JPH04234318A - 胃腸系の異型性β−アドレナリン受容体を刺激する治療剤 - Google Patents
胃腸系の異型性β−アドレナリン受容体を刺激する治療剤Info
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- JPH04234318A JPH04234318A JP3187985A JP18798591A JPH04234318A JP H04234318 A JPH04234318 A JP H04234318A JP 3187985 A JP3187985 A JP 3187985A JP 18798591 A JP18798591 A JP 18798591A JP H04234318 A JPH04234318 A JP H04234318A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、２−（フェノキシプロ
パノール−アミノ）エトキシフェノキシ酢酸誘導体及び
特にこのような誘導体を人間を含む動物の治療に使用す
ることに関する。これらの誘導体は、胃腸系での「異型
性」（ａｔｙｐｉｃａｌ）β−アドレナリン受容体を刺
激し、従って胃腸の運動性を抑制する。これらは、胃腸
系での異型性β−アドレナリン受容体の刺激が有益であ
ると考えられる内科の症状を治療する際に、例えば胃腸
の運動性の抑制が有益であると考えられる内科の症状を
治療する際に使用することができる。従ってこれらを、
例えば炎症性の腸疾患（ＩＢＤ）（例えばクローン病及
び潰瘍性大腸炎）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非特異
性下痢及び急速移動症候群（ｄｕｍｐｉｎｇ ｓｙｎ
ｄｒｏｍｅ）の治療に使用できる。
パノール−アミノ）エトキシフェノキシ酢酸誘導体及び
特にこのような誘導体を人間を含む動物の治療に使用す
ることに関する。これらの誘導体は、胃腸系での「異型
性」（ａｔｙｐｉｃａｌ）β−アドレナリン受容体を刺
激し、従って胃腸の運動性を抑制する。これらは、胃腸
系での異型性β−アドレナリン受容体の刺激が有益であ
ると考えられる内科の症状を治療する際に、例えば胃腸
の運動性の抑制が有益であると考えられる内科の症状を
治療する際に使用することができる。従ってこれらを、
例えば炎症性の腸疾患（ＩＢＤ）（例えばクローン病及
び潰瘍性大腸炎）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非特異
性下痢及び急速移動症候群（ｄｕｍｐｉｎｇ ｓｙｎ
ｄｒｏｍｅ）の治療に使用できる。
【０００２】
【従来の技術】Ｒがヒドロキシである式（Ｉ）：
【００
０３】
０３】
【化２】
【０００４】の化合物及びその薬学上認容性の塩は、欧
州特許出願第２１０８４９号明細書の方法から公知であ
り、かつ／又は製造することができる。Ｒが２−メトキ
シエチルアミノである式（Ｉ）の化合物及びその薬学上
認容性の塩は、欧州特許出願第２５４５３２号明細書の
方法から公知であり、かつ／又は製造することができる
。
州特許出願第２１０８４９号明細書の方法から公知であ
り、かつ／又は製造することができる。Ｒが２−メトキ
シエチルアミノである式（Ｉ）の化合物及びその薬学上
認容性の塩は、欧州特許出願第２５４５３２号明細書の
方法から公知であり、かつ／又は製造することができる
。
【０００５】式（Ｉ）の化合物及びその薬学上認容性の
塩は、発熱剤として公知であり、即ち、これらは、温血
動物での熱発生を刺激し、かつ例えば肥満及び関連症状
、例えば成人の初期糖尿病の肥満の治療に有効である。 これらの化合物は例えば製肉動物、例えば畜牛、豚、羊
、山羊及び／又は兎の脂肪の増大された分解作用による
カーカス（ｃａｒｃａｓｓ）組成物の変性にも有益であ
る。
塩は、発熱剤として公知であり、即ち、これらは、温血
