JPH04230355A - 第２又は第３アルコールの製造法 - Google Patents

第２又は第３アルコールの製造法

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JPH04230355A
JPH04230355A JP3180538A JP18053891A JPH04230355A JP H04230355 A JPH04230355 A JP H04230355A JP 3180538 A JP3180538 A JP 3180538A JP 18053891 A JP18053891 A JP 18053891A JP H04230355 A JPH04230355 A JP H04230355A
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carbon atoms
formula
branched alkyl
chain
straight
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JP3180538A
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Dieter Hoppe
デイーター・ホツペ
Petra Tebben
ペトラ・テベン
Folker Hintze
フオルカー・ヒンツエ
Thomas Raffel
トーマス・ラフエル
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Original Assignee
Bayer AG
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、そのあるものは周知であり、製
薬活性化合物の製造、特にレニン阻害及びＨＩＶプロテ
アーゼ阻害ペプチドの合成の重要中間体である第２又は
第３アルコ−ル基を含む化合物の、α−オキシカルバニ
オンを経た新規製造法に関する。
【０００２】α−オキシアルキルカルバニオンがα−ヒ
ドロキシアルキルラジカルの求電子性導入、及びＷｉｔ
ｔｉｇ反応において非極性シントンとして使用すること
ができることはすでに周知である［Ｊ．Ｅ．Ｓａａｖｅ
ｄｒａ，Ｔ．Ａ．Ｈａｓｅ（出版）“Ｕｍ；ｐｌｅｄ　
　Ｓｙｎｔｈｏｎｓ”，ｐ．１０１，Ｗｉｌｅｙ　　１
９８７参照］。
【０００３】さらに、これまでα−オキシアルキルカル
バニオンが直接金属交換反応を用いたα−錫エーテルの
分裂、リチウムナフタレニドを用いたモノチオアセター
ルの分裂、又はある立体障害の大きいベンゾエートの脱
プロトン化によってしか製造できなかったということは
周知である［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７７，
９９，５２１３参照］。
【０００４】しかしこれらの方法は脱プロトン化の速度
を増すための大量の塩基の使用、保護基（アリールカル
ボニルラジカル）の除去の困難性、及び低収率のために
大きな欠点を有する。
【０００５】立体配置のために安定である対応する非−
ラセミキラールα−オキシアルキルリチウム化合物の製
造も同様にエナンチオマー的に純粋なスタナンの立体特
異的分裂によってのみ可能であり、通常複雑なジアステ
レオマー分離を伴う。
【０００６】本発明は一般式（Ｉ）
【０００７】
【化６】
【０００８】［式中、Ｒ１は−水素、又は電子供与性残
基を示すか、又は−それぞれ炭素数が最高１０であり、
任意に炭素数が最高６のアルコキシ、フェニル、又は基
−ＮＲ３Ｒ４により置換されていてもよい直鎖又は分枝
鎖状アルキル又はアルケニルであり、ここでＲ３及びＲ
４は同一又は異なり−水素、炭素数が最高８までの直鎖
又は分枝鎖状アルキル、フェニル、又はベンジルであり
、Ｒ２は−水素であるか又は、Ｒ１及びＲ２は共に３−
から７−員の環状アルキル環を形成し、Ｅは　−それぞ
れ炭素数が最高であり、任意に１−３個のヒドロキシル
、フェニル、又は炭素数が３−７のシクロアルキルによ
り置換されていてもよいか又は式−ＮＲ３Ｒ４、−ＨＮ
−ＣＯ−ＯＲ５、−ＳｉＲ６Ｒ７Ｒ８又はＳｎＲ６′Ｒ
７′Ｒ８′により置換された直鎖又は分枝鎖状アルキル
あるいはアルケニルであり、ここでＲ３及びＲ４は上記
と同義であり、Ｒ５は−炭素数が最高６であり、任意に
フェニルにより置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖状
アルキルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ６′、Ｒ７′及
びＲ８′は同一又は異なり、炭素数が最高６の直鎖又は
分枝鎖状アルキルであり、−炭素数が３−７であり、任
意にヒドロキシルにより置換されたシクロアルキル、又
はシクロアルケニルであり、−炭素数が最高４のカルボ
キシル、アルコキシカルボニル、又は式−ＳｉＲ６Ｒ７
Ｒ８、−ＳｎＲ６、Ｒ７、Ｒ８′、又はＲ９−ＣＯであ
り、ここでＲ６、Ｒ６′、Ｒ７、Ｒ７′、Ｒ８及びＲ８
′は上記と同義であり、Ｒ９は−水素、又はそれぞれ炭
素数が最高８であり、任意に１−３個のフェニル、又は
基−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ５により置換されていてもよい直
鎖あるいは分枝状アルキル又はアルケニルであり、ここ
でＲ５は上記と同義である］の第２及び第３アルコール
基を含む化合物の製造法において、一般式（ＩＩ）
【０００９】
【化７】
【００１０】［式中、Ｒ１及びＲ２は上記と同義であり
、Ｒ１０及びＲ１１は同一又は異なり、炭素数が最高８
の直鎖又は分枝鎖状アルキルであるか、窒素原子と共に
次式のラジカルを表し、
【００１１】
【化８】
【００１２】ここでＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、
Ｒ１６及びＲ１７は同一又は異なり、水素、炭素数が最
高８の直鎖又は分枝鎖状アルキル、炭素数が６−１０の
アリール、又は炭素数が３−８のシクロアルキルである
か、あるいはそれぞれＲ１２及びＲ１３、Ｒ１４及びＲ
１５、及び／又はＲ１６及びＲ１７が共に３−から６−
員の炭素環を形成する］のカルバメートを不活性溶媒中
で、場合によってはキラールであるキレート形成ジアミ
ン（以下においてはＸで示す）の存在下で、選択的塩基
を用いて、（−）−スパルテインのようなキラールジア
ミンの場合はエナンチオマー選択的に起こる反応により
定量的に脱プロトン化し、一般式（ＩＩＩ）
【００１３】
【化９】
【００１４】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０及びＲ１１は
