JPH04234363A - 新規な置換ピペリジン類及びコレステロ−ル合成の阻害剤としてのそれらの用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【産業上の利用分野】本発明は新規な置換ピペリジン類
であり、哺乳類と真菌類中のコレステロ−ルの合成を抑
制するように作用する一群の化合物に関する。脳、心臓
、腎臓、四肢及び他の重要な臓器に対する影響の為、血
管病は米国及びほとんどの西洋の国々に於ける罹病率、
及び致死率の主要な原因である。この為動脈硬化症、ア
テロ−ム性動脈硬化症及び脂肪結晶について多くを学ぶ
ことができ、特にコレステロ−ルが参照される。 特に高い血清中のコレステロ−ルとアテロ−ム性動脈硬
化症及びその併発症の発生率との間に、相対的な関係が
存在するという納得させる証拠が存在する。血清コレス
テロ−ル水準を減少させることへの興味が多く示される
ようになってきた。しかしある研究は、食事のコレステ
ロ−ルを急激に減少したとしても血漿中のコレステロ−
ルの１０〜１５％の穏やかな減少のみしか達成できない
ことを示している。従って血清中のコレステロ−ルをさ
らに減少することは、体のコレステロ−ル合成の生理学
的な抑制を含めた他の治療的な方法を必要とするであろ
う。 コレステロ−ルの酵素的な生合成は複雑な工程であって
、全部で２５程の反応段階を必要としている。この経路
は３つの段階に分割できる：（１）酢酸をメバロン酸に
転換すること、（２）メバロン酸をスクアレンに転換す
ること及び、（３）スクアレンをコレステロ−ルに転換
すること。コレステロ−ルの生合成の最後の段階でスク
アレンは酸化によってスクアレン２，３−エポキシドに
転換されるが、これはスクアレンエポキシダ−ゼとも知
られているスクアレンモノオキシゲナ−ゼによって触媒
される反応である。スクアレン２，３−エポキシドは次
にラノステロ−ルへの環化を受け、これが形成される最
初のステロ−ルである。２，３−オキシドスクアレンの
ラノステロ−ルへの環化は、動物中のコレステロ−ル生
合成における鍵となる反応である。反応はミクロソ−ム
の酵素である２，３−オキシドスクアレンラノステロ−
ルシクラ−ゼによって触媒される（全般的な事はテイラ
−　フレデリック　Ｒ．、　カンダッシュ　アンドリュ
　Ａ．、ガイエン　アプルバＫ．、ネルソン　ジェ−ム
ス　Ａ．、ネルソン　シャ−ロン　Ｓ．、フィルワ　セ
ルオカ、及びスペンサ−　ト−マス　Ａ．、培養された
哺乳類細胞中の２４，２５−エポキシステロ−ル代謝及
び３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡ　レ
ダクタ−ゼのリプレッション、Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ
　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｑｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，
　２６１，　１５０３９−１５０４４　（１９８６）、
参照によりここに取入れる）。さらにアリルアミン等の
ある種の化合物は、真菌類のスクアレンエポキシダ−ゼ
の強力な阻害剤として作用することが最近報告されてい
る。真菌類の感染（真菌病）は、世界中に見られる。そ
れらの処置における近代の化学療法の要求を満たすのは
、現在わずかな種類の構造的な化合物類にすぎないもの
であり、新しい種類の活性物質の探求が主要な治療上の
重要点である（全般的な事はスツッツ　アントン、抗真
菌類化学療法における新しいクラスの活性物質であるア
リルアミン誘導体類、Ａｎｇｅｗ．　Ｃｈｅｍ．　Ｉｎ
ｔ．　Ｅｄ．　Ｅｎｇｌ．，　２６　（１９８７）　３
２０−３２８を参照）。動物におけるスクアレンエポキ
シダ−ゼの阻害剤として本発明の化合物は、コレステロ
−ル合成の阻害を通じて真菌類の感染を処置するのに有
用であると信じられる。

【課題を解決する手段】本発明は次の一般式を有する化
合物及び製薬上受け入れられるその塩に関する。

【化１０】 式Ａ式中Ｙは−Ａ−（Ａｌｋ１）−Ｄ−（Ａｌｋ２）−
Ｅ−（Ａｌｋ３）−ＣＨ３であり、ここでＡは−ＣＨ２
−、

【化１１】 であり、Ｄ及びＥはそれぞれ独立に−ＣＨ２−

【化１２
】

【化１３】 又は直接結合であるが、但しＤが

【化１４】 の群からの部分であるときは、Ｅは同じ群からの部分で
あり得ないことを条件とし、そしてまたＤが

【化１５】 群からの部分であるときは、Ｅは同じ群からの部分であ
り得ないことを条件とし、また条件としてＡが−ＣＨ（
ＣＦ３）であるときは、Ｄ及び／又はＥは

【化１６】 群からの部分ではあり得ないことを条件とし、（Ａｌｋ
１）、（Ａｌｋ２）、及び（Ａｌｋ３）はそれぞれ独立
に、０〜５個の炭素原子を含有し、１から３個までのメ
チル基で任意付加的に置換されることもあり得る直鎖ア
ルキレン部分であるが、但し（Ａｌｋ２）は０炭素原子
の値を有することはできないことを条件とし、又は（Ａ
ｌｋ１）、（Ａｌｋ２）、及び（Ａｌｋ３）はそれぞれ
独立に２〜６個までの炭素原子を含有し、１〜２個の二
重結合を有し、任意付加的に１〜３個のメチル基で置換
されることもあり得る直鎖アルキレン部分であり、Ｒ１
は式

【化１７】 の基であって、ピペリジン環の３又は４位置のいずれか
に位置し、ここでＲ３は（Ｃ１〜Ｃ３）低級アルキルで
あり、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に水素又は（Ｃ１〜
Ｃ４）低級アルキルであり、ｎは０又は１〜３の整数で
あり、Ｒ２は水素、ヒドロキシ、又は（Ｃ１〜Ｃ３）低
級アルキルであり、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’はそれぞ
れ独立に水素又は（Ｃ１〜Ｃ４）低級アルキルである。 本発明の好ましい具体例は、Ｒ１が式

【化１８】 である化合物である。本明細書で使用する（ａ）　　ア
ルキレンという用語は、メチレン、エチレン、プロピレ
ン、ブチレン、ペンチレン、及びヘキシレンをさす。 （ｂ）　　アルケニレンという用語は、鎖にそって１〜
２個の二重結合を有する上記のアルキレンの任意のもの
をさす。 （ｃ）　　（Ｃ１〜Ｃ３）低級アルキルという用語は、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピルをさす。 （ｄ）　　（Ｃ１〜Ｃ４）低級アルキルという用語は、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第
二ブチル及び第三ブチルをさす。 また本出願で使用するＲ２で表わされる置換基は、Ｒ１
で占められた場所を除くピペリジン環の２〜６の任意の
位置にありうる。置換基が水素以外である３個までのそ
のような独立な置換基がピペリジン環の周りに存在でき
る。一般に本発明の化合物は次の方法によって製造され
る。本発明の全ての最終生成物の合成は、以下に詳細に
記載する中間体Ａの合成で始る。 ３−及び４−置換ピペリジン中間体類の製造次の反応経
路Ａで示されるＲ１とＲ２が、上に定義した通りである
中間体Ａは以下の様に製造される。 反応経路Ａ

【化１９】 最初にウイティッヒ型の反応が実施され、ここではｎが
０又は１〜３の整数であり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ４）低級
アルキルである適当なアルキルホスホネ−ト１が、３−
又は４−ピペリドン２と反応されて中間体置換ピペリジ
ン３を形成する。化合物１及び２は市販されているかこ
の分野で良く知られた技術で容易に製造できる。ピペリ
ドン２は窒素の位置に保護基（ＰＧ）を有している。適
当な保護基はこの分野で良く知られ、ベンジル、ベンジ
ルオキシ、ｐ−メトキシベンジル、並びに他の保護基を
含むものであり、これは限定されているものとは解釈さ
れるべきではない。アルキルホスホネ−ト１はＲ３とｎ
が最終生成物に望まれると同じ定義のものとして選択さ
れるべきである。構造式１によって表わされるアルキル
ホスホネ−トはトリエチルエステルであるが、例えばメ
チル、プロピル、又はイソプロピルエステル等の他のア
ルキルエステルも使用できるものであり、限定的に解釈
されるべきではないことが理解されるであろう。アルキ
ルホスホネ−ト１はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）など
の無水中性（非プロトン性）溶媒中に溶解され、これに
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液又は類似の塩基
性試薬が低温（−７８℃）でおよそ等モル量で加えられ
る。ＴＨＦ中の適当なピペリドン２は、アルキルホスホ
ネ−ト１に対し、およそ当モル比で反応混合物に滴下さ
れる。ピペリドン２はカルボニル酸素が最終生成物にお
ける望まれる置換の場所と同じ位置にあるように、即ち
３−又は４−位置のいずれかにあるように選択される。 反応物は室温に温められ、アルゴン等の不活性雰囲気下
で好ましくは実施される。中間体３は溶液から分離され
、この分野で良く知られた技術で精製される。例えば反
応物は、塩化アンモニウムの飽和溶液で希釈され、１０
％水酸化ナトリウム溶液で洗浄され、硫酸マグネシウム
上で乾燥され、蒸発されて粗製の油を与える。粗製の油
は、この分野で良く知られた技術、例えば、クロマトグ
ラフィで精製できる。精製された中間体の置換ピペリジ
ン３は次に中間体Ａに還元され、ここでＲ１は上に定義
された通りであり、還元は以下の様に２段階で行なわれ
る。この還元は、３つの結果を達成する。ピペリジンに
二重結合している炭素は水素添加され、末端のエステル
は−ＣＨ２ＯＨに還元され、保護基はピペリジン環の窒
素から開裂される。中間体３は最初にメタノ−ル中の塩
酸の飽和溶液で処理することによって対応する酸付加塩
に転換され、続いて溶媒が除去される。還元はこの分野
で良く知られた技術で実施される。例えば残留物は乾燥
エタノ−ル中に溶解され、パ−ル水素添加フラスコに移
される。触媒量の１０％パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）が加え
られ、容器には、５０ｐｓｉに水素が仕込まれる。数時
間浸透ののち、触媒を例えばセライトを通して瀘過し、
そして真空で溶媒を除去する。溶媒の除去の後、残留物
を１０％水酸化ナトリウム溶液で中和する。生じる生成
物をこの分野で良く知られた技術で抽出する。例えば水
性の層をエ−テルで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウム
上で乾燥する。溶媒を真空で除去すると油を与え、これ
を次に乾燥ＴＨＦ中に溶解し、過剰の水素化リチウムア
ルミニウム（ＬＡＨ）で処理する。反応をこの分野で良
く知られた技術で例えばＦｉｅｓｅｒ　＆　Ｆｉｅｓｅ
ｒ　第１巻　５８４頁に記載されるように停止させ、溶
媒を除去し、油を与え、これをこの分野で良く知られた
技術で精製する。例えば油は溶離液として２５％酢酸エ
チル：ヘキサン溶液、続いて２０％メタノ−ル：クロロ
ホルム溶液を用いて、シリカゲル上のクロマトグラフィ
−を使用して精製できる。メタノ−ル：クロロホルムフ
ラクションの濃度が所望の生成物中間体Ａを与える。 反応経路Ｉ 式Ｉの化合物は次の反応経路にしたがって製造できる。