動物での熱発生を刺激し、かつ例えば肥満及び関連症状
、例えば成人の初期糖尿病の肥満の治療に有効である。 これらの化合物は例えば製肉動物、例えば畜牛、豚、羊
、山羊及び／又は兎の脂肪の増大された分解作用による
カーカス（ｃａｒｃａｓｓ）組成物の変性にも有益であ
る。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】ところで、本発明は、
胃腸系の異型性β−アドレナリン受容体を刺激する方法
に関する。
胃腸系の異型性β−アドレナリン受容体を刺激する方法
に関する。
【０００７】
【課題を解決するための手段】これは、式（Ｉ）：
【０
００８】
００８】
【化３】
【０００９】［式中、Ｒはヒドロキシ又は２−メトキシ
エチルアミノである］の化合物又はその薬学上認容性の
塩をそれを必要とする動物に、治療に必要な量で与える
ことからなる。
エチルアミノである］の化合物又はその薬学上認容性の
塩をそれを必要とする動物に、治療に必要な量で与える
ことからなる。
【００１０】１つの面で本発明は、式（Ｉ）の化合物又
はその薬学上認容性の塩を、それを必要とする動物に治
療に有効な量で投与することからなる胃腸の運動性を抑
制する方法を提供する。
はその薬学上認容性の塩を、それを必要とする動物に治
療に有効な量で投与することからなる胃腸の運動性を抑
制する方法を提供する。
【００１１】更に他の面で、本発明は、式（Ｉ）の化合
物又はその薬学上認容性の塩を使用して、胃腸系の異型
性β−アドレナリン受容体を刺激するための医薬品を製
造する。
物又はその薬学上認容性の塩を使用して、胃腸系の異型
性β−アドレナリン受容体を刺激するための医薬品を製
造する。
【００１２】もう１つの面で、本発明は、式（Ｉ）又は
その薬学上認容性の塩を使用して胃腸の運動性を抑制す
る医薬品を製造する。
その薬学上認容性の塩を使用して胃腸の運動性を抑制す
る医薬品を製造する。
【００１３】もう１つの面で、本発明は、式（Ｉ）の化
合物又はその薬学上認容性の塩を、それを必要とする動
物に治療に有効な量で投与することよりなるＩＢＤの治
療法を提供する。
合物又はその薬学上認容性の塩を、それを必要とする動
物に治療に有効な量で投与することよりなるＩＢＤの治
療法を提供する。
【００１４】もう１つの面では、本発明は、式（Ｉ）の
化合物又はその薬学上認容性の塩を、それを必要とする
動物に治療に有効な量で投与することよりなるＩＢＳの
治療法を提供する。
化合物又はその薬学上認容性の塩を、それを必要とする
動物に治療に有効な量で投与することよりなるＩＢＳの
治療法を提供する。
【００１５】もう１つの面では、本発明は、式（Ｉ）の
化合物又はその薬学上認容性の塩を、それを必要とする
動物に治療に有効な量で投与することよりなる非特異性
下痢の治療法を提供する。
化合物又はその薬学上認容性の塩を、それを必要とする
動物に治療に有効な量で投与することよりなる非特異性
下痢の治療法を提供する。
【００１６】もう１つの面では、本発明は、式（Ｉ）の
化合物又はその薬学上認容性の塩を、それを必要とする
動物に、治療に有効な量で投与することよりなる急速移
動症候群における胃空化（ｇａｓｔｒｉｃ ｅｍｐｔ
ｙｉｎｇ）の治療法を提供する。
化合物又はその薬学上認容性の塩を、それを必要とする
動物に、治療に有効な量で投与することよりなる急速移
動症候群における胃空化（ｇａｓｔｒｉｃ ｅｍｐｔ
ｙｉｎｇ）の治療法を提供する。
【００１７】もう１つの面では、本発明は、式（Ｉ）の
化合物又はその薬学上認容性の塩を使用してＩＢＤの治
療薬を製造する。
化合物又はその薬学上認容性の塩を使用してＩＢＤの治
療薬を製造する。
【００１８】もう１つの面では、本発明は、式（Ｉ）の
化合物又はその薬学上認容性の塩を使用してＩＢＳの治
療薬を製造する。
化合物又はその薬学上認容性の塩を使用してＩＢＳの治
療薬を製造する。
【００１９】もう１つの面では、本発明は、式（Ｉ）の
