JPH04230294A - 抗アンドロゲン剤としての特異的な１７β−チオベンゾイル−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン類 - Google Patents
抗アンドロゲン剤としての特異的な１７β−チオベンゾイル−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン類Info
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- JPH04230294A JPH04230294A JP3147089A JP14708991A JPH04230294A JP H04230294 A JPH04230294 A JP H04230294A JP 3147089 A JP3147089 A JP 3147089A JP 14708991 A JP14708991 A JP 14708991A JP H04230294 A JPH04230294 A JP H04230294A
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- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
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-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】本発明は新規な特異的１７β−チオベンゾ
イル−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−
オン類及びイオウ含有関連化合物及びそれらの化合物の
抗アンドロゲン剤としての使用法に関する。
イル−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−
オン類及びイオウ含有関連化合物及びそれらの化合物の
抗アンドロゲン剤としての使用法に関する。
【０００２】尋常性ざ瘡、脂漏、女性多毛症及び男性型
禿頭及び良性前立腺肥大のようなある種の望ましくない
生理的発現が、テストステロン又は代謝系にに於ける類
似のアンドロゲンホルモンの過剰蓄積による高アンドロ
ゲン性刺激の結果であることは本技術分野において確立
されていることである。アンドロゲン過剰による望まし
くない結果に拮抗する化学療法剤を提供する初期の試み
は、それ自身も望ましくないホルモン活性を有する数種
のステロイド系抗アンドロゲンの発見にあった。例えば
エストロゲンはアンドロゲンの作用を妨げるばかりでな
く女性化作用も有している。非ステロイド系抗アンドロ
ゲン類、例えば４′−ニトロ−３′−トリフルオロメチ
ルイソブチルアニリドなども開発された。ネリ（Ｎｅｒ
ｉ）等、Ｅｎｄｏ．、第９１巻、Ｎｏ． ２（１９７２
年）参照。しかしながらこれらの生成物にはホルモン作
用はないが、末梢的に活性であり、天然のアンドロゲン
とその受容部位が同じであり、従って男性患者や女性患
者の男性胎児を女性化する傾向がある。
禿頭及び良性前立腺肥大のようなある種の望ましくない
生理的発現が、テストステロン又は代謝系にに於ける類
似のアンドロゲンホルモンの過剰蓄積による高アンドロ
ゲン性刺激の結果であることは本技術分野において確立
されていることである。アンドロゲン過剰による望まし
くない結果に拮抗する化学療法剤を提供する初期の試み
は、それ自身も望ましくないホルモン活性を有する数種
のステロイド系抗アンドロゲンの発見にあった。例えば
エストロゲンはアンドロゲンの作用を妨げるばかりでな
く女性化作用も有している。非ステロイド系抗アンドロ
ゲン類、例えば４′−ニトロ−３′−トリフルオロメチ
ルイソブチルアニリドなども開発された。ネリ（Ｎｅｒ
ｉ）等、Ｅｎｄｏ．、第９１巻、Ｎｏ． ２（１９７２
年）参照。しかしながらこれらの生成物にはホルモン作
用はないが、末梢的に活性であり、天然のアンドロゲン
とその受容部位が同じであり、従って男性患者や女性患
者の男性胎児を女性化する傾向がある。
【０００３】最近になってある標的臓器のアンドロゲン
活性の主な伝達物質が５α−ジヒドロテストステロンで
あり、テストステロン−５α−レダクターゼの作用によ
って標的臓器に於て局部的に生成されることが本技術分
野において知られるに至った。従ってテストステロン−
５α−レダクターゼの阻害剤がアンドロゲン過剰性の徴
候を予防又は軽減するために働くであろうことが想定さ
れ、証明された。ナイフェ（Ｎａｙｆｅ） 等、ステロ
イド、第１４巻、２６９頁（１９６９年）はメチル４−
アンドロステン−３−オン−１７β−カルボキシレート
がテストステロン−５α−レダクターゼ阻害剤であるこ
とを試験管内で証明している。次いでホイヒト（Ｖｏｉ
ｇｔ） 及びヒシア（Ｈｓｉａ）、エンドクリノロジー
、第９２巻、１２１６頁（１９７３年）カナダ特許第９
７０，６９２号は上記エステル及びもとの基体の遊離酸
４−アンドロステン−３−オン−１７β−カルボン酸が
、共に試験管内でテストステロン−５α−レダクターゼ
の有効な阻害剤であることを証明している。更に彼らは
テストステロンあるいは５α−ジヒドロテストステロン
を局所投与するとアンドロゲン依存性皮脂構造である雌
のハムスターの側腹臓器の巨大化を生じることを証明し
ている。しかしながら４−アンドロステン−３−オン−
１７β−カルボン酸又はそのメチルエステルを同時に投
与するとテストステロンによって生じる応答を阻止した
が、５α−ジヒドロテストステロンによって生じる応答
は阻止しなかった。これらの結果はこれらの化合物がテ
ストステロン−５α−レダクターゼを阻害する能力を有
していることにより抗アンドロゲン性であるということ
を示したものであると説明されている。
活性の主な伝達物質が５α−ジヒドロテストステロンで
あり、テストステロン−５α−レダクターゼの作用によ
って標的臓器に於て局部的に生成されることが本技術分
野において知られるに至った。従ってテストステロン−
５α−レダクターゼの阻害剤がアンドロゲン過剰性の徴
候を予防又は軽減するために働くであろうことが想定さ
れ、証明された。ナイフェ（Ｎａｙｆｅ） 等、ステロ
イド、第１４巻、２６９頁（１９６９年）はメチル４−
アンドロステン−３−オン−１７β−カルボキシレート
がテストステロン−５α−レダクターゼ阻害剤であるこ
とを試験管内で証明している。次いでホイヒト（Ｖｏｉ
ｇｔ） 及びヒシア（Ｈｓｉａ）、エンドクリノロジー
、第９２巻、１２１６頁（１９７３年）カナダ特許第９
７０，６９２号は上記エステル及びもとの基体の遊離酸
４−アンドロステン−３−オン−１７β−カルボン酸が
、共に試験管内でテストステロン−５α−レダクターゼ
の有効な阻害剤であることを証明している。更に彼らは
テストステロンあるいは５α−ジヒドロテストステロン
を局所投与するとアンドロゲン依存性皮脂構造である雌
のハムスターの側腹臓器の巨大化を生じることを証明し
ている。しかしながら４−アンドロステン−３−オン−
１７β−カルボン酸又はそのメチルエステルを同時に投
与するとテストステロンによって生じる応答を阻止した
が、５α−ジヒドロテストステロンによって生じる応答
は阻止しなかった。これらの結果はこれらの化合物がテ
ストステロン−５α−レダクターゼを阻害する能力を有
していることにより抗アンドロゲン性であるということ
を示したものであると説明されている。
【０００４】多数の４−アザステロイド化合物が知られ
ている。例えば米国特許第２，２２７，８７６号、同第
３，２３９，４１７号、同第３，２６４，３０１号及び
同第３，２８５，９１８号、仏特許第１，４６５，５４
４号、ドーレンボス（Ｄｏｏｒｅｎｂｏｓ） 及びソロ
モンス（Ｓｏｌｏｍｏｎｓ）、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ
．第６２巻、４、６３８〜６４０頁（１９７３年）、ド
ーレンボス及びブラウン（Ｂｒｏｗｎ） 、Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍ．Ｓｃｉ．第６０巻、８、１２３４〜１２３５頁（
１９７１年）及びドーレンボス及びキム（Ｋｉｍ）、Ｊ
．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．第６３巻、４、６２０〜６２２
頁（１９７４年）参照。
ている。例えば米国特許第２，２２７，８７６号、同第
３，２３９，４１７号、同第３，２６４，３０１号及び
同第３，２８５，９１８号、仏特許第１，４６５，５４
４号、ドーレンボス（Ｄｏｏｒｅｎｂｏｓ） 及びソロ