【化２０】 式ＩはＤが

【化２１】 Ａが−ＣＨ２−、又は

【化２２】 Ａｌｋ３が０個の炭素原子のアルキレン部分、Ａｌｋ１
、Ａｌｋ２及びＲ’’が式Ａにおいて定義した通り、そ
してＥが直接結合である式Ａのものを表わしている。反
応の最初の段階は、構造式１によって表わされるブロモ
アルキルエステル化合物によるピペリジン中間体ＡのＮ
−アルキル化である。省略文字Ｂｒはこの実施例におい
てそしてこの出願を通じて臭素を現すものと理解される
が、クロロアルキルエステル化合物も使用できる。中間
体Ａは上に定義のようにＲ１とＲ２で置換される。エチ
ル（Ｅｔ）エステル以外の、例えばメチル、ｎ−プロピ
ル又はイソプロピルエステルも使用できる。適当な出発
化合物はＡおよびＡｌｋ１が最終生成物に望まれると同
じ定義のブロモアルキルエステル１、及びＲ１とＲ２が
式Ｉで表わされる最終生成物に望まれると同じ定義を有
する中間体Ａである。化合物１は市販されているか又は
この分野で良く知られた技術で容易に製造できうる。ア
ルキル化反応はこの分野で良く知られた技術で実施でき
る。典型的にはブロモアルキルエステル１及び中間体Ａ
は、適当に溶媒、例えばベンゼン中でおよそ１：２のモ
ル比で混合され、そして反応混合物は還流で不活性雰囲
気下でおよそ１６時間加熱される。別の方法としてブロ
モアルキルエステル１、中間体Ａ及びトリエチルアミン
を等モル量で混合できる。中間体Ｉは反応混合物から回
収され、この分野で良く知られた技術で精製される。例
えば反応混合物は減圧下で濃縮され、次にエ−テル中に
取り出され、そして瀘過されて、示される中間体Ｉを与
え、これはフラッシュクロマトグラフィ−で精製できる
。反応経路の次の段階は、中間体Ｉ及び構造式２で示さ
れる置換アミンの間のアミド化反応である。化合物２は
市販されているか又はこの分野で良く知られた技術で容
易に製造できる。選ばれる置換アミン２はＲ’’とＡｌ
ｋ２が式Ｉで表わされる最終生成物中のＲ’’及びＡｌ
ｋ２と同じ定義を有するものである。置換アミン２及び
中間体Ｉは２−ヒドロキシピリジンの存在下で１：１〜
２：１モル比で接触され、およそ６０℃で数時間加熱さ
れる。溶液は水中に注がれ、酢酸エチルで抽出され、硫
酸マグネシウム上で乾燥され、減圧下で濃縮される。最
終生成物はさらにこの分野で良く知られたクロマトグラ
フィ−技術、例えばフラッシュクロマトグラフィ−を用
いて精製される。 反応経路ＩＩ 上の様に製造され定義される式Ｉに従うアミドは、以下
の式ＩＩに示されるように対応するアミンに還元できる
。

【化２３】 式ＩＩはＤが

【化２４】 Ａが−ＣＨ２−又は

【化２５】 Ｅが直接結合、（Ａｌｋ３）が０個の炭素原子のアルキ
レン部分、そしてＡｌｋ１、Ａｌｋ２、Ｒ１、Ｒ２及び
Ｒ’’が式Ｉで定義された式Ａを表わしている。反応経
路Ｉの方法で造られるアミドはＴＨＦ中に溶解される。 溶液は約１０℃に冷却され、水素化リチウムアルミニウ
ム（ＬＡＨ）などの還元剤を加える。反応は例えば室温
で一夜攪拌され、続いて反応物を還流で加熱する。溶液
を次に室温に冷却し、この分野で良く知られた技術、例
えば上記　Ｆｉｅｓｅｒ＆　Ｆｉｅｓｅｒ　に記載され
るように停止され、そして溶媒が除去される。生じる油
はこの分野で良く知られた技術で精製できる。生じる油
をエ−テル中に溶解し、瀘過し、無水塩化水素酸で処理
する。生じる沈殿を瀘過し、例えば酢酸エチル／イソプ
ロピルアルコ−ル中で再結晶化し、式ＩＩの最終生成物
を与える。 反応経路ＩＩＩ 別の方法として上の様に製造され定義される式Ｉに従う
アミドは、式ＩＩＩに従う対応するアミジンに転換でき
る。

【化２６】 式ＩＩＩはＤが

【化２７】 Ａが−ＣＨ２−又は

【化２８】 Ａｌｋ３が０個の炭素原子のアルキレン部分、Ｅが直接
結合そしてＡｌｋ１、Ａｌｋ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ’’
が式Ａで定義した通りである式Ａを表わしている。式Ｉ
のアミドはトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレ
−ト（Ｅｔ３ＯＢＦ４）と反応させ、続いて構造式Ｒ’
’’−ＮＨ２のアミンを添加する。アミンはＲ’’’が
最終生成物に望まれるＲ’’’の定義と同じ定義を有す
るように選択される。反応経路Ｉに従って製造されるア
ミドは、塩化メチレン中に溶解され、およそ等モル量の
トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレ−トで処理
され、続いて過剰量の所望の置換されたアミンで処理さ
れる。反応物は室温で一夜攪拌され、続いて反応物を還
流で加熱する。溶液は次に室温に冷却され、水性水酸化
ナトリウムで停止され、有機溶媒中に抽出され、乾燥剤
、例えば硫酸マグネシム上で乾燥され、減圧下で濃縮さ
れる。生じる油は、この分野で良く知られた技術で精製
できる。生じる油はエ−テル中に溶解され、瀘過されて
無水塩化水素酸で処理される。生じる沈殿を瀘過し、例
えば酢酸エチル／イソプロピルアルコ−ル中で再結晶化
され、式ＩＩＩの最終生成物を与える。 反応経路ＩＶ 式ＩＶに従うアミジンは、次の反応経路に従って製造で
きる。式ＩＶはＤが

【化２９】 Ａが−ＣＨ２−又は

【化３０】 Ａｌｋ３が０個の炭素原子のアルキル部分、Ｅが直接結
合、Ａｌｋ１、Ａｌｋ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ’’が式Ａ
で定義された通りである式Ａのものを現す。

【化３１】 反応経路の第１の段階は、Ａｌｋ３が最終生成物に望ま
れると同じ定義を有するアルキルニトリル１をイミデ−
トエステル３に転換するピナ−反応を実施することであ
る。化合物１は市販されているかこの分野で良く知られ
た技術で容易に製造できる。アルキルニトリル１及びメ
タノ−ル２などの適当なアルコ−ルは、溶媒例えばエチ
ルエ−テル中でおよそ等モル量で混合され、０℃に冷却
され、次に塩酸で飽和され、０℃〜室温で一夜攪拌され
る。イミデ−トエステル３は減圧下で濃縮され、標準の
技術、例えばエ−テル中のすり砕き、瀘過及び空気乾燥
などによって精製できる。生じる塩を次にアミジン形成
反応において等モル量の適当な中間体ＩＩによって表わ
されるＮ−置換アルキルアミンピペリジンと混合する。 中間体ＩＩは次のように造られ得る。 反応経路ＩＶＡ

【化３２】 中間体ＡはＲ１とＲ２が最終生成物に望まれると同じ定
義を有するように選択され、ブロモアルキルシアノ化合
物１’はＡ及び（Ａｌｋ１）が最終生成物中に望まれる
と同じ定義を有するように選択される。化合物１’は市
販されているか又はこの分野で良く知られた技術で容易
に製造できる。反応は不活性溶媒例えばトルエン中で触
媒量のヨウ化ナトリウムと一緒にされ、還流に加熱され
る。 アルキルシアノピペリジン生成物２’はエ−テル及び重
炭酸ナトリウムの間に分配することによって単離される
。アルキルシアノピペリジン２’は次にテトラヒドロフ
ラン中でおよそ等モル量の水素化リチウムアルミニウム
粉末と滴下により混合される。反応物は室温で一夜攪拌
され、水および水酸化ナトリウムで停止され瀘過され、
洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、減圧下に濃
縮され、中間体ＩＩを与える。中間体ＩＩ及びイミデ−
トエステル塩酸塩３は、次におよそ等モル量で混合され
、室温で一夜放置される。式ＩＶに従う最終生成物は、
例えば酢酸エチル／イソプロピルアルコ−ルから再結晶
するなど標準の技術で精製でき、式ＩＶの最終生成物を
与える。 反応経路Ｖ 上のように製造され定義される式ＩＶの上記アミジンは
、水性水酸化ナトリウムで処理されることにより加水分
解でき、式Ｖのアミドを形成する。

【化３３】 式ＶはＤが

【化３４】 Ａが−ＣＨ２−又は

【化３５】 Ａｌｋ３が０個の炭素原子のアルキレン部分、Ｅが直接
結合、Ａｌｋ１、Ａｌｋ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ’’が式
Ａで定義された通りである式Ａのものを表わしている。 その塩酸塩としての式Ｖの最終生成物は、瀘過し、空気
乾燥することによって集めることが出来る。 反応経路ＶＩ 上のように製造され定義される式Ｖのアミドは、アルキ
ル化剤例えばトリエチルオキソニウムテトラフルオロボ
レ−トで処理して、続いて過剰量の置換アミンＨ２ＮＲ
’’’を導入し、式ＶＩの置換アミジンを形成すること
ができる。

