JPH04230215A - 無定形ジェムフィブロジル - Google Patents
無定形ジェムフィブロジルInfo
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- JPH04230215A JPH04230215A JP3143036A JP14303691A JPH04230215A JP H04230215 A JPH04230215 A JP H04230215A JP 3143036 A JP3143036 A JP 3143036A JP 14303691 A JP14303691 A JP 14303691A JP H04230215 A JPH04230215 A JP H04230215A
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- gemfibrozil
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- dimethylpentanoic acid
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】本発明はジェムフィブロジル（ｇｅｍｆｉ
ｂｒｏｚｉｌ）の新規な物理的形態に関する。
ｂｒｏｚｉｌ）の新規な物理的形態に関する。
【０００２】
【発明の背景】ジェムフィブロジル、すなわち５−（２
，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタ
ン酸は広く使用されている抗高リポ蛋白血症剤である。 物理学的には、この化合物は６１°〜６３℃の範囲で熔
融する（ヘキサン）結晶性物質で、１５８〜１５９℃／
０．０２の沸点を示す。その通常の１日用量は高く、一
般に約１２００ｍｇであり、これは多分、貧弱な水溶性
によるものと考えられる。用量がきわめて大きいため、
投与される剤形のサイズを小さくできるような処方に多
くの研究が向けられてきた。また、別のアプローチとし
て、この薬剤の生物学的利用性を増大させて必要な用量
を低減させる試みも行われてきた。
，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタ
ン酸は広く使用されている抗高リポ蛋白血症剤である。 物理学的には、この化合物は６１°〜６３℃の範囲で熔
融する（ヘキサン）結晶性物質で、１５８〜１５９℃／
０．０２の沸点を示す。その通常の１日用量は高く、一
般に約１２００ｍｇであり、これは多分、貧弱な水溶性
によるものと考えられる。用量がきわめて大きいため、
投与される剤形のサイズを小さくできるような処方に多
くの研究が向けられてきた。また、別のアプローチとし
て、この薬剤の生物学的利用性を増大させて必要な用量
を低減させる試みも行われてきた。
【０００３】米国特許第４，７１６，０３３号には、と
くにジェムフィブロジルを包含する医薬と、それに吸着
した界面活性剤を有する医薬吸着質が開示されている。
くにジェムフィブロジルを包含する医薬と、それに吸着
した界面活性剤を有する医薬吸着質が開示されている。
【０００４】米国特許第４，７５３，８００号には、と
くにジェムフィブロジルを包含する医薬を、それに吸着
させた食用ワックス中に分散させて含む医薬吸着質が開
示されている。
くにジェムフィブロジルを包含する医薬を、それに吸着
させた食用ワックス中に分散させて含む医薬吸着質が開
示されている。
【０００５】米国特許第４，８１４，３５４号には、陰
イオン交換樹脂脂質調整剤、たとえばコレスチラミンま
たはコレスチポールおよびジェムフィブロジルの医薬組
成物が開示されている。
イオン交換樹脂脂質調整剤、たとえばコレスチラミンま
たはコレスチポールおよびジェムフィブロジルの医薬組
成物が開示されている。
【０００６】米国特許第４，７７８，６７６号にはコー
ティングされたコレスチラミンと糖菓マトリックスのチ
ュアブル糖菓送達系が開示されている。
ティングされたコレスチラミンと糖菓マトリックスのチ
ュアブル糖菓送達系が開示されている。
【０００７】米国特許第４，８１６，２６４号には、薬
剤とセルロース性ゲル化ポリマーの核部分および核の周
囲の半透過性膜を有する経口送達系が開示されている。
剤とセルロース性ゲル化ポリマーの核部分および核の周
囲の半透過性膜を有する経口送達系が開示されている。
【０００８】米国特許第４，８６５，８５０号には、と
くにジェムフィブロジルを包含する脂肪受容体をそれら
の表面上に有する非生物分解性コラーゲン粒子を投与す
ることによる胃腸管からの脂肪の排出方法が開示されて
いる。
くにジェムフィブロジルを包含する脂肪受容体をそれら
の表面上に有する非生物分解性コラーゲン粒子を投与す
ることによる胃腸管からの脂肪の排出方法が開示されて
いる。
【０００９】ＥＰ−Ａ ２９５，６３７ Ａ２号には、
とくにジェムフィブロジルを包含する脂質調整成分を、
アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラー
ゼのインヒビターと配合した医薬組成物が開示されてい
る。
とくにジェムフィブロジルを包含する脂質調整成分を、
アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラー
ゼのインヒビターと配合した医薬組成物が開示されてい
る。
【００１０】ＥＰ−Ａ ２６１，６９３ Ａ１号には、
それが腸の近位部位に到達するまでは安定であるように
前処置した、とくにジェムフィブロジルを包含する脂質
調整成分が開示されている。
それが腸の近位部位に到達するまでは安定であるように
前処置した、とくにジェムフィブロジルを包含する脂質
調整成分が開示されている。
【００１１】ＰＣＴ ＷＯ ８８／０５２９６号には、
とくにジェムフィブロジルを包含する脂質調整成分を、
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ
レダクターゼのインヒビターと配合した医薬組成物が開
示されている。
とくにジェムフィブロジルを包含する脂質調整成分を、
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ
レダクターゼのインヒビターと配合した医薬組成物が開
示されている。
【００１２】
本発明は、溶出速度が改善され、したがって高い生物学
的利用性を有するジェムフィブロジルの新規な物理的形
態に関する。とくに本発明は、ポリビニルピロリドンと
の均一な固体分散系中における無定形５−（２，５−ジ
メチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸に関
する。この固体分散系は、熔融時に遷移エンタルピーを
示さない。すなわち、融解の潜熱を有する固体の場合の
一次相遷移に特徴的な、固体から液体への相遷移におけ
るエンタルピーの不連続性を示さず、この固体分散系は
、相遷移点で実質的に連続的なエンタルピーを示す。こ
のことは添付の図面から明らかである。
的利用性を有するジェムフィブロジルの新規な物理的形
態に関する。とくに本発明は、ポリビニルピロリドンと
の均一な固体分散系中における無定形５−（２，５−ジ
メチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸に関
する。この固体分散系は、熔融時に遷移エンタルピーを
示さない。すなわち、融解の潜熱を有する固体の場合の
一次相遷移に特徴的な、固体から液体への相遷移におけ
るエンタルピーの不連続性を示さず、この固体分散系は
、相遷移点で実質的に連続的なエンタルピーを示す。こ
のことは添付の図面から明らかである。
【００１３】図１は、結晶ジェムフィブロジルの示差走
査熱量計プロット（カロリー／分対温度）であり、図２
は、再融解ジェムフィブロジルの示差走査熱量計プロッ
トであり、 図３は、本発明による典型的固体分散系のジェムフィブ
ロジルについての類似の示差走査熱量計プロットである
。
査熱量計プロット（カロリー／分対温度）であり、図２
は、再融解ジェムフィブロジルの示差走査熱量計プロッ
トであり、 図３は、本発明による典型的固体分散系のジェムフィブ
ロジルについての類似の示差走査熱量計プロットである
。
【００１４】５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２
，２−ジメチルペンタン酸とポリビニルピロリドンの重
量比は約１０：１〜１：１０の範囲、とくに２：１〜約
１：２である。好ましい比は約１：１である。この固体
分散系は、結晶ジェムフィブロジルを熔融し、適当量の
ポリビニルピロリドンと混合し、この混合物を放冷する
ことによって、容易に製造される。冷却された固体分散
系をついで、慣用の粉砕技術によって粒子に変換し、こ
の粒子を顆粒化しまた、たとえば慣用のカプセルへの充
填、錠剤への圧縮、もしくは常用の賦形剤を加えて単に
分散性粉末の形態に変換することができる。
，２−ジメチルペンタン酸とポリビニルピロリドンの重
量比は約１０：１〜１：１０の範囲、とくに２：１〜約
１：２である。好ましい比は約１：１である。この固体
分散系は、結晶ジェムフィブロジルを熔融し、適当量の
ポリビニルピロリドンと混合し、この混合物を放冷する
ことによって、容易に製造される。冷却された固体分散
系をついで、慣用の粉砕技術によって粒子に変換し、こ
の粒子を顆粒化しまた、たとえば慣用のカプセルへの充
填、錠剤への圧縮、もしくは常用の賦形剤を加えて単に
分散性粉末の形態に変換することができる。
【００１５】別法として、固体分散系は、ジェムフィブ
ロジルとＰＶＰを所望の比率で慣用の有機溶媒に溶解し
、溶媒を完全に蒸発させることによっても製造できる。
ロジルとＰＶＰを所望の比率で慣用の有機溶媒に溶解し
、溶媒を完全に蒸発させることによっても製造できる。
【００１６】固体分散系の語は、本明細書においては、
活性成分がポリマーマトリックス中に配置され、２成分
