JPH04234315A - 直腸投与用薬剤 - Google Patents

直腸投与用薬剤

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JPH04234315A
JPH04234315A JP3180599A JP18059991A JPH04234315A JP H04234315 A JPH04234315 A JP H04234315A JP 3180599 A JP3180599 A JP 3180599A JP 18059991 A JP18059991 A JP 18059991A JP H04234315 A JPH04234315 A JP H04234315A
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ガブリエレ　ブリュネッテ
Enzo Giorgetti
エンゾ　ジオルジエッテ
Emilia Chiodini
エメリア　チオデーニ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】本発明は腸障害に対する薬学的活性を有し
、かつ直腸投与することのできる薬剤に関する。特に、
結腸および直腸の障害の治療についての５−アミノ−サ
リチル酸（以降５−ＡＳＡまたはメサラジン（ｍｅｓａ
ｌａｇｉｎｅ）として知られている）の投与の適用に制
限するものでない。
【０００２】
【背景技術】結腸または直腸の疾患または障害の治療に
おいて、薬剤の局所投与としては障害の個所に速やかに
到達し、作用できるようにすることが知られている。従
来の技術において、上述する薬剤は直腸投与するために
坐薬または浣腸剤として用いられている。しかしながら
、一般に坐剤による直腸投与は直腸路を越えて作用する
ことができないが、これに対して浣腸剤は、一般に結腸
の左側を越えて通過することがまれである。
【０００３】本発明においては、有効成分を結腸に沿っ
て投与する点からできるだけ広い範囲にわたって後方に
推移（ｒｅｔｒｏｇｒａｄｅ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ
）　し、かつ有効成分を均一に分布できるように活性作
用を後方拡散（ｒｅｔｒｏｄｉｆｆｕｓｅ）　する能力
を与えることが極めて重要であることを確めた。
【０００４】これに関して、５−ＡＳＡ浣腸剤（１００
ｍｌ中、５ｇ）は結腸の脾弯曲まで後方拡散でき、この
ために左側潰瘍性大腸炎、すなわち、脾弯曲までにわた
る末梢性疾患にかかっている患者の治療に適当であるこ
とが知られている。しかしながら、この浣腸剤は、通常
、結腸の左側を越えて後方拡散する能力を有していない
。 更に、一般に浣腸剤は腸壁に付着して持続する能力が低
いか、または不十分であること、および均一拡散に欠け
ていることなどの需要な問題があり、それ故有効成分を
腸路に与える能力を低下する。
【０００５】
【発明の開示】一般に、本発明は結腸の種々のレベルに
おいて、一般的に局所投薬作用を示す有効成分に指向す
る。特に、抗感染性／抗生、抗炎症性／消炎性、抗痙攣
性、抗メテオリック性（ａｎｔｉｍｅｔｅｏｒｉｃ）　
、プロキネテック性（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ）　または
弛緩性作用を有する薬剤に指向するのに制限するもので
ない。
【０００６】本発明の目的は有効成分が著しい後方拡散
を示すと共に、結腸路に均一に作用する薬剤を提供する
ことである。この活性は治療患者による腸排便後でも達
成できるようにすることが好ましい。
【０００７】本発明における結腸レベルにおける薬剤に
ついての有効成分は、治療作用のタイプに関連して必ず
しも制限を受けるものでない。一般的に、薬剤は優れた
局所的作用を保有しており、かつ全身性吸収（ｓｙｓｔ
ｅｍｉｃ　ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）のあるレベルが存在
する場合でも、高い耐性により低い全身性吸収を示す。
【０００８】本発明においては、薬剤により、結腸レベ
ルにおいて優れた局所投薬作用を示す有効成分を直腸投
与する薬剤に指向するもので、本発明は有効成分を直腸
投与において泡沫（ｆｏａｍ）　を形成しうる液体賦形
剤に配合したことに特徴を有する。
【０００９】本発明の薬剤は、幾分ばらつきのない泡沫
（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔ　ｆｏａｍ　）に賦形剤配合し
（ｖｅｈｉｃｌｅｄ）、かつ一般に高濃度（５〜５０％
）で作用する優れた局所作用の薬剤を直腸投与できるよ
うにした薬剤である。
【００１０】本発明においては、泡沫を治療する個所ま