【化３６】 式ＶＩはＤが

【化３７】 Ａが−ＣＨ２−又は

【化３８】 Ａｌｋ３が０個の炭素原子のアルキレン部分、Ｅが直接
結合、そしてＡｌｋ１、Ａｌｋ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ’
’が式Ａで定義された通りのものである式Ａのものを現
している。アミンＨ２ＮＲ’’’はＲ’’’が最終生成
物中に望まれると同じ定義を有するように選択される。 式ＶＩの最終生成物はこの分野で良く知られた技術に従
って精製できる。生じる油はエ−テル中に溶解され、瀘
過され、無水塩化水素酸で処理される。生じる沈殿を瀘
過し、例えば酢酸エチル／イソプロピルアルコ−ル中で
再結晶化し、式ＶＩの最終生成物を与える。上記の他ア
ルキル側鎖がアミン及びアミド、又はアミン及びアミジ
ン、又はアミド及びアミジンの両方を含んでいる複雑な
化合物も次の反応経路で製造できる。 反応経路ＶＩＩ 式ＶＩＩの化合物は、反応経路ＶＩＩに従って造ること
ができる。式ＶＩＩはＡが−ＣＨ２−又は

【化３９】 Ｄが

【化４０】 Ｅが

【化４１】 そしてＡｌｋ１、Ａｌｋ２、Ａｌｋ３、Ｒ’’、Ｒ’、
Ｒ１及びＲ２が式Ａで定義された通りの式Ａのものを現
している。

【化４２】 中間体Ｉは反応経路Ｉで上に詳細に記載したように製造
される。中間体Ｉは次におよそ１：１〜１：２のモル比
で２−ヒドロキシピリジンの存在下でジアミン１と接触
される。ジアミン化合物１は市販されているか又はこの
分野で良く知られた技術で容易に製造できる。ジアミン
化合物１はＲ’、Ｒ’’、Ａｌｋ２及びＡｌｋ３が、式
ＶＩＩで表わされる最終生成物中に望まれると同じ定義
を有するように選択される。反応物は次におよそ６０℃
に加熱される。式ＶＩＩの生じる化合物はこの分野で知
られた方法に従って抽出及び精製できる。生じる油はエ
−テル中に溶解され、瀘過され、無水塩化水素酸で処理
される。生じる沈殿を瀘過し、例えば酢酸エチル／イソ
プロピルアルコ−ル中で再結晶化し、式ＶＩＩに従う最
終生成物を与える。 反応経路ＶＩＩＩ 上で製造され定義される式ＶＩＩの化合物をさらにアル
キル化剤、例えばトリエチルオキソニウムテトラフルオ
ロボレ−トで処理し、続いて過剰量の置換アミンＨ２Ｎ
Ｒ’’’を導入することによって式ＶＩＩＩの化合物を
生じる。

【化４３】 式ＶＩＩＩはＡが−ＣＨ２−又は

【化４４】 Ｄが

【化４５】 Ｅが

【化４６】 そしてＡｌｋ１、Ａｌｋ２、Ａｌｋ３、Ｒ’、Ｒ’’、
Ｒ１及びＲ２が式Ａで上に定義した通りの式Ａのものを
表わしている。アミンＨ２ＮＲ’’’はＲ’’’が最終
生成物に望まれるＲ’’’の定義と同じ定義を有するよ
うに選択される。反応経路ＶＩＩに従って造られるアミ
ドは塩化メチレン中に溶解され、およそ等モル量のトリ
エチルオキソニウムテトラフルオロボレ−トで処理され
、続いて過剰量の所望の置換アミンで処理される。式Ｖ
ＩＩＩの最終生成物はこの分野で良く知られた技術で精
製できる。反応物は室温で一夜攪拌され、続いて反応物
を還流で加熱する。 溶液は次に室温に冷却され、水酸化ナトリウム水溶液で
停止され、有機溶媒中に抽出され、乾燥剤例えば硫酸マ
グネシウム上で乾燥され、減圧下で濃縮される。生じる
油はこの分野で良く知られた技術で精製できる。油を次
にエ−テル中に溶解し、瀘過し、無水塩化水素酸で処理
する。生じ沈殿を瀘過し、例えば酢酸エチル／イソプロ
ピルアルコ−ル中で再結晶化し、式ＶＩＩＩの最終生成
物を与える。 反応経路ＩＸ 式ＩＸの化合物は、次の方法で製造できる。式ＩＸはＡ
が−ＣＨ２−又は

【化４７】 Ｄが

【化４８】 Ｅが

【化４９】 そしてＡｌｋ１、Ａｌｋ２、Ａｌｋ３、Ｒ’、Ｒ’’、
Ｒ１及びＲ２が式Ａで上に定義した通りである式Ａのも
のを表わしている。

【化５０】 反応経路ＩＸの第１の段階は、中間体ＩＩ（反応経路Ｉ
ＶＡからのもの）で表わされるＮ−置換ピペリジンをブ
ロモアルキルエステル１でＮ−アルキル化することであ
る。適当な出発物質はＡｌｋ２が最終生成物中に望まれ
ると同じ定義を有するブロモアルキルエステル１、およ
びＲ’、ＡおよびＡｌｋ１が最終生成物に望まれると同
じ定義を有する置換ピペリジン（中間体ＩＩ）である。 ブロモアルキルエステル１は市販されているか又はこの
分野で良く知られた技術で製造できる。アルキル化反応
は、この分野で良く知られた技術を用いて実施できる。 典型的にはブロモアルキルエステル１及び中間体ＩＩは
溶媒例えばベンゼン中でおよそ１：２のモル比で混合さ
れ、反応混合物は不活性雰囲気下で還流で数時間加熱さ
れる。別な方法として、ブロモアルキルエステル１、中
間体ＩＩ及びトリエチルアミンを等モル量で混合できる
。中間体ＩＩＩは反応混合物から回収され、この分野で
知られた技術で精製される。例えば反応混合物は減圧下
で濃縮され、次にエ−テル中に取り出され、瀘過されて
示される中間体ＩＩＩを与える。反応経路の次の段階は
、中間体ＩＩＩと構造式２で示される置換アミンの間の
アミド化反応である。選ばれる置換アミン２はＲ’’及
びＡｌｋ３が最終生成物に望まれるのと同じ定義を有す
る式ＩＸ表わされるものである。置換されたアミン２は
市販されているか又はこの分野で良く知られた技術で容
易に製造できる。置換アミン２及び中間体ＩＩＩはおよ
そ１：１〜２：１のモル比で２−ヒドロキシピリジンの
存在下で接触され、６０℃で数時間加熱される。生じる
生成物はこの分野で良く知られた技術で抽出及び精製で
きる。溶液は水中に注がれ、酢酸エチルで抽出され、硫
酸マグネシウム上で乾燥され、減圧下で濃縮される。最
終生成物はさらにこの分野で良く知られたクロマトグラ
フィ−技術、例えばフラッシュクロマトグラフィ−を用
いてさらに精製される。 反応経路Ｘ 式ＩＸの上で造られた化合物は、これをトリエチルオキ
ソニウムテトラフルオロボレ−トと反応させ、続いて構
造式Ｒ’’’−ＮＨ２のアミンと反応させて式Ｘの化合
物を形成することによって対応するアミジンに転換でき
る。

【化５１】 式ＸはＡが−ＣＨ２−又は

【化５２】 Ｄが

【化５３】 Ｅが

【化５４】 そしてＡｌｋ１、Ａｌｋ２、Ａｌｋ３、Ｒ’、Ｒ’’、
Ｒ’’’、Ｒ１及びＲ２が式Ａで定義されたものである
式Ａを表わしている。アミンはＲ’’’が最終生成物に
望まれるＲ’’’の定義と同じ定義を有するように選択
される。 反応経路ＩＸで製造されたアミドを塩化メチレン中に溶
解し、およそ等モル量のトリエチルオキソニウムテトラ
フルオロボレ−トで処理し、続いて過剰量の所望の置換
アミンで処理する。式Ｘの最終生成物はこの分野で良く
知られた技術で精製できる。同様に他の複雑な本発明の
化合物も次の方法で造られ得る。 反応経路ＸＩ 式ＸＩの化合物は反応経路ＸＩの手順に従って造ること
が出来る。式ＸＩはＡが

【化５５】 又は−ＣＨ２−、Ｄが

【化５６】 Ｅが

【化５７】 そしてＡｌｋ１、Ａｌｋ２、Ａｌｋ３、Ｒ’、Ｒ’’、
Ｒ１及びＲ２が式Ａで上に定義した通りである式Ａのも
のを表わしている。

【化５８】 反応経路の最初の段階は、適当に置換されたアミン２を
ブロモアルキルエステル１でＮ−アルキル化することで
ある。適当な出発物質は、Ａｌｋ２が最終生成物中に望
まれるのと同じ定義を有するブロモアルキルエステル１
と、Ｒ’及びＡｌｋ３が最終生成物に望まれるのと同じ
定義を有する置換アルキルアミン２である。化合物１お
よび２は市販されているかこの分野で良く知られた技術
で容易に製造できる。アルキル化反応はこの分野で良く
知られた技術で実施できる。典型的にはブロモアルキル
エステル１及び置換アミン２はおよそ１：２のモル比で
溶媒中で例えばベンゼン中で混合され、反応混合物は還
流で不活性雰囲気下で数時間加熱される。別の方法とし
てブロモアルキルエステル１、置換アルキルアミン２及
びトリエチルアミンが等モル量で混合される。アルキル
アミンエステル３は次に反応混合物から回収され、この
分野で良く知られた技術で精製される。例えば、反応混
合物は減圧下で濃縮され、次にエ−テル中に取り出され
、瀘過されて示されるアルキルアミンエステル３を与え
る。反応経路の次の段階はアルキルアミンエステル３と
中間体がＩＩの間のアミド化反応である。選ばれる中間
体ＩＩ（反応経路ＩＶＡからのもの）はＲ１、Ｒ２、Ｒ
’’及びＡｌｋ１が式ＸＩで表わされる最終生成物中に
望まれるのと同じ定義を有するものである。中間体ＩＩ
及びアルキルアミンエステル３はおよそ１：２〜２：１
のモル比で２−ヒドロキシピリジンの存在下で接触され
て６０℃におよそ７２時間加熱され、式ＸＩの化合物を
精製する。最終生成物は抽出され、この分野で良く知ら
れた方法で精製される。 溶媒は水中に注がれ、酢酸エチルで抽出され、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥され、減圧下で濃縮される。最終生成
物はこの分野で良く知られたクロマトグラフィ−技術、
例えばフラッシュクロマトグラフィ−を用いて精製され
る。 反応経路ＸＩＩ 上で製造され定義される式ＸＩのアミドは構造式Ｈ２Ｎ
Ｒ’’’のアミンと反応させて式ＸＩＩの化合物を形成
できる。