上記と同義である］の化合物を得、その後不活性溶媒中
で、一般式（ＩＶ）及び（Ｖ）のアキラール求電子試薬
、又は場合によってはプロキラールである式（ＶＩ）
【
００１５】
【化１０】 ［式中、Ｇは−　　Ｅと同義であり、Ｅと同一又は異な
るが水素又はカルボキシルではなく、Ｙは−　　ハロゲ
ンであり、Ｒ１８及びＲ１８′は同一又は異なり、Ｒ９
と同義であるか、又はＲ１８及びＲ１８′は共にシクロ
ブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル環を形成
し、又はＲ１８又はＲ１８′のいずれかが核供与性残基
である］の求電子性試薬を用いて置換し、Ｒ１が典型的
残基である場合、任意に再度求電子置換を行い、アシル
アニオンを形成して脱プロトン化を繰り返し、最終段階
で、場合によっては助剤の存在下で保護基−ＣＯ−ＮＲ
１０Ｒ１１をソルボリシスにより除去することを特徴と
する方法に関する。
【００１６】上記の置換基の定義において、Ｒ１０及び
Ｒ１１は炭素数が最高４のアルキル、特にイソプロピル
であるか、又は窒素原子と共に式
【００１７】
【化１１】
【００１８】のラジカルであることが好ましい。
【００１９】置換基Ｘとして挙げることができる好まし
いキラールジアミンは：テトラメチルエチレンジアミン
（ＴＭＥＤＡ）及び（−）−スパルテインである。
【００２０】ハロゲンはフッ素、塩素、又は臭素であり
、特に塩素であることが好ましい。本発明の方法は以下
の式を例として説明することができる：
【００２１】
【化１２】
【００２２】
【化１３】
【００２３】驚くべきことに、本発明の方法は所望の一
般式（Ｉ）の化合物を高収率で与える。
【００２４】本方法はいくつかの利点により卓越してい
る：先行技術と対照的に保護基であるカルバミン酸エス
テルは容易に導入でき、除去できる。さらに化学量論量
の塩基、好ましくは第２ブチルリチウムが脱プロトン化
に適している。さらに、本発明の方法はアキラール又は
プロキラール求電子性置換基の選択、及びキラール錯体
形成ジアミンの存在下でプロキラールカルバメートを用
いた不斉誘導の影響により両方のジアステレオマー選択
性の制御を可能にする。
【００２５】例えば（−）−スパルテインのようなエナ
ンチオマー的に純粋なジアミン化合物の使用により、式
（ＩＩ）の化合物の脱プロトン化はエナンチオマー選択
的に、及び高収率で起こり、対応するキラール化合物、
好ましくは式（ＩＩＩ）の（Ｓ）−リチウム化合物を与
え、それを例えばクロロトリメチルスタナン、又は二酸
化炭素とさらに反応させ、対応するカルボン酸誘導体に
、好ましくはＲ−立体配置にて変換することができる。
【００２６】エナンチオマー選択的脱プロトン化は以下
の式を例として説明することができる：
【００２７】
【化１４】
【００２８】式（Ｉ）は本発明の方法により製造する化
合物の一般的定義を示す。
【００２９】上記定義におけるＲ１が典型的残基である
場合それは：塩素、臭素、ヨー素、トシレート、メシレ
ート、又はラジカル−ＯＳＯ２ＣＦ３から成る群からの
、置換反応において普通である基であることが好ましい
。
【００３０】本発明の方法により製造する好ましい一般
式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ１が　−水素、又は基
【
００３１】
【化１５】
【００３２】−炭素数が最高８であり、任意に炭素数が
最高４のアルコキシ、フェニル、又は基−ＮＲ３Ｒ４に
より置換されていてもよい直鎖又は分枝状アルキル又は
アルケニルであり、ここでＲ３及びＲ４は同一又は異な
り−水素、炭素数が最高６までの直鎖又は分枝鎖状アル
キル又はベンジルであり、Ｒ２が−水素であるか又は、
Ｒ１及びＲ２が共にシクロペンチル環を形成し、Ｅが　
　−それぞれ炭素数が最高６であり、任意に１−３個の
同一又は異なるヒドロキシル、フェニル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシルから成る群より選ん
だ置換基、又は基−ＮＲ３Ｒ４、−ＨＮ−ＣＯ−ＯＲ５
、−ＳｉＲ６Ｒ７Ｒ８又はＳｎＲ６′Ｒ７′Ｒ８′によ
り置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖状アルキルある
いはアルケニル、ここでＲ３及びＲ４は上記と同義であ
り、Ｒ５は−炭素数が最高４であり、任意にフェニルに
より置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖状アルキルで
あり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ６′、Ｒ７′及びＲ８′は
同一又は異なり、炭素数が最高４の直鎖又は分枝鎖状ア
ルキルであり、−任意にヒドロキシルにより置換されて
いてもよいシクロブチル、又はシクロヘキシル、−カル
ボキシル、メトキシカルボニル、又は式−ＳｉＲ６Ｒ７
Ｒ８、−ＳｎＲ６′Ｒ７′Ｒ８′、又はＲ９−ＣＯであ
り、ここでＲ６、Ｒ６′、Ｒ７、Ｒ７′、Ｒ８及びＲ８
′は上記と同義であり、Ｒ９は−水素、又はそれぞれ炭
素数が最高６であり、任意に１−３個のフェニル、又は
基−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ５により置換されていてもよい直
鎖あるいは分枝状アルキル又はアルケニルであり、ここ
でＲ５は上記と同義である化合物である。
【００３３】本発明の方法により製造する特に好ましい
一般式（Ｉ）の化合物は式中、Ｒ１が−水素、又は１−
４Ｃ原子を有するアルキルであり、Ｒ２が−水素であり
、Ｅが　　−それぞれ炭素数が最高４であり、任意に１
−３個の同一又は異なるヒドロキシル、フェニル、シク
ロブチル、シクロヘキシルから成る群より選んだ置換基
、又は基−ＮＲ３Ｒ４、−ＨＮ−ＣＯ−ＯＲ５、−Ｓｉ
Ｒ６Ｒ７Ｒ８又はＳｎＲ６′Ｒ７′Ｒ８′により置換さ
れていてもよい直鎖又は分枝鎖状アルキルあるいはアル
ケニル、ここでＲ３及びＲ４は同一又は異なり水素、炭
素数が最高４の直鎖又は分枝鎖状アルキル、又はベンジ
ルであり、Ｒ５は−任意にフェニルにより置換されてい
てもよいメチル、又はエチルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８
、Ｒ６′、Ｒ７′及びＲ８′はメチルであり、−任意に
ヒドロキシルにより置換されていてもよいシクロブチル
、又はシクロヘキシル、−カルボキシル、メトキシカル
ボニル、又は基−ＳｉＲ６Ｒ７Ｒ８、−ＳｎＲ６′Ｒ７
′Ｒ８′、又はＲ９−ＣＯであり、ここでＲ６、Ｒ６′