モンス（Ｓｏｌｏｍｏｎｓ）、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ
．第６２巻、４、６３８〜６４０頁（１９７３年）、ド
ーレンボス及びブラウン（Ｂｒｏｗｎ） 、Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍ．Ｓｃｉ．第６０巻、８、１２３４〜１２３５頁（
１９７１年）及びドーレンボス及びキム（Ｋｉｍ）、Ｊ
．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．第６３巻、４、６２０〜６２２
頁（１９７４年）参照。
【０００５】更に米国特許第４，３７７，５８４号、同
第４，２２０，７７５号、同第４，８５９，６８１号、
同第４，７６０，０７１号及び論文Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ． 第２７巻、１６９０〜１７０１号（１９８４年）
及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． 第２９巻、２９９８〜２
３１５頁（１９８６年）、ラスマッセン（Ｒａｓｍｕｓ
ｓｏｎ） 等、カーリン（Ｃａｒｌｉｎ）等の米国特許
第４，８４５，１０４号及びカイネリ（Ｃａｉｎｅｌｌ
ｉ）等の米国特許第４，７３２，８９７号はアンドロゲ
ン過剰症状の治療に有用であるという４−アザ−１７β
−置換−５α−アンドロスタン−３−オンを記載してい
る。しかしながら引用文献には、いずれも、本発明の１
７β−チオベンゾイル−４−アザ−５α−アンドロスタ
−１−エン−３−オンが、非常に効力のあるテストステ
ロン−５α−レダクターゼ阻害剤として有用であること
を示唆していない。
第４，２２０，７７５号、同第４，８５９，６８１号、
同第４，７６０，０７１号及び論文Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ． 第２７巻、１６９０〜１７０１号（１９８４年）
及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． 第２９巻、２９９８〜２
３１５頁（１９８６年）、ラスマッセン（Ｒａｓｍｕｓ
ｓｏｎ） 等、カーリン（Ｃａｒｌｉｎ）等の米国特許
第４，８４５，１０４号及びカイネリ（Ｃａｉｎｅｌｌ
ｉ）等の米国特許第４，７３２，８９７号はアンドロゲ
ン過剰症状の治療に有用であるという４−アザ−１７β
−置換−５α−アンドロスタン−３−オンを記載してい
る。しかしながら引用文献には、いずれも、本発明の１
７β−チオベンゾイル−４−アザ−５α−アンドロスタ
−１−エン−３−オンが、非常に効力のあるテストステ
ロン−５α−レダクターゼ阻害剤として有用であること
を示唆していない。
【０００６】本発明は新規な１７β−チオベンゾイル−
４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン類
及び関連化合物、それらの製造方法、有効成分として新
規な化合物を包含している医薬製剤及びテストステロン
−５α−レダクターゼを阻害しアンドロゲン過剰症状を
新規な化合物又はそれらの医薬製剤で治療する方法に関
する。
４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン類
及び関連化合物、それらの製造方法、有効成分として新
規な化合物を包含している医薬製剤及びテストステロン
−５α−レダクターゼを阻害しアンドロゲン過剰症状を
新規な化合物又はそれらの医薬製剤で治療する方法に関
する。
【０００７】本発明によれば式：
【化３】
【０００８】｛式中、Ｒは水素、メチル及びエチルから
選択され、Ｒ２ は−ＳＨ、−ＳＣ１ 〜Ｃ４ アルキ
ル、−ＳＯＣ１ 〜Ｃ４ アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１
〜Ｃ４ アルキル、−ＳＯ２ Ｎ（Ｃ１ 〜Ｃ４ アル
キル）２ 、Ｃ１ 〜Ｃ４ アルキル、−（ＣＨ２ ）
ｍ ＳＨ、Ｓ−（ＣＨ２ ）ｎ ＯＣＯＣＨ３ （ｍは
１〜４であり、ｎは１〜３である）の１種以上で置換さ
れたフェニルであるが、Ｃ１ 〜Ｃ４ −アルキルは上
記のイオウ含有基の１つが存在する場合にのみ存在し、
点線は二重結合を表わす。｝で表わされる化合物及びそ
の医薬的に使用し得るエステル及び塩が提供される。
選択され、Ｒ２ は−ＳＨ、−ＳＣ１ 〜Ｃ４ アルキ
ル、−ＳＯＣ１ 〜Ｃ４ アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１
〜Ｃ４ アルキル、−ＳＯ２ Ｎ（Ｃ１ 〜Ｃ４ アル
キル）２ 、Ｃ１ 〜Ｃ４ アルキル、−（ＣＨ２ ）
ｍ ＳＨ、Ｓ−（ＣＨ２ ）ｎ ＯＣＯＣＨ３ （ｍは
１〜４であり、ｎは１〜３である）の１種以上で置換さ
れたフェニルであるが、Ｃ１ 〜Ｃ４ −アルキルは上
記のイオウ含有基の１つが存在する場合にのみ存在し、
点線は二重結合を表わす。｝で表わされる化合物及びそ
の医薬的に使用し得るエステル及び塩が提供される。
【０００９】本発明の新規な１７β−アシル化合物の好
適な実施態様は式：
適な実施態様は式：
【化４】
【００１０】（式中Ｒは水素、メチル又はエチルであり
、Ｒ２ はフェニル環の２、３、４又は５位において本
明細書に記載されるイオウ含有基の１種以上で置換され
るフェニルである。）によって表わされる。本発明の代
表的な化合物としては次のものがある。１７β−（４−
チオフェニルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロ
スタ−１−エン−３−オン、１７β−（３−チオフェニ
ルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−
エン−３−オン、１７β−（４−メチルチオフェニルカ
ルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン
−３−オン、１７β−（４−メチルスルフィニルフェニ
ルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−
エン−３−オン、１７β−（４−メチルスルホフェニル
カルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エ
ン−３−オン、１７β−（３−メチルスルフィニルフェ
ニルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１
−エン−３−オン、１７β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノスルホフェニルカルボニル）−４−アザ−５α−ア
ンドロスタ−１−エン−３−オン、１７β−（２−エチ
ル−４−メチルチオフェニルカルボニル）−４−アザ−
５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、１７β−（
４−チオエチルフェニルカルボニル）−４−アザ−４−
メチル−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、１
７β−（４−アセトキシメチルチオフェニルカルボニル
）−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタ−１−
エン−３−オン、１７β−（２−メチル−４−メチルチ
オフェニルカルボニル）−４−アザ−４−メチル−５α
−アンドロスタ−１−エン−３−オン、１７β−（２−
メチル−４−メチルスルフィニルフェニルカルボニル）
−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタ−１−エ
ン−３−オン、１７β−（２−イソプロピル−４−メチ
ルスルホフェニルカルボニル）−４−アザ−４−メチル
−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、１７β−
（４−メチルチオフェニルカルボニル）−４−アザ−４
−メチル−５α−アンドロスタ−３−オン、１７β−（
４−メチルスルフィニルフェニルカルボニル）−４−ア
ザ−４−メチル−５α−アンドロスタ−３−オン、１７
β−（４−メチルスルホフェニルカルボニル）−４−ア
ザ−４−メチル−５α−アンドロスタ−３−オン等及び
上で命名した化合物の各々の４−水素置換基をメチル又
はエチル基に置き換えた対応する化合物。
、Ｒ２ はフェニル環の２、３、４又は５位において本
明細書に記載されるイオウ含有基の１種以上で置換され
るフェニルである。）によって表わされる。本発明の代