【化５９】 式ＸＩＩはＤが

【化６０】 であり、Ｅが

【化６１】 であり、Ａが−ＣＨ２−又は

【化６２】 であり、Ａｌｋ３が０個の炭素原子のアルキレン部分、
そしてＡｌｋ１、Ａｌｋ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ’’が式
Ａで定義された通りの式Ａのものを現している。このア
ミンはＲ’’’が最終生成物に望まれるのと同じ定義を
有するように選択される。反応経路ＸＩに従って製造さ
れるアミドは塩化メチレン中に溶解されおよそ等モル量
のトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレ−トで処
理され、続いて過剰量の所望の置換アミンで処理される
。典型的には反応は室温で一夜攪拌され、続いて反応物
を還流に加熱する。溶液は次に室温に冷却され、水酸化
ナトリウム水溶液で停止され、乾燥剤、例えば硫酸マグ
ネシウム上で乾燥され、減圧下で濃縮される。生じる油
はこの分野で良く知られた技術で精製できる。生じる油
はエ−テル中に溶解され、瀘過され、無水塩化水素酸で
処理される。生じる沈殿は瀘過され、酢酸エチル／イソ
プロピルアルコ−ル中で再結晶化され、式ＸＩＩの最終
生成物を与える。式ＸＩＩＩおよびＸＩＶの化合物は次
の反応経路で製造できる。 反応経路ＸＩＩＩ 式ＸＩＩＩの混合アミン及びアミドは次の方法で造られ
得る。式ＸＩＩＩはＡが−ＣＨ２−又は

【化６３】 Ｄが

【化６４】 Ｅが

【化６５】 そしてＡｌｋ１、Ａｌｋ２、Ａｌｋ３、Ｒ’、Ｒ’’、
Ｒ１、及びＲ２が式Ａで上に定義した通りである式Ａの
ものを表わしいる。

【化６６】 反応の最初の段階は、酸塩化物２をアミノアルコ−ル１
でアミド化することである。酸塩化物２及びアミノアル
コ−ル１はＲ’’、Ａｌｋ２及びＡｌｋ３が最終生成物
に望まれるのと同じ定義を有するように選ばれる。化合
物１及び２は市販されているか又はこの分野で良く知ら
れた技術で容易に製造できる。反応体はおよそ等モル量
で塩化メチレン中の１当量のトリエチルアミンの存在下
で０〜１０℃で不活性雰囲気下で混合される。生じる生
成物３を次に反応混合物から回収し、この分野で良く知
られた技術例えばフラッシュクロマトグラフィ−で精製
する。 反応経路の第２の段階はアルコ−ル３をＯ−トシル化す
ることであり、この分野で良く知られた技術によってト
シレ−ト４を与える。反応経路の第３の段階は、反応経
路ＩＶＡからの中間体ＩＩによってトシレ−ト４をＮ−
アルキル化することである。中間体ＩＩはＲ１、Ｒ２、
Ａ、Ａｌｋ１及びＲ’が最終生成物に望まれるのと同じ
定義を有するように選択される。反応体はおよそ１：１
〜１：２モル比で溶媒、例えばベンゼン中で混合され、
反応物は不活性雰囲気下でおよそ１６時間還流で加熱さ
れる。生じる生成物はこの分野で良く知られた技術で精
製できる。生じる油はエ−テル中に溶解され、水酸化ナ
トリウム水溶液で洗浄され、瀘過され、無水塩化水素酸
で処理される。 生じる沈殿は瀘過され、例えば酢酸エチル／イソプロピ
ルアルコ−ル中で再結晶化され、塩酸塩として式ＸＩＩ
Ｉの最終生成物を与える。 反応経路ＸＩＶ 上のように定義され製造される式ＸＩＩＩの化合物は、
トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレ−ト及び構
造式Ｈ２ＮＲ’’’のアミンと反応され、式ＸＩＶの化
合物を形成する。

【化６７】 式ＸＩＶはＡが−ＣＨ２−又は

【化６８】 Ｄが

【化６９】 そしてＥが

【化７０】 そして（Ａｌｋ１）、（Ａｌｋ２）、（Ａｌｋ３）、Ｒ
１、Ｒ２、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’が上に定義した通
りの式Ａのものを表わしている。アミンＨ２ＮＲ’’’
はＲ’’’が式ＸＩＶで表わされる最終生成物中に望ま
れるのと同じ定義を有するように選択される。反応経路
ＸＩＩＩに従って造られるアミドは、塩化メチレン中に
溶解され、およそ等モル量のトリエチルオキソニウムテ
トラフルオロボレ−トで処理され、続いて過剰量の所望
の置換アミンで処理される。反応物は室温で一夜攪拌さ
れ、続いて反応物を還流に加熱する。生じる生成物は、
この分野で良く知られた技術で抽出及び精製できる。溶
液を次に室温に冷却し、水酸化ナトリウムで停止させ、
乾燥剤例えば硫酸マグネシウム上で乾燥させて減圧下で
濃縮する。生じる油はエ−テル中に溶解され、瀘過され
、無水塩化水素酸で処理される。生じる沈殿は瀘過され
、酢酸エチル／イソプロピルアルコ−ル中で再結晶化さ
れ、式ＸＩＶの最終生成物を与える。 反応経路ＸＶ 式ＸＶの化合物は次の反応経路に従って製造できる。式
ＸＶはＡが

【化７１】 ＤとＥの両方が直接結合を表わし、Ａｌｋ１、Ａｌｋ２
及びＡｌｋ３がＡｌｋｘであり、ここでｘが１〜１８の
整数である式Ａのものを現している。

【化７２】 反応経路の最初の段階はアルキルシアナイド１と適当な
アルコ−ル、例えばメタノ−ル２の間でピナ−反応を実
施することである。適当な出発物質はＡｌｋｘが最終生
成物に望まれるのと同じ定義を有するアルキルシアナイ
ド１である。化合物１は市販されているか又はこの分野
で一般に知られた技術で入手できる物質から容易に製造
出来る。ピナ−反応はこの分野で良く知られた技術を用
いて実施できる。典型的にはおよそ等モル量のアルキル
シアイド１と適当なアルコ−ル２が溶媒、例えばエ−テ
ル中で接触される。試薬は混合され、約０℃に冷却され
、続いて酸、例えば塩酸が飽和まで導入される。反応混
合物は一夜攪拌される。上の反応を経由して造られたイ
ミデ−トエステル塩酸塩３は反応混合物から回収出来、
この分野で良く知られた技術で精製できる。例えば生じ
る沈殿を減圧下で濃縮し、エ−テルとすり砕き、瀘過し
、空気乾燥し、塩酸塩としてイミデ−トエステル３を与
える。反応経路の第２の段階は、アミド化反応を実施す
ることである。上の生成物はおよそ等モル量の反応経路
Ａからの中間体Ａとメタノ−ル中で混合され、室温で一
夜放置される。最終生成物はこの分野で良く知られた技
術で回収及び精製できる。例えば反応物は減圧下で濃縮
され、エ−テルとともにすり砕かれ、生じる固体生成物
は真空瀘過で集められ、エ−テルで洗浄され、空気乾燥
され、式ＸＶの最終生成物を与える。 反応経路ＸＶＩ 式ＸＶＩの化合物は次の方法で製造できる。式ＸＶＩは
Ａが−ＣＨＸであり、ここでＸが水素又は−ＣＨ３であ
り、Ｄ及びＥが直接結合である式Ａのものを表わしてい
る。

【化７３】 中間体Ａは反応経路Ａで上に詳細に記載したように造ら
れる。中間体ＡはＲ１とＲ２が最終生成物中に望まれる
と同じ定義を有するように選択される。アルデヒド又は
ケトン１はＸ、（Ａｌｋ１）、（Ａｌｋ２）、及び（Ａ
ｌｋ３）が最終生成物中に望まれるのと同じ定義を有す
るように選択される。化合物１は市販されているかこの
分野で一般に知られた技術で入手できる物質から容易に
製造できる。中間体Ａはメタノ−ル中で塩酸で処理され
、溶媒が真空で除去される。生じる塩酸塩を４オングス
トロ−ムの分子篩い及びおよそ等モル量の所望アルデヒ
ド又はケトン１と共に酢酸ナトリウムとおよそ１：２の
比で一緒にされる。乾燥メタンオ−ル中のブロモクレゾ
−ルグリ−ン（１ｍｇ）が加えられ、混合物を還流近く
に約１時間温め、冷却し、続いて中間体Ａに対し、約２
：１の比でナトリウムシアノボロハイドライドが加えら
れる。 生じる溶液を薄層クロマトグラフィ−（ＴＬＣ）が反応
の完了を示すまで還流される。式ＸＶＩの所望生成物は
この分野で良く知られた方法に従って抽出及び精製でき
る。例えば溶媒は真空で除去され、残留物を１０％水酸
化ナトリウムで希釈する。水層をエ−テルで抽出し、抽
出物を硫酸マグネシウム上で乾燥する。生成物をこの分
野で良く知られたクロマトグラフィ−法で精製できる。 反応経路ＸＶＩＩ 式ＸＶＩＩの化合物は次の方法で造ることが出来る。式
ＸＶＩはＡが−ＣＨ（ＣＦ３）−であり、Ｒ１、Ｒ２、
Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｄ、Ｅ、（Ａｌｋ１）、（Ａ
ｌｋン２）及び（Ａｌｋ３）が全て式Ａで上で定義した
通の式Ａのものを現わしている。

【化７４】 第１に３−又は４−置換ピペリジニリデンプロピオネ−
ト１を反応経路Ａで上に詳細に記載したように製造する
。（６ペ−ジ反応経路Ａに示されている化合物３）。 保護基（ＰＧ）が除去され、オレフィンはまず置換され
たピペリジン１を適当な酸、例えば塩酸の飽和溶液で処
理し、そして次に溶媒を真空で除去することによって還
元される。生じる残留物を乾燥エタノ−ル中に溶解し、
水素添加フラスコに移す。触媒量の１０％パラジウム（
１０％、Ｐｄ／Ｃ）を加え、容器に水素を約５０ｐｓｉ
に仕込む。 数時間振盪したのち、触媒を例えばセライトを通して瀘
過し、そして真空で溶媒を除去し、３−、又は４−置換
ピペリジニルプロピオネ−ト塩酸塩２を与える。次に３
−または４−置換ピペリジニルプロピオネ−ト塩酸塩２
をトリフルオロメチルケトン、例えば３で示されるもの
と反応させる。トリフルオロメチルケトン３は以下の反
応経路ＸＶＩＩＡに示されるように製造される。 反応経路ＸＶＩＩＡ

