JPH04234857A - ３，５−ジ置換２−イソキサゾリンおよびイソキサゾール、それらの製法およびそれらを含有する薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、新規な３，５−ジ置換２−イソ
キサゾリンおよびイソキサゾールおよび特にヒトおよび
動物における病理学的神経変性疾患の予防および（また
は）治療に適した新規な薬学的組成物に関するものであ
る。

【０００２】燐−含有３，５−ジ置換２−イソキサゾリ
ンおよびイソキサゾールは、西独公開公報３，７３６，
１１３（ＨＯＥ　８７／Ｆ　３１６）から知られている
。ムシモールおよびその類似化合物は、例えばＪ．　Ｍ
ｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　２７（１９８４）、５８５〜５９
１およびＪ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　２８（１９８５
）、６６８〜６７９に記載されている。

【０００３】多数の神経病理学状況は、ニューロンの変
性および喪失により特徴づけられる。これは、特に神経
変性疾患症候、例えば発作、一時的脳虚血症（ＴＩＡ）
、部分的に可逆性の症候を有する脳梗塞（ＰＲＩＮＤ）
、脳性麻痺、脳低血糖症、心臓−肺帯域における心博動
停止または外科介入中の虚血事象、例えば、おぼれ、中
毒または脊椎損傷後の無酸素症状態、年令が関係する神
経変性変化、アルツハイメル痴呆、苦痛、生長ホルモン
および黄体化ホルモンの過度の分泌、精神分裂症、てん
かん、ハンチングトン舞踏病および他の慢性神経変性疾
患にあてはまる。

【０００４】さらに、哺乳動物の脳において、天然に存
在するＬ−グルタミンおよびＬ−アスパラギン酸により
活性化される多数の興奮性シナプスレセプターが存在す
ることが知られている。これらのアミノ酸は、高親和性
の移送系によりシナプス前小胞に吸収されて、ニューロ
ン刺激を完了する。この移送機構は、Ｎａ＋−依存性で
ある。シナプス前小胞へのアミノ酸Ｌ−ＧｌｎおよびＬ
−Ａｓｐの吸収は、また、必然的に、とりわけＡＴＰに
依存して細胞内Ｎａ＋濃度を維持する〔Ｅｒｅｃｉｎｓ
ｋａ，　Ｂｉｏｃｈｅｍ．，　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　
３６（１９８７）、３５４７〜３５５５〕。例えば、低
酸素または虚血状態後のようなシナプト間隙における興
奮性アミノ酸の蓄積は、連続的な神経衝動、病理的変化
そして最後にニューロンの不可逆的変性を招く。直接シ
ナプス小胞へのアミノ酸吸収を改善する製剤は、放出を
減少するかまたは間接逆移送を有利にしそしてレセプタ
ー活性化を拮抗する物質は神経保護的に作用するという
ことが文献において指摘されている〔Ｇｉｌｌら、Ｎｅ
ｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，　２５（１９８８）８４７〜８
５５；Ｊａｒｖｉｓら、Ｓｙｎａｐｓｅ，　２（１９８
８）５７７〜５８４；Ｋａｎｅｋｏら、Ａｒｚｎｅｉｍ
ｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，３９（１９８９）４
４５〜４５０；Ｓｉｌｖｅｒｓｔｅｉｎら、Ｊ．　Ｎｅ
ｕｒｏｃｈｅｍ．　４７（１９８６）１６１４〜１６１
９；Ｗｅｉｓｓら、Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ．，　３８０（
１９８６）１８６〜１９０〕。

【０００５】例えばＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（
ＮＭＤＡ）、カイニン酸およびキスカル酸のような他の
アミノ酸も、また、中枢神経系における強力な興奮性神
経伝達物質として知られている。これらは、グルタメー
トレセプターサブタイプの特徴化に対して使用される。 いわゆるグルタメート作働ニューロン上に位置するこれ
らの興奮性レセプターは、２つの群、すなわち、ＮＭＤ
Ａおよび非−ＮＭＤＡレセプターに分類される。現在の
技術水準によれば、ＮＭＤＡレセプターが実質的に例え
ば発作のような虚血事象の後のニューロン変性に関与す
る〔Ｒｏｔｈｍａｎら、ＴＩＮＳ，　１０（１９８７）
２９９〜３０２〕。

