JPH04230322A - 抗マラリア医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は改良された抗マラリア組成物に関
する。

【０００２】本明細書において使用される一般名称は、
“Ｔｒｏｐｉｃａｌ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ　Ｒｅｓｅａｒ
ｃｈ，　Ｓｅｖｅｎｔｈ　Ｐｒｏｇｒａｍｍｅ　Ｒｅｐ
ｏｒｔ”，第２章；Ｍａｌａｒｉａ，　ＵＮＤＰ／ＷＯ
ＲＬＤＢＡＮＫ／ＷＨＯ，　ＷＨＯ刊，　１９８５から
採用する。キニンの一般名称は“Ａｃｔａ　Ｌｅｉｄｅ
ｎｓｉａ”，５５：２１〜２７，　１９８７　（Ｅ．Ｈ
．Ｄ．　Ｓｍｉｔ，　１９８７）から採用する。

【０００３】薬剤抵抗性マラリアは、重大な、臨床上お
よび公衆衛生上の問題である。マラリア寄生虫であるＰ
ｌａｓｍｏｄｉｕｍ　ｆａｌｃｉｐａｒｕｍは、遺伝子
操作によりまたは非遺伝子的（適応）方法によって、薬
剤の作用を回避する多彩な能力を発揮してきた。マラリ
ア寄生虫のクロロキン抵抗性は、安定な、遺伝子的に決
定される特性であることが明らかにされている（Ｄ．Ｃ
．　Ｗａｒｈｕｒｓｔ：Ｄｒｕｇ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃ
ｅ，　Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｊｏｕ
ｒｎａｌ，　Ｎｏ．　２３，　６８９〜６９２，　１９
８５）。クロロキンおよび他の抗マラリア剤に対するＰ
ｌａｓｍｏｄｉｕｍ　ｆａｌｃｉｐａｒｕｍの抵抗性の
蔓延は、熱帯および亜熱帯の国における保健計画の大き
な課題である（Ｓｕｐｈａｔ　Ｎｏｅｙｐａｔｉｍａｎ
ｏｎｄら：　Ｔｒｅａｔｍｅｔｎ　ｏｆ　ｐｌａｓｍｏ
ｄｉｕｍ　ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ　ｍａｌａｒｉａ　ｗ
ｉｔｈ　ａ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ａｍｏｄ
ｉａｑｕｉｎｅ　ａｎｄ　Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ　
ｉｎ　ｃｅｎｔｒａｌ　Ｔｈａｉｌａｎｄ，　Ｔｒａｎ
ｓ．　Ｒ．　Ｓｏｃ．Ｔｒｏｐ．　Ｍｅｄ．　ａｎｄ　
Ｈｙｇ．　７３　（３）：　３３８〜３４０，　１９８
３）。

【０００４】上述の、以下にさらに詳細に述べる本発明
の抗マラリア剤の配合物は、有利な抗マラリア療法また
は予防を可能にする一方、抵抗性の発現を防止し、遅延
させる。

【０００５】動物用薬剤に関しては、Ｐｅｔｅｒｓ　（
Ｗ．　Ｐｅｔｅｒｓら：Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａ
ｐｙ　ｏｆ　ｒｏｄｅｎｔ　ｍａｌａｒｉａ　ＸＸＶＩ
Ｉ．　Ｓｔｕｄｉｅｓ　ｏｎ　Ｍｅｆｌｏｑｕｉｎｅ　
（ＷＲ１４２４９０）．　Ａｎｎ．　Ｔｒｏｐ．　Ｍｅ
ｄ．　ａｎｄ　Ｐａｒａｓｉｔ．，　７１：　４０７〜
４１８，　１９７７）は、抗マラリア化合物をある種の
他の抗マラリア剤と併用して投与すると、抵抗性の発現
を遅らせることができると報告している。 Ｐｅｔｅｒｓはまた、治療に際しての合理的な配合薬剤
の使用を強調し、これがより優れた治療効果も与えると
述べている（Ｗ．　Ｐｅｔｅｒｓ：　Ｐｒｅｖｅｎｔｉ
ｏｎ　ｏｆ　ｄｒｕｇ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｉｎ　
ｒｏｄｅｎｔ　ｍａｌａｒｉａ　ｂｙ　ｔｈｅ　ｕｓｅ
　ｏｆ　ｄｒｕｇ　ｍｉｘｔｕｒｅｓ．　Ｂｕｌｌ．　
Ｗ．Ｈ．Ｏ．，　５１：　３７９〜３８３，　１９７４
；　Ｗ．　Ｐｅｔｅｒｓ：　Ｄｒｕｇ　ｃｏｍｂｉｎａ
ｔｉｏｎ，　Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｅｘｐｅｒｉｍ
ｅｎｔａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，　Ｖｏｌ．　
６８／１１，　Ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ　ｄｒｕｇｓ
，　Ｗ．　Ｐｅｔｅｒｓ　＆　Ｗ．Ｈ．Ｇ．　Ｒｉｃｈ
ａｒｄｓ編，Ｂｅｒｌｉｎ，　Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，
　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａ
ｇ刊，　１９８４）。たとえば、メフロキン、スルファ
ドキシンおよびピリメタミンの三者配合物はＰｌａｓｍ
ｏｄｉｕｍ　ｂｅｒｇｈｅｉの抵抗性の発現を遅延させ
ることが明らかにされた（Ｂ．　Ｍｅｒｋｌｉら：　Ｔ
ｈｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ａ
　ｄｒｕｇ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｏｎ　ｔｈｅ　
ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｍｅｆｌｏｑｕｉｎｅ
　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｉｎ　Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ
　ｂｅｒｇｈｅｉ．　Ａｎｎ．　Ｔｒｏｐ．　Ｍｅｄ．
　ａｎｄ　Ｐａｒａｓｉｔ．，　４　（１）：　１〜９
，１９８０）。