たはその近くにおいて発生させる必要がある。それ故、
例えば化粧品に適当な発泡金属製容器（ｆｏａｍ　ｃａ
ｎｓ）に適当な既知の配合および投薬技術を用いること
ができる。 この場合、活性成分を少なくとも１種の噴射剤および発
泡作用を有する界面活性剤と液体状態で配合する。
【００１１】使用の際、金属製容器の小出し弁は、噴射
剤を速やかに膨張させ、界面活性剤の発泡作用を生じさ
せ、かつ高めて液状薬剤を泡沫状態に混入する。噴射剤
膨張エネルギーは、主として泡沫の形成に吸収され、危
険なく直腸に適用することができる。
【００１２】液体賦形剤としては、主として水にするか
、またはまれには高い親水性の有機物質にすることがで
き、界面活性剤に発泡作用を与えるようにするが、しか
しながら、有効成分およびその安定剤のような配合物に
存在させる他の物質により抑制されないようにする。 これに対して、特定の補助剤（例えば泡沫稠度修正剤（
ｆｏａｍ　ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ　ｃｏｒｒｅｃｔｏ
ｒｓ）を強い親水性および親油性を有する補助剤から選
択することができる。このように配合した薬剤の投与に
おいては、直腸に導入する最小量の１００ｍｌの泡沫を
有する中程度の稠度の泡沫を得ることができる。
【００１３】一般に、本発明においては、薬剤は、次に
挙げる成分を含ませることができる：すなわち、有効成
分として遠位の腸路に向い優れた局所薬学的活性を有す
る任意の物質；有効成分の補助剤として懸濁物質、溶解
剤、保存薬など；液体賦形剤として水または高い親水性
の有機液体（例えばプロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール）；発泡界面活性剤として高いＨＬＢ（ハ
イドロリポフィックインデックス（ｈｙｄｒｏｌｉｐｏ
ｐｈｉｌｉｃ　ｉｎｄｅｘ　）界面活性剤、非イオン界
面活性剤（例えばポリソルベート）、陰イオン界面活性
剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）、陽イオン界面活
性剤（例えば塩化ベンザルコニウム）；泡沫増粘剤とし
て媒質ＨＬＢ界面活性剤（例えばポリオキシエチレング
リコール　　イソステアレート）または代表的なクリー
ム　　エマルション増粘剤（例えばセチルアルコール　
　プロピレングリコール）；噴射剤としてフレオン（例
えばフレオン１２，フレオン１１４）；炭化水素（例え
ばイソブタン、Ｎ−ブタンまたはプロパン）；およびそ
の他の物質（例えばＣＯ２Ｎ）。 有効成分は発泡界面活性剤を含有する適当な液体賦形剤
に溶解または懸濁する。アトマイザーに入れた液体は小
出し弁により封止し、次いで適当量の噴射剤の弁を介し
て放出することによって加圧する。
【００１４】
【実施例】次に、本発明を実施例に基づいて説明するが
、本発明はこれに制限されるものでない。実施例におい
て、各薬剤の種々の成分は説明しやすくするために連続
番号（０１からこれ以上の番号）を付して示している。
【００１５】実施例１ 　　直腸泡沫１０％メサラジン 　　％組成（泡沫または加圧液体の）　　　０１　　メ
サラジン（有効成分）　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　１０　　０２　　キサン　
　ゴム（有効成分の増粘剤および沈澱防止剤）　　　　
０．２　　０３　　メタ重亜硫酸カリウム（有効成分の
酸化防止剤）　　　　　　　　０．２５　　０４　　Ｅ
ＤＴＡ　　二ナトリウム塩（有効成分の酸化防止剤）　
　　　０．３　　０５　　安息香酸ナトリウム（抗細菌
−抗ウドンコ病菌剤）　　　　　　０．３８　　０６　
　ポリソルベート２０（発泡界面活性剤）　　　　　　
　　　　　　　　　　４　　０７　　ポリグリコール３
００イソステアレート（泡沫の増粘剤）４　　０８　　
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７０．
８７　　０９　　フレオン１２（噴射剤）　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６
．５　　１０　　フレオン１１４（噴射剤）　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．
５
【００１６】調製方法： Ａ）成分０３，０４，０５および０２を、プロペラ撹拌
機およびタービン乳化機を具えた、適当な装填容量のス
テンレス鋼製容器内で、０８に溶解した。 Ｂ）上記Ａ）で得た溶液に、０６，０７および最後に０
１を撹拌しながら添加し、次いでタービン乳化機を１５
分間にわたって作動させた。 Ｃ）上記Ｂ）で得た懸濁物を、計量型ポンプを用いて、
