JPH04234834A - 新規なα−マンノシダーゼ及びフコシダーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なα−マンノシダ
ーゼ及びフコシダーゼ阻害剤に関する。

【従来の技術】スワインソニンはスワインソナ（Ｓｗａ
ｉｎｓｏｎａ）種とロコ草から、またカビのリゾクトニ
ア・レグミニコラ（Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ　ｌｅｇｕ
ｍｉｎｉｃｏｌａ）とメタリジウム（Ｍｅｔａ−ｒｈｉ
ｚｉｕｍ）種から単離された物質である。これはα−マ
ンノシダーゼの有力な阻害剤であって、糖タンパクの合
成を遮断することが報告されている［コールゲート（Ｃ
ｏｌｅｇａｔｅ）ら、Ａｕｓｔ．　Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　
３２巻２２５７−２２６４頁（１９７９年）］。もっと
最近では、スワインソニンは腫瘍担持ハツカネズミから
得られる免疫抑制因子のシクロホスファミドやミトマイ
シンのような薬剤の免疫抑制作用に対抗することが報告
された［シー・キノ（Ｃ．　Ｋｉｎｏ）ら、Ｊ．　Ａｎ
ｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　３８巻（７号）９２６−９３５頁
（１９８５年）］。更に、肺のＢ１６メラノーマ細胞の
転移的成長を抑制するスワインソニンの能力が報告され
た［キノら、Ｊ．　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　３８巻（
７巻）９３６−９４０頁（１９８５年）］。これらの結
果は、腫瘍や感染によって傷つけられた免疫応答性を改
良するためにスワインソニンが使用できることを示唆し
ている。 スワインソニンのようなα−マンノシダーゼ阻害剤は、
免疫変調剤として機能し、また特定の糖類が以前の、よ
り複雑な少糖類から切り取られるという、複雑な細胞内
プロセスである糖タンパク処理にこれらが干渉する能力
によって、腫瘍の転移を減少させるものと考えられる。 この干渉は生ずる細胞壁の糖タンパクに深い影響を及ぼ
し、次にこれが目標細胞やウイルス膜のウイルス受容体
に影響し、また影響を受けた細胞がその他の材料に結合
する能力に影響しうる。従って、ウイルス−細胞の融合
とウイルス膜の形成が予防又は低減化されて、抗ウイル
ス効果をもたらす。同様な方法で、転移は腫瘍細胞が他
の腫瘍細胞や他の物質に結合する能力に左右されるが、
これも中断されて、抗転移効果が生ずる。糖タンパクを
異化するリソソーム酵素であるα−フコシダーゼは、肝
臓ガンの患者において相当に増大する［デューニア・ワ
イ（Ｄｅｕｇｎｉｅｒ，　Ｙ．）ら、Ｈｅｐａｔｏｌｏ
ｇｙ４巻８８９−８９２頁（１９８４年）］。増大した
酵素水準は、これらの患者の血清中で測定されると、病
気に対する有用な診断マーカーを提供できる。真性糖尿
病、肝硬変、及び胃がんの患者の血清中におけるα−フ
コシダーゼ活性の著しい高水準が報告されている［レグ
レロ・エイ（Ｒｅｇｌｅｒｏ，　Ａ．）ら、Ｃｌｉｎ．
　Ｃｈｅｍ．　Ａｃｔａ　１０３巻１５５−１５８頁（
１９８０年）］。フコシダーゼ処理された転移性ラット
乳腺がん細胞をラットに皮下注射すると、未処理細胞の
８０％に比べて、転移を示したのはわずか２０％であっ
た［ライト・エル・シー（Ｗｒｉｇｈｔ，　Ｌ．Ｃ．）
ら、Ｊ．　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍ．　３７巻４９−
５９頁（１９８８年）］。 α−Ｌ−フコースは大食細胞の移動の抑制プロセスに基
本的な役割を果たしている。従って、腫瘍中のフコシダ
ーゼの活性増加は、恐らくがん細胞が大食細胞活性化の
プロセスを直接にくつがえして、異種生物の成長を容易
にするという機構として説明できる。従って、α−フコ
シダーゼの抑制は転移に対する有用な接近手段を提供し
うる。

【発明が解決しようとする課題】出願人らは、免疫変調
剤及び抗転移剤として有用な新しい部類のα−マンノシ
ダーゼ及びフコシダーゼ阻害剤を今や発見した。

【課題を解決する手段】本発明は式１

【化４】 ［式中Ｒは、１個又は２個のヒドロキシ基で任意付加的
に置換されることもあり得る（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
グリコシル基、式−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒの基であり、こ
こでｎは整数１−４であり、またＡｒは（Ｃ１−Ｃ４）
アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ヨード、アミノ、モノ（Ｃ１−Ｃ４）アル
キルアミノ、又はジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから
選ばれる１個又は２個の基で任意付加的に置換されるこ
ともあり得るフェニルである］の新規なα−マンノシダ
ーゼ及びフコシダーゼ阻害剤、又は製薬上受け入れられ
るその塩に関する。これらはα−マンノシダーゼ及びフ
コシダーゼ阻害剤であり、免疫刺激剤及び抗転移剤とし
てあるウイルス病の処置に有用である。環へ結合された
基の相対的空間的方向づけを指すために、通常の立体化
学的規約が使用される。環への結合点から広がる実線は
、結合された基がβ立体配置、すなわち基が環の面より
上にあることを示す。同様に、点線は、結合された基が
α立体配置、すなわち基が環の面より下にあることを示
す。広がらず点線でもない通常の腺での環への基の結合
は、空間方向がα又はβのいずれかでありうることを示
す。本発明の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、直鎖、分枝
鎖、又は環式でありうる。このようなアルキル基の例は
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、第三ブチル、ｎ−ペンチル、イソ
ペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、及びシクロ
ヘキシルである。２個のヒドロキシ基で置換されたアル
キル基で、ヒドロキシ基は同じ炭素原子に結合されない
。更に、ヒドロキシ基はアミノ窒素原子に結合された炭
素原子には結合されない。本発明のグリコシル基は一糖
、二糖、又は三糖部分でありうる。グリコシル基は、グ
リコシルペントース又はヘキソース環のエキソ環式又は
環炭素原子を通して、アミノ窒素原子に結合され、それ
によって個々の各グリコシル基に対して種々の可能な位
置異性体を形成する。また、類似の又は別個のペントー
ス又はヘキソース部分が、グリコシド酸素架橋を通して
互いに結合でき、その場合に架橋の酸素原子は、グリコ