【化７５】 反応経路ＸＶＩＩＡに於いて（Ａｌｋ１）、（Ａｌｋ２
）、（Ａｌｋ３）、Ｄ及びＥは式Ａで上に定義した通り
であるが、但しＤ又はＥは

【化７６】 ではない。まず臭化マグネシウムトリフルオロアセテ−
ト２’が反応経路ＸＶＩＩＡ１に従って造られる。適当
な有機溶媒例えば無水エ−テル中に溶解されたトリフル
オロ酢酸１’の溶液におよそ等モル量のグリニア−ル試
薬、例えば臭化エチルマグネシウム（ＥｔＭｇＢｒ）の
無水エ−テル中の溶液を低温（−５℃）で窒素雰囲気下
で加える。反応物を次に室温に温める。次に所望の臭化
アルキルマグネシウム４’が反応経路ＸＶＩＩＡ２に従
って造られる。適当なアルキルブロマイド３’が（Ａｌ
ｋ１）、（Ａｌｋ２）、（Ａｌｋ３）、Ｄ及びＥが全て
生成物４’中で望まれるのと同じように定義するように
選択される。アルキルブロマイド３’はこの分野で知ら
れているか知られている方法で製造できる。無水エ−テ
ルとの溶液としてのアルキルブロマイド３’は無水エ−
テル中のマグネシムに加えられる。（等モル量のアルキ
ルブロマイド３’とマグネシウム）。反応物は室温でマ
グネシウムが溶解するまで攪拌される。臭化マグネシウ
ムトリフルオロアセテ−ト２’を含有しているフラスコ
におよそ等モル量で臭化アルキルマグネシウム４’を低
温（−５℃）で窒素雰囲気下で加える。反応物を約１時
間室温で攪拌し、数時間還流させ、約０℃に冷却し、次
に例えば５Ｎ塩酸の添加滴下によって加水分解する。層
を次に分離し、水性抽出物を酢酸エチルで抽出し、一緒
にした有機抽出物を冷たい飽和重炭酸ナトリウムで洗浄
し、乾燥する。蒸発によって油が得られ、これを蒸留で
精製し、反応経路ＸＶＩＩＡのトリフルオロメチルアル
キルケトン３を生じる事が出来る。トリフルオロメチル
アルキルケトン３及び置換ピペリジン２は、次におよそ
等モル量で過剰のトリエチルアミン及び無水塩化メチレ
ンの存在下で約１０℃で窒素雰囲気下で混合される。四
塩化チタンが約１０分間かけてトリフルオロメチルアル
キルケトン３のモル量のおよそ半分のモル量で加えられ
る。反応物は室温でおよそ４８時間攪拌され、次に注意
深く過剰のナトリウムシアノボロハイドライドのメタノ
−ル性溶液で停止される。反応物を５Ｎ塩酸で酸性にし
、次に例えば５Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にする。所
望の生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、蒸発させ、トリフルオロメチルアルキル置換
ピペリジンエステル４を与える。最後にトリフルオロメ
チルアルキル置換ピペリジンエステル４は対応するアル
コ−ル５に還元される。乾燥ＴＨＦ中のトリフルオロメ
チルアルキル置換ピペリジンの氷冷攪拌溶液に過剰のト
ルエン中のジイソプロピルアルミニウムハイドライドを
加える。生じる混合物をおよそ１時間攪拌し、注意深く
メタノ−ルで停止する（０℃）。溶液を次にエ−テルで
希釈し、１０％水酸化ナトリウムで洗浄する。生じるエ
マルジョンをセライトを通して瀘過し、有機層を分離し
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空で除去し、
生成物５を与える。本発明の化合物の例は次のものであ
る。 １．４−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−Ｎ−
（３−メチルブチル）−１−ピペリジンブタンアミド ２．β−メチル−１−［４−［（３−メチルブチル）ア
ミノ］ブチル］−４−ピペリジンエタノ−ル ３．１−（１−イミノ−４−メチルペンチル）−β−メ
チル−４−ピペリジンエタノ−ル４．Ｎ−ブチル−４−
（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−Ｎ−メチル−
１−ピペリジンブタンアミド５．４−（２−ヒドロキシ
−１−メチルエチル）−１−ピペリジンブタンニトリル ６．１−（４−アミノブチル）−β−メチル−４−ピペ
リジンエタノ−ル ７．Ｎ−［４−［４−（２−ヒドロキシ−１−メチルエ
チル）−１−ピペリジニル］ブチル］−４−メチルペン
タンイミドアミド８．１−（１−イミノオクチル）−β
−メチル−４−ピペリジンエタノ−ル ９．１−（１，５，９−トリメチルデシル）−β−メチ
ル−４−ピペリジンエタノ−ル １０．２−［１−（トリフルオロメチル）ウンデシル−
４−ピペリジニル］−プロパノ−ル 次の検定は試験化合物の２，３−オキシドスクアレンラ
ノステロ−ルサイクラ−ゼ又はエポキシラ−ゼを阻害す
る能力を試験する為に使用される。ラットの肝臓のホモ
ゲネ−トの超遠心によって製造されたミクロソ−ムを３
７℃で４５分間６０μｍ　３Ｈスクアレン、２．０ｍＭ
　ＮＡＤＰＨ、０．０１ｍＭ　ＦＡＤ及びミクロソ−ム
調製物からの高速上澄みフラクションの存在下で培養し
た。ＮＡＤＰＨが除かれたブランクを試験化合物と同時
に行なった。化合物は＞０．０〜１００．０μＭの濃度
で試験した。 方法１ 培養に続いて試料を鹸化し、各試料に標準（スタンダ−
ド）を加え次に反応生成物をヘキサン中に抽出した。ヘ
キサン抽出物を乾燥し、次に乾燥した抽出物をクロロホ
ルム中に再溶解した。反応生成物が抽出物中に含有され
、次にＴＬＣで分離された。反応生成物を含有している
スポットをＴＬＣプレ−トからかきとり、蛍光計数計（
ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ　ｃｏｕｎｔｅｒ）中で放
射能を計数した。ＩＣ５０を最終的に計算した。 方法２ 培養の後、反応をクロロホルム：メタノ−ルの添加によ
って止め、スタンダ−ドを加え、次に反応生成物および
スタンダ−ドをクロロホルム中に抽出した。クロロホル
ム抽出物を乾燥し、残留物をトルエン：メタノ−ル中に
溶解した。反応生成物とスタンダ−ドは溶解した残留物
中に含有され、高性能液体クロマトグラフィ−（ＨＰＬ
Ｃ）で分離された。反応生成物を含有しているクロマト
グラフィ−のピ−クをＨＰＬＣカラムと直列に接続した
フロ−スル−の（通り抜けの）シンチレ−ションカウン
タ−（蛍光計数計）で放射能をモニタ−した。対照と試
料の放射能に基づいてＩＣ５０を計算した。 ２，３−オキシドスクアレンラノステロ−ル−シクラ−
ゼ阻害剤の製剤 本発明の化合物は遊離塩基形及び酸付加塩形の両方で有
用である。酸付加塩は単純に使用の為により都合が良く
、塩を使用することは遊離塩基を使用することに匹敵す
る。製薬上受け入れられる酸付加塩という表現は、上記
化合物の塩基化合物の任意の無毒の有機又は無機酸付加
塩に適用されることが意図される。適当な塩を形成する
無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸及び燐酸、そ
して酸金属塩、例えばオルトリン酸１水素ナトリウム及
び硫酸水素カリウムが含まれる。適当な塩を形成する有
機酸の例は、スルホン酸例えばｐ−トルエンスルホン酸
、メタンスルホン酸及び２−ヒドロキシエタンスルホン
酸である。モノまたはジ酸塩のいずれかが形成出来、そ
のような塩は水和又は実質的な無水形のいずれかで存在
出来る。酸塩は標準の技術、例えば遊離塩基を水性溶液
又は水性アルコ−ル溶液に溶解するかまたは、他の適当
な酸を含有する溶媒に溶解し、溶液を蒸発することによ
り単離するか、又は遊離塩基を有機溶媒中において反応
させることにより行ない、この場合には塩の分離は直接
に行なうか又は溶液の濃縮によって得ることができる。 好ましい投与経路は経口投与である。経口的投与用には
、化合物を固体もしくは液体製剤、例えばカプセル、丸
薬、錠剤、トローチ、ロゼンジ、融解物、粉末、溶液、
懸濁液、または乳化液、に処方することができる。 固体の単位投与量形は、例えば乳糖、庶糖、燐酸カルシ
ウム、およびコーンスターチの如き表面活性剤、潤滑剤
、および不活性充填剤を含有している通常の硬質または
軟質殻付きゼラチンからなることのできるカプセルであ
ってよい。他の態様では、本発明の化合物を例えば乳糖
、庶糖、およびコーンスターチの如き一般的錠剤基質と
共に、例えばアラビアゴム、コーンスターチ、またはゼ
ラチンの如き結合剤、例えばポテトスターチ、アルギン
酸、コーンスターチ、およびグアーゴムの如き投与後の
錠剤の破壊および溶解を助けるための崩壊剤、例えば滑
石、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸カルシウム、もしくはステアリン酸亜鉛の
如き錠剤顆粒の流動性を改良しそして錠剤ダイおよびパ
ンチに対する錠剤物質の付着を防止するための潤滑剤、
並びに錠剤の美的性質を強化しそして患者が摂取し易く
するための染料、着色剤、香味剤と一緒にして錠剤にす
ることができる。経口的な液体投与量形で使用するため
の適当な賦形薬には、製薬上許される表面活性剤、懸濁
剤、または乳化剤を添加したまたは添加していない、希
釈剤、例えば水およびアルコール類、例えばエタノール
、ベンジルアルコール、およびポリエチレンアルコール
類が包含される。本発明の化合物は非経口的に、すなわ
ち皮下に、静脈内に、筋肉内に、または腹腔内に、製薬
担体を含む生理学的に許容可能な希釈剤中での化合物の
注射可能な投与形として投与することもでき、ここで該
担体は例えば石鹸もしくは洗剤の如き製薬上許される表
面活性剤、例えばペクチン、カルボマー類、メチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしく
はカルボキシメチルセルロースの如き懸濁剤、または乳
化剤および他の薬学的佐薬を添加したまたは添加してい
ない、滅菌液体または液体類の混合物、例えば水、食塩
水、水性デキストロースおよび関連している糖溶液、ア
ルコール、例えばエタノール、イソプロパノール、また
はヘキサデシルアルコール、グリコール類、例えばプロ
ピレングリコールまたはポリエチレングリコール、グリ
セロールケタール類、例えば２，２−ジメチル−１，３
−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル類、例えば
ポリ（エチレン−グリコール）４００、油、脂肪酸、脂
肪酸エステルもしくはグリセリド、またはアセチル化さ
れた脂肪酸グリセリドである。本発明の非経口処方中で
使用できる油類の例は、石油、動物性、植物性または合
成源のもの、例えば南京豆油、大豆油、ごま油、綿実油
、トウモロコシ油、オリーブ油、ペトロラタム、および
鉱油である。適当な脂肪酸類にはオレイン酸、ステアリ
ン酸、およびイソステアリン酸が包含される。適当な脂
肪酸エステル類は例えばオレイン酸エチルおよびミリス
チン酸イソプロピルである。適当な石鹸には脂肪酸アル
カリ金属、アンモニウム、およびトリエタノールアミン
塩類が包含され、そして適当な洗剤にはカチオン系洗剤
、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド類、
アルキルピリジニウムハライド類、およびアルキルアミ
ン類アセテート類、アニオン系洗剤、例えばアルキル、
アリール、およびオレフィンスルホネート類、アルキル
、オレフィン、エーテル、およびモノグリセリドサルフ
ェート類、並びにスルホスクシネート類、非イオン系洗
剤、例えば脂肪族アミンオキシド類、脂肪酸アルカノー
ルアミド類、およびポリオキシエチレンポリプロピレン
共重合体、並びに両性洗剤、例えばアルキル−β−アミ
ノプロピオネート類、および２−アルキルイミダゾリン
第四級アンモニウム塩類、並びに混合物が包含される。 本発明の非経口的組成物は典型的には溶液中に約０．５
〜約２５重量％の活性成分を含有する。防腐剤および緩
衝液も使用すると有利である。注射位置における刺激を
最少にするかまたは排除するためには、該組成物は約１
２〜約１７の親水性・親油性バランス（ＨＬＢ）を有す
る非イオン系表面活性剤を含有することができる。 そのような調合物中の表面活性剤の量は約５〜約１５重
量％の範囲である。表面活性剤は上記のＨＬＢを有する
単一成分であってもよく、または希望するＨＬＢを有す
る２種以上の成分類の混合物であってもよい。非経口的
処方中で使用される表面活性剤の例は、ポリエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル類群、例えばモノオレイン酸ソ
ルビタン、並びに、酸化エチレンと、酸化プロピレン／
プロピレングリコール縮合により製造された疎水性基剤
との高分子量付加物である。　　使用される化合物の正
確な量、即ち所望の効果を与えるに充分な本化合物の量
は、使用する化合物、投与の形態、動物の体格、年齢、
種、投与の経路、時間及び回数、及び求める生理学的効
果に依存する。特定の場合には、投与量は慣用の範囲決
定技術で確認できる。化合物は、製薬上受け入れられる
担体、即ち、活性成分に対して化学的に不活性であり、
使用条件下に有害な副作用や毒性をもたない担体と混合
した化合物からなる組成物の形態で投与されるのが好ま
しい。そのような組成物は、約０．１μｇ又はそれ未満
から５００ｍｇまでの活性成分を担体１ｍｌあたり含有
するものから、製薬上受け入れられる担体と組合せる活
性化合物が約９９重量％までのものまでであり得る。化
合物はまたこの分野でよく知られた技術に従って、いつ
も決ったやり方の血清検定、血液水準、尿水準などで用
いられうるように、不活性担体中に入れることが出来る
。組成物は固体形、例えば錠剤、カプセル、顆粒、フィ
−ドミックス、飼料添加物及び濃縮物、粉末、顆粒など
、並びに液体形、例えば滅菌注射懸濁液、経口投与懸濁
液及び溶液でありうる。製薬上受け入れられる担体は、
表面活性分散剤、懸濁剤、錠剤結合剤、潤滑剤、香料、
着色剤等を包含する。適当な賦形剤は、例えば「レミン
トン製薬科学」第１３版［マック出版社、ペンシルベニ
ア州イーストン（１９６５年）］のようなテキストで明
らかにされている。次の実施例は本発明を説明する為に
与えられるが、これらは決して限定するものと解釈すべ
きでない。