化合物又はその薬学上認容性の塩を使用して非特異性下
痢の治療薬を製造する。
化合物又はその薬学上認容性の塩を使用して非特異性下
痢の治療薬を製造する。
【００２０】もう１つの面では、本発明は、式（Ｉ）の
化合物又はその薬学上認容性の塩を使用して、急速移動
症候群における胃空化の治療薬を製造する。
化合物又はその薬学上認容性の塩を使用して、急速移動
症候群における胃空化の治療薬を製造する。
【００２１】式（Ｉ）の化合物中で、Ｒが２−メトキシ
エチルアミノであるのが有利である。
エチルアミノであるのが有利である。
【００２２】式（Ｉ）の化合物は１個の不斉炭素原子を
有し、光学活性エナンチオマー（カーン−インゴールド
−プレローグ表示法によりＲ又はＳ）又は光学不活性の
ラセミ体として存在することができる。本発明で使用さ
れる化合物は、（Ｓ）絶対配置に相当する左旋性の光学
活性形（−）を少くとも数個有する。本発明で使用され
る化合物は、有利にラセミ体として提供されるが、有利
には左旋性光学活性形（−）として提供される。
有し、光学活性エナンチオマー（カーン−インゴールド
−プレローグ表示法によりＲ又はＳ）又は光学不活性の
ラセミ体として存在することができる。本発明で使用さ
れる化合物は、（Ｓ）絶対配置に相当する左旋性の光学
活性形（−）を少くとも数個有する。本発明で使用され
る化合物は、有利にラセミ体として提供されるが、有利
には左旋性光学活性形（−）として提供される。
【００２３】式Ｉの化合物は、塩基性であり、単離され
ていてよく、かつ遊離の塩基又は、その薬学上認容性の
酸付加塩の形で使用されうる。更に、Ｒがヒドロキシで
ある式（Ｉ）の化合物は、両性であり、単離されかつ双
性イオンの形で又は薬学上認容性の酸−付加塩又は薬学
上認容性のカチオンを供給する塩基との塩として使用さ
れうる。
ていてよく、かつ遊離の塩基又は、その薬学上認容性の
酸付加塩の形で使用されうる。更に、Ｒがヒドロキシで
ある式（Ｉ）の化合物は、両性であり、単離されかつ双
性イオンの形で又は薬学上認容性の酸−付加塩又は薬学
上認容性のカチオンを供給する塩基との塩として使用さ
れうる。
【００２４】薬学上認容性の酸−付加塩の特別な例は、
例えば無機酸との塩、例えばハロゲン化水素酸塩（特に
塩酸塩又は臭化水素酸塩）硫酸塩及び燐酸塩及び有機酸
との塩、例えばスルホン化ポリスチレンの遊離の酸の形
を包含する。
例えば無機酸との塩、例えばハロゲン化水素酸塩（特に
塩酸塩又は臭化水素酸塩）硫酸塩及び燐酸塩及び有機酸
との塩、例えばスルホン化ポリスチレンの遊離の酸の形
を包含する。
【００２５】薬学上認容性のカチオンを供給する塩基と
の塩の特別な例は、例えばアルカリ金属塩及びアルカリ
土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム
及びマグネシウムの塩、及びアンモニウム塩及び好適な
有機塩基、例えばトリエタノールアミンとの塩を包含す
る。
の塩の特別な例は、例えばアルカリ金属塩及びアルカリ
土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム
及びマグネシウムの塩、及びアンモニウム塩及び好適な
有機塩基、例えばトリエタノールアミンとの塩を包含す
る。
【００２６】本発明の方法で使用される有利な化合物は
：（Ｓ）−４−［２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキ
シプロピルアミノ）エトキシ］−Ｎ−（２−メトキシエ
チル）−フェノキシアセトアミドヒドロクロリドである
。
：（Ｓ）−４−［２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキ
シプロピルアミノ）エトキシ］−Ｎ−（２−メトキシエ
チル）−フェノキシアセトアミドヒドロクロリドである
。
【００２７】式（Ｉ）の化合物及びその薬学上認容性の
塩は、胃腸運動を抑制し、従って病状、例えばＩＢＤ、