【０００６】マラリアの化学療法において、異種の抗マ
ラリア剤を配合して使用することは公知である。たとえ
ば、マモジアキンとテトラサイクリンの配合物、および
ファンシダールとして知られているピリメタミンとスル
ファドキシンの配合物は、臨床的に使用されてきた（Ｓ
ｕｐｈａｔ　Ｎｏｅｙｐａｔｉｍａｎｏｎｄら：　Ｔｒ
ｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ　ｆａｌ
ｃｉｐａｒｕｍ　ｍａｌａｒｉａ　ｗｉｔｈ　ａ　ｃｏ
ｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ａｍｏｄｉａｑｕｉｎｅ　
ａｎｄ　Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ　ｉｎ　ｃｅｎｔｒ
ａｌ　Ｔｈａｉｌａｎｄ，　Ｔｒａｎｓ．　Ｒ．　Ｓｏ
ｃ．　Ｔｒｏｐ．　Ｍｅｄ．　ａｎｄ　Ｈｙｇ．　７３
　（３）：　３３８〜３４０，　１９８３）。 最近、さらにもう１種の抗マラリア配合剤（ファンシメ
フ、メフロキン、ピリメタミンおよびスルファドキシン
）の臨床試験が行われている（Ｔｒｏｐｉｃａｌ　Ｄｉ
ｓｅａｓｅｓ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，　Ｓｅｖｅｎｔｈ　
Ｐｒｏｇｒａｍｍｅ　Ｒｅｐｏｒｔ第２章；Ｍａｌａｒ
ｉａ，　ＵＮＤＰ／ＷＯＲＬＤ　ＢＡＮＫ／ＷＨＯ，　
ＷＨＯ刊，　１９８５）。

【０００７】アルテミシニン、その誘導体および他の抗
マラリア化合物たとえばキニンの配合物の使用が、イン
ド特許出願２６／ＢＯＭ／８７およびドイツ特許出願Ｐ
　３７　１５　３７８に提案されている。キニジン、ア
ルテミシニンおよびその誘導体を用いる抗マラリア組成
物はインド特許出願２２４／ＢＯＭ／８８および欧州特
許出願第８８１１　６６０５．２号に提案されている。

【０００８】また、アンテミシニンとプリマキンの配合
による相剰効果も知られている（Ｙａｏ−Ｄｅ　Ｗａｎ
，　Ｑｉ−Ｚｈｏｎｇ　Ｚａｎｇ，　Ｙａｏ　Ｈｓｕｅ
ｈ　Ｔ′ｕｎｇ　Ｐａｏ，　１６（１），　９〜１２，
　１４）。

【０００９】驚くべきことに、アルテエーテルとキニン
単独またはキニン＋メフロキンとの配合剤が、げっ歯類
動物への経口投与により、クロロキン抵抗性Ｐｌａｓｍ
ｏｄｉｕｍ　ｂｅｒｇｈｅｉ株に対して著しく大きな増
強作用を示すことを見出して、本発明は完成された。