、Ｒ７、Ｒ７′、Ｒ８及びＲ８′は上記と同義であり、
Ｒ９は−水素、又はそれぞれ炭素数が最高４であり、任
意に１−３個のフェニル、又は基−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ５
により置換されていてもよい直鎖あるいは分枝状アルキ
ル又はアルケニルであり、ここでＲ５は上記と同義であ
る化合物である。
【００３４】脱プロトン化に適した溶媒は、好ましくは
不活性有機溶媒、例えばヘキサン、ペンタン、リグロイ
ン又はトルエンなどの炭化水素、及びテトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン
、ジグライム、トリグライム、あるいはｔｅｒｔ．−ブ
チルメチルエーテルなどのエーテルである。テトラヒド
ロフラン及びジエチルエーテルが特に好ましい。
【００３５】脱プロトン化は−１００℃から室温、好ま
しくは約−７８℃から０℃の範囲の温度で行う。
【００３６】脱プロトン化は常圧、及び高圧又は減圧（
例えば０．５−２バール）の両方において行うことがで
き、常圧が好ましい。
【００３７】適した選択的塩基はアルキル基の炭素数が
最高６であるアルキルリチウム化合物、好ましくはｎ−
ブチルリチウム、又は第２ブチルリチウムである。
【００３８】塩基は０．５−５モルの量で使用し、化学
量論的量の使用が好ましい。
【００３９】求電子置換も上記の溶媒中で行うことがで
き、テトラヒドロフラン中で常圧にて行うのが好ましい
。
【００４０】求電子置換は約−１００℃から＋４０℃、
好ましくは−７８℃から室温の温度範囲にて行う。
【００４１】保護基（カルバミン酸エステル）の除去は
、好ましくはメタノール中における酸及び塩基を用いた
連続的処理による通常の方法で行う。
【００４２】適した酸は無機強酸、及び有機スルホン酸
、又はカルボン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
酢酸、又はプロピオン酸である。
【００４３】適した塩基はアルカリ金属及びアルカリ土
類金属ヒドロキシド、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、又は水酸化バリウムである。水酸化バリウム
が好ましい。
【００４４】酸及び塩基は０．０１−１０モルの量で使
用し、１モルが好ましい。
【００４５】カルバメート保護基の除去は常圧下にて０
℃から＋１３０℃、好ましくは＋２０℃から＋１００℃
の温度範囲にて行う。
【００４６】一般式（ＩＩ）の化合物は本質的に周知で
あるか、又は例えば一般式
【００４７】
【化１６】 のアミンを一般式
【００４８】
【化１７】Ｚ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨＲ１Ｒ２［式中、Ｒ１、
Ｒ２、Ｒ１０及びＲ１１は上記と同義であり、Ｚは　　
−塩素である］の化合物と、不活性溶媒中で反応させる
ことにより製造することができる。
【００４９】式（ＩＩ）の出発化合物の製造は以下の実
施例により記載することができる。１６．９ｇの３，３
−ジメチル−１−オキサ−４−アザスピロ［４，５］デ
カンを室温にて、５０ｍｌのメチレンクロリド中の４．
７３ｇ（５０．０ミリモル）のエチルクロロホルメート
の溶液に加える。続いて１５時間撹拌した後、反応混合
物に２Ｎ塩酸を加え、水相をエーテルで２回抽出し、重
炭酸ナトリウム飽和溶液で中和する。式
【００５０】
【化１８】
【００５１】沸点　　１２５℃／８トール融点：３２−
３３℃（熔融物から） Ｒｆ＝０．６３（エーテル／ｎ−ペンタン＝１：１）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）：１７００ｃｍ−１（Ｃ＝Ｏ）の化合物、
３，３−ジメチル−１−オキサ−４−アザスピロ［４，
５］デカン−４−カルボン酸メチルを得る。
【００５２】同様の方法で化合物、３，３−ジメチル−
１−オキサ−４−アザスピロ［４，５］デカン−４−カ
ルボン酸エチル
【００５３】
【化１９】
【００５４】を得る（収率：理論値の７７％）沸点　　
１６５℃／８トール 融点：４２℃（熔融から） Ｒｆ＝０．６２（エーテル／ｎ−ペンタン＝１：１）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）：１６９０ｃｍ−１（Ｃ＝Ｏ）３，３−ジ
メチル−１−オキサ−４−アザスピロ［４，５］デカン
とトリクロロメチルクロロホルメートの反応により、式
【００５５】
【化２０】
【００５６】の対応するカルボニルクロリドが得られ、
これを無水エーテル及びイソプロパノ−ル中の水素化ナ
トリウム（パラフィン油中８０％濃度）の懸濁液中に注
入し、約４時間室温で撹拌する。式
【００５７】
【化２１】
【００５８】の３，３−ジメチル−１−オキサ−４−ア
ザスピロ［４，５］デカン−４−カルボン酸　　１−メ
チルエチルを得る。
【００５９】収率：理論値の９０％ 同様の方法で式
【００６０】
【化２２】
【００６１】のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−（
Ｓ）−フェニルアラニナールを得た。 カルバメートの金属化、及びアニオンとクロロトリメチ
ルシランとの反応の一般的作業法 １．０当量のカルバメート及び１．１当量のＴＭＥＤＡ
を無水エーテル（３ｍｌ／ミリモル）中に溶解し、−７
８℃にてシクロヘキサン／イソペンタン中の１．１当量
の塩基（例えばｓｅｃ−ＢｕＬｉ）の約１．２Ｎ溶液で
処理する。リチウム化を完結するために反応混合物を続
いて１−５時間撹拌し、１．１当量のクロロトリメチル
シランを注入し、続いて混合物を−７８℃にてさらに１
時間撹拌した。仕上げのため、反応混合物を２Ｎ塩酸及
びエーテル（それぞれ１０ｍｌ／ミリモル）に加え、相
を分離し、水相をさらに２回エーテルで抽出し、重炭酸
ナトリウム飽和溶液で酸を除去し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、溶媒を真空中で除去する。粗生成物をエーテ
ル／ペンタン混合物を用いたシリカゲル上の液体クロマ
トグラフィーにより精製する。
【００６２】一般的作業法ＩＩ ｎ−ＢｕＬｉを用いた金属化 ２２７ｍｇ（１．０ミリモル）の３，３−ジメチル−１
−オキサ−４−アザスピロ［４，５］デカン−４−カル
ボン酸メチルを１．１ｍｌのｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ヘキサ
ン中、約１．６Ｎ）で処理し、５時間後に１３８ｍｇ（
１．１ミリモル）のクロロトリメチルシランで処理する