シル基を構成するペントース又はヘキソース部分のエキ
ソ環式及び／又はエンド環式炭素原子に結合される。こ
こでも、すべての位置異性体類は、本発明の範囲内にあ
ることが意図されている。意図されているグリオキシル
基の例はグルコサル、ガラクトシル、マンノシル、フコ
シル、リボシル、２−デオキシグルコシル、３−Ｏ−メ
チルグルコシル、キシロシル、及びアラビノシルのよう
な一糖類；α−及びβ−セロビオシル、イソマルトシル
、トレハロシル、及びマルトシルのような二糖類；並び
にマルトトリオシルとセロトリオシルのような三糖類で
ある。特に好ましいものは、Ｒがマンノシル、グルコシ
ル、Ｌ−フコシル、Ｎ−アセチルグルコシル、又はセロ
ビオシルである場合の化合物類である。上に挙げた製薬
上受け入れられる酸類との酸付加塩類は、本発明の目的
にとって、アミンと同等である。このような塩類の例は
塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸等の無機酸類との塩類；
酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸
、マロン酸、コハク酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸
、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシ
マレイン酸とジヒドロキシマレイン酸、安息香酸、フェ
ニル酢酸、４−アミノ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、
アントラニル酸、桂皮酸、サリチル酸、４−アミノサリ
チル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息
香酸、マンデリン酸等の有機カルボン酸類との塩類；及
びメタンスルホン酸とｐ−トルエンスルホン酸のような
スルホン酸類との塩類である。このような塩類は、本発
明のアミンと適当な酸とから標準手順によって得られる
。式１化合物類のうち、Ｒがメチル又はエチル、２，３
−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、グ
ルコシル及びマンノシルである場合の化合物類が好まし
い。また、ヒドロキシメチル基がβ立体配置にある場合
の式１化合物類が好ましい。更に、３位置の置換基がβ
で、５位置の置換基がβである場合、及び３位置の置換
基がαで、５位置の置換基がαである場合の化合物類が
好ましい。式１化合物類（３β立体配置）は、式２

【化５】 ［式中Ｒは上に定義されたとおり］の化合物から保護基
を除去することによって調製される。Ｒがアルキル基の
ときは、環ヒドロキシ基をベンジル基（Ｂｎ）で保護す
るのが好ましく、これは接触水素添加のような通常の方
法で除去できる。続いてアミノ基は第三ブチロキシカル
ボニル基（ＢＯＣ）で保護され、これは温和な酸加水分
解条件のような通常の方法で除去できる。ヒドロキシメ
チル基がα立体配置にある場合の式２化合物類、すなわ
ち式２ａ

【化６】 の化合物類は、式３

【化７】 ［式中Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基］の３Ｈ−シクロ
ペント［ｃ］イソキサゾールの還元によって調製される
。この還元は、酸素−窒素結合の還元について当業者に
知られた任意の手段によって達成できるが、但し反応条
件が基の相対的立体化学に実質的に影響しないことを条
件としている。例えば、式３化合物を過剰量（２−５モ
ル）の活性化亜鉛末及び酢酸のような酸と反応させるこ
とができる。 典型的には、この反応はほぼ室温ないし混合物のほぼ還
流温度で実施される。酸自体は、通常、溶媒であり、好
ましくは８５％酢酸水溶液のような酢酸水溶液である。 反応は、約３０分から約２又は３時間で実質的に終了し
、その後第二級アミン生成物を標準手法を使用して単離
後、無水第三ブチロキシカルボニル（（Ｂｏｃ）２Ｏ）
で処理すると、所望の式２ａ化合物を生ずる。ヒドロキ
シメチル基がβ立体配置にある場合の式２化合物、すな
わち式２ｂ

【化８】 の化合物類は、式２ａ化合物の異性化によって調製され
る。これは、他の位置の立体化学に実質的に影響しない
任意の方法で達成できる。例えば、式２ａの適当な化合
物をデス−マーチンペリオジナンでの処理のような注意
ぶかい酸化にかけることができる。ホルミル基がα立体
配置にある場合の生ずる式４ａ

【化９】 のアルデヒドは、排除を予防するために低温、好ましく
は−７８℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウ
ンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような非親核性塩基で処
理でき、酸性の仕上げによってホルミル基がβ立体配置
にある場合の式４ｂアルデヒドを生ずる。その後、アル
デヒド官能基を例えば水素化ホウ素ナトリウムで還元す
ると、所望の式２ｂ化合物を生ずる。式３の３Ｈ−シク
ロペント［ｃ］イソキサゾールは先行技術で知られてい
る。例えば、ビー・バーネット（Ｂ．　Ｂｅｒｎｅｔ）
及びエイ・ヴァセラ（Ａ．　Ｖａｓｅｌｌａ）、Ｈｅｌ
ｖ．　Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ　６２巻２４００頁（１９７
９年）を参照。これを類似方法でつくることもできる。 Ｒが（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（ＣＨ２）ｎＡｒ基以
外である場合の式１化合物類は、Ｒが水素である場合の
構造１の対応化合物から調製できる。ＮａＢＨ３ＣＮ及
びアルデヒドのＲ’ＣＨＯ［式中Ｒ’はグリコシル部分
又はグリセルアルデヒドアセトニドのような保護された
ヒドロキシアルキルである］での還元アミン化は、式１
化合物又はその保護された誘導体を生ずる。任意の保護
基を、例えばＲ’ＣＨＯがグリセルアルデヒドアセトニ
ドの場合は、酸水溶液で除去後、所望の式１生成物（β
，β−立体配置）は下記のように調製される。上に引用
された一般的な化学は、３位置の置換基がβ立体配置に
ある場合の式１化合物を生ずる。３位置の置換基がα立
体配置にある場合の対応する式１化合物は、適当な立体
化学をもった構造３化合物から開始して、類似的に調製
される。本発明化合物類はα−マンノシダーゼ及びα−
フコシダーゼ阻害剤である。これは、次のように、タチ
ナタマメのマンノシダーゼ又はマンノシダーゼＩＩを抑
制する化合物の能力によって例証できる。 マンノシダーゼ選別検定［カン（Ｋａｎｇ）ら、Ｐｌａ
ｎｔ　Ｐｈｙｓｉｏｌ．　７１巻５５１−５５４頁（１
９８３年）］。マンノシダーゼ活性は、まず次のように
９６穴マイクロプレートを使用し、ｐ−ニトロフェニル
基質を使用して、タチナタマメ酵素で選別される。全反