撹拌しながら、理論量に相当する容量でエアゾール缶に
計量した。 Ｄ）各缶を、ただちに小出し弁を締めて止め、次いでポ
ンプ装置により、加圧下に適当量で供給した噴射剤によ
って加圧した。
【００１７】実施例２ 　　直腸泡沫２０％メサラジン 　　％組成（泡沫または加圧液体の） 　　０１　　メサラジン（有効成分）　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０　　０
２　　キサン　　ゴム（有効成分の増粘剤および沈澱防
止剤）　　　　０．２　　０３　　メタ重亜硫酸カリウ
ム（有効成分の酸化防止剤）　　　　　　　　０．２５
　　０４　　ＥＤＴＡ　　二ナトリウム塩（有効成分の
酸化防止剤）　　　　０．３　　０５　　安息香酸ナト
リウム（抗細菌−抗ウドンコ病菌剤）　　　　　　０．
３８　　０６　　ポリソルベート２０（発泡界面活性剤
）　　　　　　　　　　　　　　　　４　　０７　　ポ
リグリコール３００イソステアレート（泡沫の増粘剤）
４　　０８　　精製水　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　６０．８７　　０９　　フレオン１２（噴射剤
）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　６．５　　１０　　フレオン１１４（噴射
剤）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　３．５
【００１８】調製方法： Ａ）成分０３，０４，０５および０２を、プロペラ撹拌
機およびタービン乳化機を具えた、適当な装填容量のス
テンレス鋼製容器内で、０８に溶解した。 Ｂ）上記Ａ）で得た溶液に、０６，０７および最後に０
１を撹拌しながら添加し、次いでタービン乳化機を１５
分間にわたって作動させた。 Ｃ）上記Ｂ）で得た懸濁物を、計量型ポンプを用いて、
撹拌しながら、理論量に相当する容量でエアゾール缶に
計量した。 Ｄ）各缶を、ただちに小出し弁を締めて止め、次いでポ
ンプ装置により、加圧下に適当量で供給した噴射剤によ
って加圧した。
【００１９】実施例３ 　　直腸泡沫１０％ペパーミント 　　％組成（泡沫または加圧液体） 　　０１　　ペパーミント精油（有効成分）　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５　　０２　
　アラビアゴム（有効成分の増粘剤および沈澱防止剤）
　　２０　　０３　　安息香酸ナトリウム（抗細菌−抗
ウドンコ病菌剤）　　　　　　０．３８　　０４　　ポ
リソルベート２０（発泡界面活性剤）　　　　　　　　
　　　　　　　　６　　０５　　ポリグリコール３００
イソステアレート（泡沫の増粘剤）４　　０６　　精製
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５４．６２
　　０７　　フレオン１２（噴射剤）　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６．５
　　０８　　フレオン１１４（噴射剤）　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．５
【
００２０】調製方法： Ａ）成分０３および０２を、プロペラ撹拌機およびター
ビン乳化機を具えた、適当な装填容量のステンレス鋼製
容器内で、０６に溶解した。 Ｂ）上記Ａ）で得た溶液に、０４，０５および最後に０
１を撹拌しながら添加し、次いでタービン乳化機を１５
分間にわたって作動させた。 Ｃ）上記Ｂ）で得た懸濁物を、計量型ポンプを用いて、
撹拌しながら、理論量に相当する容量でエアゾール缶に
計量した。 Ｄ）各缶を、ただちに小出し弁を締めて止め、次いでポ
ンプ装置により、加圧下に適当量で供給した噴射剤によ
って加圧した。
【００２１】実施例４ 　　直腸泡沫５％ペパーミント 　　％組成（泡沫または加圧液体） 　　０１　　ペパーミント精油（有効成分）　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１０　　０２　　
アラビアゴム（有効成分の増粘剤および沈澱防止剤）　
　２０　　０３　　安息香酸ナトリウム（抗細菌−抗ウ
ドンコ病菌剤）　　　　　　０．３８　　０４　　ポリ
ソルベート２０（発泡界面活性剤）　　　　　　　　　
　　　　　１０　　０５　　ポリグリコール３００イソ
ステアレート（泡沫の増粘剤）４　　０６　　精製水　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　４５．６２　　
０７　　フレオン１２（噴射剤）　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６．５　　