【００１０】すなわち、本発明の主題は、慣用の補助剤
および／またはビヒクルのほかに、アルテエーテルおよ
びキニンまたはアルテエーテル、キニンおよびメフロキ
ンを含有する、マラリアに対して相剰作用を有する医薬
組成物である。

【００１１】この驚くべき新しい所見は、Ｐｌａｓｍｏ
ｄｉｕｍ　ｂｅｒｇｈｅｉ　ＮＳ株を用いたげっ歯類動
物モデルにおける本発明組成物の４日間抑制試験による
検討（Ｐｅｔｅｒｓ，　Ｗ．　：　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ
ａｐｙ　ａｎｄ　Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｉ
ｎ　Ｍａｌａｒｉａ，　Ｖｏｌ．　１，　ｐ　１１１参
照）に際して観察された。

【００１２】実験データをイソボログラムの形でチェス
盤法によって解析したところ、アルテエーテルをキニン
と配合すると強力な増強作用を現すことが明瞭に指示さ
れた。これらのデータは以下にさらに詳細に記述する。

【００１３】抗マラリア剤、アルテエーテルは公知であ
る。アルテエーテルはアルテミシニンの半合成誘導体で
ある。その抗マラリア活性は種々のＷＨＯ報告に開示さ
れている（Ｗ．Ｈ．Ｏ．　Ｒｅｐｏｒｔ　ｏｆ　ｔｈｅ
　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｗｏｒｋｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐ
　ｏｎ　ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　Ｍａｌａ
ｒｉａ，　ＴＤＲ／Ｃｈｅｍａｌ　３ｒｄ　Ｒｅｖｉｅ
ｗ，　８５．　Ｇｅｎｅｖａ，　３〜５　Ｊｕｎｅ　１
９８５およびそれに含まれる引用文献参照）。

【００１４】抗マラリア剤、キニンおよびメフロキンも
文献公知である（Ｗ．Ｈ．　Ｗｅｒｎｓｄｏｒｆｅｒ　
ａｎｄ　Ｓｉｒ　Ｉａｎ　ＭｃＧｒｅｇｏｒ，　“Ｐｒ
ｉｎｃｉｐｌｅｓ　ａｎｄ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　
Ｍａｌａｒｉｏｌｏｇｙ”，　１９８８，Ｐｕｂｌｉｓ
ｈｅｒ　Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ　Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ
，　Ｕ．Ｋ．）。

【００１５】本発明の改良処方の抗マラリア療法におけ
る臨床的価値は、適当な動物試験によって表される。試
験化合物がＰ．　ｂｅｒｇｈｅｉの薬剤抵抗性株に対し
ても抗マラリア剤として作用する能力を明らかにした典
型的な実験プロトコールは、以下に示す特定例中に述べ
る。

【００１６】本発明は容易に実施できる。アルテエーテ
ルは一般的に、１日１回投与として０．１２５〜１０ｍ
ｇ／ｋｇ×５日の範囲で哺乳動物に投与される。第二の
抗マラリア剤、キニンは単独でまたはメフロキンととも
に別個に投与できる。この場合、後者は、従来技術たと
えば上に引用した文献またはさらにそれらの文献に引用
された文献にその有用性に関し特定された用量範囲内の
量（一般的には低用量）で、投与基準（頻度、投与経路
および組成）に従って使用される。

【００１７】好ましくは、また便宜上、本発明のアルテ
エーテルおよび第二のまたは第三の抗マラリア剤は、単
一の配合処方として投与される。これは非経口投与に適
した形態とすることもできるが、経口投与に適当な形態
とすることが好ましい。この推挙される配合剤形におけ
る各薬剤の割合は、各薬剤を単独投与する場合の各薬剤
の総１日用量の比である。配合した薬剤は１回にまたは
分割して投与される。

【００１８】好ましい経口ルートでの投与に際しての、
平均成人患者に対するアルテエーテルの量は一般的に０
．２〜２．０ｇの範囲内であり、７５０〜２０００ｍｇ
のキニンと併用される。２回目の投与は６時間後に行わ
れ、投与量はアルテエーテル０．０２〜２ｇの範囲で、
キニン２５０〜１０００ｍｇと併用され、さらに３〜６
日間、この量が１日１回投与される。