応混合物は２００λ。 １．試験しようとする化合物を加え、Ｈ２Ｏで１００λ
に希釈する。 ２．１０　ｍＭ　ＺＮＣｌ２を含有する１Ｍ酢酸ナトリ
ウム緩衝液（ｐＨ　４．５）２５λを加える。 ３．酵素（１ｍμ）２５λ又はタンパク約０．０５μｇ
を加える。 ４．室温で３０分混合し培養する。 ５．Ｈ２Ｏ中の１０　ｍＭ　ｐ−ニトロフェニル−α−
マンノピラノシド５０λを加えて、反応を開始させ、３
７℃で３０分培養する。０．２Ｍ（２％）炭酸ナトリウ
ム溶液（ｐＨ〜１２）１００λの添加によって反応を停
止させる。４０５　ｎｍの吸光度を読取る。 マンノシダーゼＩＩ検定［エルベイン（Ｅｌｂｅｉｎ）
ら、Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｅｎｚ．　１７９巻４６８頁］。 タチナタマメに対して活性を示す化合物類を、次のよう
に、１００λの全反応容量で精製α−マンノシダーゼＩ
Ｉに対して検査する。 １．試験しようとする化合物を加え、Ｈ２Ｏで６０λに
希釈する。 ２．０．５Ｍ　ＭＥＳ緩衝液（ｐＨ　６．０）１０λを
加える。 ３．１％トリトンＸ−１００（１０λ）を加える。 ４．精製酵素１０λを加え、室温で５分培養する。 ５．ＧｌｃＮＡｃＭａｎ５−ＧｌｃＮＡｃ基質５０００
　ＣＰＭを加えて反応を開始させ、３７℃で６０分培養
する。 ６．酢酸２０λで反応を停止させ、Ｃｏｎ　Ａ緩衝液Ｂ
（１　ｍｌ）を加え、Ｃｏｎ　Ａカラムクロマトグラフ
ィで放出された放射能を測定する。上記の手順を用いて
、表１と２に報告されているデータが得られた。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　表１　　　　　　　　　　　　α−
マンノシダーゼＩＩ、糖タンパク処理酵素（精製）、　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　に対す
る化合物類のＩＣ５０測定　　　　　　化合物　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　ＩＣ５０μｇ／ｍｌ
　　　　　　μＭ　　　　　　スワインソニン　　　　
　　　　　　　　０．００７　　　　　　　　　　　０
．０４　　　　　　１，３β，５β，Ｒ＝ＣＨ３　　　
　　　　　　　　０．１７３　　　　　　　　　　　１
．０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　表２　　　　　　　　　　　　
　　α−マンノシダーゼ（タチナタマメ）の　ＩＣ５０
測定　　　　　　化合物　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　ＩＣ５０μｇ／ｍｌ　　　　　　スワイン
ソニン　　　　　　　　　　　　０．０１５　　　　　
　１，３β，５β，Ｒ＝ＣＨ３　　　　　　　　　　　
０．０１１１，３β，５β，Ｒ＝１−メチルマンノシル
　　０．１　　　　　　及びマンノシル（３：１）本発
明方法を実施するに当たって、本発明化合物の有効量は
、免疫刺激、抗ウイルス、又は抗転移効果を誘発させる
のに必要な量である。エイズやＡＲＣの原因となるＨＩ
Ｖに感染した患者や、骨髄移植を受けた患者、また種々
のがんやその他のウイルス病にかかった患者など、その
免疫系が弱まった場合に免疫刺激剤が望ましい。本発明
化合物類は、レトロウイルス、インフルエンザウイルス
、サイトメガロウイルス、及びヘルペスウイルスのよう
な膜エンベロープつきウイルスで起こるウイルス病に対
して、直接的な抗ウイルス効果も示す。最後に、本発明
化合物類は、腫瘍の転移を予防ないし処置するのに使用
できる。免疫刺激、抗ウイルス、又は抗転移療法を必要
とする任意特定の患者の処置用の特定的適量は、患者の
体格、タイプ、及び年齢、並びに病状の程度に左右され
よう。これらはすべて、患者を処置する担当診断医に通
常よく知られ考慮された因子である。一般に、化合物類
は１日当たり患者体重ｋｇ当たり０．２〜２０ｍｇの投
与量で経口投与され、０．５〜５　ｍｇ／ｋｇの投与量
が好ましい。化合物類は好ましくは選択化合物２５　ｍ
ｇないし２５０　ｍｇを含有する１回ないし複数回の単
位投与量で食事時に経口投与される。本発明方法を実施
するには、活性成分は製薬担体と、約５〜約９０％の本
発明化合物又は製薬上受け入れられるその塩を含めてな
る組成物に取り入れられるのが好ましい。用語「製薬担
体」とは、動物への内部投与用に製薬上活性な化合物類
を処方する上で有用な、使用条件下に実質的に無毒性で
非感受性であるような既知の薬学付形剤のことである。 組成物類は、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロッ
プ剤、乳濁液、分散液、水和剤及び起泡剤の調製につい
て知られた手法によって調製でき、特定の型の所望組成
物の調製に有用であることが知られた適当な付形剤を含
有できる。好ましい投与経路は、経口投与である。経口
投与には、式１化合物をカプセル剤、丸薬、錠剤、トロ
ーチ剤、ロゼンジ剤、溶融剤、散剤、溶液、懸濁液、又
は乳濁液のような固体又は液体製剤に処方できる。固体
単位適量形式はカプセル剤でよく、これは通常の硬殻又
は軟殻ゼラチン型で、乳糖、庶糖、燐酸カルシウム、及
びコーンスターチのような表面活性剤、潤滑剤、及び不
活性充填剤等を含有する。別の態様では、アラビアゴム
、コーンスターチ、又はゼラチンのような結合剤；投与
後の錠剤の崩壊を助けるように意図されたじゃがいも澱
粉、アルギニン酸、コーンスターチ、及びグアーゴムの
ような崩壊剤；錠剤粒剤の流動性を改善し、錠剤ダイス
及び打抜き機表面への錠剤材料の付着を予防するための
、滑石、ステアリン酸、又はステアリン酸マグネシウム
、カルシウム又は亜鉛、のような潤滑剤、及び錠剤の美
的品質を強化し、患者に受け入れやすくするための染料
、着色剤、及び風味剤と組み合わせた乳糖、庶糖、及び
コーンスターチのような慣用の錠剤基剤と一緒に、本発
明化合物類を錠剤化できる。経口液体適量形式に適した
付形剤は、製薬上受け入れられる表面活性剤、懸濁剤、
又は乳化剤を加えた、又は加えない水とアルコール類、
例えばエタノール、ベンジルアルコール、及びポリエチ
レンアルコールのような増量剤を包含する。本発明の式
１化合物類は、製薬担体中の化合物の注射可能な適量と
して非経口的に、すなわち皮下、静脈内、筋肉内、又は
腹膜内に投与できる。担体は、水、食塩水、デキストロ
ース水溶液、及び関連の糖溶液、エタノール、イソプロ
パノール、又はヘキサデシルアルコールのようなアルコ
ール類、プロピレングリコールやポリエチレングリコー
ルのようなグリコール類、２，２−ジメチル−１，３−
ジオキソラン−４−メタノールのようなグリセロールケ
タール類、ポリエチレングリコール４００のようなエー
テル類、油、脂肪酸、脂肪酸エステル、又はグリセリド
、又はアセチル化脂肪酸グリセリドのような無菌液体又