表的な化合物としては次のものがある。１７β−（４−
チオフェニルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロ
スタ−１−エン−３−オン、１７β−（３−チオフェニ
ルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−
エン−３−オン、１７β−（４−メチルチオフェニルカ
ルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン
−３−オン、１７β−（４−メチルスルフィニルフェニ
ルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−
エン−３−オン、１７β−（４−メチルスルホフェニル
カルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エ
ン−３−オン、１７β−（３−メチルスルフィニルフェ
ニルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１
−エン−３−オン、１７β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノスルホフェニルカルボニル）−４−アザ−５α−ア
ンドロスタ−１−エン−３−オン、１７β−（２−エチ
ル−４−メチルチオフェニルカルボニル）−４−アザ−
５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、１７β−（
４−チオエチルフェニルカルボニル）−４−アザ−４−
メチル−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、１
７β−（４−アセトキシメチルチオフェニルカルボニル
）−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタ−１−
エン−３−オン、１７β−（２−メチル−４−メチルチ
オフェニルカルボニル）−４−アザ−４−メチル−５α
−アンドロスタ−１−エン−３−オン、１７β−（２−
メチル−４−メチルスルフィニルフェニルカルボニル）
−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタ−１−エ
ン−３−オン、１７β−（２−イソプロピル−４−メチ
ルスルホフェニルカルボニル）−４−アザ−４−メチル
−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、１７β−
（４−メチルチオフェニルカルボニル）−４−アザ−４
−メチル−５α−アンドロスタ−３−オン、１７β−（
４−メチルスルフィニルフェニルカルボニル）−４−ア
ザ−４−メチル−５α−アンドロスタ−３−オン、１７
β−（４−メチルスルホフェニルカルボニル）−４−ア
ザ−４−メチル−５α−アンドロスタ−３−オン等及び
上で命名した化合物の各々の４−水素置換基をメチル又
はエチル基に置き換えた対応する化合物。
【００１１】またチオベンゾイル部分に塩基性又は酸性
基が存在する医薬的に使用し得る塩又はエステルも本発
明の範囲内に包含される。酸性置換基、即ち−ＣＯＯＨ
が存在する場合、投薬形態として使用するためにアンモ
ニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム塩等を生成
することができる。
基が存在する医薬的に使用し得る塩又はエステルも本発
明の範囲内に包含される。酸性置換基、即ち−ＣＯＯＨ
が存在する場合、投薬形態として使用するためにアンモ
ニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム塩等を生成
することができる。
【００１２】塩基性基、即ちアミノが存在する場合、酸
性塩、即ち塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、パモエート
等を投薬形態として使用することができる。また、−Ｃ
ＯＯＨ基が存在する場合には、医薬的に使用し得るエス
テル例えば酢酸塩、マレイン酸塩、ピバロイルオキシメ
チル等及び持続放出又は前駆体製剤として使用するため
に溶解度又は加水分解特性を変化させる本技術分野にお
いて既知のエステルを使用することができる。
性塩、即ち塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、パモエート
等を投薬形態として使用することができる。また、−Ｃ
ＯＯＨ基が存在する場合には、医薬的に使用し得るエス
テル例えば酢酸塩、マレイン酸塩、ピバロイルオキシメ
チル等及び持続放出又は前駆体製剤として使用するため
に溶解度又は加水分解特性を変化させる本技術分野にお
いて既知のエステルを使用することができる。
【００１３】本発明の新規な式Ｉの化合物は式：
【化５
】
】
【００１４】１７β−（カルボメトキシ）−４−アザ−
５α−アンドロスタン−３−オンで表わされる既知のス
テロイドエステルで出発する方法によって製造され、こ
の方法には、（１）該出発物質を脱水素してＡ環の１、
２位に二重結合を含む対応する化合物を生成し、（２）
１７−カルボメトキシ置換基を１７β−アシル置換基に
変換し、更に所望の場合、（３）Ａ環窒素をアルキル化
して４−メチル又は４−エチル置換基をＡ環に導入する
工程を含む。脱水素工程については、４−アザ窒素が非
置換であることが好ましい。脱水素工程は例えばジクロ
ロジシアノベンゾキノンを含むドーリング（Ｄｏｌｌｉ
ｎｇ） 等ＪＡＣＳ（１９８８年）第１１０巻、３３１
８〜３３１９頁の方法に従って行なうことができる。段
階（２）は１工程以上の化学的工程からなり、所望の場
合、段階（１）の前又は段階（１）又は段階（３）の次
に行なうことができる。
５α−アンドロスタン−３−オンで表わされる既知のス
テロイドエステルで出発する方法によって製造され、こ
の方法には、（１）該出発物質を脱水素してＡ環の１、
２位に二重結合を含む対応する化合物を生成し、（２）
１７−カルボメトキシ置換基を１７β−アシル置換基に
変換し、更に所望の場合、（３）Ａ環窒素をアルキル化
して４−メチル又は４−エチル置換基をＡ環に導入する
工程を含む。脱水素工程については、４−アザ窒素が非
置換であることが好ましい。脱水素工程は例えばジクロ
ロジシアノベンゾキノンを含むドーリング（Ｄｏｌｌｉ
ｎｇ） 等ＪＡＣＳ（１９８８年）第１１０巻、３３１
８〜３３１９頁の方法に従って行なうことができる。段
階（２）は１工程以上の化学的工程からなり、所望の場
合、段階（１）の前又は段階（１）又は段階（３）の次
に行なうことができる。
【００１５】本発明の方法によれば本発明の生成物は（
１）還流しているクロロベンゼン中で１７β−アルコキ
シカルボニル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−
オン化合物ＩＩＩ をベンゼンセレン酸無水物のような
脱水素剤と加熱して１７β−アルコキシカルボニル−４
−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン（Ｉ
Ｖ）を生成し、（２）工程（１）で生成した５α−アン
ドロスタ−１−エン−３−オン化合物を水素化ナトリウ
ムと無水条件下ジメチルホルムアミドのような中性溶媒
中で反応させ、（２）得られた反応混合液をヨウ化アル
キル（メチル又はエチル）と接触させて対応する１７β
−アルコキシカルボニル−４−アルキル−４−アザ−５
α−アンドロスタ−１−エン−３−オン（Ｖ）を生成し
、（３）次に該１７β−アルコキシカルボニル−４−ア
ルキル−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３
−オンを水性メタノール性水酸化カリウムのような強塩
基で還流温度に於て加水分解し、次いで酸性にし、得ら
れたステロイド酸１７β−カルボキシ−４−アルキル−
４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン（
ＶＩ）を分離し、（４）次いで該ステロイド酸をトリフ
ェニルホスフィンと２，２′−ジピリジルジスルフィド
と不活性溶媒中で還流して対応する２−チオピリジルエ
ステルに変換し、生成物１７β−（２−ピリジルチオカ
ルボニル）−４−アルキル−４−アザ−５α−アンドロ
スタ−１−エン−３−オン（ＶＩＩ） をシリカによる
クロマトグラフィーで分離し、（５）次いで該ピリジル
チオエステルをＲ２ −Ｌｉ又はｐ−メチル−チオフェ
ニル−マグネシウムクロリドのようなＲ２ ＭｇＸ（Ｘ