。一般的作業法Ｉと類似の仕上げの後、６０ｍｇ（理論
値の２０％）の式
【００６３】
【化２３】
【００６４】の化合物、３，３−ジメチル−１−オキサ
−４−アザスピロ［４，５］デカン−４−カルボン酸　
　トリメチルシリルメチルを、１６０ｍｇ（理論値の７
０％）の式
【００６５】
【化２４】
【００６６】の化合物、３，３−ジメチル−１−オキサ
−４−アザスピロ［４，５］デカン−４−カルボン酸　
　メチルの他に得る。
【００６７】この作業法ＩＩに類似して式
【００６８】
【化２５】
【００６９】の化合物３，３−ジメチル−１−オキサ−
４−アザスピロ［４，５］デカン−４−カルボン酸　　
１−トリメチルシリルエチルを得た。
【００７０】一般的作業法ＩＩＩ １．０当量のカルバメート、及び１．１当量のＴＭＥＤ
Ａを無水エーテル（３ｍｌ／ミリモル）中に溶解し、−
７８℃にて１．１当量のシクロヘキサン／イソペンタン
中のｓｅｃ−ＢｕＬｉの約１．２Ｎ溶液で処理する。リ
チウム化を完結するために反応混合物を続いて１−５時
間撹拌し、１．１当量の求電子試薬を注入し、続いて混
合物を−７８℃にてさらに３−１５時間撹拌した。仕上
げのため、反応混合物を２Ｎ塩酸及びエーテル（それぞ
れ１０ｍｌ／ミリモル）に加え、相を分離し、水相をさ
らに２回エーテルで抽出し、重炭酸ナトリウム飽和溶液
で酸を除去し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真
空中で除去する。粗生成物をエーテル／ペンタン混合物
を用いたシリカゲル上の液体クロマトグラフィーにより
精製する。
【００７１】作業法ＩＩＩの方法により、以下の化合物
を製造した：３，３−ジメチル−１−オキサ−４−アザ
スピロ［４，５］デカン−４−カルボン酸　　２−ヒド
ロキシ−３−メチル−４−メチルフェニル
【００７２】
【化２６】
【００７３】３，３−ジメチル−１−オキサ−４−アザ
スピロ［４，５］デカン−４−カルボン酸　　２−ヒド
ロキシ−２−シクロヘキシルエチル
【００７４】
【化２７】
【００７５】３，３−ジメチル−１−オキサ−４−アザ
スピロ［４，５］デカン−４−カルボン酸　　３−ブテ
ニル
【００７６】
【化２８】
【００７７】３，３−ジメチル−１−オキサ−４−アザ
スピロ［４，５］デカン−４−カルボン酸　　２−ヒド
ロキシ−１，２−ジメチルプロピル
【００７８】
【化２９】
【００７９】３，３−ジメチル−１−オキサ−４−アザ
スピロ［４，５］デカン−４−カルボン酸　　２−ヒド
ロキシ−３−メチレン−１，４−ジメチルフェニル
【０
０８０】
【化３０】
【００８１】（３Ｓ）−［３−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル］
−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルバメート
【００８２】
【化３１】
【００８３】３，３−ジメチル−１−オキサ−４−アザ
スピロ［４，５］デカン−４−カルボン酸　　［（３Ｓ
）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２
−オキソ−４−フェニルブチル］
【００８４】
【化３２】
【００８５】（Ｒ）−（−）−２−［（３，３−ジメチ
ル−１−オキサ−４−アザスピロ［４，５］−４−デシ
ルカルボニル）オキシ］ブロパン酸
【００８６】
【化３３】
【００８７】３，３−ジメチル−１−オキサ−２−アザ
スピロ［４，５］デカン−カルボン酸（Ｓ）−（＋）−
２−（トリメチルスタニル）エチル
【００８８】
【化３４】
【００８９】２−［（３，３−ジメチル−１−オキサ−
４−アザスピロ［４，５］−４−デシルカルボニル）オ
キシ］プロパン酸　　（Ｒ）−（−）−メチル
【００９
０】
【化３５】
【００９１】一般的作業法ＩＶ ２．９ミリモルの（−）−スパルテインを−７８℃に冷
却した８ｍｌのエーテル中の２．８ミリモルのｓｅｃ−
ＢｕＬｉの溶液（シクロヘキサン／イソペンタン中）に
加える。１０分間撹拌した後、２ｍｌのエーテル中の２
．０ミリモルの３，３−ジメチル−１−オキサ−４−ア
ザスピロ［４，５］デカン−４−カルボン酸エチルの溶
液を注入し、混合物を−７８℃にて５−６時間撹拌する
。上記化合物の溶液中に過剰の二酸化炭素を（−）−ス
パロテイン錯体として導入（実施例４−１０の合成の場
合）、又は３．５ミリモルのトリメチル錫クロリドある
いはよう化メチル（実施例１１−１５の合成の場合）を
加えた後、反応混合物を−７８℃にて１６時間撹拌する
。仕上げのために室温に加温した後、１０ｍｌのエーテ
ル／１０ｍｌの２Ｎ塩酸中に注ぎ、各回２０ｍｌのエー
テルを用いて２回抽出し、合わせた有機相をＮａＨＣＯ
３／Ｎａ２ＳＯ４（１：１）、又はＮａ２ＳＯ４のみの
上で（実施例４−１０の場合）乾燥し、粗生成物をエー
テル／ペンタン混合物を用いたシリカゲル上のフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製する。ｒａｃ−ＴＭＥ
ＤＡラセミ体は同様の方法で、（−）−スパルテインの
代わりに２．９ミリモルのＴＭＥＤＡを用いて製造する
ことができる。
【００９２】Ｃｂｘの除去のため、２ミリモルの実施例
４−１５の化合物を１０ｍｌのメタノール及び０．１ｍ
ｌのメタンスルホン酸で処理し、還流下に１６時間保つ
。その後１．０ｇのＢａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏを加え、
混合物を還流下でさらに４時間加熱する。仕上げのため
にそれを１０ｍｌの２Ｎ　　ＨＣｌ（任意にＫＣｌで飽
和する）に注ぎ、各回２０ｍｌのエーテルを用いて３回
抽出し、エーテル溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、粗生
成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに
より精製する。
【００９３】表１−４に示す実施例は作業法ＩＶにより
製造する。
【００９４】
【表１】表１
【００９５】
【化３６】
【００９６】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０
−２３　　実施例　　　　　　Ｒ１　　　求電子試薬　
　　　　収率　　　　　［α］　Ｄ　　　　　　　　　
ｅｅ［％］　　　番号　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　（理論値の％）──────────
─────────────────────────
（ｒａｃ）１ａ　　　Ｈ　　　　（ＣＨ３）ＳｉＣｌ　