は液体混合物であって、これに石鹸や洗剤のような製薬
上受け入れられる表面活性剤、ペクチン、カーボマー、
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、又はカルボキシメチルセルロースのような懸濁剤、
又は乳化剤その他の製薬上受け入れられる助剤を加えて
も、加えなくてもよい。本発明の非経口処方剤に使用で
きる油類の例は、石油、動植物、又は合成起源のもの、
例えば落花生油、大豆油、ごま油、綿実油、とうもろこ
し油、オリーブ油、ペトロラタム、及び鉱油である。適
当な脂肪酸類はオレイン酸、ステアリン酸、及びイソス
テアリン酸を包含する。 適当な脂肪酸エステル類は、例えばオレイン酸エチルと
ミリスチン酸イソプロピルである。適当な石鹸は脂肪ア
ルカリ金属、アンモニウム、及びトリエタノールアミン
塩類を包含し、適当な洗剤は陽イオン洗剤、例えばジメ
チルジアルキルアンモニウムハライド類、アルキルピリ
ジニウムハライド類；陰イオン洗剤、例えばアルキル、
アリール、及びオレフィンスルホネート、アルキル、オ
レフィン、エーテル、及びモノグリセリドスルフェート
、及びスルホサクシネート；非イオン性洗剤、例えば脂
肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、及びポ
リオキシエチレンポリプロピレン共重合体；及び両性洗
剤、例えばアルキルβ−アミノプロピオネート、及び２
−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩類、並び
に混合物類を包含する。本発明の非経口組成物は、典型
的には式１化合物約０．５〜約　２５重量％を溶液中に
含有しよう。防腐剤と緩衝液も有利に使用できる。注射
部位の刺激を最小限に抑え又は排除するために、このよ
うな組成物は約１２〜約１７の親水−親油バランス（Ｈ
ＬＢ）をもった非イオン性表面活性剤を含有できる。こ
のような処方剤中の表面活性剤の量は、約５〜約１５重
量％の範囲に及んでいる。表面活性剤は、上のＨＬＢを
もった単一成分か、又は所望のＨＬＢをもった二つ以上
の成分の混合物でありうる。非経口処方剤中に使用され
る表面活性剤の例はポリエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル類の部類、例えばソルビタンモノオレエート及び、
プロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合で
形成される疎水性塩基とエチレンオキシドとの高分子量
アダクトである。

【実施例】以下の実施例は本発明を例示するために提示
されている。しかし、これらはいかなる形でも、本発明
を限定するものと考えられてはならない。実施例１　　
（１α，２β，３β，４α，５β）−メチル［２，３，
４−トリヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）シクロ
ペンチル］アミンの調製１ａ：　　（＋）−（１α，２
β，３β，４α，５α）−メチル［５−（ヒドロキシメ
チル）−２，３，４−トリス（フェニルメトキシ）シク
ロペンチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエス
テル（２ａ，　Ｒ＝ＣＨ３） ８５％ＨＯＡｃ水溶液７５　ｍｌ中の式３の３Ｈ−シク
ロペント［ｃ］イソキサゾール（Ｒ＝ＣＨ３） ［ビー・バーネット及びエイ・ヴァセラ、Ｈｅｌｖ．　
Ｃｈｉｍ．　Ａｃｔａ６２巻２４００頁（１９７９年）
］５．６４１　ｇ（１２．６６　ｍｍｏｌ）及び活性化
亜鉛末（２０％ＨＣｌ、濾液が中性になるまで水で、ま
たアセトン、無水エーテルで洗浄したもの）２．９８　
ｇ（４５．６ｍｍｏｌ）のかきまぜた混合物を５０−５
５℃で１時間加熱した。３０分後と４５分後に追加の亜
鉛末を少量ずつ添加した。混合物を真空中で部分的に濃
縮し、次に水で希釈した。水溶液を残留Ｚｎから傾斜さ
せ、Ｚｎを続いて水、ＫＯＨ希水溶液、及びＥｔＯＡｃ
で洗った。洗浄液を一緒にし、有機層を分離した。水層
を追加のＥｔＯＡｃで２回抽出した。 一緒にした有機抽出液をＫＯＨ水溶液、ＮＨ４ＯＨ希水
溶液、塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。真空中で
濃縮すると、無色の油５．６８　ｇを生じ、これを（Ｂ
ｏｃ）２Ｏ（３．５０　ｍｌ，　１５．２　ｍｍｏｌ，
　１．２０当量）を含有する暖かい（５０℃）ＴＨＦ（
７５　ｍｌ）に溶解した。直ちにガス発生が生じた。溶
液を還流下に２時間加熱してから、真空中で濃縮した。 ７０／３０シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するフラ
ッシュ・クロマトグラフィは、粘性の油６．２　ｇを生
じた。ペンタンですり砕くと、表題化合物６．０３１　
ｇ（８７％）を白色固体として生じた。融点７４．５−
７７℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ　３５１２，　２９３
６，　１６８２，　１４５４，１４００，　１３６８，
　１３４６，　１１４８，　１１２６，　１０９８，　
１０７２，　７４０，　６９８　ｃｍ−１；　１Ｈ　Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４−７．２（ｍ，　１５Ｈ）
，　４．７２−４．４２（ｍ，　７Ｈ，　４．５２（ｄ
，　Ｊ＝１２　Ｈｚ）及び４．４４（ｄ，　Ｊ＝１２　
Ｈｚ）を包含），４．３２−４．１７（ｍ，　１Ｈ），
　４．０１（ｄ，　０．５Ｈ，　Ｊ＝２　Ｈｚ），　３
．９９（ｄ，　０．５Ｈ，　Ｊ＝２　Ｈｚ），３．９６
−３．８６（ｍ，　１Ｈ），　３．６３−３．５４（ｍ
，　２Ｈ），　２．８（ｍ，　１Ｈ），　２．７９及び
２．７４（２ｓ，　３Ｈ），　２．６３（ｍ，　０．５
Ｈ），　２．１７（ｍ，　０．５Ｈ），　１．４７（ｓ
，９Ｈ）；　質量スペクトル　ｍ／ｚ　５４８（Ｍ＋；
１），４９０，　４７６，　４７４，　４４９，　４４
８（１００）；　［α］Ｄ２５　＋５６．３°（ｃ　０
．２７，　ＣＨＣｌ３）．分析：Ｃ３３Ｈ４１ＮＯ６の
計算値：Ｃ，　７２．３７；　Ｈ，　７．５５；　Ｎ，
　２．５６．　測定値：Ｃ，　７２．２２；Ｈ，　７．
５８；　Ｎ，　２．５２．１ｂ：　　（１α，２α，３
α，４β，５β）−［２−ホルミル−３，４，５−トリ
ス（フェニルメトキシ）シクロペンチル］メチルカルバ
ミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（４ａ，Ｒ＝Ｃ
Ｈ３）ＣＨ２Ｃｌ２（７０　ｍｌ）中のデス−マーチン
・ペリオジナン試薬２．６０３　ｇ（６．１６　ｍｍｏ
ｌ）のかきまぜた懸濁液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２０　ｍｌ