＝Ｃｌ、Ｂｒ）グリニヤール試薬とテトラヒドロフラン
中で反応させて所望の生成物１７β−（ｐ−メチルチオ
フェニルカルボニル）−４−アルキル−４−アザ−５α
−アンドロスタ−１−エン−３−オン（ＶＩＩＩ）を生
成し、シリカゲルによるクロマトグラフィーで分離する
ことによって生成する。
１）還流しているクロロベンゼン中で１７β−アルコキ
シカルボニル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−
オン化合物ＩＩＩ をベンゼンセレン酸無水物のような
脱水素剤と加熱して１７β−アルコキシカルボニル−４
−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン（Ｉ
Ｖ）を生成し、（２）工程（１）で生成した５α−アン
ドロスタ−１−エン−３−オン化合物を水素化ナトリウ
ムと無水条件下ジメチルホルムアミドのような中性溶媒
中で反応させ、（２）得られた反応混合液をヨウ化アル
キル（メチル又はエチル）と接触させて対応する１７β
−アルコキシカルボニル−４−アルキル−４−アザ−５
α−アンドロスタ−１−エン−３−オン（Ｖ）を生成し
、（３）次に該１７β−アルコキシカルボニル−４−ア
ルキル−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３
−オンを水性メタノール性水酸化カリウムのような強塩
基で還流温度に於て加水分解し、次いで酸性にし、得ら
れたステロイド酸１７β−カルボキシ−４−アルキル−
４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン（
ＶＩ）を分離し、（４）次いで該ステロイド酸をトリフ
ェニルホスフィンと２，２′−ジピリジルジスルフィド
と不活性溶媒中で還流して対応する２−チオピリジルエ
ステルに変換し、生成物１７β−（２−ピリジルチオカ
ルボニル）−４−アルキル−４−アザ−５α−アンドロ
スタ−１−エン−３−オン（ＶＩＩ） をシリカによる
クロマトグラフィーで分離し、（５）次いで該ピリジル
チオエステルをＲ２ −Ｌｉ又はｐ−メチル−チオフェ
ニル−マグネシウムクロリドのようなＲ２ ＭｇＸ（Ｘ
＝Ｃｌ、Ｂｒ）グリニヤール試薬とテトラヒドロフラン
中で反応させて所望の生成物１７β−（ｐ−メチルチオ
フェニルカルボニル）−４−アルキル−４−アザ−５α
−アンドロスタ−１−エン−３−オン（ＶＩＩＩ）を生
成し、シリカゲルによるクロマトグラフィーで分離する
ことによって生成する。
【００１６】この反応をｐ−メチルチオフェニルマグネ
シウムクロリドの代わりにＲ２ ＭｇＸ又はＲ２ −Ｌ
ｉを用いて行なう場合、フェニルがＲ２ である対応す
る１７β−（置換ベンゾイル）−４−アルキル−４−ア
ザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オンが製造さ
れる。 グリニヤール試薬Ｒ２ ＭｇＸは、本発明の範囲内に包
含される化合物全てに対して利用でき、当業者により容
易に生成することができる。例えばＲ２ がＣ１ 〜Ｃ
４ アルキルチオフェニルである場合、適当なＣ１ 〜
Ｃ４ アルキルチオブロモベンゼン、例えばｐ−メチル
チオブロモベンゼンから生成することができる。
シウムクロリドの代わりにＲ２ ＭｇＸ又はＲ２ −Ｌ
ｉを用いて行なう場合、フェニルがＲ２ である対応す
る１７β−（置換ベンゾイル）−４−アルキル−４−ア
ザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オンが製造さ
れる。 グリニヤール試薬Ｒ２ ＭｇＸは、本発明の範囲内に包
含される化合物全てに対して利用でき、当業者により容
易に生成することができる。例えばＲ２ がＣ１ 〜Ｃ
４ アルキルチオフェニルである場合、適当なＣ１ 〜
Ｃ４ アルキルチオブロモベンゼン、例えばｐ−メチル
チオブロモベンゼンから生成することができる。
【００１７】生成したＣ１ 〜Ｃ４ アルキルチオベン
ゼンは更に例えばｍ−クロロ過安息香酸で酸化させるＣ
１ 〜Ｃ４ アルキルスルホキシドを製造するために使
用することができる。得られたスルホキシドは更にｍ−
クロロ過安息香酸反応の使用により長時間進行させて酸
化しＣ１ 〜Ｃ４ アルキルスルホンを生成することが
できる。
ゼンは更に例えばｍ−クロロ過安息香酸で酸化させるＣ
１ 〜Ｃ４ アルキルスルホキシドを製造するために使
用することができる。得られたスルホキシドは更にｍ−
クロロ過安息香酸反応の使用により長時間進行させて酸
化しＣ１ 〜Ｃ４ アルキルスルホンを生成することが
できる。
【００１８】更に、スルホキシドはピュマーラー（Ｐｕ
ｍｍｅｒｅｒ）転位に使用して対応するチオールを生成
することができる。−ＳＯ２ Ｎ（Ｃ１ 〜Ｃ４ アル
キル）２ 置換フェニル（Ｒ２ ）はグリニヤール反応
で直接使用される適当なブロモベンゼン例えばｐ−Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノスルホブロモベンゼンから生成して
最終生成物を生成する。
ｍｍｅｒｅｒ）転位に使用して対応するチオールを生成
することができる。−ＳＯ２ Ｎ（Ｃ１ 〜Ｃ４ アル
キル）２ 置換フェニル（Ｒ２ ）はグリニヤール反応
で直接使用される適当なブロモベンゼン例えばｐ−Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノスルホブロモベンゼンから生成して
最終生成物を生成する。
【００１９】フェニル環のチオアルキル基、即ち−（Ｃ
Ｈ２ ）ｍ ＳＨ（ｍは１〜４である）はアルコキシア
ルキルフェニルブロミド、Ｂｒ−Ｃ６ Ｈ４ −（ＣＨ
２ ）ｍ ＯＣＨ３ から４工程方法により容易に生成
される。上記のブロモアルキルフェニル誘導体から製造
したグリニヤール試薬をチオピリジルエステルに直接添
加するとケト誘導体、即ち１７β−（４−メトキシルア
ルキルベンゾイル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−
１−エン−３−オンを生じる。これはＢＢｒ３により−
７０℃でチオ類縁体に容易に変換してヒドロキシアルキ
ル誘導体を生成し、次いでハロゲン例えばブロモで置換
し、次にハロゲン化化合物をＮａＳＨ置換により変換し
て最終メルカプト化合物を得ることができる。
Ｈ２ ）ｍ ＳＨ（ｍは１〜４である）はアルコキシア
ルキルフェニルブロミド、Ｂｒ−Ｃ６ Ｈ４ −（ＣＨ
２ ）ｍ ＯＣＨ３ から４工程方法により容易に生成
される。上記のブロモアルキルフェニル誘導体から製造
したグリニヤール試薬をチオピリジルエステルに直接添
加するとケト誘導体、即ち１７β−（４−メトキシルア
ルキルベンゾイル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−
１−エン−３−オンを生じる。これはＢＢｒ３により−
７０℃でチオ類縁体に容易に変換してヒドロキシアルキ
ル誘導体を生成し、次いでハロゲン例えばブロモで置換
し、次にハロゲン化化合物をＮａＳＨ置換により変換し
て最終メルカプト化合物を得ることができる。
【００２０】本発明によれば対応する１７β−置換チオ
ベンゾイル−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン
−３−オンＸＶは１７β−（アルコキシカルボニル）−
４−アザ−５α−アンドロステン−３−オン（ＩＶ）か
ら上記の反応工程系を、工程２、即ち４−アザ−５α−
アンドロスタ−１−エン−３−オンのナトリウムアミド
による処理及びこれに続くヨウ化メチル又はエチルによ
る処理を除いて繰返して容易に製造される。
ベンゾイル−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン
−３−オンＸＶは１７β−（アルコキシカルボニル）−
４−アザ−５α−アンドロステン−３−オン（ＩＶ）か
ら上記の反応工程系を、工程２、即ち４−アザ−５α−
アンドロスタ−１−エン−３−オンのナトリウムアミド
による処理及びこれに続くヨウ化メチル又はエチルによ
る処理を除いて繰返して容易に製造される。
【００２１】更に環Ａ窒素に唯一の置換基として水素の
みを有する本発明の化合物を製造する別法によれば、Ａ
環内の二重結合は最終工程として導入される。従って１
７β−アルコキシカルボニル−４−アザ−５α−アンド
ロスタン−３−オン（ＩＩＩ） を対応するステロイド
酸、１７β−カルボキシ−４−アザ−５α−アンドロス
タン−３−オン（ＩＸ）に加水分解し、順次、対応する
チオ−ピリジルエステル、１７β−（２−ピリジルチオ
カルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスタン−１−
