
Ｈｚ）：δ３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，２Ｈ，
−ＣＨ２ＣＯＮＨ２）、３．５６（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２Ｃ
Ｈ３）、５．５３（ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ，−
ＮＨＣＨ−）、５．６（ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ
，−ＮＨＣＨ−）、６．８４（ｂｒ　ｓ，１Ｈ，−ＣＯ
ＮＨ−）、７．４９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ，−ＣＯＮＨ
−）、７．６（ｔ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ
）、７．６８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．１７（ｄｄ
，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．４５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、
８．３４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−
１）：３４２０（ＮＨ）、３１８０（ＮＨ）、１７４５
（Ｃ＝Ｏ）、１７１０（Ｃ＝Ｏ）、１６６０（Ｃ＝Ｏ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９１（１０，Ｍ＋）元素分析　　：計算値（％）：Ｃ，５３．７７；Ｈ，３．２８；Ｎ，８
．５５測定値（％）：Ｃ，５４．２３；Ｈ，３．２６；
Ｎ，８．３９融点：１９８〜２００℃。

【００５１】実施例１、工程ｆ）の方法と実質的に同様
の方法にて次の化合物を製造した：４−［（アミノカル
ボニル）メチル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１，３−ジオキソ−２−［［（５−トリフ
ルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル］メチル］−４
−イソキノリンカルボン酸メチルエステル元素分析　　：計算値（％）：Ｃ，５１．８７；Ｈ，２．９７；Ｎ，８
．２５測定値（％）：Ｃ，５１．８７；Ｈ，２．９３；
Ｎ，８．０１融点：１４４〜１４６℃。

【００５２】工程ｇ）２−［［（５−トリフルオロメチ
ル）−２−ベンゾチアゾリル］メチル］スピロ［イソキ
ノリン−４（１Ｈ），３’−ピロリジン］−１，２’，
３，５’（２Ｈ）−テトラオン４−［（アミノカルボニ
ル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，３
−ジオキソ−２−［［（５−トリフルオロメチル）−２
−ベンゾチアゾリル］メチル］−４−イソキノリン酢酸
メチルエステル１．６ｇ（３．３４ミリモル）および無
水ＤＭＦ２０ｍｌの混合物に、ＮａＨ１０６．２ｍｇ（
８０％分散液／油、３．３４ミリモル）を５分間にわた
って少しづつ加えた。３０分間撹拌した後、該混合物を
Ｈ２Ｏ１０００ｍｌ中に注ぎ、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化
し、ＥｔＯＡｃで抽出してＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発
およびシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘ
キサン／ＥｔＯＡｃ，１／２）による精製に付し、白色
固体１．２ｇ（収率８０．３％）を得た。

【００５３】１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｍ
Ｈｚ）：δ３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１８．２６Ｈｚ，２Ｈ
，−ＣＨ２ＣＯ−）、５．５６（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２）
、７．６６（ｄｔ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，１．０４Ｈｚ，
１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．７５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、
７．８２（ｄｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１．６６Ｈｚ，１
Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，
１．４５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．３３（ｍ，２Ｈ
，Ａｒ−Ｈ）、１２．０５（ｓ，１Ｈ，−ＣＯＮＨＣＯ
−）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３４００（ＮＨ）、３
２４０（ＮＨ）、１７２５（Ｃ＝Ｏ）、１６８０（Ｃ＝
Ｏ）ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５９（８２，Ｍ＋）元素分析　　：計算値（％）：Ｃ，５４．９０；Ｈ，２．６３；Ｎ，９
．１５測定値（％）：Ｃ，５５．１７；Ｈ，２．７１；
Ｎ，９．０６融点：１２２〜１２４℃。

【００５４】実施例１、工程ｇ）の方法と実質的に同様
の方法にて次の化合物を製造した：２−（２−ベンゾチ
アゾリルメチル）スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），
３’−ピロリジン］−１，２’，３，５’（２Ｈ）−テ
トラオン元素分析　　：計算値（％）：Ｃ，６１．３７；Ｈ，３．３５；Ｎ，１
０．７４測定値（％）：Ｃ，６１．０９；Ｈ，３．４７
；Ｎ，１０．５９融点：２２５〜２２７℃。

【００５５】６−フルオロ−２−［［（５−トリフルオ
ロメチル）−２−ベンゾチアゾリル］メチル］スピロ［
イソキノリン−４（１Ｈ），３’−ピロリジン］−１，
２’，３，５’（２Ｈ）−テトラオン元素分析　　：計算値（％）：Ｃ，５２．８４；Ｈ，２．３２；Ｎ，８
．８０測定値（％）：Ｃ，５２．７６；Ｈ，２．４３；
Ｎ，８．５３融点：１２３〜１２５℃。

【００５６】２−（２−ベンゾチアゾリルメチル）−６
−フルオロスピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），３’−
ピロリジン］−１，２’，３，５’（２Ｈ）−テトラオ
ン元素分析　　：計算値（％）：Ｃ，５８．６８；Ｈ，２．９５；Ｎ，１
０．２６測定値（％）：Ｃ，５８．７７；Ｈ，３．１２
；Ｎ，１０．１１融点：１９８〜１９９℃。