）（＋　２　ｘ５　ｍｌ　ＣＨ２Ｃｌ２リンス）中の１
ａ生成物１．８３　ｇ（３．３４　ｍｍｏｌ）の溶液を
添加した。混合物を１．２５時間かきまぜ、エーテルで
希釈し、次にＫＨＣＯ３（１３　ｇ，　１３０　ｍｍｏ
ｌ）とＮａ２Ｓ２Ｏ３・５Ｈ２Ｏ（６　ｇ，　３８　ｍ
ｍｏｌ）を含有する水中に注いだ。両層が透明になった
とき、有機層を分離し、塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４
）した。真空中で濃縮すると、表題化合物１．８５　ｇ
（１００％）を無色の油として生じた。１Ｈ　ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）δ９．６８（ｂｓ，　１Ｈ），　７．４−
７．１（ｍ，　１５Ｈ），　４．７５−　４．３５（ｍ
，　８Ｈ），　４．１９−３．８６（ｍ，　２Ｈ），　
３．３０（ｂｓ，　１Ｈ），　２．７８及び２．７２（
２ｓ，　３Ｈ），　１．４５（ｓ，９Ｈ）．　１ｃ：　
　（１α，２β，３α，４β，５β）−［２−ホルミル
−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）シクロペン
チル］メチルカルバミン酸１，１−ジメチルエチルエス
テル（４ｂ，Ｒ＝ＣＨ３）ＣＨ２Ｃｌ２（４５　ｍｌ）
中の１ｂの生成物（１．８５　ｇ，　３．３４　ｍｍｏ
ｌ）のかきまぜた溶液に、窒素下に−７８℃で、１，８
−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（
ＤＢＵ）０．２７　ｍｌ（１．８　ｍｍｏｌ）を注射器
から滴加した。３７分後、−７８℃でＨＯＡｃ（０．２
０ｍｌ，　３．５　ｍｍｏｌ）の添加によって溶液を停
止させた。溶液をエーテル中に注ぎ、水、希ＫＨＣＯ３
、及び塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。真空中で
濃縮すると、表題化合物１．８７　ｇ（１００％、痕跡
量のＣＨ２Ｃｌ２及びエーテルの存在）を無色の油とし
て生じた。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．６９（ｓ
，　１Ｈ），　７．４−７．２３（ｍ，　１５Ｈ），　
４．８６（ｔ，　１Ｈ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　４．
６−４．４（ｍ，　６Ｈ），　４．１５−４．０５（ｍ
，　２Ｈ），　３．８７（ｂｓ，　１Ｈ），　２．７４
（ｂｓ，　４Ｈ），　１．４５（ｓ，　９Ｈ）． １ｄ：　　（＋）−（１α，２β，３β，４α，５β）
−メチル［５−（ヒドロキシメチル）−２，３，４−ト
リス（フェニルメトキシ）シクロペンチル］カルバミン
酸１，１−ジメチルエチルエステル（２ｂ，　Ｒ＝ＣＨ
３） 無水エタノール１０　ｍｌ中の１ｃの化合物２０２　ｍ
ｇ（０．３７０　ｍｍｏｌ）のかきまぜた溶液に、Ｎａ
ＢＨ４（１６　ｍｇ，　０．４２　ｍｍｏｌ）を加えた
。１５分後、反応混合物をＨＯＡｃの添加によって停止
させ、次にＮａＨＣＯ３で中和した。混合物を真空中で
部分的に濃縮し、ＮａＯＨ水溶液で希釈し、エーテル数
回分で抽出した。一緒にした抽出液を塩水で洗い、乾燥
（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮すると、表題化合物１
８４　ｍｇ（９１％）をほぼ無色の油として生じた。シ
クロヘキサン中の２２．５％ＥｔＯＡｃで溶離するフラ
ッシュ・クロマトグラフィは、表題化合物を無色の油と
して生じた。ＩＲ（混ぜ物のない状態）νｍａｘ　３４
５８，　２９７６，　２９３０，　２８７０，　１６９
２，　１６６８，　１４５４，　１３９２，　１３６６
，　１１５２，　１０９０，　１０７４，　１０２８，
　７３６，　６９８　ｃｍ−１；　１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）δ７．３８−７．２５（ｍ，　１５Ｈ），　４
．６５−４．３７（ｍ，　７Ｈ），　３．９８（ｄｄ，
　１Ｈ，　Ｊ＝８．９，　５　Ｈｚ），　３．８４（ｄ
ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝５，　２．５　Ｈｚ），　３．８１
−３．５４（ｍ，　４Ｈ），　２．７０及び２．６４（
〜１：２．５の比で２ｓ，　３Ｈ），　１．９８及び１
．８８（３：８の比で２ｂｓ，　１Ｈ），　１．４８（
ｓ，　９Ｈ）；　質量スペクトル　ｍ／ｚ　５４８（Ｍ
＋＋１），　４９３，　４９２（１００），　４７６，
４４９，４４８，　３８４，　９１；　［α］Ｄ２５　
＋４４．８°（ｃ　１．０２，　ＣＨＣｌ３）．　　　
分析：　　Ｃ３３Ｈ４１ＮＯ６の計算値：　Ｃ，　７２
．３７；　Ｈ，　７．５５；　Ｎ，　２．５６．　測定
値：　Ｃ，　７２．４２；Ｈ，　７．７０；　Ｎ，　２
．３５．１ｅ：　　（＋）−（１α，２β，３β，４α
，５β）−メチル［２，３，４−トリヒドロキシ−５−
（ヒドロキシメチル）−シクロペンチル］カルバミン酸
１，１−ジメチルエチルエステル触媒としてＰｄブラッ
ク（０．３０　ｇ）を含有するＣＨ３ＯＨ（５０　ｍｌ
）中の１ｄの生成物（２．７２３　ｇ，　４．９７　ｍ
ｍｏｌ）の溶液をパー水添装置内で４日間水素添加する
と、薄い黄色の油１．５１　ｇを生じた。ＥｔＯＡｃ中
の１２％ＣＨ３ＯＨで溶離するフラッシュ・クロマトグ
ラフィは、表題化合物１．２９４　ｇ（９４％）を白色
結晶として生じた。融点８１−８３℃；ＩＲ（ＫＢｒ）
νｍａｘ　３４２０，　２９７４，　２９３０，　１６
９０，　１６６６，　１３６８，　１１５８，　１０４
６，　８８６　ｃｍ−１；　１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３
）δ　５．２２（ｂｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝５．６　Ｈｚ）
，　４．６４（ｂｓ，　１Ｈ），　４．５８（ｂｓ，　
１Ｈ），４．１５（ｂｓ，　２Ｈ），　３．９４（ｂｓ
，　１Ｈ），　３．７３（ｂｓ，　１Ｈ），　３．５４
（ｂｓ，　１Ｈ），　２．８１（ｓ，　３Ｈ），　１．
７８（ｂｓ，　１Ｈ），　１．４４（ｓ，　９Ｈ）；　
ＦＡＢＭＳ（グリセロール）ｍ／ｚ　２７８（Ｍ＋＋１
，　１００），　２２２（１００），　２０４，　１７
８；　［α］Ｄ２５　＋３０．８°（ｃ　１．０６，　
ＣＨＣｌ３）．　分析：　Ｃ１２Ｈ２３ＮＯ６の計算値
：Ｃ，　５１．９７；　Ｈ，　８．３６；　Ｎ，　５．
０５．　測定値：Ｃ，　５２．０３；　Ｈ，　８．５９
；　Ｎ，　４．８３．　１ｆ：　　（１α，２β，３β
，４α，５β）−メチル［２，３，４−トリヒドロキシ
−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミン（
１，　Ｒ＝ＣＨ３，　３β，５β−立体配置）エーテル
