JPH0422889B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は８−〔４−〔４−（ピリミジニル）−１−
ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザスピロ〔4.5〕
デカン−７，９−ジオンなるピリミジン化合物ま
たは医薬的に許容しうるその酸付加塩（クラス
424，サブクラス251）を使用する薬剤による生物
学的療法および動物体治療法に関する。 本発明が関与するピリミジン化合物は次の構造
式をもち、バスピロンとして知られている。 その塩酸塩は従来技術においてMJ−9022−１
と呼ばれまたバスピロン塩酸塩とも呼ばれてい
た。その他の酸付加塩は“バスピロン塩酸塩”の
ように酸付加塩を形成する酸を定義する適切な用
語を“バスピロン”に組み合せて命名される。バ
スピロン塩酸塩はアメリカ合衆国採用名
（USAN）である。J.American Med.Assoc.225，
520（1973）参照。 上記の化合物の合成およびその向精神薬的性質
は下記の特許および刊行物に記載されている。 (1) Y.H.WuらのJ.Med.Chem.，15，477（1972）。 (2) Y.H.Wuらの米国特許第3717634号（1973年
２月20日特許）。 (3) L.E.AllenらのArzneim.Forsch.，24，No.６，
917−922（1974）。 (4) G.L.SathananthanらのCurrent
Therapeutic Research，18／５，701−705
（1975）。 (5) Y.H.Wuらの米国特許第3976776号（1976年
８月24日特許）。 バスピロン塩酸塩を神経症患者の治療のための
抗不安剤として使用することはG.P.Castenらの
米国特許第4182763号（1980年１月８日特許）に
記載されている。現在、不安神経症の治療にバス
ピロンを使用することについてのU.S.Food＆
Drug Administrationへの提出資料を裏付ける臨
床研究が行なわれつつある。 本発明は、従来技術において開示されている不
安解消治療とは異なつた症状によつて特徴づけら
れる異なつた患者集団を対象にするものであると
いう点において、従来技術と判然と区別すること
ができる。 錐体外組織とその障害は医療実施者によつてよ
く知られており、その専門家はバスピロンについ
ての従来技術が関与する精神病障害とは対照的に
神経学的障害にとりくんでいる。背景技術とし
て、この分野の研究を要約したものには非常に簡
潔なもの〔たとえばThe Merck Manual，第14
版，セクシヨン132，pp1357−1364（1982）〕から
非常に詳細なもの〔たとえばSovnerおよび
DiMascioの“Psychopharmacology：Ａ
Generation of Progress”，Lipton，DiMascio
およびKillam（編集），Raven Press，N.Y.，
1978，pp1021−1032；およびMarsdenらの
“Psychiatric Aspects of
NeurologicalDisease”，BensonおよびBlumers
（編集），Grune and Stratton，N.Y.1975，
pp219−265〕までがある。 実質的に、錐体外障害は不随意運動（震え、不
随意筋収縮など）、随意運動障害（遅鈍、運動機
能低下または運動麻痺）、および筋肉の調子およ
び状態の変化（異常緊張、筋肉硬直、平衡感覚異
常）などの症候群によつて特徴づけることができ
る。パーキンソン病、神経系誘発錐体外症候群
（EPS）、および緩歩運動障害は個別の錐体外運動
障害の実例である。このような障害は自然に起る
こともあり、あるいは薬物投与の結果として起る
こともある。 本発明の方法は錐体外運動障害（パーキンソン