【０００６】それ故に、本発明は、低酸素症および（ま
たは）虚血症による細胞変性を減少することのできる副
作用を有していない新規な強力な“グルタメートアンタ
ゴニスト”を見出さんとする目的に基づくものである。

【０００７】しかしながら、脳保護活性を有するＮＭＤ
Ａレセプターアンタゴニストによる臨床的成功は、例え
ばある場合における顕著な運動調節障害、精神症性の作
用および他の部分的に有毒な副作用のような不利な作用
のために大部分実現しなかった〔Ｈａｎｄｅｌｍａｎｎ
ら、Ｅｕｒ．　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，　１４０
（１９８７）６９〜７３；Ｍｏｒｒｉｓら、Ｎａｔｕｒ
ｅ３１９（１９８６）７７４〜７７６〕。現在、臨床的
に試験されそして良好な許容性を有しながら、神経変性
疾患に作用を示す市販の物質は知られていない。したが
って、上述した病理的疾患、特に発作の予防および（ま
たは）治療に適した脳保護活性を有する新規な化学的に
明確な且つ良好な許容性を有する物質が緊急に要求され
ている。

【０００８】驚くべきことには、２−イソキサゾリンお
よびイソキサゾールの３−位または５−位は特にアルキ
ルカルボン酸から誘導されたある基そしてまた２−イソ
キサゾリンおよびイソキサゾールの５−位または３−位
に場合によっては置換されている塩基性基を導入するこ
とによって、化合物の生化学的および薬理学的性質のた
めに上述した必要条件を満たしそしてその結果、脳神経
変性変化を付随する疾患の予防および（または）治療に
適当した化合物が得られるということが見出された。こ
れらの化合物は、文献から知られている物質、例えばム
シモール〔５−（アミノ−メチル）−３（２Ｈ）−イソ
キサゾロン〕、ＭＫ−８０１〔（＋）−５−メチル−１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロ
ヘプト−５−エン−１０−イミン〕およびＣＣＰ〔３−
（＋）−２−カルボキシピペラジン−４−イル−プロピ
ル−１−ホスホン酸〕〔Ｌｕｓｔら、Ｍｅｔａｂｏｌｉ
ｃ　Ｂｒａｉｎ　Ｄｉｓｅａｓｅ，３（１９８８）２８
７〜２９２、Ｒｏｄら、Ｃａｎ．　Ｊ．　Ｎｅｕｒｏｌ
．　Ｓｃｉ．，　１６（１９８９）３４０〜３４４、Ｍ
ｅｌｄｒｕｍら、“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ｏｆ　
Ｃｅｒｅｂｒａｌ　Ｉｓｃｈａｅｍｉａ”　Ｅｄ．　Ｊ
．　Ｋｒｉｅｇｌｓｔｅｉｎ，　ＣＲＣ　Ｐｒｅｓｓ，
１９８９，　１５７〜１６３〕に比較してすぐれた許容
性を有しそしてラットの脳からシナプス小胞プレパレー
ションへの３Ｈ−アスパルテートの高親和性吸収の刺激
ラットの線条体部分からの３Ｈ−アセチルコリンの放出
の阻害 ラットの脳の膜に対する３Ｈ−ＭＫ８０１結合の阻害マ
ウスにおけるＮＭＤＡ−誘起痙攣の阻害モンゴリアンジ
ャービル（Ｍｏｎｇｏｌｉａｎ　ｇｅｒｂｉｌ）におけ
る頸動脈の左右閉塞後の神経保護作用、およびラットに
おける光化学的に誘起されたホーカル虚血（ｆｏｃａｌ
　ｉｓｃｈｅｍｉａ）後の梗塞容量の減少の例示によっ
て説明できるように、生化学的“試験管内”および病理
学的動物モデルにおいて強力な作用を有している。