オン（Ｘ）に変換し、次いでこのエステルをＲ２ が上
で定義した通りであるＲ２ＭｇＸ又はＲ２ Ｌｉ化合物
で処理して１７β−（置換チオベンゾイル）−４−アザ
−５α−アンドロスタン−３−オン（ＸＩ）を生成し、
これを前述の通り脱水素して化合物ＸＩＶ 、１７β−
（アシル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン
−３−オンを生成する。
みを有する本発明の化合物を製造する別法によれば、Ａ
環内の二重結合は最終工程として導入される。従って１
７β−アルコキシカルボニル−４−アザ−５α−アンド
ロスタン−３−オン（ＩＩＩ） を対応するステロイド
酸、１７β−カルボキシ−４−アザ−５α−アンドロス
タン−３−オン（ＩＸ）に加水分解し、順次、対応する
チオ−ピリジルエステル、１７β−（２−ピリジルチオ
カルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスタン−１−
オン（Ｘ）に変換し、次いでこのエステルをＲ２ が上
で定義した通りであるＲ２ＭｇＸ又はＲ２ Ｌｉ化合物
で処理して１７β−（置換チオベンゾイル）−４−アザ
−５α−アンドロスタン−３−オン（ＸＩ）を生成し、
これを前述の通り脱水素して化合物ＸＩＶ 、１７β−
（アシル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン
−３−オンを生成する。
【００２２】上記の反応は次の構造図式で表わされる。
【表１】
【００２３】式中Ｘは２−ピリジルチオカルボニル置換
基であり、Ｒ２は上記で定義した通りである。上述の方
法に従って製造した本発明の化合物は、既に述べた通り
、テストステロン−５α−レダクターゼを特異的に阻害
する能力による強力な抗アンドロゲン剤である。
基であり、Ｒ２は上記で定義した通りである。上述の方
法に従って製造した本発明の化合物は、既に述べた通り
、テストステロン−５α−レダクターゼを特異的に阻害
する能力による強力な抗アンドロゲン剤である。
【００２４】またＩのケトン還元生成物、式：
【化６】
【００２５】｛式中Ｒは水素、メチル及びエチルから選
択され、Ｒ２ は−ＳＨ、−ＳＣ１ 〜Ｃ４ アルキル
、−ＳＯＣ１〜Ｃ４ アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１ 〜Ｃ
４ アルキル、−ＳＯ２ Ｎ（Ｃ１ 〜Ｃ４ アルキル
）２ 、Ｃ１ 〜Ｃ４ アルキル、−（ＣＨ２ ）ｍ
ＳＨ、−Ｓ（ＣＨ２ ）ｎ ＯＣＯＣＨ３ （ｍは１〜
４であり、ｎは１〜３である）の１種以上で置換された
フェニルであるが、Ｃ１ 〜Ｃ４ アルキルは上記のイ
オウ含有基の１つが存在する場合にのみ存在し、点線は
二重結合を表わす。｝で表わされる第二アルコール及び
その医薬的に使用し得るエステル及びその塩も本発明の
範囲内に包含される。
択され、Ｒ２ は−ＳＨ、−ＳＣ１ 〜Ｃ４ アルキル
、−ＳＯＣ１〜Ｃ４ アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１ 〜Ｃ
４ アルキル、−ＳＯ２ Ｎ（Ｃ１ 〜Ｃ４ アルキル
）２ 、Ｃ１ 〜Ｃ４ アルキル、−（ＣＨ２ ）ｍ
ＳＨ、−Ｓ（ＣＨ２ ）ｎ ＯＣＯＣＨ３ （ｍは１〜
４であり、ｎは１〜３である）の１種以上で置換された
フェニルであるが、Ｃ１ 〜Ｃ４ アルキルは上記のイ
オウ含有基の１つが存在する場合にのみ存在し、点線は
二重結合を表わす。｝で表わされる第二アルコール及び
その医薬的に使用し得るエステル及びその塩も本発明の
範囲内に包含される。
【００２６】これらの化合物は環Ａのアミドカルボニル
、又は存在するならば二重結合を還元せずに、Ｒ２ に
結合したカルボニルを通常の水素化ホウ素ナトリウム還
元することにより生成することができる。Ｒ２ フェニ
ルがカルボニル官能基を含む場合、選択的に遮断し、次
いで常法による水素化ホウ素還元後再生することができ
る。水素化ホウ素還元は、例えば水又は水性メタノール
中で室温から５０℃の温度で行ない次いで生成物を分離
して常法で精製することができる。これらの化合物もま
た５α−レダクターゼ阻害剤として有効である。
、又は存在するならば二重結合を還元せずに、Ｒ２ に
結合したカルボニルを通常の水素化ホウ素ナトリウム還
元することにより生成することができる。Ｒ２ フェニ
ルがカルボニル官能基を含む場合、選択的に遮断し、次
いで常法による水素化ホウ素還元後再生することができ
る。水素化ホウ素還元は、例えば水又は水性メタノール
中で室温から５０℃の温度で行ない次いで生成物を分離
して常法で精製することができる。これらの化合物もま
た５α−レダクターゼ阻害剤として有効である。
【００２７】従って本発明は特に尋常性ざ瘡、脂漏及び
女性多毛症のアンドロゲン過剰症状を本発明の新規な化
合物の局所投与により治療する方法及び上記の症状の全
て並びに良性前立腺肥大を経口又は非経口投与により治
療する方法を提供することに関する。従って本発明はま
た本発明の新規な治療方法で使用するのに適した局所、
経口及び非経口医薬製剤を提供することに関する。
女性多毛症のアンドロゲン過剰症状を本発明の新規な化
合物の局所投与により治療する方法及び上記の症状の全
て並びに良性前立腺肥大を経口又は非経口投与により治
療する方法を提供することに関する。従って本発明はま
た本発明の新規な治療方法で使用するのに適した局所、
経口及び非経口医薬製剤を提供することに関する。
【００２８】良性前立腺肥大の治療に使用するために有
効成分として本発明の化合物を含む組成物は、全身投与
用の通常の賦形剤と調合した広範囲の治療用投薬形、例
えば錠剤、カプセル剤、液剤又は懸濁液剤として、経口
投与によって又は静脈内注射によって投与することがで
きる。生成物の日用量は５０〜２，０００ｍｇの広範囲
にわたって異なることができる。組成物は好適には治療
される患者の症状に合わせて変えられるように有効成分
５、１０、２５、５０、１００、１５０、２５０及び５
００ｍｇを含有する数字を表示した錠剤として供給され
る。薬剤の有効量は、通常１日約１〜５０ｍｇ／体重１
ｋｇの投薬量水準である。好適には１日約１〜７ｍｇ／
体重１ｋｇの範囲である。これらの投薬量は、生成物の
毒性を示す量をかなり下まわっている。本発明の生成物
を含有するカプセル剤は、本発明の有効化合物をラクト
ースとステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウム、デンプン、タルク又は他の担体と混合し、この混
合物をゼラチンカプセルに入れることによって調製する
ことができる。錠剤は、有効成分をリン酸カルシウム、
ラクトース、コーンスターチ又はステアリン酸マグネシ
ウムのような通常の打錠用成分と混合することによって
調製することができる。液状形態は合成及び天然ゴム例
えばトラガントゴム、アラビアゴム、メチルセルロース
等の適当に香味された懸濁又は分散剤中で生成する。使
用することができる他の分散剤としてはグリセリン等が
ある。非経口投与としては滅菌懸濁液剤又は液剤が望ま
しい。一般に適当な保存剤を含有する等張製剤は静脈内
投与が望まれる場合に使用される。
効成分として本発明の化合物を含む組成物は、全身投与
用の通常の賦形剤と調合した広範囲の治療用投薬形、例
えば錠剤、カプセル剤、液剤又は懸濁液剤として、経口
投与によって又は静脈内注射によって投与することがで
きる。生成物の日用量は５０〜２，０００ｍｇの広範囲
にわたって異なることができる。組成物は好適には治療
される患者の症状に合わせて変えられるように有効成分
５、１０、２５、５０、１００、１５０、２５０及び５
００ｍｇを含有する数字を表示した錠剤として供給され
る。薬剤の有効量は、通常１日約１〜５０ｍｇ／体重１
ｋｇの投薬量水準である。好適には１日約１〜７ｍｇ／
体重１ｋｇの範囲である。これらの投薬量は、生成物の
毒性を示す量をかなり下まわっている。本発明の生成物
を含有するカプセル剤は、本発明の有効化合物をラクト
ースとステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウム、デンプン、タルク又は他の担体と混合し、この混
合物をゼラチンカプセルに入れることによって調製する
ことができる。錠剤は、有効成分をリン酸カルシウム、
ラクトース、コーンスターチ又はステアリン酸マグネシ
ウムのような通常の打錠用成分と混合することによって
調製することができる。液状形態は合成及び天然ゴム例
えばトラガントゴム、アラビアゴム、メチルセルロース
等の適当に香味された懸濁又は分散剤中で生成する。使