ＩＢＳ、非特異性下痢及び急速移動症候群における胃空
化の治療に有益であることが判明した。
塩は、胃腸運動を抑制し、従って病状、例えばＩＢＤ、
ＩＢＳ、非特異性下痢及び急速移動症候群における胃空
化の治療に有益であることが判明した。
【００２８】式（Ｉ）の化合物及びその薬学上認容性の
塩を胃腸運動を抑制するのに使用するため、これらは通
常、標準的製薬実際に従って薬剤組成物として処方する
。
塩を胃腸運動を抑制するのに使用するため、これらは通
常、標準的製薬実際に従って薬剤組成物として処方する
。
【００２９】本発明の薬剤組成物は、標準的方法で、例
えば経口、経腸又は腸管外への適用によって適用されう
る。この目的のためにこれらは、公知の方法により、例
えば錠剤、カプセル、丸剤、粉末、座薬、水性又は油性
の溶液又は懸濁液、乳液及び水性又は油性の無菌注射溶
液又は無菌注射懸濁液の形に処方されうる。
えば経口、経腸又は腸管外への適用によって適用されう
る。この目的のためにこれらは、公知の方法により、例
えば錠剤、カプセル、丸剤、粉末、座薬、水性又は油性
の溶液又は懸濁液、乳液及び水性又は油性の無菌注射溶
液又は無菌注射懸濁液の形に処方されうる。
【００３０】一般に経口投与のための組成物が有利であ
る。
る。
【００３１】この組成物は、標準的賦形剤及び公知法を
用いて得ることができる。単位適用形、例えば錠剤又は
カプセルは、通常活性成分例えば０．１〜２５０ｍｇを
含有する。この組成物は、ＩＢＳ又はＩＢＤ及び関連症
候群の治療で慣用の他の活性成分も含有してよく、例え
ば抗下痢処方では、モルヒネ、充填剤及び／又はコレス
チラミンを、かつ特にＩＢＤのための処方では、ステロ
イド及び／又はサリチルアゾサルファピリジンを含有し
ていてもよい。
用いて得ることができる。単位適用形、例えば錠剤又は
カプセルは、通常活性成分例えば０．１〜２５０ｍｇを
含有する。この組成物は、ＩＢＳ又はＩＢＤ及び関連症
候群の治療で慣用の他の活性成分も含有してよく、例え
ば抗下痢処方では、モルヒネ、充填剤及び／又はコレス
チラミンを、かつ特にＩＢＤのための処方では、ステロ
イド及び／又はサリチルアゾサルファピリジンを含有し
ていてもよい。
【００３２】人を含む温血動物中で、胃腸運動を抑制す
るのに使用される場合、式（Ｉ）の化合物又は薬学上認
容性の塩は、一般的に０．００２〜２０ｍｇ／ｋｇの範
囲、有利に０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量を、
必要に応じて１回の用量か又は分割された用量で毎日適
用される。しかしながら、当業者によれば、用量が治療
下の症状の重度さ及び患者の年齢、性別に依り、公知の
医学的原理に従って適正なものに変えられることが確認
される。
るのに使用される場合、式（Ｉ）の化合物又は薬学上認
容性の塩は、一般的に０．００２〜２０ｍｇ／ｋｇの範
囲、有利に０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量を、
必要に応じて１回の用量か又は分割された用量で毎日適
用される。しかしながら、当業者によれば、用量が治療
下の症状の重度さ及び患者の年齢、性別に依り、公知の
医学的原理に従って適正なものに変えられることが確認
される。
【００３３】
【実施例】本発明による方法で使用される代表的化合物
の作用を、次の例に記載する： 例１ 回腸−盲腸接続部から、１０ｃｍのとこで取り出したモ
ルモットの腸（長さ２ｃｍ）を張力５００ｍｇをかけて
、クレブス溶液（Ｋｒｅｂｓ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）［
ＮａＣｌ（１１８ｍＭ）、ＣａＣｌ２（２．５２ｍＭ）
、ＫＣｌ（４．６ｍＭ）、ＮａＨＣＯ３（２５ｍＭ）、
ＫＨ２ＰＯ４（１ｍＭ）、ＭｇＳＯ４（１．２ｍＭ）、
グルコース（１１．７ｍＭ）及びアスコルビン酸（０．