【０００９】すなわち、本発明は式Ｉａ、ＩｂまたはＩ
ｃ

【化２７】 の新規な３，５−置換２−イソキサゾリンおよびイソキ
サゾールおよびその任意の立体異性体およびその生理学
的に許容し得る塩に関するものである。

【００１０】上記式において、Ｒ１は、２−、３−また
は４−ピリジルまたは式ＩＩ

【化２８】 〔式中、Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して水素または
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｒ５は、遊離電子対また
は水素であり、Ｒ６およびＲ７は、相互に独立して、水
素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキ
ル、Ｃ６〜Ｃ１２−アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
カルバムイミドイル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル
、Ｃ１〜Ｃ４−アルケニルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−ア
ルキルオキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１２−アリール−Ｃ
１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリー
ル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ
１０−アリールカルボニルまたは天然に存在するα−ア
ミノ酸またはγ−アミノ酪酸（Ｇａｂａ）の基（これら
はＣ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ア
ミノまたはニトロにより置換されていてもよい）であり
、または Ｒ６およびＲ７は、これらを結合している窒素原子と一
緒になって、５〜７−員の複素環式基（炭素原子は硫黄
、酸素または窒素原子により置換されていてもよい）を
形成し、または Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、相互に独立してＣ１〜Ｃ４−
アルキルまたはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルであるかま
たはＲ５はＣ１〜Ｃ４−アルキルでありそしてＲ６およ
びＲ７はこれらを結合している窒素原子と一緒になって
５〜７−員の複素環式基を形成するかまたはＲ５、Ｒ６
およびＲ７は、これらを結合している窒素原子と一緒に
なって６〜１２−員の二環式複素環式基を形成する〕の
基であり、 　　Ｒ２は、式ＩＩＩ 　　　　　　　　−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ　　　　　　　　
（ＩＩＩ）〔式中、ｎは０または１〜４の整数であり、
Ｘは、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシ、カ
ルボキシル、ハロホルミル、ホルミル、オキシイミノ、
Ｃ１〜Ｃ１２−アルキルオキシカルボニル、ベンジルオ
キシカルボニルまたはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルオキ
シカルボニル（これらは１個または複数個のＣ１〜Ｃ６
−アルキルにより置換されていてもよい）であるか、ま
たはペプチド結合により天然に存在するα−アミノ酸、
γ−アミノ酪酸またはジペプチドに結合しているカルボ
ニルであるか、またはアミノカルボニル（アミノは１個
または２個のＣ１〜Ｃ６−アルキルにより置換されてい
てもよくまた１個のフェニル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルに
より置換されていてもよくまたは両アミノ基がこれらを
結合している窒素原子と一緒になって５〜７−員の複素
環式基（炭素原子は酸素または窒素原子により置換され
ていてもよい）を形成していてもよい）であるか、また
はＸは、式ＩＶ

【化２９】 （式中、ＹおよびＺは、相互に独立して、ヒドロキシル
、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルオ
キシである）の基である〕の基であり、そしてＡは、Ｃ
，Ｃ−単一結合またはＣ，Ｃ−二重結合であり、そして
但し、Ｒ２が式ＩＶの基である場合は、Ｒ１は２−、３
−または４−ピリジルであることはなくそしてＸがヒド
ロキシまたはメチルオキシである場合はｎ≠０である。

【００１１】個々の場合において別に説明しない場合は
、アルキルは、直鎖状または分枝鎖状である。同じこと
は、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオ
キシカルボニルまたはアリールアルキルのようなアルキ
ルから誘導された基にも適用される。