【実施例】実施例１ａ ２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニリデン
］エチルエステルプロパン酸の製造　　２５０ｍｌの無
水テトラヒドロフラン中のトリエチル２−ホスホノプロ
ピオネ−ト（５．７２ｇ、２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に
−７８℃でアルゴン下でヘキサン中のｎ−ブチルリチウ
ムの溶液（１６．３ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。生
じる陰イオンをさらに１０分間攪拌し、その時点でＮ−
ベンジル−４−ピペリジノン（３．７９ｇ、２０ｍｍｏ
ｌ）を注射器から滴下により５０ｍｌのテトラヒドロフ
ラン中で加えた。 混合物をその後１０分間攪拌し、室温に温め、そしてさ
らに１７時間攪拌した。溶液を次に１００ｍｌの塩化ア
ンモニウム飽和溶液で希釈し、１０％水酸化ナトリウム
で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ
、６．５８ｇの粗製油を与え、これを２５％酢酸エチル
／ヘキサン溶液を溶離剤として用いてクロマトグラフィ
−で精製した。真空で溶媒を取除くと５．２５ｇ（９６
％収率）の無色の油が得られ、これは次のスペクトルデ
−タ−をもとにして２−［１−（フェニルメチル）−４
−ピペリジニリデン］プロパン酸エチルエステルと同定
された：ＭＳ，　ＣＩ／ＣＨ４；　ｍ／ｚ　２７４　（
Ｍ＋Ｈ）　（塩基）、２２８　（Ｍ＋Ｈ−ＥｔＯＨ），
　１９６（Ｍ＋Ｈ−Ｃ６Ｈ６）。　　実施例１ｂ ２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニリデン
］プロパノ−ルの製造 ５０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の５５０ｍｇ（２
．０ｍｍｏｌ）の２−［１−（フェニルメチル）−４−
ピペリジニリデン］プロパン酸エチルエステルの氷冷攪
拌溶液にトルエン中の４．０ｍｌの水素化ジイソピロピ
ルアルミニウム（６．０ｍｍｏｌ、１．５Ｍ）を加えた
。生じる混合物を更に１時間攪拌し、注意深くメタノ−
ルで０℃で停止させた。溶液を次にエ−テルで希釈し、
１０％水酸化ナトリウムで洗浄した。生じるエマルジョ
ンをセライトを通して瀘過し、有機層を分離し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、溶媒を回転蒸発器で除去し、４
６０ｍｇの油を与えこれは次のスペクトルデ−タ−をも
とにして２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジ
ニリデン］プロパノ−ルと同定された：Ｃ１５Ｈ２１Ｎ
Ｏに対して計算されたＨＲＭＳ：２３２．１７０１；実
測値：２３２．１６９９。 実施例２ １−（１，５，９−トリメチルデシル）−β−メチル−
４−ピペリジンエタノ−ルの製造 ２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニリデン
］−エチルエステルプロパン酸の３００ｍｇの試料（１
２．２ｍｍｏｌ）をメタノ−ル中の塩酸の飽和溶液（Ｈ
Ｃｌ／ＣＨ３ＯＨ）で処理し、溶媒を回転蒸発により除
去した。生じる残留物を２５ｍｌの乾燥エタノ−ル中に
溶解し、パ−ル水素添加フラスコに移した。触媒量の１
０％パラジウム（Ｃ）（１０１ｍｇ）を加え、容器に５
０ｐｓｉで水素を充填した。３７時間振盪した後、触媒
をセライトを通して瀘過し、溶媒を真空で除去した。生
じる残留物を再度ＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨで処理し、溶媒を
真空で除去した。生じる塩化水素酸塩を、酢酸ナトリウ
ム（１８０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、４オングストロ−
ムの分子篩い（２．０ｇ）、および６，１０−ジメチル
−２−ウンデカノン（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及
び１ｍｇのブロモクレゾ−ルグリ−ンの２０ｍｌの乾燥
メタノ−ル中のものと一緒にした。混合物を還流近くに
１時間温め、冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライ
ド（１３８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。生じる溶
液を３０分間還流し、その時点で薄層クロマトグラフィ
−分析は完全な反応完了を示した。溶媒は真空で除去し
、残留物を１０％水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）で希釈
した。水層をエ−テル（３０ｍｌ）で３回抽出し、一緒
した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真
空で除去すると油が得られ、これを２０ｍｌの乾燥テト
ラヒドロフラン中に溶解し、過剰の水素化リチウムアル
ミニウム（１０ｍｌ、エ−テル中１．０Ｍ溶液）で処理
した。３０分後反応をフィ−ザ−アンドフィ−ザ−（上
記）の方法に従って停止させ、溶媒を除き、油がえられ
、これをシリカゲル上のクロマトグラフィ−により、ま
ず２５％の酢酸エチル：ヘキサン溶液、続いて２０％の
メタノ−ル：クロロホルム溶液を溶離剤として使用して
精製した。メタノ−ル：クロロホルムフラクションを濃
縮すると、２４７ｍｇ（６９％収率）の油がえられ、こ
れは次のスペクトルデ−タ−−を元にして１−（１，５
，９−トリメチルデシル）−β−メチル−４−ピペリジ
ンエタノ−ルと同定された：ＭＳ，　ＥＩ／７０ｅＶ；
　ｍ／ｚ　３２５　（Ｍ＋），　３１０　（Ｍ−ＣＨ３
）、１７０（基定）。 実施例３ β−メチル−４−ピペリジンエタノ−ルの製造５０ｍｌ
の酢酸中の１．５ｇ（５．５ｍｍｏｌ）の２−［１−（
フェニル−メチル）−４−ピペリジンニリデン］エチル
エステルプロパン酸のパ−ル水素添加フラスコ中の溶液
に５００ｍｇの１０％パラジウム（Ｃ）を加えた。容器
に水素を５０ｐｓｉ充填した。１８時間振盪した後、溶
液をセライトを通して瀘過し、溶媒を真空で除去した。 生じる酢酸塩を２５０ｍｌの丸底フラスコ中の５０ｍｌ
のジクロロメタン中に溶解した。この溶液に１．３３ｇ
（６．１ｍｍｏｌ）のジ−５−ブチルジカ−ボネ−ト及
びトリエチルアミン（５ｍｌ）を加えた。３０分室温で
攪拌した後、溶媒を除去し残留物をエ−テル（１００ｍ
ｌ）に溶解した。エ−テルを２Ｎ　ＨＣｌで洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去し、１０％酢
酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上のクロマトグ
ラフィ−によって１．５７ｇのカルバメ−トが得られた
。この物質は即座にテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中
に溶解され、０℃で窒素下で１２．０ｍｌ（１２．０ｍ
ｍｏｌ）のジイソブチルアルミニウムハイドライドで処
理された。溶液を室温に温め、１５分間攪拌した。混合
物を次に５℃に冷却し、メタノ−ルの注意深い添加によ
って停止させた。生じるエマルジョンをエ−テル（１０
０ｍｌ）で希釈し、セライトを通して瀘過した。溶媒を
除去すると９６０ｍｇの保護されたアルコ−ルが得られ
た（ＭＳ，　ＣＩ／ＣＨ４　ｍ／ｚ　［Ｍ＋Ｈ］＋　２
４４）。上のアルコ−ルを５℃に冷却して２５ｍｌのト
リフルオロ酢酸中に溶解した。二酸化炭素の発生が完了
した後溶媒を除去し、残留物をエ−テル（１００ｍｌ）
中に溶解し、１０％水酸化ナトリウムで洗浄した。塩基
層を続いてエ−テル抽出すると２４７ｍｇのβ−メチル
−４−ピペリジンエタノ−ルが得られ、これは次のスペ
クトルデ−タ−−で同定された：ＭＳ，　ＣＩ／ＣＨ４
　ｍ／ｚ　［Ｍ＋Ｈ］＋　１４４（基定）。 実施例４ ４−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−Ｎ−（３
−メチルブチル）−１−ピペリジンブタンアミド塩酸塩
の製造５０ｍｌの乾燥ベンゼン中の９９５ｍｇ（５．１
ｍｍｏｌ）のエチル４−ブロモブチロエ−ト及び７３０
ｍｇ（５．１ｍｍｏｌ）のβ−メチル−４−ピペリジン
エタノ−ルを含有する攪拌溶液に８４０μｌ（６．１ｍ
ｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。混合物を還流に
窒素雰囲気下で一夜加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、
エ−テルを加え、瀘過した。瀘液を１０％水酸化ナトリ
ウムで洗浄し、有機層を集め硫酸マグネシウム上で乾燥
し、蒸発させて４−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）−１−ピペリジンブタン酸エチルエステルを生成物
として得た。４−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル
）−１−ピペリジンブタン酸エチルエステル（１．０ｇ
、３．９ｍｍｏｌ）を次に８５０ｍｇ（９．８ｍｍｏｌ
）のイソペンチルアミン及び３６７ｍｇ（３．８６ｍｍ
ｏｌ）の２−ヒドロキシピリジンと一緒にし、６０℃で
密封管中で一緒に加熱した。反応が完了と判断されたの
ちに（ガスクロマトグラフィ−による）、溶液を水中に
注ぎ酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、減圧下で濃縮して生成物として４−（−ヒドロキシ−
１−メチルエチル）−Ｎ−３−メチルブチル）−１−ピ
ペリジンブタンアミドを得た。この物質をエ−テル中に
溶解し、無水塩化水素酸で処理し、溶媒の除去の後、固
体を与えこれを再結晶化で精製し、生成物として４−（
２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−Ｎ−（３−メチ
ルブチル）−１−ピペリジンブタンアミド塩酸塩を生成
物として得た。 実施例５ β−メチル−１−［４−［（３−メチルブチル）アミノ
］−ブチル］−４−ピペリジンエタノ−ル塩酸塩の製造 ０℃で窒素下で１００ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中
の４−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−Ｎ−（
３−メチルブチル）−１−ピペリジンブタンアミド（１
．０ｇ、３．３ｍｍｏｌの塩酸塩から塩基抽出で製造）
の攪拌溶液にエ−テル中の水素化リチウムアルミニウム
（４．０ｍｌ、１．０Ｍ）の溶液を注射器から滴下する
ことによって加えた。生じる混合物を室温で一夜攪拌し
、続いて還流で加熱した。溶液を次に冷却し、水及び１
５％の水酸化ナトリウム溶液の添加によって反応を停止
させた。沈殿を瀘過し、溶媒を蒸発させ生成物を得た。 この物質をエ−テル中に溶解し、無水塩化水素酸で処理
し溶媒の除去の後、固体を与え、これを再結晶で精製し
、β−メチル−１−［４−［（３−メチルブチル）アミ
ノ］−ブチル］−４−ピペリジンエタノ−ル塩酸塩を生