【００１９】繰り返せば、成人患者には１回目の投与と
してアルテエーテル（範囲０．２〜１．５ｇ）とキニン
（７５０ｍｇ〜２０００ｍｇ）の配合物が一般的に投与
される。２回目の投与は１回目の投与の６時間後に行わ
れ、アルテエーテル０．０２〜１．５ｇとキニン７５０
〜２０００ｍｇが投与される。２回目の投与で投与され
た量を一般に、１日１回、３日間もしくはそれ以上継続
する。上述のキニンの投与に代えて少なくとも１％のキ
ニンを含有するキニンとメフロキンの混合物を使用する
こともできる。

【００２０】配合された化合物はそのまま、またはさら
に医薬的に許容される担体もしくは希釈剤と配合して、
経口および非経口の両ルートで投与される。経口投与の
場合に適当な担体には不活性希釈剤または増量剤が包含
され、この場合には錠剤、散剤、カプセル剤等の剤形に
形成される。これらの医薬組成物には所望により、さら
に付加的成分、たとえば矯味剤、結合剤、賦形剤等を含
有させることができる。

【００２１】たとえば、錠剤は、デンプン、アルギン酸
およびある種の錯体シリケートのような様々な崩壊剤を
、ポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチンおよびアラビ
アゴムのような結合剤とともに含有する。さらにステア
リン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタ
ルクのような滑沢剤は打錠の目的にしばしば有用である
。類似の種類の固体組成物がまた、軟質および硬質ゼラ
チンカプセルに増量剤として用いられる。好ましい材料
としてはラクトースもしくは乳糖および高分子量ポリエ
チレングリコールを挙げることができる。

【００２２】経口投与用には、化合物の混合物をたとえ
ばゼラチンカプセルに入れて投与することができる。こ
の種類の処方は、適当な精製食用油、たとえばヒマワリ
油、トウモロコシ油、落花生油、ココナツ油または胡麻
油を基剤とすることもできる。

【００２３】本発明を以下の実施例によって例示するが
、本発明は実施例の特定の細部によって限定されるもの
ではないことを理解すべきである。

【００２４】Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ　ｂｅｒｇｈｅｉ　
Ｋ−１７３のクロロキン感受性株に対するアルテエーテ
ルとキニンの強力な増強作用は本発明者らによって明ら
かにされた。アルテエーテルとキニンの配合物はクロロ
キン抵抗性株、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ　ｂｅｒｇｈｅｉ
　ＮＳに対しても試験が行われた。結果は以下の実施例
１に示す。

【００２５】アルテエーテルをメフロキンと配合して、
実施例１に示したのと同じ方法で試験しても、クロロキ
ン抵抗性Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ　ｂｅｒｇｈｅｉ　ＮＳ
株に対して強力な増強作用が認められた。

【００２６】〔実施例１〕治療用量以下のアルテエーテ
ルを治療用量以下のキニンと配合した場合の、クロロキ
ン抵抗性株Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ　ｂｅｒｇｈｅｉ　（
ＮＳ）感染スイスマウスに対する増強作用、すなわち相
剰的または相加的治療効果血中の分裂前体活性の評価は
、クロロキン抵抗性Ｐ．　ｂｅｒｇｈｅｉ株、ＮＳ株（
Ｃｈａｗｉｒａ，　Ａ．　Ｎ．ら：　Ｔｒａｎｓ，　Ｒ
．　Ｓｏｃ．　Ｔｒｏｐ．　Ｍｅｄ．　Ｈｙｇ．，　８
１：　５５４〜５５８，　１９８７）を用いて以下に記
載する操作に従って実施した。

【００２７】この試験の方法は承認された様式、「４日
間抑制試験」に従った（Ｐｅｔｅｒｓ，　Ｗ．：　Ｃｈ
ｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ａｎｄ　Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓｉｓ
ｔａｎｃｅ　ｉｎ　Ｍａｌａｒｉａ，　Ｖｏｌ．　１，
　ｐ　１１１，　１９８７参照）。実験データは、イソ
ボログラムの形式でのチェス盤法によって解析した（Ｃ
ｈａｗｉｒａ　Ａ．　Ｎ．　＆　Ｗａｒｈｕｒｓｔ　Ｄ
．　Ｃ．　：　Ｊ．　Ｔｒｏｐ．　Ｍｅｄ．　Ｈｙｇ．
，　９０：　１〜８，　１９８７参照）。ＥＤ５０およ
びＥＤ９０はログ−プロビット法を用いて求めた。 一般的方法 宿主：　　　　　　　　　　スイスマウス（２０〜２２
ｇ）性別：　　　　　　　　　　雄性 寄生虫：　　　　　　　　Ｐ．　ｂｅｒｇｈｅｉ　ＮＳ
　（クロロキン抵抗性）感染経路：　　　　　　静脈内 薬剤投与経路：　　経口