／ＣＨ３ＯＨ（１２５　ｍｌ）中の１ｅ生成物１．２５
５　ｇ（４．５３　ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、気体ＨＣ
ｌを２０分吹き込んだ。溶液を一夜に２５℃に温めてか
ら、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィにか
け、３：１：２　ＣＨ３ＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ２Ｃ
ｌ２で溶離した。アミノアルコールをＥｔＯＨに溶解し
、溶媒を真空中で除去した。材料をＥｔＯＨ中に再溶解
し、フィルター助剤に通して濾過した。真空中で濃縮す
ると、薄い麦わら色のガラスを生じ、これを水に溶解し
て活性炭で処理した。フィルター助剤に通して濾過し、
真空中で濃縮すると、生成物７（０．６８６　ｇ，　８
５％）を無色のガラスとして生じ、これを放置すると徐
々に結晶化した。１Ｈ　ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ　３．８６
−３．５９（ｍ，５Ｈ），２．６１（ｄｄ，　１Ｈ，　
Ｊ＝７．３，　２．９　Ｈｚ），　２．３１（ｓ，　３
Ｈ），　１．５５（ｍ，　１Ｈ）；　１３Ｃ　ＮＭＲ（
Ｄ２Ｏ）δ　７９．３４，　７８．１６，　７５．９４
，　６７．９８，　６４．２８，　５２．１０，　３５
．９２．　 実施例２　　（１α，２β，３β，４α，５β）−［２
，３，４−トリヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）
シクロペンチル］アミン（１，　Ｒ＝Ｈ，　３，　５−
立体配置） ２ａ：　　３Ｈ−シクロペント［ｃ］イソキサゾール（
３，　Ｒ＝ＣＨ２Ｐｈ） 報告された方法［ビー・バーネット及びエイ・ヴァセラ
、Ｈｅｌｖ．　Ｃｈｉｍ．　Ａｃｔａ６２巻２４００頁
（１９７９年）］に類似した手順を用いて、表題化合物
を収率７１％で調製した。ヘキサン／シクロヘキサンか
ら再結晶させると、白色結晶を生じた。融点６８．５−
７０．５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ　３４３６，　２
８７４，　１４５４，　１１３８，　１１１４，　１０
８８，　１０２６，　１０１４，　７５２，　７３０，
　６９８　ｃｍ−１；　１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ
　７．３７−７．２４（ｍ，　１８Ｈ），　７．１８−
７．１４（ｍ，２Ｈ），　４．７２（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ
＝１２．０　Ｈｚ），　４．５７（ｄ，１Ｈ，　Ｊ＝１
２．０　Ｈｚ），　４．５４（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝１２
．０Ｈｚ），　４．５２（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝１２．０
　Ｈｚ），　４．３６（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝１２．２　
Ｈｚ），　４．２６，（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝１２．２Ｈ
ｚ），　４．２４（ｔ，　Ｊ＝８　Ｈｚ），　４．１９
，（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝９．０，　３．５　Ｈｚ），
　４．０２（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝１２．５Ｈｚ），　３
．９３（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝８．８，　４．８　Ｈｚ
），　３．８９（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝９．０，　７．
９　Ｈｚ），　３．７１（ｄ，　１Ｈ，Ｊ＝１２．５　
Ｈｚ），　３．６７（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝４．８，　
１．１　Ｈｚ），　３．４７（ｂｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝８
．３　Ｈｚ），　３．２６（ｑｄ，１Ｈ，　Ｊ＝８．１
，　３．５　Ｈｚ）；　１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１
３８．６０，　１３８．５４，　１３８．０７，　１３
６．８６，１２９．２５，　１２８．５０，　１２８．
３４，　１２８．２７，　１２８．２４，　１２７．９
６，　１２７．６２，　１２７．５５，　１２７．５２
，　１２７．４２，　８２．５３，　８１．３５，　７
９．４０，　７２．３７，　７１．６１，　７０．２８
，　６５．５４，　６０．５３，　４５．６０；　質量
スペクトル　ｍ／ｚ　５５０（Ｍ＋＋２９），　５２３
，　５２２（Ｍ＋＋１，　１００），　４４４，　４３
２，　９１；　［α］Ｄ２０−６９．Ｏ°（ｃ　１．０
５，　ＣＨＣｌ３）　分析：Ｃ３４Ｈ３５ＮＯ４の計算
値：　Ｃ，７８．２８；　Ｈ，　６．７６；　Ｎ，　２
．６９．　測定値：　Ｃ，　７８．４１；　Ｈ，　６．
８３；　Ｎ，　２．６２．　２ｂ：　　（＋）−（１α
，２β，３β，４α，５α）−フェニルメチル［５−（
ヒドロキシメチル）−２，３，４−トリス（フェニルメ
トキシ）シクロペンチル］カルバミン酸１，１−ジメチ
ルエチルエステル（２ａ，　Ｒ＝ＣＨ２Ｐｈ） 同様な手順を用いて、２：１シクロヘキサン／ＥｔＯＡ
ｃで溶離するフラッシュ・クロマトグラフィは、表題化
合物を８９．５％の収率で透明なガラスとして生じた。 ＩＲ（ＣＨＣｌ３）νｍａｘ　３４６０，　２９３０，
　１６９０，　１４５４，　１３６６，　１１６８，　
１１２２，　７３６，　６９８　ｃｍ−１；　１ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）δ　７．４３−７．０５（ｍ，　２０
Ｈ），　４．８０−４．４５（ｍ，　７Ｈ），　４．２
８−３．８５（ｍ，　５Ｈ），３．６５−３．３１（ｍ
，　４Ｈ），　２．７５−２．６４（ｍ，　１Ｈ），　
１．４３及び１．２４（１：２の比で２ｓ，　９Ｈ）；
　質量スペクトル　ｍ／ｚ　６２４（Ｍ＋＋１），　５
５２，　５２５，　５２４（１００），　９１；　［α
］Ｄ２０　＋５１．９°（ｃ　１．０７，ＣＨＣｌ３）
．　分析：Ｃ３９Ｈ４５ＮＯ６の計算値：Ｃ，　７５．
０９；　Ｈ，　７．２７；　Ｎ，　２．２５．　測定値
：　Ｃ，７５．４２；　Ｈ，　７．３６；　Ｎ，　２．
２０．　　２ｃ：　　（１α，２α，３α，４β，５β