成物として得た。 実施例６ １−（１−イミノ−４−メチルペンチル）−β−メチル
−４−ピペリジンエタン−ル塩酸塩の製造 まず４−メチルバレロニトリル（１０．０ｇ、０．１０
３モル）及びメタノ−ル（３．５ｇ、０．１１モル）を
エチルエ−テル（１００ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却
し、無水塩化水素酸で飽和させ、一夜攪拌した。生じる
溶液を減圧下で濃縮し、エ−テルと共にすり砕いた。形
成する沈殿を瀘過し、風乾し、生成物としてメチル　４
−メチル−ペンタンイミド酸メチルエステル塩酸塩を得
た。乾燥メタノ−ル中に１．０ｇ（７．０ｍｍｏｌ）の
β−メチル−４−ピペリジンエタノ−ル及び１．１６ｇ
（７．０ｍｍｏｌ）の４−メチル−ペンタンイミド酸メ
チルエステル塩酸塩の混合物を含有する溶液を室温で一
夜攪拌し、溶媒を濃縮し、エ−テルを加えた。生じる沈
殿を瀘過し、１−（１−イミノ−４−メチルペンチル）
−β−メチル−４−ピペリジンエタン−ル塩酸塩を得た
。 実施例７ Ｎ−ブチル−４−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル
）−Ｎ−メチル−１−ピペリジンブタンアミド塩酸塩の
製造４−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−
ピペリジンブタン酸エチルエステル（１．０ｇ、３．９
ｍｍｏｌ）を８５４ｍｇ（９．８ｍｍｏｌ）のＮ−メチ
ルブチルアミン及び３６７ｍｇ（３．８６ｍｍｏｌ）の
２−ヒドロキシピリジンと一緒にし６０℃で密封管中で
一緒に加熱した。反応が完了と判断された後（ガスクロ
マトグラフィ−）、溶液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽
出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し生
成物を得た。この物質をエ−テル中に溶解し、無水塩化
水素酸で処理し、溶媒を除去した後に、固体を与え、こ
れを再結晶で精製し、Ｎ−ブチル−４−（２−ヒドロキ
シ−１−メチルエチル）−Ｎ−メチル−１−ピペリジン
ブタンアミド塩酸塩を生成物として得た。 実施例８ Ｎ−［４−［４−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル
）−１−ピペリジニル］ブチル］−４−メチルペンタン
アミド塩酸塩の製造５０ｍｌの乾燥ベンゼン中に１．０
４ｇ（７．０ｍｍｏｌ）の４−ブロモブチロニトリル及
び１．０ｇ（７．０ｍｍｏｌ）のβ−メチル−４−プペ
リジンエタノ−ルを含有している攪拌溶液に１．１５ｍ
ｌ（８．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。混
合物を還流で窒素雰囲気下で一夜加熱した。溶液を減圧
下で濃縮し、エ−テルを加え瀘過した。瀘液を１０％水
酸化ナトリウムで洗浄し、有機層を集め、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、蒸発させて４−（２−ヒドロキシ−１
−メチルエチル）−１−ピペリジンブタンニトリルを生
成物として得た。氷冷した５０ｍｌの無水テトラヒドロ
フラン中の４−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）
−１−ピペリジンブタンニトリル（１．０ｇ、４．８ｍ
ｍｏｌ）の攪拌溶液に窒素雰囲気下でエ−テル中（５．
０ｍｌ、１．０Ｍ）の水素化リチウムアルミニウムを注
射器から滴下した。生じる混合物を室温で一夜攪拌し、
続いて還流で加熱した。溶液を次に冷却し、反応を水の
添加で停止させ、水及び１５％の水酸化ナトリウム溶液
の添加で停止させた。沈殿を瀘過し、溶媒を蒸発させ、
生成物として１−（４−アミノブチル）−β−メチル−
４−ピペリジンエタノ−ルを得た。乾燥メタンノ−ル中
に１．０ｇ（４．７ｍｍｏｌ）の１−（４−アミノブチ
ル）−β−メチル−４−ピペリジンエタノ−ル及び１．
１６ｇ（７．０ｍｍｏｌ）の４−メチル−ペンタンイミ
ド酸メチルエステル塩酸塩の混合物を含有する溶液を室
温で一夜攪拌し、溶媒を濃縮し、エ−テルを加えた。生
じる沈殿を瀘過し、生成物としてＮ−［４−［４−（２
−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−ピペリジニル
］ブチル］−４−メチルペンタンイミドアミド塩酸塩を
得た。 実施例９ １−（１−イミノオクチル）−β−メチル−４−ピペリ
ジンエタノ−ル塩酸塩の製造 シアン化オクチル（１０．０ｇ、０．０７９モル）及び
メタノ−ル（２．５６ｇ、０．０８モル）を５０ｍｌの
エチルエ−テル中に溶解し、０℃に冷却し、無水塩化水
素酸で飽和させ、一夜攪拌した。生じる溶液を減圧下で
濃縮し、エ−テルと共にすり砕いた。形成する沈殿を瀘
過し、風乾し、生成物としてオクタイミド酸メチルエス
テル塩酸塩を得た。乾燥メタノ−ル中に１．０ｇ（７．
０ｍｍｏｌ）のβ−メチル−４−ピペリジンエタノ−ル
及び１．３６ｇ（７．０ｍｍｏｌ）のオクタンイミド酸
メチルエステル塩酸塩の混合物を含有する溶液を室温で
一夜攪拌し、溶媒を濃縮しエ−テルを加えた。生じる沈
殿を瀘過し、乾燥して生成物として１−（１−イミノオ
クチル）−β−メチル−４−ピペリジンエタノ−ル塩酸
塩を得た。 実施例１０ ２−［１−（１−トリフルオロメチル）−ウンデシル−
４−ピペリジニル］プロパノ−ルの製造 マグネシウムブロマイドトリフルオロアセテ−ト（１）
の製造 トリフルオロ酢酸（１５ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）及び
無水エ−テル（５０ｍｌ）を含有する乾燥フラスコに無
水エ−テル（５０ｍｌ）中のエチルマグネシウムブロマ
イド（テトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液６６ｍｌ、０．
１３２ｍｍｏｌ）の溶液を−５℃で窒素雰囲気下で加え
た。反応を室温に温めた。 デカニルマグネシウムブロマイド（２）の製造マグネシ
ウム（２．６４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び無水エ−テ
ル（５０ｍｌ）を含有している乾燥フラスコに無水エ−
テル（５０ｍｌ）中の１−ブロモ−デカン（２４，３ｇ
、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で加えた。 反応を室温でマグネシウムが溶解するまで攪拌した。 トリフルオロメチル−２−ドデカノン（３）の製造臭化
マグネシウムトリフルオロアセテ−ト（１）を含有する
フラスコに−５℃で窒素雰囲気下でデカニルマグネシウ
ムブロマイド（２）の溶液を加えた。反応物を室温で１
時間攪拌し、１２時間還流し、０℃に冷却し、５Ｎ塩酸
（５０ｍｌ）の滴下で加水分解した。層を分離し、水性
抽出物を酢酸エチル（２　ｘ　２０ｍｌ）で抽出し、一
緒にした有機物を冷たい飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し
、次に塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。 蒸発によって１４．１ｇ　の黄色の油が得られ、これを
蒸留で精製し、トリフルオロメチル−２−ドデカノンを
透明な油として与えた（１０．１ｇ、３８％）、沸点１
２５℃　＠　０．１ｍｍ　Ｈｇ。１Ｈ−ＮＭＲ（３００
　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ０．８５（３Ｈ．ｔ），
　１．３０（１４Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　１．６５（２Ｈ
，　ｍ），　２．７０（２Ｈ，　ｔ）；　１９Ｆ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＬ３）　δ−８０．０２（ｓ）；　ＭＳ（Ｃ
Ｉ／ＣＨ４）　２３９　（Ｍ＋Ｈ），　１６９（Ｍ＋Ｈ
　−ＨＣＦ３）。 エチル２−（４−ピペリジニル）プロピオネ−ト・ＨＣ
ｌ（４）の製造 ２−［１−（フェニルメチル）−４−［ピペリジニリデ
ン］エチルエステルプロパン酸の３００ｍｇ（１２．２
ｍｍｏｌ）の試料をメタノ−ル中の塩化水素酸の飽和溶
液で処理し、溶媒を回転蒸発器で除去した。生じる残留
物を２５ｍｌの乾燥エタノ−ル中に溶解しパ−ル水素添
加フラスコに移した。触媒量の１０％パラジウム（Ｃ）
（１０１ｍｇ）を加え、容器に水素を５０ｐｓｉ充填し
た。３７時間振盪した後、触媒をセライトを通して瀘過
し、溶媒を真空で除去した。生じる残留物を再度メタノ
−ル中の塩化水素酸で処理し、溶媒を真空で除去し、エ
チル　２−（４−ピペリジニル）プロピオネ−ト塩酸（
４）を得た。 ２−［１−（１−トリフルオロメチル）ウンデシル−４
−ピペリジニル］プロパン酸エチルエステル（５）の製
造トリフルオロメチル−２−ドデカノン（３）（４．０
ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、エチル　２−（４−ピペリジ
ニル）プロピオネ−ト塩酸塩（３．１７ｇ、１５．１ｍ
ｍｏｌ）、トリエチルアミン（５ｇ、５０．４ｍｍｏｌ
）及び無水塩化メチレン（８０ｍｌ）を含有する乾燥フ
ラスコに１０℃で窒素雰囲気下で１０分間かけて四塩化
チタン（塩化メチレン中の１Ｍ溶液８．４ｍｌ、８．４
ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応を室温で４８時間
攪拌し、次に注意深くナトリウムシアノボロハイドライ
ド（３．４ｇ、２０ｍｌメタノ−ル中５０．４ｍｍｏｌ
）のメタノ−ル性溶液で注意深く停止させた。反応物を
１時間攪拌し、注意深く５Ｎ塩酸でｐＨ１に調節し、３
０分間攪拌し、次に５Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１３に
した。所望の生成物を酢酸エチルで抽出し（３　ｘ　７
５ｍｌ）、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発さ
せて２−［１−（１−トリフルオロメチル）ウンデシル
−４−ピペリジニル］プロピオン酸エチルエステル（５
）を得た。 ２−［１−（１−トリフルオロメチル）ウンデシル−４
−ピペリジニル］プロパノ−ル（６）の製造 ５０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の２−［１−（１
−トリフルオロメチル）ウンデシル−４−ピペリジニル
］エチルエステルプロパン酸（７７９ｍｇ、２．０ｍｍ
ｏｌ）の氷冷攪拌溶液にトルエン中の水素化ジイソプロ
ピルアルミニウム４．０ｍｌ（６．０ｍｍｏｌ、１．５
Ｍ）を加えた。生じる混合物をさらに１時間攪拌し、０
℃でメタノ−ルで注意深く停止させた。溶液を次にエ−
テルで希釈し、１０％水酸化ナトリウムで洗浄した。生
じるエマルジョンをセライトとを通して瀘過し、有機層
を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を回転蒸
発器で除去し２−［１−（１−トリフルオロメチル）ウ
ンデシル−４−ピペリジニル］−プロパノ−ル（６）を
得た。