【００１２】Ｃ６〜Ｃ１２−アリールは、好ましくはフ
ェニル、ナフチルまたはビフェニル、特にフェニルであ
る。それから誘導された基は、したがって、アリールカ
ルボニルまたはアリールアルキルのように記載される。

【００１３】ハロゲンは、弗素、塩素、臭素または沃素
、好ましくは塩素である。

【００１４】本発明の文脈中の５〜７−員の複素環式基
は、例えば、ピロール、ピリジン、アゼピン、チアゾー
ル、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、
ピラゾール、イミダゾール、チアジン、１，２−オキサ
ジン、１，３−オキサジン、モルホリン、ピリダジン、
ピリミジン、ピラジン、１，２−チアゼピン、１，３−
チアゼピン、１，４−チアゼピン、１，２−オキサゼピ
ン、１，３−オキサゼピン、１，４−オキサゼピン、１
，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジア
ゼピンおよびこれらの部分的または完全に飽和の化合物
である。 特にピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン
またはピリジンをあげることができる。

【００１５】天然に存在するα−アミノ酸、例えばＡｌ
ａ、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ
、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、
Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕおよ
びＧｌｎが、Ａｎｎ．　Ｒｅｖ．　Ｂｉｏｃｈｅｍ．　
３８（１９６９）１３７〜１５８およびＦＥＢＳ　Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ　６４（１９７６）２９〜３５に記載されて
いる。本発明の文脈中のジペプチドは構造ブロックとし
て天然に存在するα−アミノ酸そしてまたγ−アミノ酪
酸を含有する。

【００１６】式ＩａおよびＩｂの好ましい化合物はＲ１
が、２−、３−または４−ピリジルまたは式ＩＩ

【化３
０】 〔式中、Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して水素または
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｒ５は、遊離の電子対ま
たは水素であり、Ｒ６およびＲ７は、相互に独立して、
水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフェニル−Ｃ１〜Ｃ
２−アルキルであり、Ｒ６およびＲ７は、またこれらを
結合している窒素原子と一緒になって、５〜７−員の複
素環式基（炭素原子は硫黄、酸素または窒素原子により
置換されていてもよい）を形成し、また、Ｒ６は水素で
ありそしてＲ７はカルバムイミドイル、Ｃ１〜Ｃ６−ア
ルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルケニルカルボニル
、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニル、フェニル−
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル、ベンゾイルまたは天然に存在するα−アミノ酸
またはγ−アミノ酪酸の基（これらはＣ１〜Ｃ４−アル
キル、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノまたはニトロに
より置換されていてもよい）であり、また、Ｒ５、Ｒ６
およびＲ７は、相互に独立して、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
またはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルである〕の基であり
、Ｒ２が、式ＩＩＩ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ　　　　　　　
　（ＩＩＩ）〔式中、ｎは、０または１〜３の整数であ
り、Ｘは、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシ
、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニルまたはＣ３〜Ｃ６−シク
ロアルキルオキシカルボニル（これらは１個または複数
個のＣ１〜Ｃ６−アルキルにより置換されていてもよい
）であるか、またはペプチド結合により天然に存在する
α−アミノ酸、γ−アミノ酪酸またはジペプチドに結合
されているカルボニルであるかまたはアミノカルボニル
（アミノは１個または２個のＣ１〜Ｃ４−アルキルによ
り置換されていてもよくまたは１個のフェニル−Ｃ１〜
Ｃ４−アルキルにより置換されていてもよくまたは両ア
ミノ基はこれらを結合している窒素原子と一緒になって
５〜７−員の複素環式基（炭素原子は酸素または窒素原
子により置換されていてもよい）を形成していてもよい
）であるか、またはＸは、式ＩＶの基

【化３１】 （式中、ＹおよびＺは、相互に独立して、ヒドロキシル
、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルオ
キシである）の基である〕の基であり、そしてＡが、Ｃ
，Ｃ−単一結合またはＣ，Ｃ−二重結合である（但し、
Ｒ２が式ＩＶの基である場合は、Ｒ１は２−、３−また
は４−ピリジルでない）化合物である。