１１ｍＭ）］、コカイン（３０μＭ）、コルチコステロ
ン（３０μＭ）、フェントールアミン（３μＭ）、（±
）プロプラノロール（５μＭ）及びアトロピン（１μＭ
）を含有する臓器浴５ｍｌ中に３７℃で設置した；ｐＨ
７．４を保持するためにＯ２ ９５％／ＣＯ２ ５
％を連続的に吹き込んだ。
の作用を、次の例に記載する： 例１ 回腸−盲腸接続部から、１０ｃｍのとこで取り出したモ
ルモットの腸（長さ２ｃｍ）を張力５００ｍｇをかけて
、クレブス溶液（Ｋｒｅｂｓ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）［
ＮａＣｌ（１１８ｍＭ）、ＣａＣｌ２（２．５２ｍＭ）
、ＫＣｌ（４．６ｍＭ）、ＮａＨＣＯ３（２５ｍＭ）、
ＫＨ２ＰＯ４（１ｍＭ）、ＭｇＳＯ４（１．２ｍＭ）、
グルコース（１１．７ｍＭ）及びアスコルビン酸（０．
１１ｍＭ）］、コカイン（３０μＭ）、コルチコステロ
ン（３０μＭ）、フェントールアミン（３μＭ）、（±
）プロプラノロール（５μＭ）及びアトロピン（１μＭ
）を含有する臓器浴５ｍｌ中に３７℃で設置した；ｐＨ
７．４を保持するためにＯ２ ９５％／ＣＯ２ ５
％を連続的に吹き込んだ。
【００３４】アトロピン及びフェントールアミンの濃度
は、ムスカリン様物質受容体及びαアドレナリン受容体
各々の平衡解離定数の少なくとも１００倍である［Ｃｌ
ａｇｕｅ，Ｒｕ ｅｔ ａｌ．，（１９８５）Ｂｒ
．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６４，２９３〜３００；Ｋ
ｅｎａｋｉｎ，ＴＰ（１９８７）Ｉｎ Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ
Ｄｒｕｇ−Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏ
ｎ，ｐｐ．１〜３０．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｒａｖｅｎ
Ｐｒｅｓｓ］。
は、ムスカリン様物質受容体及びαアドレナリン受容体
各々の平衡解離定数の少なくとも１００倍である［Ｃｌ
ａｇｕｅ，Ｒｕ ｅｔ ａｌ．，（１９８５）Ｂｒ
．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６４，２９３〜３００；Ｋ
ｅｎａｋｉｎ，ＴＰ（１９８７）Ｉｎ Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ
Ｄｒｕｇ−Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏ
ｎ，ｐｐ．１〜３０．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｒａｖｅｎ
Ｐｒｅｓｓ］。
【００３５】試験化合物の抑制（弛緩）活性は、ヒスタ
ミンの亜最大濃度（０．５μＭ）によりひきおこされる
収縮性応答の減少を測定することにより測定した。従っ
てヒスタミンを組織に添加し収縮に引続き、洗浄した。 ついで、この組織を５分間回復させ、更にヒスタミンを
再添加する前に５度洗浄した。この方法を、組織がヒス
タミンに対して安定な応答をし（通常４〜５回適用後）
最終的な安定応答が１００％になるまで繰り返し、その
場合すべての後続の応答は、弛緩のパーセントとして表
わされる。試験化合物を、濃度を増しながら、ヒスタミ
ンの添加の２分前に組織に添加し、ヒスタミンへの応答
の間、臓器浴中に保持した。
ミンの亜最大濃度（０．５μＭ）によりひきおこされる
収縮性応答の減少を測定することにより測定した。従っ
てヒスタミンを組織に添加し収縮に引続き、洗浄した。 ついで、この組織を５分間回復させ、更にヒスタミンを
再添加する前に５度洗浄した。この方法を、組織がヒス
タミンに対して安定な応答をし（通常４〜５回適用後）
最終的な安定応答が１００％になるまで繰り返し、その