　　　　　９７　　　　　　　　　　−　　　　　　　
　　　　　−（ｒａｃ）２ａ　　　ＣＨ３　　（ＣＨ３
）３ＳｉＣｌ　　　　　７０　　　　　　　　　　−　
　　　　　　　　　　　−（Ｓ）　　３　　　　ＣＨ３
　　（ＣＨ３）３ＳｉＣｌ　　　　　６７　　　　　　
−２２．５ｂ　　　　　　　　−
【００９７】
【表２】表２
【００９８】
【化３７】
【００９９】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　２０−２３　　実施例　　　　　　Ｒ１　　　　　　
求電子試薬　　　　収率　　　　　　［α］Ｄ　　　　
　　　　ｅｅ［％］　　　番号　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　（理論値の％）────
─────────────────────────
──────（ｒａｃ）４ａ　　ＣＨ３　　　　　　　
　　　　ＣＯ２　　　　　　　６０　　　　　　　　−
　　　　　　　　　　　　　　−（Ｒ）５　　　　　Ｃ
Ｈ３　　　　　　　　　　　ＣＯ２　　　　　　　７５
　　　　−２２．３ｃ　　　　　　　　＞９５（ｒａｃ
）６ａ（ＣＨ２）２ＣＨ３　　　　　　ＣＯ２　　　　
　　　６５　　　　　　　　−　　　　　　　　　　　
　　　−（Ｒ）７　　　（ＣＨ２）２ＣＨ３　　　　　
　ＣＯ２　　　　　　　７８　　　　−１２．６ｃ　　
　　　　　　＞９５（Ｒ）８　　　（ＣＨ２）２ＣＨ３
　　　　　　ＣＯ２　　　　　　　６２　　　　　　　
　−　　　　　　　　　　　　　　−（Ｒ）９　　　（
ＣＨ２）２ＣＨ３　　　　　　ＣＯ２　　　　　　　７
０　　　　−１２．４ｃ　　　　　　　　＞９５（Ｒ）
１０　　　ＣＨ（ＣＨ３）２　　　　　ＣＯ２　　　　
　　　５２　　　　−１７．３ｃ　　　　　　　　＞９
５
【０１００】
【表３】表３
【０１０１】
【化３８】
【０１０２】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　２０−２３　　実施例　　　　　　Ｒ１　　　　　　
　　求電子試薬　　　　収率　　　　［α］Ｄ　　　　
　　　　ｅｅ［％］　　　番号　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　（理論値の％）──
─────────────────────────
────────―（Ｓ）１１　　　　ＣＨ３　　　　
　　　　（ＣＨ３）３ＳｎＣｌ　　　　７６　　　　　
＋３５．４ｂ　　　　＞９５（Ｓ）１２　　　（ＣＨ２
）２ＣＨ３　　　（ＣＨ３）３ＳｎＣｌ　　　　６２　
　　　　＋３５．２ｂ　　　　＞９５（Ｓ）１３　　　
（ＣＨ２）５ＣＨ３　　　（ＣＨ３）３ＳｎＣｌ　　　
　８６　　　　　＋３４．２ｂ　　　　＞９５（Ｓ）１
４　　　ＣＨ（ＣＨ３）２　　　　（ＣＨ３）３ＳｎＣ
ｌ　　　　６２　　　　　＋２３．５ｂ　　　　＞９５
【０１０３】
【表４】表４
【０１０４】
【化３９】
【０１０５】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　２０−２３　　実施例　　　　　　　　Ｒ１　　　
　　　求電子試薬　　　　収率　　　　　［α］Ｄ　　
　　　　　　ｅｅ［％］　　　番号　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　（理論値の％）
─────────────────────────
──────────―（Ｓ）１５　　　　（ＣＨ２）
５ＣＨ３　　　　ＣＨ３Ｉ　　　　　　　８１　　　　
　　＋１４．１ｃ　　　　９６
【０１０６】
【化４０】
【０１０７】Ｃｌ＝リガンドとしてＴＭＥＤＡを用いて
ｂ＝ｃ＝１．４−２．８，ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ）ｃ＝ｃ
＝１．１−１．９，アセトン（Ｒｆ）以下の典型的な具
体化は、本発明の方法による一般式（Ｉ）の化合物の製
造を実施例により示したものである： 典型的具体化
【０１０８】
【実施例】実施例Ｉ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルバメート　　（１−ヒドロ
キシシクロヘキシル）メチル
【０１０９】
【化４１】
【０１１０】２．２ミリモルのｓｅｃ．−ＢｕＬｉを内
部温度−７０℃から−７８℃にて、６ｍｌのＴＨＦ中の
３１８ｇ（２ミリモル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルカル
バメート　　メチル及び３５５ｍｇのＴＭＥＤＡに加え
る。４５分後、反応混合物を９８ｍｇ（１ミリモル）の
シクロヘキサノンで処理する（１５分毎に約２５ｍｇ）
。４時間後に反応は完結し、混合物を冷温にて１０ｍｌ
の２Ｎ塩酸、及び１５ｍｌのエーテルで処理し、室温に
暖め、相を分離する。水相をエーテルを用いて２回抽出
し、合わせた有機相からＮａＨＣＯ３飽和溶液を用いて
酸を除去する。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒
を真空中で除去し、エーテル／石油エーテル（１：２）
を用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製した後、１
９０ｍｇ（理論値の７４％）の標題化合物を無色の結晶
として得る。
【０１１１】Ｒｆ＝０．２６（エーテル／石油エーテル
＝１：１、シリカゲル） 融点：７９℃（ｎ−ペンタン） 実施例ＩＩ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルバメート　　（１−ヒドロ
キシシクロブチル）メチル
【０１１２】
【化４２】
【０１１３】２００ｍｌのＴＨＦ中の１１．１４８ｇ（
７０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルカルバメート
及び１２．４２４ｇ（１０５ミリモル）のＴＭＥＤＡを
−７８℃にて７０ミリモルのｓｅｃ．ＢｕＬｉを用いて
リチウム化する。１時間後、２．４５３ｇ（３５ミリモ
ル）のシクロブタノンをわけて加える（３０分毎に約５
００ｍｇ）。３時間後に反応は完結し（ＴＬＣによる試
験）、混合物を冷温にて１００ｍｌのエーテル及び１２
０ｍｌの２Ｎ塩酸で処理する。室温に暖めた後、相を分
離し、水相を各回５０ｍｌのエーテルを用いて３回抽出
する。合わせた有機相から５０ｍｌのＮａＨＣＯ３飽和
溶液を用いて酸を除去し、硫酸マグネシウム上で乾燥す
る。溶媒を真空中で除去し、１２．１９７ｇの粗収量を