）−［２−ホルミル−３，４，５−トリス（フェニルメ
トキシ）シクロペンチル］フェニルメチルカルバミン酸
１，１−ジメチルエチルエステル同様な手順を用いて、
粗製の表題化合物を薄い黄色の粘性な油として得た。１
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．７７及び９．６６（３：
１の比で２ｂｓ，　１Ｈ），　７．４３−７．１８（ｍ
，　１８Ｈ），　７．１６−７．１０（ｍ，　２Ｈ），
　４．８−３．７５（ｍ，　１２Ｈ），　３．２４−３
．１５（ｍ，　１Ｈ），　１．４２（ｓ，　９Ｈ）．２
ｄ：　　（＋）−（１α，２β，３β，４α，５β）−
フェニルメチル［５−（ヒドロキシメチル）−２，３，
４−トリス（フェニルメトキシ）シクロペンチル］カル
バミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（２ｂ、Ｒ＝
ＣＨ２Ｐｈ） 同様な手順を用いて、４ａ（Ｒ＝ＣＨ２Ｐｈ）を４ａと
４ｂ（Ｒ＝ＣＨ２Ｐｈ）との混合物にエピマ−化し、混
合物をＮａＢＨ４で還元すると、シクロヘキサン中の２
０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル上のフラッシュ・
クロマトグラフィ後、２ｂ（Ｒ＝ＣＨ２Ｐｈ）５０％と
、より極性の２ａ（Ｒ＝ＣＨ２Ｐｈ）２２％を生じた。 表題化合物は透明な粘性のシロップとして得られた。Ｉ
Ｒ（ＣＨＣｌ３フィルム）νｍａｘ　３４５８，　２９
３０，　１６９０，　１４５４，　１３６６，　１１６
６，　１１２８，　１０９０，　１０７４，　７５２，
　７３６，　６９８　ｃｍ−１；　１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）δ　７．３８−７．１５（ｍ，２０Ｈ），　４
．８０（ｔ，　１Ｈ，　Ｊ＝５　Ｈｚ），　４．５９−
３．８０（ｍ，　１２Ｈ），　３．６０−３．５２（ｍ
，　１Ｈ），　３．４−３．３（ｍ，　１Ｈ　Ｈ２Ｏピ
ークのため不明瞭），　２．０４−１．９３（ｍ，　１
Ｈ），　１．３９及び１．２６（１：２の比の２ｓ，　
９Ｈ）；　質量スペクトル　ｍ／ｚ　６２４（Ｍ＋＋１
），　５６８，　５２４，　４６０，　９３，　９２，
　９１（１００）；　［α］Ｄ２０　＋５７．１°（ｃ
　１．０５，　ＣＨＣｌ３）．　分析：Ｃ３９Ｈ４５Ｎ
Ｏ６の計算値：　Ｃ，　７５．０９；　Ｈ，７．２７；
　Ｎ，　２．２５．　測定値：　Ｃ，　７５．２５；　
Ｈ，　７．３０；　Ｎ，　２．３２．２ｅ：　　（１α
，２β，３β，４α，５β）−フェニルメチル［２，３
，４−トリヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）シク
ロペンチル］アミン（１，　Ｒ＝ＣＨ２Ｐｈ，　３β，
５β−立体配置）及び２ｆ：　　（１α，２β，３β，
４α，５β）−［２，３，４−トリヒドロキシ−５−（
ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミン（１，　Ｒ
＝Ｈ，　３β，５β−立体配置）　 Ｐｄブラック３４９　ｍｇを含有するＨＯＡｃ（４０　
ｍｌ）中の２ｂ（Ｒ＝ＣＨ２Ｐｈ）１．３１　ｇ（２．
１　ｍｍｏｌ）の溶液をパー振とう機内で４日間水素添
加した。単離された粗材料を３：１ＥｔＯＨ／シクロヘ
キサン（１２　ｍｌ）に溶解し、ＰｄＯ（１０５　ｍｇ
）を加えた。かきまぜた混合物を窒素下に２日間加熱還
流させた。粗製混合物を、溶媒としてＨＯＡｃ（２０　
ｍｌ）及びＰｄブラック（１８５　ｍｇ）を使用して更
に４日間、最後に溶媒として濃ＨＣｌ（１ｍｌ）及びＰ
ｄブラック（１６５　ｍｇ）を含有するＥｔＯＨ（２０
　ｍｌ）を使用して３日間、接触水素添加に再びかけた
。粗製混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ
、３：１：２　ＣＨ３ＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ：　ＣＨ２Ｃ
ｌ２で溶離すると、部分的に精製された１（Ｒ＝ＣＨ２
Ｐｈ，　β，β−立体配置）２３４　ｍｇ［不溶性材料
を除くためにＣＨ３ＯＨですり砕き後］及び部分的に精
製された、より極性の１（Ｒ＝Ｈ，　β，β−立体配置
）１６８　ｍｇを生じた。１（Ｒ＝ＣＨ２Ｐｈ，　β，
β−立体配置）の場合：１Ｈ　ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，　ＤＳ
Ｓなし）δ　７．４８−７．４１（ｍ，５Ｈ），　４．
７８（ＨＯＤ），　４．３５（ｔ，　１Ｈ，　Ｊ＝５．
８　Ｈｚ），　４．３４（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝１２．９
Ｈｚ），　４．２５（ｄ，１Ｈ，　Ｊ＝１２．９　Ｈｚ
），　３．９５（ｔ，　１Ｈ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ），
　３．８１（ｔ，　１Ｈ，　Ｊ＝６．４　Ｈｚ），　３
．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５，　５．４　Ｈｚ）
，　３．６４（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝１１．５，　６．
４　Ｈｚ），　３．３２（ｄｄ，　１Ｈ，Ｊ＝８．０，
　５．２　Ｈｚ），　２．０２（ｍ，　１Ｈ）．　１（
Ｒ＝Ｈ，　β，β−立体配置）の場合：１Ｈ　ＮＭＲ（
Ｄ２Ｏ，　ＤＳＳなし）δ　４．８０（ＨＯＤ），　３
．９−３．６３（ｍ，　５Ｈ），　３．０５−２．９７
（ｍ，　１Ｈ），　１．７１−１．６（ｍ，　１Ｈ）． 実施例３　　（１α，２β，３β，４α，５β）−［２
，３，４−トリヒドロキシ−５−［ヒドロキシメチル）
シクロペンチル］−１’，３’−ジヒドロキシプロプ−
２−イルアミン（１，Ｒ＝１，３−ジヒドロキシプロプ
−２−イル；３β，５β−立体配置）の調製３ａ：　　
（１α，２β，３β，４α，５β）−［２，３，４−ト
リス（フェニルメトキシ）−５−（ヒドロキシメチル）
シクロペンチル−（１’，３’−ジヒドロキシプロプ−
２’−イル）アミンの調製ＣＨ３ＯＨ（１７　ｍｌ）中
の（１α，２β，３β，４α，５β）−［２，３，４−
トリス（フェニルメトキシ）−５−（ヒドロキシメチル
）シクロペンチルアミン（１．１５　ｇ，　２．６５　
ｍｍｏｌ）、２，５−ジヒドロキシ−（２，５−ジヒド
ロキシメチル）ジオキサン（４９７　ｍｇ，　２．７６
　ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ３ＣＮ（２０２　ｍｇ，　
３．２１　ｍｍｏｌ）の混合物を室温でかきまぜた。１
７時間後、２，５−ジヒドロキシ−２，５−（ジヒドロ
キシメチル）ジオキサンの追加４２　ｍｇ（０．２３　