用することができる他の分散剤としてはグリセリン等が
ある。非経口投与としては滅菌懸濁液剤又は液剤が望ま
しい。一般に適当な保存剤を含有する等張製剤は静脈内
投与が望まれる場合に使用される。
【００２９】尋常性ざ瘡、脂漏、女性多毛症を治療する
場合、本発明の化合物は有効化合物を局所投与用に適し
た薬理的に使用し得る担体と組合わせて包含している医
薬組成物の処方で投与される。これらの局所医薬組成物
は皮膚投与に適したクリーム、軟膏、ゲル又はエアロゾ
ル製剤とすることができる。本発明の化合物を含有する
これらの局所医薬組成物は通常約０．１〜１５％好適に
は約５％の有効化合物を約９５％の賦形剤と混和して包
含する。以上一般的な形として記載した本発明の新規な
１７β−Ｎ−モノ置換又は１７β−アシルカルバモイル
化合物の製造方法を更に次の実施例によって具体的に説
明する。
場合、本発明の化合物は有効化合物を局所投与用に適し
た薬理的に使用し得る担体と組合わせて包含している医
薬組成物の処方で投与される。これらの局所医薬組成物
は皮膚投与に適したクリーム、軟膏、ゲル又はエアロゾ
ル製剤とすることができる。本発明の化合物を含有する
これらの局所医薬組成物は通常約０．１〜１５％好適に
は約５％の有効化合物を約９５％の賦形剤と混和して包
含する。以上一般的な形として記載した本発明の新規な
１７β−Ｎ−モノ置換又は１７β−アシルカルバモイル
化合物の製造方法を更に次の実施例によって具体的に説
明する。
【００３０】
【実施例１】メチル３−オキソ−４−アザ−５α−アン
ドロスタ−１−エン−１７β−カルボキシレート
クロロベン
ゼン２．０９リットル中メチル３−オキソ−４−アザ−
５α−アンドロスタン−１７−カルボキシレート＊ ８
３．７ｇとベンゼンセレン酸無水物１２６．５ｇの懸濁
液を２時間加熱還流した。還流凝縮器を蒸留塔につけ替
え混合液を徐々に蒸留して反応中（２時間）に生成した
水を除去した。この溶液を蒸発させると湿った残留物１
９８ｇが残った。ジクロロメタン中の溶液としての残留
物をＮａＨＣＯ３ 飽和水溶液とＮａＣｌ飽和溶液で洗
浄し、次に乾燥、蒸発させると１７２．４ｇが残った。 この物質を、まずジクロロメタン（５リットル）、次に
４：１のジクロロメタン−アセトンで溶離するシリカゲ
ル２．５６ｋｇによりクロマトグラフィー処理した。所
望の生成物を上記の混合溶媒８リットルで溶離し、真空
中で蒸発させて固形物５３．４ｇを得た。これをジエチ
ルエーテルで洗浄し、乾燥すると標記化合物４９．５ｇ
が残った。ｍ．ｐ．２７８〜２８０℃。＊ ラスマッセ
ンジョンストン（Ｒａｓｍｕｓｓｏｎ Ｊｏｈｎｓｔｏ
ｎ）及びアース（Ａｒｔｈ）、米国特許第４，３７７，
５８４号、１９８３年、３月２２日。
ドロスタ−１−エン−１７β−カルボキシレート
クロロベン
ゼン２．０９リットル中メチル３−オキソ−４−アザ−
５α−アンドロスタン−１７−カルボキシレート＊ ８
３．７ｇとベンゼンセレン酸無水物１２６．５ｇの懸濁
液を２時間加熱還流した。還流凝縮器を蒸留塔につけ替
え混合液を徐々に蒸留して反応中（２時間）に生成した
水を除去した。この溶液を蒸発させると湿った残留物１
９８ｇが残った。ジクロロメタン中の溶液としての残留
物をＮａＨＣＯ３ 飽和水溶液とＮａＣｌ飽和溶液で洗
浄し、次に乾燥、蒸発させると１７２．４ｇが残った。 この物質を、まずジクロロメタン（５リットル）、次に
４：１のジクロロメタン−アセトンで溶離するシリカゲ
ル２．５６ｋｇによりクロマトグラフィー処理した。所
望の生成物を上記の混合溶媒８リットルで溶離し、真空
中で蒸発させて固形物５３．４ｇを得た。これをジエチ
ルエーテルで洗浄し、乾燥すると標記化合物４９．５ｇ
が残った。ｍ．ｐ．２７８〜２８０℃。＊ ラスマッセ
ンジョンストン（Ｒａｓｍｕｓｓｏｎ Ｊｏｈｎｓｔｏ
ｎ）及びアース（Ａｒｔｈ）、米国特許第４，３７７，
５８４号、１９８３年、３月２２日。
【００３１】
【実施例２】Ｓ−（２−ピリジル）−３−オキソ−４−
アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−１７β−チオカ
ルボキシレート
メタノール１２５ｍｌ中実施例１の生成物２５
ｇの懸濁液を水１２．５ｍｌ中ＫＯＨ（＊１２．５ｇ）
の溶液で処理した。４時間還流した後、この溶液を６Ｎ
ＨＣｌで酸性にし次に水で希釈した。粗生成物であ
る酸（２３．３２ｇ）を分離し、乾燥したところｍ．ｐ
．３００℃であった。この乾燥した粗生成物の酸（２３
ｇ）、トリフェニルホスフィン（３６．４５ｇ）、２，
２′−ジピリジルジスルフィド（３０．４ｇ）をトルエ
ン１３８ｍｌに室温で３時間攪拌しながら懸濁した。反
応混合液を直接９：１の酢酸エチル−アセトンで溶離す
るシリカゲル４．５ｋｇのカラムによりクロマトグラフ
ィー処理して所望の生成物２０．４ｇ、ｍ．ｐ．２１８
〜２２０℃を得た。
アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−１７β−チオカ
ルボキシレート
メタノール１２５ｍｌ中実施例１の生成物２５
ｇの懸濁液を水１２．５ｍｌ中ＫＯＨ（＊１２．５ｇ）
の溶液で処理した。４時間還流した後、この溶液を６Ｎ
ＨＣｌで酸性にし次に水で希釈した。粗生成物であ
る酸（２３．３２ｇ）を分離し、乾燥したところｍ．ｐ
．３００℃であった。この乾燥した粗生成物の酸（２３
ｇ）、トリフェニルホスフィン（３６．４５ｇ）、２，
２′−ジピリジルジスルフィド（３０．４ｇ）をトルエ
ン１３８ｍｌに室温で３時間攪拌しながら懸濁した。反
応混合液を直接９：１の酢酸エチル−アセトンで溶離す
るシリカゲル４．５ｋｇのカラムによりクロマトグラフ
ィー処理して所望の生成物２０．４ｇ、ｍ．ｐ．２１８
〜２２０℃を得た。
【００３２】
【実施例３】１７−β−（４−メチルチオベンゾイル）
−４−アザ−５−α−アンドロスタ−１−エン−３−オ
ンの合成
乾燥ＴＨＦ８．０ｍｌ中乾燥活性マグネ
シウムチップ２５０．０ｍｇの懸濁液にｐ−ブロモフェ
ニルメチルスルフィド８１０．０ｍｇを乾燥ＴＨＦ２．
０ｍｌ中Ｎ２ 下で加えた。反応を超音波波浴中２４〜
３０℃の温度で行なった。十分に攪拌した混合液に１，
２−ジブロモエタン／Ｎ２ の４０μｌ を滴下した。 反応を２８℃／Ｎ２ で１〜１１／２ 時間進行させた
。グリニヤール試薬の濃度は乾燥ＴＨＦ１０ｍｌ中４．
０ミリモルとした。実施例２で得たステロイド、即ちピ
リジルチオエステル２０５ｍｇを乾燥ＴＨＦ２．０ｍｌ
に懸濁し、−８０℃に冷却しこのステロイド懸濁液に上
のグリニヤール（３．７９ｍｌ、３当量）を注射器によ
り５〜１０分／Ｎ２ で加えた。反応を−８０℃／Ｎ２
で１時間次に−１０℃で更に１時間／Ｎ２ 進行させ
た。この溶液を塩化メチレン１０．０ｍｌで希釈し、Ｎ
Ｈ４ Ｃｌ飽和水溶液でｐＨ＝４まで急冷した。有機層
を分離し水で３回、飽和塩化ナトリウムで３回洗浄し、
ＭｇＳＯ４ で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて粗
生成物１１０．０ｍｇを得た。粗生成物を８０：２０（
ＣＨ２ Ｃｌ２ −アセトン）で溶離するＴＬＣ（１プ
レート、２０ｃｍ×２０ｃｍ×２０ｃｍ×１０００μｍ
シリカゲル）によりクロマトグラフィー処理してシン
グルスポット物質６６．０ｍｇを得た。ＥｔＯＡｃから
結晶化して上の標記化合物４５．０ｍｇ、ｍ．ｐ．２８
６〜２８７℃を得た。Ｃ２６Ｈ３３ＮＯ２ Ｓに対する
ＦＡＢ（計算値）４２４；実測値４２４。
−４−アザ−５−α−アンドロスタ−１−エン−３−オ
ンの合成
乾燥ＴＨＦ８．０ｍｌ中乾燥活性マグネ
シウムチップ２５０．０ｍｇの懸濁液にｐ−ブロモフェ
ニルメチルスルフィド８１０．０ｍｇを乾燥ＴＨＦ２．
０ｍｌ中Ｎ２ 下で加えた。反応を超音波波浴中２４〜
３０℃の温度で行なった。十分に攪拌した混合液に１，
２−ジブロモエタン／Ｎ２ の４０μｌ を滴下した。 反応を２８℃／Ｎ２ で１〜１１／２ 時間進行させた
。グリニヤール試薬の濃度は乾燥ＴＨＦ１０ｍｌ中４．
０ミリモルとした。実施例２で得たステロイド、即ちピ
リジルチオエステル２０５ｍｇを乾燥ＴＨＦ２．０ｍｌ
に懸濁し、−８０℃に冷却しこのステロイド懸濁液に上
のグリニヤール（３．７９ｍｌ、３当量）を注射器によ
り５〜１０分／Ｎ２ で加えた。反応を−８０℃／Ｎ２
で１時間次に−１０℃で更に１時間／Ｎ２ 進行させ
た。この溶液を塩化メチレン１０．０ｍｌで希釈し、Ｎ
Ｈ４ Ｃｌ飽和水溶液でｐＨ＝４まで急冷した。有機層
を分離し水で３回、飽和塩化ナトリウムで３回洗浄し、
ＭｇＳＯ４ で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて粗
生成物１１０．０ｍｇを得た。粗生成物を８０：２０（