得た後、エーテル／石油エーテル（１：１）を用いてシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製し、３．７２１ｇ（
理論値の４６．４％）の標題化合物を無色の液体として
得る。
【０１１４】Ｒｆ＝０．２４（エーテル／石油エーテル
＝１：１、シリカゲル） ＩＲ（フィルム）：３４３０（ＯＨ）及び１６７０ｃｍ
−１（ＯＣＯＮ） Ｃ１２Ｈ２３ＮＯ３（２２９．３２） 計算値：Ｃ　　６２．８５　　　　Ｈ　　１０．１１測
定値：Ｃ　　６２．８６　　　　Ｈ　　１０．２４実施
例ＩＩＩ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルバメート　　ｒａｃ−（２
−ヒドロキシ−３−メチルブチル）
【０１１５】
【化４３】
【０１１６】４７８ｍｇ（３ミリモル）のＮ，Ｎ−ジイ
ソプロピルカルバメートメチルを４ｍｌのＴＨＦ中の３
９２ｍｇ（３．３ミリモル）のＴＭＥＤＡと共に−７８
℃にて３．３ミリモルのｓｅｃ−ＢｕＬｉを用いてリチ
ウム化する。１時間後、反応混合物を１４４ｍｇ（２ミ
リモル）のイソブチルアルデヒドで処理し、２１時間撹
拌する。その後反応混合物を−７８℃にて１０ｍｌの２
Ｎ塩酸及び１０ｍｌのエーテルで処理し、混合物を室温
に暖める。相を分離し、水相をエーテルで２回抽出し、
合わせた有機相をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で中和する。 硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を除去し５００
ｍｇの粗生成物を、エーテル／石油エーテル（１：３）
を用いてシリカゲルのクロマトグラフィ−により精製す
る。２９９ｍｇ（理論値の６４．６％）の標題化合物を
無色の液体として得る。
【０１１７】Ｒｆ＝０．２６（エーテル／石油エーテル
＝１：１，シリカゲル） ＩＲ（フィルム）：３４００（ＯＨ）及び１６７０ｃｍ
−１（ＯＣＯＮ） Ｃ１２Ｈ２５ＮＯ３（２３１．３４） 計算値：Ｃ　　６２．３０　　　　Ｈ　　１０．８９測
定値：Ｃ　　６２．３９　　　　Ｈ　　１０．８９実施
例ＩＶ及び実施例Ｖ ２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル−Ｎ，Ｎ−ジイソ
プロピルカルバメート（２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ）（実施例ＩＶ）及び２−
ヒドロキシ−４−フェニルブチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルカルバメート（２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルアミノ）（実施例Ｖ）
【０１１８】
【化４４】
【０１１９】４ｍｌのＴＨＦ中の４７８ｍｇ（３ミリモ
ル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルカルバメート及び３９２
ｍｇ（３．３ミリモル）のＴＭＥＤＡを−７８℃にて３
ミリモルのｓｅｃ−ＢｕＬｉで処理する。３０分後、２
８４ｍｇ（１ミリモル）の３−シクロヘキシル−１，２
−エタンジオールからの化合物（１．５ｍｌのＴＨＦ中
に溶解）を２５分かけて加える。冷温にて３時間後、反
応混合物を７ｍｌの２Ｎ塩酸及び１０ｍｌのエーテルで
処理する。相を分離し、水相をエーテルで２回抽出し、
合わせた有機相をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で中和する。 硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を真空中で除去
し５２４ｍｇの粗生成物を得、酢酸エチル／ヘキサン（
１：２）を用いたシリカゲルのクロマトグラフィ−精製
により１１６ｍｇ（理論値の２６％）のジアステレオマ
ー実施例１８、及び１２６ｍｇ（理論値の２９％）のジ
アステレオマー実施例５を無色油状で得る。
【０１２０】実施例ＩＶ Ｒｆ＝０．５５（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１、シリ
カゲル） ［α］２０３６５＝−１０．１ｏ（ｃ＝１．１，ジクロ
ロメタン） ＩＲ（フィルム）：３４２０（ＯＨ）、３３３０（ＮＨ
）、１６９０（ＯＣＯＮ）　　　　　　　　　　　　　
　　　　　及び１６７５ｃｍ−１（ＯＣＯＮ） Ｃ２５Ｈ３３Ｎ２Ｏ５（４４１．５５）計算値：Ｃ　　
６８．０１　　　　Ｈ　　７．５３測定値：Ｃ　　６８
．０１　　　　Ｈ　　７．７６実施例Ｖ Ｒｆ＝０．５２（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１、シリ
カゲル） ［α］２０Ｄ＝−２３．１ｏ（ｃ＝１．３、ジクロロメ
タン） ＩＲ（フィルム）：３４２０（ＯＨ）、３３３０（ＮＨ
）、１６９０（ＯＣＯＮ）　　　　　　　　　　　　　
　　　　　及び１６７５ｃｍ−１（ＯＣＯＮ） Ｃ２５Ｈ３３Ｎ２Ｏ５（４４１．５５）計算値：Ｃ　　
６８．０１　　　　Ｈ　　７．５３測定値：Ｃ　　６８
．０９　　　　Ｈ　　７．７３実施例ＶＩ シクロヘキシル−１，２−エタンジオール
【０１２１】
【化４５】
【０１２２】４５４ｍｇ（２．０ミリモル）の３，３−
ジメチル−１−オキサ−４−アザスピロ［４，５］デカ
ン−４−カルボン酸　　２−ヒドロキシ−２−シクロヘ
キシルエチルからの化合物を１０ｍｌのメタノールに溶
解し、１滴のメタンスルホン酸を加え、反応混合物を還
流下で１５時間加熱する。冷却後、混合物を大過剰の水
酸化バリウムで処理し、還流下でさらに４時間加熱する
。 仕上げのために、冷却した反応混合物を各１０ｍｌの２
Ｎ塩酸及び酢酸エチルに注ぎ、相を分離し、水相を酢酸
エチルで２回抽出し、合わせた有機相を重炭酸ナトリウ
ムの飽和溶液で中和し、硫酸マグネシウム上で乾燥する
。酢酸エチル／ヘキサン＝１：１を用いたシリカゲル上
の液体クロマトグラフィー後、２６０ｍｇ（１．８ミリ
モル，理論値の９０％）の標題化合物を無色の固体とし
て得る。
【０１２３】融点：４０℃（エーテル／ペンタン）Ｒｆ
＝０．２２（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１：１）ＩＲ
（ＫＢｒ）：３３３０ｃｍ−１（ＯＨ）本発明の主たる
特徴及び態様は以下の通りである。
【０１２４】１．一般式（Ｉ）
【０１２５】
【化４６】
【０１２６】［式中、Ｒ１は　−水素、又は電子供与性
残基を示すか、又は−それぞれ炭素数が最高１０であり
、任意に炭素数が最高６のアルコキシ、フェニル、又は
基−ＮＲ３Ｒ４により置換されていてもよい直鎖又は分