０８　　フレオン１１４（噴射剤）　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．５
【００
２２】調製方法： Ａ）成分０３および０２を、プロペラ撹拌機およびター
ビン乳化機を具えた、適当な装填容量のステンレス鋼製
容器内で、０６に溶解した。 Ｂ）上記Ａ）で得た溶液に、０４，０５および最後に０
１を撹拌しながら添加し、次いでタービン乳化機を１５
分間にわたって作動させた。 Ｃ）上記Ｂ）で得た懸濁物を、計量型ポンプを用いて、
撹拌しながら、理論量に相当する容量でエアゾール缶に
計量した。 Ｄ）各缶を、ただちに小出し弁を締めて止め、次いでポ
ンプ装置により、加圧下に適当量で供給した噴射剤によ
って加圧した。
【００２３】実施例５ 　　直腸泡沫３０％スクラルフェート 　　％組成（泡沫または加圧液体） 　　０１　　スクラルフェート（有効成分）　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　３０　　０２　　
キサン　　ゴム（有効成分の増粘剤および沈澱防止剤）
　　　　０．１５　　０３　　安息香酸ナトリウム（抗
細菌−抗ウドンコ病菌剤）　　　　　　０．３８　　０
４　　ポリソルベート２０（発泡界面活性剤）　　　　
　　　　　　　　　　　　４　　０５　　ポリグリコー
ル３００イソステアレート（泡沫の増粘剤）４　　０６
　　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６
５．６２　　０７　　フレオン１２（噴射剤）　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　６．５　　０８　　フレオン１１４（噴射剤）　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
３．５
【００２４】調製方法： Ａ）成分０３および０２を、プロペラ撹拌機およびター
ビン乳化機を具えた、適当な装填容量のステンレス鋼製
容器内で、０６に溶解した。 Ｂ）上記Ａ）で得た溶液に、０４，０５および最後に０
１を撹拌しながら添加し、次いでタービン乳化機を１５
分間にわたって作動させた。 Ｃ）上記Ｂ）で得た懸濁物を、計量型ポンプを用いて、
撹拌しながら、理論量に相当する容量でエアゾール缶に
計量した。 Ｄ）各缶を、ただちに小出し弁を締めて止め、次いでポ
ンプ装置により、加圧下に適当量で供給した噴射剤によ
って加圧した。
【００２５】実施例６ 　　直腸泡沫０．０２％ブデソニド 　　％組成（泡沫または加圧液体の） 　　０１　　ブデソニド（有効成分）　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０
２　　０２　　メチル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート（
静菌性）　　　　　　　　０．１２　　０３　　プロピ
ル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート（静菌性）　　　　　
　０．０３　　０４　　ポリソルベート２０（発泡界面
活性剤）　　　　　　　　　　　　　　　　４　　０５
　　ポリグリコール３００イソステアレート（泡沫の増
粘剤）４　　０６　　プロピレングリコール　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　５　　０７　　精製水　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　７６．８３　　０８　　フレオン１２（噴
射剤）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　６．５　　０９　　フレオン１１４（
噴射剤）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　３．５
【００２６】調製方法： Ａ）成分０１，０２および０３を、プロペラ撹拌機およ
びタービン乳化機を具えた、適当な装填容量のステンレ
ス鋼製容器内で、０７に溶解した。 Ｂ）上記Ａ）で得た溶液に、０４，０５，０６および最
後に０１を撹拌しながら添加し、次いでタービン乳化機
を１５分間にわたって作動させた。 Ｃ）上記Ｂ）で得た懸濁物を、計量型ポンプを用いて、
撹拌しながら、理論量に相当する容量でエアゾール缶に
計量した。 Ｄ）各缶を、ただちに小出し弁を締めて止め、次いでポ
ンプ装置により、加圧下に適当量で供給した噴射剤によ
って加圧した。
【００２７】一般に、本発明においては、本発明の薬剤
が驚くべき後方拡散能力を保有していることを実験的に
確めた。例えば、本発明による５−ＡＳＡ薬剤はメサラ