【００５７】

【発明の効果】本発明によれば、真性糖尿病に伴う合併
症を予防または緩和するためのアルドースレダクターゼ
抑制剤として有用な化合物、その製造方法およびその医
薬組成物を得ることができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　式（Ｉ）：【化１】［式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素、炭素数１〜６
のアルキル、ハロゲン、炭素数１〜６の低級アルコキシ
、トリフルオロメチル、ニトロ、アリールまたはアリー
ル（低級アルキル）オキシ（ここで、アリールは６〜１
０個の炭素原子を有し、低級アルキルは１〜６個の炭素
原子を有する）；およびＲ３は水素、炭素数１〜６のア
ルキル、炭素数１〜６の低級アルコキシ、トリフルオロ
メチル、ニトロ、アリールまたはアリール（低級アルキ
ル）オキシ（ここで、アリールは６〜１０個の炭素原子
を有し、低級アルキルは１〜５個の炭素原子を有する）
を意味する］で示される化合物。
【請求項２】　　Ｒ１およびＲ２が独立して水素または
ハロゲンで；Ｒ３が水素、ハロゲンまたはトリフルオロ
メチルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】　　２−（２−ベンゾチアゾリルメチル）
スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），３’−ピロリジン
］−１，２’，３，５’（２Ｈ）−テトラオンである請
求項２記載の化合物。
【請求項４】　　２−（２−ベンゾチアゾリルメチル）
−６−フルオロスピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），３
’−ピロリジン］−１，２’，３，５’（２Ｈ）−テト
ラオンである請求項２記載の化合物。
【請求項５】　　２−［［５−（トリフルオロメチル）
−２−ベンゾチアゾリル］メチル］スピロ［イソキノリ
ン−４（１Ｈ），３’−ピロリジン］−１，２’，３，
５’（２Ｈ）−テトラオンである請求項２記載の化合物
。
【請求項６】　　６−フルオロ−２−［［５−（トリフ
ルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル］メチル］スピ
ロ［イソキノリン−４（１Ｈ），３’−ピロリジン］−
１，２’，３，５’（２Ｈ）−テトラオンである請求項
２記載の化合物。
【請求項７】　　ａ）式（ＩＩ）：【化２】［式中、Ｒ１およびＲ２は後記と同じ］で示される化合
物を、触媒量のＣｕＢｒの存在下、マロン酸ジメチルお
よびＮａＨと反応させて式（ＩＩＩ）：【化３】で示される化合物を得、ｂ）Ｒ１およびＲ２が後記と同じである式（ＩＩＩ）の
化合物をＳＯＣｌ２と反応させ、その後、通常の溶媒中
、Ｅｔ３Ｎで処理して式（ＩＶ）：【化４】［式中、Ｒ１およびＲ２は後記と同じ］で示される化合
物を得、ｃ）該式（ＩＶ）の化合物を、通常の溶媒中、Ｅｔ３Ｎ
の存在下にてアミノアセトニトリル塩酸塩と反応させて
式（Ｖ）：【化５】［式中、Ｒ１およびＲ２は後記と同じ］で示される化合
物を得、ｄ）該式（Ｖ）の化合物を、通常の溶媒中、無機塩基と
反応させ、その後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを加え
て式（ＶＩ）：【化６】［式中、Ｒ１およびＲ２は後記と同じ］で示される化合
物を得、ｅ）該式（ＶＩ）の化合物を、式：【化７】［式中、Ｒ３は後記と同じ］で示される２−アミノチオフェノールと反応させて式：
【化８】で示されるｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物を得、ｆ）
該ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、通常の溶媒中、有機酸
で加水分解して式（ＶＩＩ）：【化９】［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は後記と同じ］で示され
る化合物を得、ｇ）該式（ＶＩＩ）の化合物を塩化チオニルと反応させ
、その後、ＴＨＦ／ＮＨ３を加えて式（ＶＩＩＩ）：【
化１０】［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は後記と同じ］で示され
る化合物を得、ｈ）該式（ＶＩＩＩ）の化合物を、通常の溶媒中、塩基
と反応させて式（Ｉ）の化合物を得ることからなること
を特徴とする式（Ｉ）：【化１１】［式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素、炭素数１〜６
のアルキル、ハロゲン、炭素数１〜６の低級アルコキシ
、トリフルオロメチル、ニトロ、アリールまたはアリー
ル（低級アルキル）オキシ（ここで、アリールは６〜１
０個の炭素原子を有し、低級アルキルは１〜６個の炭素
原子を有する）；およびＲ３は水素、炭素数１〜６のア
ルキル、炭素数１〜６の低級アルコキシ、トリフルオロ
メチル、ニトロ、アリールまたはアリール（低級アルキ
ル）オキシ（ここで、アリールは６〜１０個の炭素原子
を有し、低級アルキルは１〜５個の炭素原子を有する）
を意味する］で示される化合物の製造方法。
【請求項８】　　有効量の請求項１記載の化合物と医薬
上許容される担体とからなる糖尿病哺乳動物における神
経障害、腎障害、網膜症または白内障を予防または緩和
する医薬組成物。
【請求項９】　　緩和または予防量の請求項１記載の化
合物を糖尿病哺乳動物に投与することからなることを特
徴とする該哺乳動物における神経障害、腎障害、網膜症
または白内障を予防または緩和する方法。