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式 【化１】 〔式中Ｙは−Ａ−（Ａｌｋ１）−Ｄ−（Ａｌｋ２）−Ｅ
   −（Ａｌｋ３）−ＣＨ３であり、ここでＡは−ＣＨ２−
   、【化２】 であり、Ｄ及びＥはそれぞれ独立に 【化３】 【化４】 又は直接結合であるが、但しＤが 【化５】 群からの部分であるときは、Ｅは同じ群からの部分であ
   り得ないことを条件とし、そしてＤが 【化６】 群からの部分であるときは、Ｅは同じ群からの部分であ
   り得ないことを条件とし、そしてまたＡが−ＣＨ（ＣＦ
   ３）であるときは、Ｄ及び／又はＥは 【化７】 群からの部分であり得ないことを条件とし、（Ａｌｋ１
   ）、（Ａｌｋ２）及び（Ａｌｋ３）はそれぞれ独立に０
   〜５個の炭素原子を含有している直鎖アルキレン部分で
   あり、任意付加的に１から３個までのメチル基で置換さ
   れてもよいものであり、但しＡｌｋ２は０個の炭素原子
   の値を有することはあり得ないか又はＡｌｋ１、（Ａｌ
   ｋ２）、及び（Ａｌｋ３）はそれぞれ独立に１〜２個の
   二重結合を有する２〜６個までの炭素原子を含有する直
   鎖アルキレン部分であり、任意付加的に１〜３個までの
   メチル基で置換されることもあり得、Ｒ１は式【化８】 の基であって、ピペリジン環の３又は４位のいずれかに
   位置し、ここでＲ３は（Ｃ１〜Ｃ３）低級アルキル、Ｒ
   ４とＲ５はそれぞれ独立に水素又は（Ｃ１〜Ｃ４）低級
   アルキルであり、ｎは０又は１〜３の整数であり、Ｒ２
   は水素、ヒドロキシ、又は（Ｃ１〜Ｃ４）低級アルキル
   であり、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’はそれぞれ独立に水
   素又は（Ｃ１〜Ｃ４）低級アルキルである〕の化合物お
   よびその製薬上受け入れられる塩。
2. 【請求項２】　　Ｒ１が式 【化９】 の基である請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】　　４−（２−ヒドロキシ−１−メチレン
   ）−Ｎ−（３−メチルブチル）−１−ピペリジンブタン
   アミド及び製薬上受け入れられるその塩である請求項１
   に記載の化合物。
4. 【請求項４】　　β−メチル−１−［４−［（３−メチ
   ルブチル）−アミノ］ブチル］−４−ピペリジンエタノ
   −ル及び製薬上受け入れられるその塩である請求項１に
   記載の化合物。
5. 【請求項５】　　１−（１−イミノ−４−メチルペンチ
   ル）−β−メチル−４−ピペリジンエタノ−ル及び製薬
   上受け入れられるその塩である請求項１に記載の化合物
   。
6. 【請求項６】　　Ｎ−ブチル−４−（２−ヒドロキシ−
   １−メチルエチル）−Ｎ−メチル−１−ピペリジンブタ
   ンアミンド及び製薬上受け入れられるその塩である請求
   項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】　　４−（２−ヒドロキシ−１−メチルエ
   チル）−１−ピペリジンブタンニトリル及び製薬上受け
   入れられるその塩である請求項１に記載の化合物。
8. 【請求項８】　　１−（４−アミノブチル）−β−メチ
   ル−４−ピペリジンエタノ−ル及び製薬上受け入れられ
   るその塩である請求項１に記載の化合物。
9. 【請求項９】　　Ｎ−［４−［４−（２−ヒドロキシ−
   １−メチルエチル）−１−ピペリジニル］ブチル］−４
   −メチル−ペンタンイミドアミド及び製薬上受け入れら
   れるその塩である請求項１に記載の化合物。
10. 【請求項１０】　　１−（１−イミノオクチル）−β−
    メチル−４−ピペリジンエタノ−ル及び製薬上受け入れ
    られるその塩である請求項１に記載の化合物。
11. 【請求項１１】　　１−（１，５，９−トリメチルデシ
    ル）−β−メチル−４−ピペリジンエタノ−ル及び製薬
    上受け入れられるその塩である請求項１に記載の化合物
    。
12. 【請求項１２】　　２−［１−（１−トリフルオロメチ
    ル）ウンデシル−４−ピペリジニル］プロパノ−ル及び
    製薬上受け入れられるその塩である請求項１に記載の化
    合物。
13. 【請求項１３】　　２−（１−フェニルメチル）−４−
    ピペリジニリデン］−１−プロパノ−ル及び製薬上受け
    入れられるその塩である請求項１に記載の化合物。
14. 【請求項１４】　　請求項１に記載の化合物の有効投与
    量を動物に投与することからなる、哺乳類中の結晶コレ
    ステロ−ルを低下させる方法。
15. 【請求項１５】　　請求項１に記載の化合物の有効投与
    量を動物に投与することからなる、動物の真菌類の感染
    を処置する方法。
16. 【請求項１６】　　不活性担体と混合されて存在する請
    求項１に記載の化合物を含む組成物。
17. 【請求項１７】　　製薬上受け入れられる担体と混合さ
    れて存在する請求項１に記載の化合物を含む組成物。