ジン浣腸剤より高い後方拡散を保有していると共に、腸
粘膜に長時間にわたって付着し、および結腸に沿って均
質に拡散しうる能力を有することを確めた。
【００２８】本発明においては、活動または緩解状態の
潰瘍性大腸炎にかかっている６人の男性の患者を臨床試
験のために選んだ。後方拡散および持続性を、研究のた
めに、コロイド状９９ｍＴｃ硫化物で標識付けして評価
し、投与後５，３０，６０，１２０および２４０分にお
いてシンチスキャンを調べた。
【００２９】８および２０時間における後シンチスキャ
ンを２人の患者について調べた。各患者について、本発
明の標識薬剤の投与後、および標識浣腸剤の投与後、腹
部のシンチスキャンを調べる交叉試験を行った。試験は
それぞれ３日間にわたり無作為に行った。
【００３０】結果 　　　　最大後方拡散 　　患者　　病気の活性度　　　　本発明の薬剤　　　
　　　　　浣腸剤　　１　　　　中程度　　　　　　　
　　　上向き（ａｓｃｅｎｄｉｎｇ）　　横向き　　２
　　　　軽微　　　　　　　　　　　　横向き（ｔｒａ
ｎｓｖｅｒｓｅ）　横向き　　３　　　　緩解　　　　
　　　　　　　　下向き（ｄｅｓｃｅｎｄｉｎｇ）　下
向き　　４　　　　緩解　　　　　　　　　　　　シグ
マ（ｓｉｇｍａ）　　　　　　シグマ　　５　　　　緩
解　　　　　　　　　　　　下向き　　　　　　　　　
　　　　　シグマ　　６　　　　中程度　　　　　　　
　　　上向き　　　　　　　　　　　　　　上向き
【０
０３１】上述する結果から、本発明の薬剤は極めて高い
後方拡散を有することがわかる。この後方拡散の程度は
１００ｍｌの溶液の浣腸剤に匹敵するか、またはこれ以
上であることを確めた。この拡散能力は高められたおよ
び延長した腸壁に付着する能力に関連し、この付着性は
排便が患者に繰返された後でも維持されていることを確
めた。

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　結腸レベルにおいて優れた局所投薬作
    用を示す有効成分を、直腸投与において泡沫を発生する
    液体賦形剤に配合した直腸投与用薬剤。
  2. 【請求項２】　　前記有効成分を抗感染性／抗生、抗炎
    症性／消炎性、抗痙攣性、抗メテオリック性、プロキネ
    テック性または弛緩性を有する有効成分から選択した請
    求項１記載の薬剤。
  3. 【請求項３】　　前記有効成分をメサラジン、ペパーミ
    ント、スクラルフェートおよびブデソニドからなる群か
    ら選択した請求項１記載の薬剤。
  4. 【請求項４】　　前記有効成分を薬剤に対して５〜５０
    重量％の濃度範囲で含有させた請求項１記載の薬剤。
  5. 【請求項５】　　薬剤の単位投与の際に発生する泡沫容
    量を１００ｍｌ以上にした請求項１記載の薬剤。
  6. 【請求項６】　　薬剤成分を発泡金属製容器に含有させ
    た請求項１記載の薬剤。
  7. 【請求項７】　　前記有効成分を液体賦形剤、少なくと
    も１種の界面活性剤および発泡噴射剤に含ませた請求項
    １記載の薬剤。
  8. 【請求項８】　　薬剤に、沈澱防止または溶解剤のよう
    な有効成分の補助剤を含ませた請求項６記載の薬剤。
  9. 【請求項９】　　薬剤に、また泡沫の増粘剤を含ませた
    請求項６記載の薬剤。
  10. 【請求項１０】　　メサラジン、キサンゴム、メタ重亜
    硫酸カリウム、ＥＤＴＡ二ナトリウム塩、安息香酸ナト
    リウム、ポリソルベート、ポリグリコール　　イソステ
    アレート、精製水およびフレオンを含む請求項１記載の
    薬剤。
  11. 【請求項１１】　　ペパーミント、アラビアゴム、安息
    香酸ナトリウム、ポリソルベート、ポリグリコールイソ
    ステアレート、精製水およびフレオンを含む請求項１記
    載の薬剤。
  12. 【請求項１２】　　スクラルフェート、キサンゴム、安
    息香酸ナトリウム、ポリソルベート、ポリグリコールイ
    ソステアレート、精製水およびフレオンを含む請求項１
    記載の薬剤。
  13. 【請求項１３】　　ブデソニド、メチル−ｐ−ヒドロキ
    シベンゾエート、プロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエー
    ト、ポリソルベート、ポリグリコール　　イソステアレ
    ート、プロピレングリコール、精製水およびフレオンを
    含む請求項１記載の薬剤。
JP18059991A 1990-07-27 1991-06-26 直腸投与用薬剤 Expired - Lifetime JP3291301B2 (ja)

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