場合すべての後続の応答は、弛緩のパーセントとして表
わされる。試験化合物を、濃度を増しながら、ヒスタミ
ンの添加の２分前に組織に添加し、ヒスタミンへの応答
の間、臓器浴中に保持した。
【００３６】異型性β−アドレナレン受容体アゴニスト
作用を、ＥＣ３０値（３０％ヒスタミン抑制に等価な弛
緩を生じるアゴニストの濃度）から計算した。
作用を、ＥＣ３０値（３０％ヒスタミン抑制に等価な弛
緩を生じるアゴニストの濃度）から計算した。
【００３７】
試験化合物
ＥＣ３０（μＭ
）
（Ｓ）−４−［２
−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアミノ）
−エトキシ］− ０．９４±０．２６Ｎ−（
２−メトキシエチル）フェノキシアセトアミドヒドロク
ロリド
ＥＣ３０（μＭ
）
（Ｓ）−４−［２
−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアミノ）
−エトキシ］− ０．９４±０．２６Ｎ−（
２−メトキシエチル）フェノキシアセトアミドヒドロク
ロリド
Claims (10)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒはヒドロキシ又は２−メトキシエチルアミノ
である］の化合物又はその薬学上認容性の塩を含有する
、胃腸系の異型性β−アドレナリン受容体を刺激する医
薬品。 - 【請求項２】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物又は
その薬学上認容性の塩を含有する、胃腸の運動性を抑制
する医薬品。 - 【請求項３】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物又は
その薬学上認容性の塩を含有する、炎症性の腸疾患を治
療する医薬品。 - 【請求項４】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物又は
その薬学上認容性の塩を含有する、過敏性腸症候群を治
療する医薬品。 - 【請求項５】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物又は
その薬学上認容性の塩を含有する、非特異性下痢を治療
する医薬品。 - 【請求項６】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物又は
その薬学上認容性の塩を含有する、急速移動症候群にお
ける胃空化を治療する医薬品。 - 【請求項７】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物又は
その薬学上認容性の塩が左旋性の光学活性（−）の形で
ある、請求項１から６までのいずれか１項記載の医薬品
。 - 【請求項８】 Ｒが２−メトキシエチルアミノである
、請求項１から７までのいずれか１項記載の医薬品。 - 【請求項９】 式（Ｉ）の化合物が（Ｓ）−４−［２
−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシ−プロピルアミノ
）エトキシ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）フェノキシ
アセトアミドヒドロクロリドである、請求項１から８ま
でのいずれか１項記載の医薬品。 - 【請求項１０】 経口投与に好適である、請求項１か
ら９までのいずれか１項記載の医薬品。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909016655A GB9016655D0 (en) | 1990-07-30 | 1990-07-30 | Therapeutic agents |
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