ｍｍｏｌ）を加えた。更に４日後、反応混合物を水酸化
カリウム水溶液／酢酸エチルで処理し、抽出液を塩水で
洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。これは
生成物１．４２ｇをこはく色の油として生じた。１０％
ＣＨ３ＯＨ／１％ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でシリカゲ
ル上のフラッシュ・クロマトグラフィにかけると、３６
８　ｍｇ（２７％）を生じた。ｍ／ｚ　５０８（Ｍ＋Ｈ
＋，　１００）． ３ｂ：　　（１α，２β，３β，４α，５β）−［２，
３，４−トリヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）シ
クロペンチル］−１’，３’−（ジヒドロキシプロプ−
２’−イル）アミンの調製酢酸（１０　ｍｌ）中の実施
例３ａの生成物（３６６　ｍｇ，　０．７２１　ｍｍｏ
ｌ）とＰｄブラック５０ｍｇの混合物をパー水添装置で
８日間振とうした。次に触媒を除去（ＨＯＡｃリンス）
し、濾液を真空中で濃縮した。次に生成物を０．１Ｎ　
ＮＨ４ＯＨで溶離するイオン交換クロマトグラフィ操作
［ＡＧ　５０　Ｗ−Ｘ８（バイオラド社）］によって単
離し、続いて初めに０．１Ｎ　ＨＣｌ、次に０．５Ｎ　
ＨＣｌで溶離するイオン交換樹脂クロマトグラフィにか
けると、Ｈ２Ｏから凍結乾燥後、無色のガラス（１２５
　ｍｇ）を生じた。 実施例４　　（１α，２β，３β，４α，５β）−６−
デオキシ−６−マンノシル［２，３，４−トリヒドロキ
シ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミン
及び（１α，２β，３β，４α，５β）−６−デオキシ
−１−Ｏ−メチル−６−マンノシル［２，３，４−トリ
ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル
］アミン。　　（１，Ｒ＝６−デオキシ−６−マンノシ
ル及びＲ＝６−デオキシ−１−Ｏ−メチル−６−マンノ
シル） ４ａ：　　トルエン（６　ｍｌ）中の（１，２，３，４
，５）−２，３，４−トリス（フェニルメトキシ）−５
−（ヒドロキシメチル）シクロペンチルアミン（２２８
　ｍｇ，　０．５２６　ｍｍｏｌ）と６−ブロモ−６−
デオキシ−１−Ｏ−メチル−２，３，４−トリス（フェ
ニルメトキシ）マンノース（３１２　ｍｇ，　０．５９
２　ｍｍｏｌ）、及びＫＨＣＯ３（０．７７　ｇ，　７
．７　ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下にかきまぜながら
、６日間加熱還流した。ＫＯＨ／ＥｔＯＡｃ水溶液で仕
上げ、塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥すると粗製材料を
生じ、これを７０／３０　ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン
で溶離するシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフ
ィで精製すると、薄い黄色の油（１４７ｍｇ，３２％）
を生じた。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式 【化１】 ［式中Ｒは、１個又は２個のヒドロキシ基で任意付加的
   に置換されることもあり得る（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
   グリコシル基、式−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒの基であり、こ
   こでｎは整数１−４であり、またＡｒは（Ｃ１−Ｃ４）
   アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フルオロ、クロ
   ロ、ブロモ、ヨード、アミノ、モノ（Ｃ１−Ｃ４）アル
   キルアミノ、又はジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから
   選ばれる１個又は２個の基で任意付加的に置換されるこ
   ともあり得るフェニルである］の化合物、又は製薬上受
   け入れられるその塩。
2. 【請求項２】　　Ｒがメチル、エチル、２，３−ジヒド
   ロキシプロピル、又はマンノシル基である、請求項１の
   化合物。
3. 【請求項３】　　ヒドロキシメチル基がβ立体配置のも
   のである、請求項１の化合物。
4. 【請求項４】　　ヒドロキシメチル基がβ立体配置のも
   のである、請求項２の化合物。
5. 【請求項５】　　請求項１−４の一つのものの化合物の
   治療有効量を含めてなる、患者の免疫抑制を処置する薬
   剤。
6. 【請求項６】　　請求項１−４の一つのものの化合物の
   治療有効量を含めてなる、患者のウイルス感染（原因と
   なるウイルスが膜エンベロープ付きウイルスの場合）を
   処置する薬剤。
7. 【請求項７】　　請求項１−４の一つのものの化合物の
   治療有効量を含めてなる、患者の転移を予防又は処置す
   る薬剤。
8. 【請求項８】　　製薬担体を伴った請求項１−４の一つ
   のものの化合物を含めてなる薬剤組成物。
9. 【請求項９】　　請求項１−４の一つのものの化合物と
   担体とを含めてなる組成物。
10. 【請求項１０】　　式 【化２】 ［式中Ｒは上に定義されたとおりであり、Ｂｎはベンジ
    ル基であり、またＢＯＣは第三ブチロキシカルボニル基
    である］の化合物から、ａ）　ベンジル基を除くための
    接触水素添加、及びｂ）　ＢＯＣ基を除くための温和な
    酸加水分解によって、保護基を除き、続いて生成物を遊
    離塩基として、又は酸付加塩として単離することを含め
    てなる、式【化３】 ［式中Ｒは、１個又は２個のヒドロキシ基で任意付加的
    に置換されることもあり得る（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    グリコシル基、式−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒの基であり、こ
    こでｎは整数１−４であり、またＡｒは（Ｃ１−Ｃ４）
    アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フルオロ、クロ
    ロ、ブロモ、ヨード、アミノ、モノ（Ｃ１−Ｃ４）アル
    キルアミノ、又はジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから
    選ばれる１個又は２個の基で任意付加的に置換されるこ
    ともあり得るフェニルである］の化合物、又は製薬上受
    け入れられるその塩の製法。