病および薬物誘発の錐体外症候群（EPS）がその
２つの特定の実例である）の軽減を意図するもの
である。本発明の方法はこのような治療を必要と
する患者にバスピロンまたは医薬的に許容しうる
その酸付加塩を投与することから実質的に成る。
バスピロンの医薬的に許容しうる酸付加塩および
その医薬処方物は上記のWuらの米国特許第
3717634号およびCastenらの米国特許第4182763
号に記載されており、これらの全体を引用によつ
てここにくみ入れる。本発明の方法にとつて、バ
スピロン塩酸塩を分割した調剤量で約10mg〜60mg
経口投与するのが好ましい調剤法であると考えら
れる。 中枢神経系機能障害から生ずる強直症（カタレ
プシー）は錐体外症患；精神分裂症；および“錐
体外副作用”（EPS）として総括的に知られる神
経系誘発副作用群；を包含する神経学的、心理学
的、および医療起因の障害における共通の臨床的
特徴であると観察される。ヒトにおいては、カタ
レプシーは運動麻痺、情熱を失なつた無表情の状
態、凍結したような状態、およびヒポミミア（仮
面のような表情）によつて表われるが、動物類の
カタレプシーは運動麻痺、および長時間つづく押
しつけられたような、通常はぎこちない状態の形
体をとる。 カタレプシー状態において、動物は筋肉の調子
を保持し、痛みの刺戟に反応し、そして復原反射
を保持するけれども、ぎこちない状態から解放さ
れず、自然に生き生きとした状態は示さない。実
験動物の薬物誘発カタレプシーは薬理学的試験の
基礎として役立つ。実験動物の薬物誘発カタレプ
シーの程度は(a)高い水平棒の上の又はプラツトホ
ーム頂部のネズミの前足の長い停帯、(b)垂直網格
子上のしがみつきと無運動の保持（通常のネズミ
はよじ登る）、(c)ぎこちない、押しつけられたよ
うな状態、および(d)開放フイールド試験における
損なわされた機能（通常のネズミは迅速に壁に向
つて走るのに対して神経系処理動物は無運動のま
までいる）によつて評価することができる。 ヒトにおいては臨床的にパーキンソン病症候を
生ぜしめる、向精神薬剤として与えた神経系薬物
は、動物に投与するときにはカタレプシーを誘発
する。動物におけるこの神経系誘発運動麻痺症候
群はヒトにおける臨床EPSに対して受け入れられ
るモデルとなつた。この動物モデルの有用性は、
これらの動物研究における神経系のカタレプシー
効果とその使用後のヒトのEPSの発生との間の一
般に良好な相関関係によつて強化される。ヒトに
おいて目だつた錐体外効果を生ぜしめない薬物は
実験動物にもカタレプシーを生ぜしめない。拡張
として、この薬物誘発カタレプシーを逆転させる
能力をもつ薬剤は錐体外組織のこれらの障害を軽
減させる候補になる。実例として、錐体外運動障
害を治療するために臨床的に使用される主要な薬
剤であるコリン抑制剤はネズミにおけるこの薬物
誘発カタレプシーを逆転させる。錐体外運動障害
の治療に使用されてきた他の薬剤は多数の薬理学
的種類のもの、たとえばコリン抑制剤（上記のと
おり）、抗ヒスタミン、ドパミン放出剤たとえば
アダマンチン、ドパミン前駆体、DOPAデカル
ボキシラーゼ抑制剤、ブロモクリプチン、および
ジアゼパムを表わす。 本発明は、錐体外運動障害の治療に現在使用さ
れているものとは構造的に関係のない薬剤である
バスピロンがネズミにおけるフエノチアジン誘発
カタレプシーを有力に逆転させるという観察から
生じたものである。この作用の機構は明らかでは
ないが、バスピロンがコリン抑制活性をもたない
ことは既に示されていたことであつた。フエノチ
アジン誘発カタレプシーをもつネズミにその活性
を保持する点において、バスピロンは錐体外運動
障害として分類されるヒトの特定の症候群を軽減
させるのに有用であることが期待される。バスピ
ロンの投与は、パーキンソン病、神経系誘発錐体
外症候群（EPS）および緩歩機能障害の治療の指
針となるであろう。パーキンソン病および臨床