の間に明瞭に識別可能な界面が存在するマトリックス組
成とは異なる、均一な物理的性状の物質を指して用いら
れる。このように、本発明の物質は均一で２成分間に界
面をもたない。
活性成分がポリマーマトリックス中に配置され、２成分
の間に明瞭に識別可能な界面が存在するマトリックス組
成とは異なる、均一な物理的性状の物質を指して用いら
れる。このように、本発明の物質は均一で２成分間に界
面をもたない。
【００１７】現在までの研究によれば、ポリビニルピロ
リドンとジェムフィブロジルとは、一次相遷移を示さな
い固体分散系の形成能において独特であることがわかっ
ている。一方、他の様々な物質では、結晶ジェムフィブ
ロジルと混合しても、得られた混合物は結晶性物質の場
合にみられるのと類似の一次相遷移を示す。
リドンとジェムフィブロジルとは、一次相遷移を示さな
い固体分散系の形成能において独特であることがわかっ
ている。一方、他の様々な物質では、結晶ジェムフィブ
ロジルと混合しても、得られた混合物は結晶性物質の場
合にみられるのと類似の一次相遷移を示す。
【００１８】固体分散系は、固体または粒子のいずれと
しても、医薬組成物の処方に際し、結晶ジェムフィブロ
ジルと全く同様に用いられる。しかしながら、以下に述
べるように、固体分散系は溶出速度に有意な改善を示し
、それにより生物学的利用性が高くなっている。
しても、医薬組成物の処方に際し、結晶ジェムフィブロ
ジルと全く同様に用いられる。しかしながら、以下に述
べるように、固体分散系は溶出速度に有意な改善を示し
、それにより生物学的利用性が高くなっている。
【００１９】医薬組成物の処方に際しては、様々な賦形
剤を固体分散系と混合することができる。これらの賦形
剤には、充填剤たとえばデンプン、セルロース誘導体、
糖および類似の多糖；分離剤または接着防止剤たとえば
カオリン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、二酸化
ケイ素、炭酸カルシウム等；可塑剤；安定剤；滑沢剤た
とえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド状二酸化ケイ素、ス
テアリン酸、ポリエチレングリコール等；界面活性剤た
とえばポリソルベートおよびラウリル硫酸ナトリウムな
どが包含される。
剤を固体分散系と混合することができる。これらの賦形
剤には、充填剤たとえばデンプン、セルロース誘導体、
糖および類似の多糖；分離剤または接着防止剤たとえば
カオリン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、二酸化
ケイ素、炭酸カルシウム等；可塑剤；安定剤；滑沢剤た
とえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド状二酸化ケイ素、ス
テアリン酸、ポリエチレングリコール等；界面活性剤た
とえばポリソルベートおよびラウリル硫酸ナトリウムな
どが包含される。
【００２０】以下の実施例は、本発明の性質をさらに特
徴づけるためのものであるが、本発明の範囲の限定を意
図するものではない。本発明の範囲は特許請求の範囲の
記載によってのみ定義される。
徴づけるためのものであるが、本発明の範囲の限定を意
図するものではない。本発明の範囲は特許請求の範囲の
記載によってのみ定義される。
【００２１】
【実施例】５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，
２−ジメチルペンタン酸１００重量部をスチームジャケ
ットを付したミキサー中で、熔融するまで加熱する。つ
いで、ポリビニルピロリドン１００重量部を加えて、両
者を緊密に混合する。得られた固体分散系を放冷する。
２−ジメチルペンタン酸１００重量部をスチームジャケ
ットを付したミキサー中で、熔融するまで加熱する。つ
いで、ポリビニルピロリドン１００重量部を加えて、両
者を緊密に混合する。得られた固体分散系を放冷する。
【００２２】この固体分散系は５５〜６０℃の領域で液
体に変化して明瞭な融点を示さず、図３に示すようにこ
の相遷移においては遷移エンタルピーは認められない。 これに反し、図１および図２に示すように、結晶性物質
は再融解しても、ＤＳＣプロットにピークがみられ、一
次遷移が指示される。
体に変化して明瞭な融点を示さず、図３に示すようにこ
の相遷移においては遷移エンタルピーは認められない。 これに反し、図１および図２に示すように、結晶性物質
は再融解しても、ＤＳＣプロットにピークがみられ、一
次遷移が指示される。
【００２３】例えば図１においては、温度を５．００°
／分の割合で上昇させると、５６．４１°と６８．３１
℃の間で、２４．９３ｃａｌ／ｇの吸熱ピーク（融解熱
に相当）を生じる。
／分の割合で上昇させると、５６．４１°と６８．３１
℃の間で、２４．９３ｃａｌ／ｇの吸熱ピーク（融解熱
に相当）を生じる。
【００２４】同様に図２に示すように、予め融解したの