【００２８】薬剤の調製 アルテエーテル：アルテエーテルに数滴のカルジ油およ
びＴｗｅｅｎＲ８０を加えてペーストとし、ついで０．
５％　ＴｙｌｏｓｅＲ（カルボキシメチルセルロース）
溶液を加えた。ＴｅｆｌｏｎＲコートガラス管中組織ホ
モゲナイザーを用いて均一な懸濁液を調製した。キニン
硫酸塩：組織ホモゲナイザーを用いて０．５％　Ｔｙｌ
ｏｓｅ中溶液を調製した。メフロキン塩酸塩：組織ホモ
ゲナイザーを用いて０．５％　Ｔｙｌｏｓｅ中溶液を調
製した。 アルテエーテルは胃チューブを用いて投与し（０．５ｍ
ｌ）ついで要求に応じてキニン（０．５ｍｌ）またはメ
フロキン（０．５ｍｌ）を投与した。薬剤の投与は次の
ように行った。 （＋２Ｈ、２４Ｈ、４８Ｈ、７２Ｈ） 各日１回、４日間

【００２９】血液スライド 対照−感染非処置 各マウスから血液スライドを調製し、Ｄ＋４上ギームザ
染色した。スライドを油浸レンズ下に鏡検し、寄生虫血
症を無作為に１５の視野から記録した。各動物について
、感染および非感染赤血球数を求めた。最後に全群の平
均寄生虫血症を決定し、これを処置群との比較のために
１００％とした。

【００３０】処置群の寄生虫血症 寄生虫感染を測定するため、無作為に少なくとも５００
０〜７５００の赤血球を検査した。寄生虫感染がきわめ
て低い場合には、１００００〜１５０００の赤血球を調
べた。

【００３１】結果 アルテエーテルとキニンの配合 上述の併用治療の結果を表１に示す。 アルテエーテルのＥＤ５０およびＥＤ９０値は、同じ実
験で化合物の用量を増量して計算した（表２）。上述の
試験における実験データは、図１のイソボログラムに変
換した。

【００３２】図１に示したイソボログラム（チェス盤希
釈法を用いたイソボログラム）は、アルテエーテルとキ
ニンの配合が強力な増強作用を発揮することを明瞭に示
している。横軸のＡはアルテエーテルのＥＤ５０値（５
．２ｍｇ／ｋｇ　経口＝１イソボラー単位）を、縦軸の
ＱはキニンのＥＤ５０値（１１０ｍｇ／ｋｇ　経口＝１
イソボラー単位）を示している。

【００３３】ＮＳ株は、Ｐ．　ｆａｌｃｉｐａｒｕｍと
類似の独持の生物的特徴を有し、クロロキニンに対して
中等度の抵抗性を示す。

【００３４】

【表１】

【００３５】

【表２】

【図面の簡単な説明】

【図１】横軸にアルテエーテルのＥＤ５０値、縦軸にキ
ニンのＥＤ５０値をとったイソボログラム。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　慣用の補助剤および／またはビヒクル
   のほかに、アルテエーテルおよびキニンまたはアルテエ
   ーテルおよびキニンに加えてメフロキンを含有する、マ
   ラリアに対して相剰作用を有する医薬組成物。
2. 【請求項２】　　アルテエーテルおよびキニンを含有す
   る請求項１記載の医薬組成物。
3. 【請求項３】　　アルテエーテルおよびキニンに加えて
   メフロキンを含有する請求項１記載の医薬組成物。
4. 【請求項４】　　アルテエーテル０．２〜２ｇを、キニ
   ンまたは少なくともキニン１％を含有するキニンとメフ
   ロキンの混合物７５０〜２０００ｍｇと配合してなる請
   求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
5. 【請求項５】　　アルテエーテル０．０２〜２ｇを、キ
   ニンまたは少なくともキニン１％を含有するキニンとメ
   フロキンの混合物２５０〜１０００ｍｇと配合してなる
   請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】　　請求項１〜５のいずれかに記載の化合
   物配合物の、マラリアに対して相剰作用を有する医薬組
   成物の製造における使用。
7. 【請求項７】　　請求項１〜５のいずれかに記載の医薬
   組成物を投与するマラリアの治療または予防方法。