ＣＨ２ Ｃｌ２ −アセトン）で溶離するＴＬＣ（１プ
レート、２０ｃｍ×２０ｃｍ×２０ｃｍ×１０００μｍ
シリカゲル）によりクロマトグラフィー処理してシン
グルスポット物質６６．０ｍｇを得た。ＥｔＯＡｃから
結晶化して上の標記化合物４５．０ｍｇ、ｍ．ｐ．２８
６〜２８７℃を得た。Ｃ２６Ｈ３３ＮＯ２ Ｓに対する
ＦＡＢ（計算値）４２４；実測値４２４。
【００３３】
【実施例４】１７−β−（４−メチルスルフィニルベン
ゾイル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−
３−オンの合成
Ａ．酸化 実施例３で得たメチルチオ生成物１９．９１ｍｇをＣＨ
２ Ｃｌ２ ２．５ｍｌに溶解し、０〜−２℃に冷却し
、ＣＨ２ Ｃｌ２ １．０ｍｌ中ｍ−クロロ過安息香酸
９．６ｍｇを注射器により４分間かけて加えた。０〜−
２℃で１時間攪拌した後、反応液をＣＨ２ Ｃｌ２ １
０ｍｌで希釈した。層を２．５％ＮａＨＣＯ３ 、Ｈ２
Ｏ及びＮａＣｌ飽和溶液で順次洗浄した。有機層をＭ
ｇＳＯ４ で一晩乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて
生成物１７ｍｇを得た。ＥｔＯＡｃから結晶化して上の
標記化合物、固形物１１．８ｍｇ、ｍ．ｐ．３１３〜３
１３．５℃（分解）を得た。 分析．Ｃ２６Ｈ３３ＮＯ３ Ｓ １／２Ｈ２ Ｏに対
する計算値：Ｃ，７０．３１；Ｈ，７．６０；Ｎ，３．
１５実測値：Ｃ，７０．４７；Ｈ，７．７０；Ｎ，３．
００Ｃ２６Ｈ３３ＮＯ３ Ｓに対するＦＡＢ（計算値４
４０）；実測値４４０。 スルホン 反応液からクロマトグラフィーにより１５％の対応する
スルホン、１７β−（４−メチルスルホニルベンゾイル
）誘導体を副生成物として分離した。ＥｔＯＡｃから再
結晶して固形物、ｍ．ｐ．２７９〜２７９．５℃を得た
。ＦＡＢによる分子量は４５６を示した；計算値４５６
。 分析．Ｃ２６Ｈ３３ＮＯ４ Ｓ ０．２５Ｈ２Ｏ計算
値：Ｃ，６７．８７；Ｈ，７．２８；Ｎ，３．０４実測
値：Ｃ，６７．９６；Ｈ，６．７２；Ｎ，２．９５
ゾイル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−
３−オンの合成
Ａ．酸化 実施例３で得たメチルチオ生成物１９．９１ｍｇをＣＨ
２ Ｃｌ２ ２．５ｍｌに溶解し、０〜−２℃に冷却し
、ＣＨ２ Ｃｌ２ １．０ｍｌ中ｍ−クロロ過安息香酸
９．６ｍｇを注射器により４分間かけて加えた。０〜−
２℃で１時間攪拌した後、反応液をＣＨ２ Ｃｌ２ １
０ｍｌで希釈した。層を２．５％ＮａＨＣＯ３ 、Ｈ２
Ｏ及びＮａＣｌ飽和溶液で順次洗浄した。有機層をＭ
ｇＳＯ４ で一晩乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて
生成物１７ｍｇを得た。ＥｔＯＡｃから結晶化して上の
標記化合物、固形物１１．８ｍｇ、ｍ．ｐ．３１３〜３
１３．５℃（分解）を得た。 分析．Ｃ２６Ｈ３３ＮＯ３ Ｓ １／２Ｈ２ Ｏに対
する計算値：Ｃ，７０．３１；Ｈ，７．６０；Ｎ，３．
１５実測値：Ｃ，７０．４７；Ｈ，７．７０；Ｎ，３．
００Ｃ２６Ｈ３３ＮＯ３ Ｓに対するＦＡＢ（計算値４
４０）；実測値４４０。 スルホン 反応液からクロマトグラフィーにより１５％の対応する
スルホン、１７β−（４−メチルスルホニルベンゾイル
）誘導体を副生成物として分離した。ＥｔＯＡｃから再
結晶して固形物、ｍ．ｐ．２７９〜２７９．５℃を得た
。ＦＡＢによる分子量は４５６を示した；計算値４５６
。 分析．Ｃ２６Ｈ３３ＮＯ４ Ｓ ０．２５Ｈ２Ｏ計算
値：Ｃ，６７．８７；Ｈ，７．２８；Ｎ，３．０４実測
値：Ｃ，６７．９６；Ｈ，６．７２；Ｎ，２．９５
【０
０３４】
０３４】
【実施例５】１７−β−（４−アセトキシメチルチオベ
ンゾイル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン
−３−オンの合成
Ａ．ピュマーラー転位 トリフルオロ酢酸無水物（１６５μｌ ）を酢酸無水物
７８０μｌ に溶解し、室温（ＲＴ）で５時間保持した
。上の混合無水物の溶液３００μｌ に実施例４で得た
純粋なスルホキシド３４．１５ｍｇを攪拌しながら加え
た。２、３分後、２，６−ルチジン５４．０μｌ を加
え反応液をＲＴ／Ｎ２ で１７時間攪拌した。液体無水
物を減圧下で除去し、残りの溶液を抽出した（ＣＨＣｌ
３ で４回）。 ＣＨＣｌ３ 抽出液を順次希ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３
溶液、３回、Ｈ２ Ｏで３回、最後にＮａＣｌ飽和溶
液で洗浄し、次にＭｇＳＯ４ で乾燥し、濾過し、真空
中で溶液を蒸発乾固して粗生成物４２．１ｍｇを得た。 Ｂ．精製 工程Ａで得た粗生成物を溶離液として９５：５（ＣＨＣ
ｌ３ −アセトン）を用いてシリカゲルによるクロマト
グラフィーで精製し次に得られた固形物をＥｔＯＡｃか
ら結晶化させて上の標記化合物１７．８ｍｇを結晶とし
て得た。ｍ．ｐ．２３５〜２３６℃（分解）。 分析．Ｃ２８Ｈ３５Ｏ４ ＮＳ、１／４Ｈ２ Ｏに対す
る計算値：Ｃ，６８．５７；Ｈ，７．４０；Ｎ，２．８
６実測値：Ｃ，６９．０２；Ｈ，７．３９；Ｎ，２．７
３Ｃ２８Ｈ２８Ｏ４ ＮＳに対するＦＡＢ計算値：４８
２；実測値４８２．ＮＭＲ（プロトン）は提案された生
成物構造と極めて一致した。
ンゾイル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン
−３−オンの合成
Ａ．ピュマーラー転位 トリフルオロ酢酸無水物（１６５μｌ ）を酢酸無水物
７８０μｌ に溶解し、室温（ＲＴ）で５時間保持した
。上の混合無水物の溶液３００μｌ に実施例４で得た
純粋なスルホキシド３４．１５ｍｇを攪拌しながら加え
た。２、３分後、２，６−ルチジン５４．０μｌ を加
え反応液をＲＴ／Ｎ２ で１７時間攪拌した。液体無水
物を減圧下で除去し、残りの溶液を抽出した（ＣＨＣｌ
３ で４回）。 ＣＨＣｌ３ 抽出液を順次希ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３
溶液、３回、Ｈ２ Ｏで３回、最後にＮａＣｌ飽和溶
液で洗浄し、次にＭｇＳＯ４ で乾燥し、濾過し、真空
中で溶液を蒸発乾固して粗生成物４２．１ｍｇを得た。 Ｂ．精製 工程Ａで得た粗生成物を溶離液として９５：５（ＣＨＣ
ｌ３ −アセトン）を用いてシリカゲルによるクロマト
グラフィーで精製し次に得られた固形物をＥｔＯＡｃか
ら結晶化させて上の標記化合物１７．８ｍｇを結晶とし
て得た。ｍ．ｐ．２３５〜２３６℃（分解）。 分析．Ｃ２８Ｈ３５Ｏ４ ＮＳ、１／４Ｈ２ Ｏに対す
る計算値：Ｃ，６８．５７；Ｈ，７．４０；Ｎ，２．８
６実測値：Ｃ，６９．０２；Ｈ，７．３９；Ｎ，２．７
３Ｃ２８Ｈ２８Ｏ４ ＮＳに対するＦＡＢ計算値：４８
２；実測値４８２．ＮＭＲ（プロトン）は提案された生
成物構造と極めて一致した。
【００３５】
【実施例６】１７β（４−メルカプトベンゾイル）−４
−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オンの合
成
実施例５で得たアセ
トキシ−メチル−チオ誘導体４０．０ｍｇをイソプロパ
ノール３．０ｍｌに懸濁した。この反応混合液をＮ２
及び真空下で数回フラッシュし、系を窒素雰囲気下で保
持した。上記混合液に水（酸素を含まない）２．００ｍ
ｌ中Ｋ２ ＣＯ３ ４０．０ｍｇを注射器で加え、反応
混合液の温度を１０分間わずかに真空下、次に１時間Ｎ
２ 下で穏やかに還流して８０℃に上げた。１時間後、
反応混合液は澄明な黄色溶液であった。これをＲ．Ｔ．
にし、０〜５℃に冷却し、２．５Ｎ ＨＣｌ酸／Ｎ２
で急冷した。この反応混合液をＣＨ２ Ｃｌ２ で４
回抽出した。有機層をＨ２ Ｏで４回、食塩飽和溶液で
３回洗浄し、最後にＭｇＳＯ４ で乾燥した。濾過及び
真空中で蒸発乾固して粗生成物３６．９ｍｇを得た。粗
生成物をＣＨＣｌ３ ２．０ｍｌに溶解し、テフロン（
アクロディスクＣＲ）により濾過し、６０：４０（ＣＨ
２ Ｃｌ２ −アセトン）で溶離するシリカゲルによる
分取用ＨＰＬＣ（ウォーターズプレプピーク）で精製し
た。ＥｔＯＡｃから結晶化してシングルスポット物質上
の標記化合物２０．７ｍｇ、ｍ．ｐ．２８５〜２８６℃
を得た。 分析．Ｃ２５Ｈ３１Ｏ２ ＮＳ １／２Ｈ２ Ｏに対
する計算値：Ｃ，７２．１９；Ｈ，７．６９；Ｎ，３．
２４実測値：Ｃ，７１．８２；Ｈ，７．４３；Ｎ，３．
２６ＦＡＢ：Ｃ２５Ｈ３１Ｏ２ ＮＳに対する計算値：
４１０；実測値：４１０。
−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オンの合
成