ち冷却して再び固化させたジェムフィブロジルも、５６
．６２°と６８．１１℃（５．００°／分）の間で２４
．４１ｃａｌ／ｇの吸熱ピークを示す。
ち冷却して再び固化させたジェムフィブロジルも、５６
．６２°と６８．１１℃（５．００°／分）の間で２４
．４１ｃａｌ／ｇの吸熱ピークを示す。
【００２５】しかしながら、図３に示すように、ジェム
フィブロジルとポリビニルピロリドンの１：１固体分散
系ではピークは認められない（ポリビニルピロリドン自
体は試験された範囲では熱的に不活性であることもわか
る）。
フィブロジルとポリビニルピロリドンの１：１固体分散
系ではピークは認められない（ポリビニルピロリドン自
体は試験された範囲では熱的に不活性であることもわか
る）。
【００２６】上述の固体分散系は粉砕し、他の点では慣
用のジェムフィブロジル医薬組成物たとえば錠剤、カプ
セルおよび分散性粉末形態に使用できる。
用のジェムフィブロジル医薬組成物たとえば錠剤、カプ
セルおよび分散性粉末形態に使用できる。
【００２７】この新規な形態の優れた溶出速度は、結晶
５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチ
ルペンタン酸を固体分散系と比較した以下のデータから
明らかである。
５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチ
ルペンタン酸を固体分散系と比較した以下のデータから
明らかである。
【００２８】
【表１】
【００２９】上表から明らかなように、固体分散系の水
中での溶出速度は、結晶性物質の場合の少なくとも２倍
である。
中での溶出速度は、結晶性物質の場合の少なくとも２倍
である。
【図１】結晶ジェムフィブロジルの示差走査熱量計プロ
ット。
ット。
【図２】再融解したジェムフィブロジルの示差走査熱量
計プロット。
計プロット。
【図３】本発明による固体分散系ジェムフィブロジルの
示差走査熱量計プロット。
示差走査熱量計プロット。
Claims (6)
- 【請求項１】 ５−（２，５−ジメチルフェノキシ）
−２，２−ジメチルペンタン酸対ポリビニルピロリドン
の重量比が約１０：１〜約１：１０である、熔融しても
遷移エンタルピーを示さない、ポリビニルピロリドンと
の均一固体分散系中の無定形５−（２，５−ジメチルフ
ェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸。 - 【請求項２】 ５−（２，５−ジメチルフェノキシ）
−２，２−ジメチルペンタン酸対ポリビニルピロリドン
の重量比が約２：１〜約１：２である請求項１記載の無
定形５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジ
メチルペンタン酸。 - 【請求項３】 ５−（２，５−ジメチルフェノキシ）
−２，２−ジメチルペンタン酸対ポリビニルピロリドン
の重量比が約１：１である請求項１記載の無定形５−（
２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペン
タン酸。 - 【請求項４】 均一固体分散系は粒状の形態である請
求項１記載の無定形５−（２，５−ジメチルフェノキシ
）−２，２−ジメチルペンタン酸。 - 【請求項５】 ５−（２，５−ジメチルフェノキシ）
−２，２−ジメチルペンタン酸を活性な抗高リポ蛋白血
症成分として含有する経口投与用医薬組成物において、
５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチ
ルペンタン酸を請求項１記載の均一固体分散系の物理的
形態で使用することからなる改良。 - 【請求項６】 医薬組成物は錠剤、カプセルまたは分
散可能な粉末形態である請求項５記載の改良。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US53916090A | 1990-06-15 | 1990-06-15 | |
| US539160 | 1990-06-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04230215A true JPH04230215A (ja) | 1992-08-19 |
Family
ID=24150050
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3143036A Pending JPH04230215A (ja) | 1990-06-15 | 1991-06-14 | 無定形ジェムフィブロジル |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0462066A1 (ja) |
| JP (1) | JPH04230215A (ja) |
| KR (1) | KR920000317A (ja) |
| AU (1) | AU7837891A (ja) |