EPSのバスピロンによる治療の有用性は実験動物
試験結果とこれらの症候群への臨床的利用との間
の前述の相関関係をもとにして期待される。バス
ピロンの薬理学のある面は、その投与が緩歩運動
障害の治療に有用であることを示唆している。バ
スピロンは神経系誘発カタレプシーの有力な逆転
を生ぜしめるばかりではなく、ドパミン消耗剤に
よつて誘発されるカタレプシーをも逆転させる。
このことはバスピロンの抗カタレプシー作用がド
パミン系に及ぼすその作用と無関係であることを
示唆するものである。これらの機構的な考察の妥
当性は前記の発明の背景において述べた詳細な精
神医薬の薬理学の文献に照らして更に明らかにな
る。 本発明によるバスピロンの投与は非経口、経
口、あるいは直腸のルートによつて行ないうる。
然し、経口ルートが好ましい。動物実験における
カタレプシー逆転に有効であつた４〜10mg／Kgの
調剤量レベルは抗不安剤としての効果を引き出す
レベルと似ている。錐体外運動障害を軽減させる
ための臨床的調剤量の範囲は抗不安剤としての用
途の場合とほゞ同じであるが、ある程度まで変化
させることができ、投与すべきバスピロンの量は
１日当り約100mg以下、一般には10mg〜60mgの範
囲、そして好ましくは20〜30mgの範囲である。調
剤量は個々の患者に応じて処方されるべきもので
あるから、通常の実施は５mgを１日に２〜３回投
与する調剤量で始め、次いでその調剤量を２〜３
日毎に各調剤時に５mgづつ増大させ、このような
増大を所望の応答がえられるまで、又は患者が副
作用を示すまでつづける。単一の１日分の調剤量
がある種の場合には適用しうる。 実施例 １ フエノチアジン誘発カタレプシーモデル 耐性のある雄ネズミを各10匹の数グループに分
け、トリフルオペラジン（15mg／Kg、経口）を投
与した。次いでこれらの動物を静かな部屋におい
た個々のカゴに入れた。１時間および２時間の間
隔でこれらの動物を注意深く拾い上げてそれらの
前足をカゴの側面の頂部ヘリにおくことによつて
カタレプシーを調べた。この動物が30秒間この位
置において動かないままでいたら、カタレプシー
が存在するものと考えられる。トリフルオペラジ
ンの投与から２1/2時間後に、試験化合物を種々
の調剤量で経口投与した。試験化合物の投与から
30分後に（トリフルオペラジン投与から３時間後
に）、これらの動物のカタレプシーの逆転を調べ
た。通常、この時間経過においては、トリフルオ
ペラジンは動物の100％にカタレプシーを生ぜし
めた。Berksonの方法〔J.Berkson，J.American
Statistical Association，48：565−599（1953）〕
によりED₅₀（95％信頼限界）を求めた。 バスピロン塩酸塩について次の結果がえられ
た。

【表】 これらの結果はバスピロン塩酸塩について3.6
（2.6〜4.9）mg／KgのED₅₀値を与えた。 上記の表において、略号“p.o.”は“経口投
与”を意味し、ED₅₀は試験動物の50％が応答す
る有効調剤量である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 実質的に非毒性の錐体外運動障害軽減量のバ
   スピロンまたは医薬的に許容しうるその酸付加塩
   からなることを特徴とする錐体外運動障害を軽減
   させる治療薬。 ２ バスピロン塩酸塩を使用し、その調剤量を経
   口投与するための特許請求の範囲第１項記載の
   薬。 ３ 錐体外運動障害がパーキンソン病、神経系誘
   発錐体外症候群、および緩歩運動障害から成る群
   からえらばれる特許請求の範囲第１項記載の薬。 ４ 成人用であり、１日に２〜３回投与し、そし
   てこのような１日の調剤量の合計が約10mg〜60mg
   の量である特許請求の範囲第３項記載の薬。 ５ ヒト以外の動物用である特許請求の範囲第１
   項または第２項に記載の薬。