実施例５で得たアセ
トキシ−メチル−チオ誘導体４０．０ｍｇをイソプロパ
ノール３．０ｍｌに懸濁した。この反応混合液をＮ２
及び真空下で数回フラッシュし、系を窒素雰囲気下で保
持した。上記混合液に水（酸素を含まない）２．００ｍ
ｌ中Ｋ２ ＣＯ３ ４０．０ｍｇを注射器で加え、反応
混合液の温度を１０分間わずかに真空下、次に１時間Ｎ
２ 下で穏やかに還流して８０℃に上げた。１時間後、
反応混合液は澄明な黄色溶液であった。これをＲ．Ｔ．
にし、０〜５℃に冷却し、２．５Ｎ ＨＣｌ酸／Ｎ２
で急冷した。この反応混合液をＣＨ２ Ｃｌ２ で４
回抽出した。有機層をＨ２ Ｏで４回、食塩飽和溶液で
３回洗浄し、最後にＭｇＳＯ４ で乾燥した。濾過及び
真空中で蒸発乾固して粗生成物３６．９ｍｇを得た。粗
生成物をＣＨＣｌ３ ２．０ｍｌに溶解し、テフロン（
アクロディスクＣＲ）により濾過し、６０：４０（ＣＨ
２ Ｃｌ２ −アセトン）で溶離するシリカゲルによる
分取用ＨＰＬＣ（ウォーターズプレプピーク）で精製し
た。ＥｔＯＡｃから結晶化してシングルスポット物質上
の標記化合物２０．７ｍｇ、ｍ．ｐ．２８５〜２８６℃
を得た。 分析．Ｃ２５Ｈ３１Ｏ２ ＮＳ １／２Ｈ２ Ｏに対
する計算値：Ｃ，７２．１９；Ｈ，７．６９；Ｎ，３．
２４実測値：Ｃ，７１．８２；Ｈ，７．４３；Ｎ，３．
２６ＦＡＢ：Ｃ２５Ｈ３１Ｏ２ ＮＳに対する計算値：
４１０；実測値：４１０。
Claims (3)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ｛式中、Ｒは水素、メチル及びエチルから選択され、Ｒ
２ は−ＳＨ、−ＳＣ１ 〜Ｃ４ アルキル、−ＳＯＣ
１ 〜Ｃ４ アルキル、−ＳＯ２Ｃ１ 〜Ｃ４ アルキ
ル、−ＳＯ２ Ｎ（Ｃ１ 〜Ｃ４ −アルキル）２ 、
Ｃ１ 〜Ｃ４ アルキル、−（ＣＨ２ ）ｍ ＳＨ、−
Ｓ−（ＣＨ２ ）ｎ −Ｏ−ＣＯＣＨ３ （ｍは１〜４
であり、ｎは１〜３である）の１種以上で置換されたフ
ェニルであるが、Ｃ１ 〜Ｃ４ アルキルは上記のイオ
ウ含有基の１つが存在する場合にのみ存在し、点線は二
重結合を表わす。｝で表わされる化合物及びその医薬的
に使用し得るエステル及び塩。 - 【請求項２】 医薬的に使用し得る担体と請求項１記
載の化合物の治療的に有効な量を包含している医薬組成
物。 - 【請求項３】 式： 【化２】 ｛式中、Ｒは水素、メチル及びエチルから選択され、Ｒ
２ は−ＳＨ、−ＳＣ１ 〜Ｃ４ アルキル、−ＳＯＣ
１ 〜Ｃ４ アルキル、−ＳＯ２Ｃ１ 〜Ｃ４ アルキ
ル、−ＳＯ２ Ｎ（Ｃ１ 〜Ｃ４ アルキル）２ 、Ｃ
１ 〜Ｃ４ アルキル、−（ＣＨ２ ）ｍ ＳＨ、−Ｓ
−（ＣＨ２ ）ｎ −ＯＣＯＣＨ３ （ｍは１〜４であ
り、ｎは１〜３である）の１種以上で置換されたフェニ
ルであるが、Ｃ１ 〜Ｃ４アルキルは上記のイオウ含有
基の１つが存在する場合のみ存在し、点線は二重結合を
表わす。｝で表わされる化合物及びその医薬的使用し得
るエステル及び塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US54096590A | 1990-06-20 | 1990-06-20 | |
| US540965 | 1990-06-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04230294A true JPH04230294A (ja) | 1992-08-19 |
Family
ID=24157644
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3147089A Withdrawn JPH04230294A (ja) | 1990-06-20 | 1991-06-19 | 抗アンドロゲン剤としての特異的な１７β−チオベンゾイル−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン類 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0462664A3 (ja) |
| JP (1) | JPH04230294A (ja) |
| CA (1) | CA2044921A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE165368T1 (de) * | 1991-12-20 | 1998-05-15 | Glaxo Wellcome Inc | Inhibitoren von testosteron-5-alpha reductase. |
| GB9210880D0 (en) * | 1992-05-21 | 1992-07-08 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
| US5302589A (en) * | 1992-08-07 | 1994-04-12 | Glaxo, Inc. | Heterocyclic inhibitors of 5-α-testosterone reductase |
| TW408127B (en) * | 1993-09-17 | 2000-10-11 | Glaxo Inc | Androstenones |
| TW369521B (en) * | 1993-09-17 | 1999-09-11 | Smithkline Beecham Corp | Androstenone derivative |
| US5817818A (en) * | 1994-09-16 | 1998-10-06 | Glaxo Wellcome Inc. | Androstenones |
| US5541322A (en) * | 1994-10-14 | 1996-07-30 | Glaxo Wellcome Inc. | Synthesis of 6-azaandrostenones |
| US5998427A (en) * | 1998-05-14 | 1999-12-07 | Glaxo Wellcome Inc. | Androstenones |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE67503T1 (de) * | 1984-02-27 | 1991-10-15 | Merck & Co Inc | 17-beta-substituierte-4-aza-5-alpha-androstenon und ihre anwendung als 5-alpha-reduktaseinhibitoren. |
| US5049562A (en) * | 1984-02-27 | 1991-09-17 | Merck & Co., Inc. | 17β-acyl-4-aza-5α-androst-1-ene-3-ones as 5α-reductase inhibitors |
| IL74365A (en) * | 1984-02-27 | 1990-07-26 | Merck & Co Inc | 17beta-(n-t.-butylcarbamoyl)-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-one and pharmaceutical compositions containing it |
| ATE78827T1 (de) * | 1986-11-20 | 1992-08-15 | Merck & Co Inc | Topisches arzneimittel enthaltend 17-beta-methoxy-carbonyl-4-methyl-4-aza-5-alpha androst-1-en-3- one. |
-
1991
- 1991-06-14 EP EP19910201491 patent/EP0462664A3/en not_active Withdrawn
- 1991-06-18 CA CA002044921A patent/CA2044921A1/en not_active Abandoned
- 1991-06-19 JP JP3147089A patent/JPH04230294A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0462664A3 (en) | 1992-11-25 |
| CA2044921A1 (en) | 1991-12-21 |
| EP0462664A2 (en) | 1991-12-27 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 19980903 |