枝鎖状アルキル又はアルケニルであり、ここでＲ３及び
Ｒ４は同一又は異なり−水素、炭素数が最高８までの直
鎖又は分枝鎖状アルキル、フェニル、又はベンジルであ
り、Ｒ２は　−水素であるか又は、Ｒ１及びＲ２は共に
３−から７−員の環状アルキル環を形成し、Ｅは　　−
それぞれ炭素数が最高であり、任意に１−３個のヒドロ
キシル、フェニル、又は炭素数が３−７のシクロアルキ
ルにより置換されていてもよいか又は式−ＮＲ３Ｒ４、
−ＨＮ−ＣＯ−ＯＲ５、−ＳｉＲ６Ｒ７Ｒ８又はＳｎＲ
６′Ｒ７′Ｒ８′により置換された直鎖又は分枝鎖状ア
ルキルあるいはアルケニル、／ここでＲ３及びＲ４は上
記と同義であり、Ｒ５は−炭素数が最高６であり、任意
にフェニルにより置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖
状アルキルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ６′、Ｒ７′
及びＲ８′は同一又は異なり、炭素数が最高６の直鎖又
は分枝鎖状アルキルであり、−炭素数が３−７であり、
任意にヒドロキシルにより置換されていてもよいシクロ
アルキル、又はシクロアルケニル、−炭素数が最高４の
カルボキシル、アルコキシカルボニル、又は式−ＳｉＲ
６Ｒ７Ｒ８、−ＳｎＲ６′Ｒ７′Ｒ８′、又はＲ９−Ｃ
Ｏであり、ここでＲ６、Ｒ６′、Ｒ７、Ｒ７′，Ｒ８及
びＲ８′は上記と同義であり、Ｒ９は−水素、又はそれ
ぞれ炭素数が最高８であり、任意に１−３個のフェニル
、又は基−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ５により置換されていても
よい直鎖あるいは分枝状アルキル又はアルケニルであり
、ここでＲ５は上記と同義である］の化合物の製造法に
おいて、一般式（ＩＩ）
【０１２７】
【化４７】
【０１２８】［式中、Ｒ１及びＲ２は上記と同義であり
、Ｒ１０及びＲ１１は同一又は異なり、炭素数が最高８
の直鎖又は分枝鎖状アルキルであるか、窒素原子と共に
次式のラジカルを表し、
【０１２９】
【化４８】
【０１３０】ここでＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、
Ｒ１６及びＲ１７は同一又は異なり、水素、炭素数が最
高８の直鎖又は分枝鎖状アルキル、炭素数が６−１０の
アリ−ル、又は炭素数が３−８のシクロアルキルである
か、あるいはそれぞれＲ１２及びＲ１３、１４及びＲ１
５、及び／又はＲ１６及びＲ１７が共に３−から６−員
の炭素環を形成する］のカルバメートを不活性溶媒中で
、場合によってはキラールであるキレ−ト形成ジアミン
（以下においてはＸで示す）の存在下で、選択的塩基を
用いて、（−）−スパルティンのようなキラールジアミ
ンの場合はエナンチオマー選択的に起こる反応により定
量的に脱プロトン化し、一般式（ＩＩＩ）
【０１３１】
【化４９】
【０１３２】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０及びＲ１１は
上記と同義である］の化合物を得、その後不活性溶媒中
で、一般式（ＩＶ）及び（Ｖ）のアキラール求電子試薬
、又は場合によってはプロキラールである式（ＶＩ）
【
０１３３】
【化５０】 ［式中、Ｇは−Ｅと同義であり、Ｅと同一又は異なるが
水素又はカルボキシルではなく、Ｙは−ハロゲンであり
、Ｒ１８及びＲ１８′は同一又は異なり、Ｒ９と同義で
あるか、又はＲ１８及びＲ１８′は共にシクロブチル、
シクロペンチル、又はシクロヘキシル環を形成し、又は
Ｒ１８又はＲ１８′のいずれかが核供与性残基である］
の求電子性試薬を用いて置換し、Ｒ１が典型的残基であ
る場合、任意に再度求電子置換を行い、アシルアニオン
を形成して脱プロトン化を繰り返し、最終段階で、場合
によっては助剤の存在下で保護基−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ１
１をソルボリシスにより除去することを特徴とする方法
。
【０１３４】２．第１項に記載の方法において、一般式
（Ｉ）
【０１３５】
【化５１】
【０１３６】［式中、Ｒ１が　−水素、又は基
【０１３
７】
【化５２】
【０１３８】であり、−炭素数が最高８であり、任意に
炭素数が最高４のアルコキシ、フェニル、又は基−ＮＲ
３Ｒ４により置換されていてもよい直鎖又は分枝状アル
キル又はアルケニルであり、ここでＲ３及びＲ４は同一
又は異なり−水素、炭素数が最高６までの直鎖又は分枝
鎖状アルキル又はベンジルであり、Ｒ２が　−水素であ
るか又は、Ｒ１及びＲ２が共にシクロペンチル環を形成
し、Ｅが　　−それぞれ炭素数が最高６であり、任意に
１−３個の同一又は異なるヒドロキシル、フェニル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルから成る
群より選んだ置換基、又は基−ＮＲ３Ｒ４、−ＨＮ−Ｃ
Ｏ−ＯＲ５、−ＳｉＲ６Ｒ７Ｒ８又はＳｎＲ６′Ｒ７′
Ｒ８′により置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖状ア
ルキルあるいはアルケニル、ここでＲ３及びＲ４は上記
と同義であり、Ｒ５は−炭素数が最高４であり、任意に
フェニルにより置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖状
アルキルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ６′、Ｒ７′及
びＲ８′は同一又は異なり、炭素数が最高４の直鎖又は
分枝鎖状アルキルであり、−任意にヒドロキシルにより
置換されていてもよいシクロブチル、又はシクロヘキシ
ル、−カルボキシル、メトキシカルボニル、又は式−Ｓ
ｉＲ６Ｒ７Ｒ８、−ＳｎＲ６′Ｒ７′Ｒ８′、又はＲ９
−ＣＯであり、ここでＲ６、Ｒ６′、Ｒ７、Ｒ７′，Ｒ
８及びＲ８′は上記と同義であり、Ｒ９は−水素、又は
それぞれ炭素数が最高６であり、任意に１−３個のフェ
ニル、又は基−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ５により置換されてい
てもよい直鎖あるいは分枝状アルキル又はアルケニルで
あり、ここでＲ５は上記と同義である］の化合物の製造
法であることを特徴とする方法。
【０１３９】３．第１項に記載の方法において、一般式
（Ｉ） ［式中、Ｒ１が　−水素、又は１−４Ｃ原子を有するア
ルキルであり、Ｒ２が　−水素であり、Ｅが　　−それ
ぞれ炭素数が最高４であり、任意に１−３個の同一又は
異なるヒドロキシル、フェニル、シクロブチル、シクロ