| CA (1) | CA2044509A1 (ja) |
| FI (1) | FI912883A7 (ja) |
| IE (1) | IE912040A1 (ja) |
| NO (1) | NO912303L (ja) |
| PT (1) | PT97988A (ja) |
| ZA (1) | ZA914586B (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2281697A (en) * | 1993-09-14 | 1995-03-15 | Euro Celtique Sa | Laxative compositions in capsules |
| ES2251985T3 (es) | 1999-03-24 | 2006-05-16 | R.P. Scherer Technologies, Inc. | Particula granulada para mejorar la solubilidad acuosa de farmacos, y su procedimiento de preparacion. |
| US6465011B2 (en) * | 1999-05-29 | 2002-10-15 | Abbott Laboratories | Formulations comprising lipid-regulating agents |
| GB9920558D0 (en) * | 1999-08-31 | 1999-11-03 | Bradford Particle Design Ltd | Methods for particle formation and their products |
| TNSN03137A1 (en) | 2001-06-22 | 2005-12-23 | Pfizer Prod Inc | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING LOW SOLUBILITY AND / OR ACID SENSITIVE DRUGS AND NEUTRALIZED ACID POLYMERS. |
| JP2004534812A (ja) | 2001-06-22 | 2004-11-18 | ファイザー・プロダクツ・インク | 薬物および中性ポリマーの分散物の医薬組成物 |
| CN102942473B (zh) * | 2012-11-12 | 2015-03-25 | 浙江精进药业有限公司 | 吉非罗齐粉体的制备方法 |
| CN108558654B (zh) * | 2018-06-02 | 2021-09-07 | 浙江精进药业有限公司 | 吉非罗齐晶型ⅰ的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH658188A5 (de) * | 1984-03-23 | 1986-10-31 | Ciba Geigy Ag | Lagerstabile schnellzerfallende pharmazeutische presslinge. |
| US4816264A (en) * | 1986-06-06 | 1989-03-28 | Warner-Lambert Company | Sustained release formulations |
| US4925676A (en) * | 1989-02-02 | 1990-05-15 | Warner-Lambert Company | Extended release gemfibrozil composition |
| US4927639A (en) * | 1989-02-02 | 1990-05-22 | Warner-Lambert Company | Modified release gemfibrozil composition |
-
1991
- 1991-06-10 EP EP91810433A patent/EP0462066A1/en not_active Withdrawn
- 1991-06-13 AU AU78378/91A patent/AU7837891A/en not_active Abandoned
- 1991-06-13 CA CA002044509A patent/CA2044509A1/en not_active Abandoned
- 1991-06-14 PT PT97988A patent/PT97988A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-06-14 KR KR1019910009796A patent/KR920000317A/ko not_active Withdrawn
- 1991-06-14 IE IE204091A patent/IE912040A1/en unknown
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