ヘキシルから成る群より選んだ置換基、又は基−ＮＲ３
Ｒ４、−ＨＮ−ＣＯ−ＯＲ５、−ＳｉＲ６Ｒ７Ｒ８又は
ＳｎＲ６′Ｒ７′Ｒ８′により置換されていてもよい直
鎖又は分枝鎖状アルキルあるいはアルケニル、ここでＲ
３及びＲ４は同一又は異なり水素、炭素数が最高４の直
鎖又は分枝鎖状アルキル、又はベンジルであり、Ｒ５は
−任意にフェニルにより置換されていてもよいメチル、
又はエチルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ６′、Ｒ７′
及びＲ８′はメチルであり、−任意にヒドロキシルによ
り置換されていてもよいシクロブチル、又はシクロヘキ
シル、−カルボキシル、メトキシカルボニル、又は基−
ＳｉＲ６Ｒ７Ｒ８、−ＳｎＲ６′Ｒ７′Ｒ８′、又はＲ
９−ＣＯであり、ここでＲ６、Ｒ６′、Ｒ７、Ｒ７′、
Ｒ８及びＲ８′は上記と同義であり、Ｒ９は−水素、又
はそれぞれ炭素数が最高４であり、任意に１−３個のフ
ェニル、又は基−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ５により置換されて
いてもよい直鎖あるいは分枝状アルキル又はアルケニル
であり、ここでＲ５は上記と同義である］の化合物を製
造することを特徴とする方法。
【０１４０】４．第１−３項に記載の方法において、脱
プロトン化を−１００℃から室温の範囲の温度にて行う
ことを特徴とする方法。
【０１４１】５．第１−４項に記載の方法において、選
択的塩基としてアルキルリチウムを使用することを特徴
とする方法。
【０１４２】６．第１−３項に記載の方法において、カ
ルバメート保護基の除去を０℃から１３０℃の範囲の温
度にて、有機又は無機強酸の存在下、あるいはアルカリ
金属又はアルカリ土類金属ヒドロキシドの存在下で行う
ことを特徴とする方法。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ１は−水素、又は電子供与性残基を示すか、
    又は−それぞれ炭素数が最高１０であり、任意に炭素数
    が最高６のアルコキシ、フェニル、又は基−ＮＲ３Ｒ４
    により置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖状アルキル
    又はアルケニルであり、ここでＲ３及びＲ４は同一又は
    異なり−水素、炭素数が最高８までの直鎖又は分枝鎖状
    アルキル、フェニル、又はベンジルであり、Ｒ２は−水
    素であるか又は、Ｒ１及びＲ２は共に３−から７−員の
    環状アルキル環を形成し、Ｅは　　−それぞれ炭素数が
    最高であり、任意に１−３個のヒドロキシル、フェニル
    、又は炭素数が３−７のシクロアルキルにより置換され
    ていてもよいか又は式−ＮＲ３Ｒ４、−ＨＮ−ＣＯ−Ｏ
    Ｒ５、−ＳｉＲ６Ｒ７Ｒ８又はＳｎＲ６′Ｒ７′Ｒ８′
    により置換された直鎖又は分枝鎖状アルキルあるいはア
    ルケニル、ここでＲ３及びＲ４は上記と同義であり、Ｒ
    ５は−炭素数が最高６であり、任意にフェニルにより置
    換されていてもよい直鎖　又は分枝鎖状アルキルであり
    、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ６′、Ｒ７′及びＲ８′は同一
    又は異なり、炭素数が最高６の直鎖又は分枝鎖状アルキ
    ルであり、−炭素数が３−７であり、任意にヒドロキシ
    ルにより置換されたシクロアルキル、又はシクロアルケ
    ニル、−炭素数が最高４のカルボキシル、アルコキシカ
    ルボニル、又は式−ＳｉＲ６Ｒ７Ｒ８、−ＳｎＲ６′Ｒ
    ７′Ｒ８′、又はＲ９−ＣＯであり、ここでＲ６、Ｒ６
    ′、Ｒ７、Ｒ７′、Ｒ８及びＲ８′は上記と同義であり
    、Ｒ９は−水素、又はそれぞれ炭素数が最高８であり、
    任意に１−３個のフェニル、又は基−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ
    ５により置換されていてもよい直鎖あるいは分枝状アル
    キル又はアルケニルであり、ここでＲ５は上記と同義で
    ある］の化合物の製造法において、一般式（ＩＩ） 【化２】 ［式中、Ｒ１及びＲ２は上記と同義であり、Ｒ１０及び
    Ｒ１１は同一又は異なり、炭素数が最高８の直鎖又は分
    枝鎖状アルキルであるか、窒素原子と共に次式のラジカ
    ルを表し、 【化３】 ここでＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ
    １７は同一又は異なり、水素、炭素数が最高８の直鎖又
    は分枝鎖状アルキル、炭素数が６−１０のアリール、又
    は炭素数が３−８のシクロアルキルであるか、あるいは
    それぞれＲ１２及びＲ１３、Ｒ１４及びＲ１５、及び／
    又はＲ１６及びＲ１７が共に３−から６−員の炭素環を
    形成する］のカルバメートを不活性溶媒中で、場合によ
    ってはキラールであるキレート形成ジアミン（以下にお
    いてはＸで示す）の存在下で、選択的塩基を用いて、（
    −）−スパルテインのようなキラールジアミンの場合は
    エナンチオマー選択的に起こる反応により定量的に脱プ
    ロトン化し、一般式（ＩＩＩ） 【化４】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０及びＲ１１は上記と同義で
    ある］の化合物を得、その後不活性溶媒中で、一般式（
    ＩＶ）及び（Ｖ）のアキラール求電子試薬、又は場合に
    よってはプロキラールである式（ＶＩ） 【化５】 ［式中、Ｇは−Ｅと同義であり、Ｅと同一又は異なるが
    水素又はカルボキシルではなく、Ｙは−ハロゲンであり
    、Ｒ１８及びＲ１８′は同一又は異なり、Ｒ９と同義で
    あるか、又はＲ１８及びＲ１８′は共にシクロブチル、
    シクロペンチル、又はシクロヘキシル環を形成し、又は
    Ｒ１８又はＲ１８′のいずれかが核供与性残基である］
    の求電子性試薬を用いて置換し、Ｒ１が典型的残基であ
    る場合、任意に再度求電子置換を行い、アシルアニオン
    を形成して脱プロトン化を繰り返し、最終段階で、場合
    によっては助剤の存在下で保護基−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ１
    １をソルボリシスにより除去することを特徴とする方法
    。
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