【００１７】特に、Ｒ１が、２−ピリジルまたは式ＩＩ

【化３２】 〔式中、Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して水素または
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｒ５は、遊離電子対また
は水素であり、Ｒ６およびＲ７は、相互に独立して、水
素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフェニル−Ｃ１〜Ｃ２
−アルキルであり、Ｒ６およびＲ７は、また、これらを
結合している窒素原子と一緒になって、５〜７−員の飽
和複素環式基（炭素原子は硫黄、酸素または窒素原子に
より置換されていてもよい）を形成し、また、Ｒ６は水
素でありそしてＲ７はカルバムイミドイル、Ｃ１〜Ｃ６
−アルキルカルボニルまたは天然に存在するα−アミノ
酸またはγ−アミノ酪酸の基であり、また、Ｒ５、Ｒ６
およびＲ７は、相互に独立して、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
である〕の基であり、 〔式中、ｎは、０、１または２であり、Ｘは、ヒドロキ
シル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシ、カルボキシル、ハ
ロホルミル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニルまたはＣ３〜Ｃ６−シクロア
ルキルオキシカルボニル（これらは１個または複数個の
Ｃ１〜Ｃ６−アルキルにより置換されていてもよい）で
あるか、またはペプチド結合により天然に存在するα−
アミノ酸、γ−アミノ酪酸に結合し得るカルボニルであ
るかまたはアミノカルボニル（アミノは１個または２個
のＣ１〜Ｃ４−アルキルにより置換されているかまたは
両アミノ基は、これらを結合している窒素原子と一緒に
なって、５〜７−員の複素環式基（炭素原子は酸素また
は窒素原子により置換されていてもよい）を形成してい
てもよい）であり、またはＸは、式ＩＶ

【化３３】 （式中、ＹおよびＺは、相互に独立して、ヒドロキシル
、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルオ
キシである）の基である〕の基であり、そしてＡは、Ｃ
，Ｃ−単一結合またはＣ，Ｃ−二重結合である（但し、
Ｒ２が式ＩＶの基である場合はＲ１は２−ピリジルでな
くそしてＸが、ＯＨでありそしてｎ＝０である場合はＡ
はＣ，Ｃ−二重結合でない）式Ｉａの化合物およびＲ１
が、２−ピリジルまたは式ＩＩ

【化３４】 〔式中、Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して、水素、ま
たはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｒ５は、遊離の電子
対または水素であり、Ｒ６およびＲ７は、相互に独立し
て、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはベンジルであり
、Ｒ６およびＲ７は、また、これらを結合している窒素
原子と一緒になって、５〜６−員の飽和複素環式基（炭
素原子は硫黄、酸素または窒素原子により置換されてい
てもよい）を形成し、また、Ｒ６は水素でありそしてＲ
７はカルバムイミドイル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボ
ニルまたは天然に存在するα−アミノ酸の基であり、ま
た、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、相互に独立して、Ｃ１〜
Ｃ４−アルキルである〕の基であり、 〔式中、ｎは、０、１または２であり、Ｘは、ヒドロキ
シル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、シクロヘキシルオ
キシカルボニル（これらは１個または複数個のＣ１〜Ｃ
６−アルキルにより置換されていてもよい）、ペプチド
結合により天然に存在するα−アミノ酸に結合している
カルボニル、またはアミノカルボニル（両アミノ基は、
これらを結合している窒素原子と一緒になって、５〜６
−員の複素環式基（炭素原子は酸素または窒素原子によ
り置換されていてもよい）を形成する）であるか、また
は式ＩＶ

【化３５】 （式中、ＹはヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキル
オキシでありそしてＺはＣ１〜Ｃ４−アルキルである）
の基である〕の基であり、そしてＡが、Ｃ，Ｃ−単一結
合またはＣ，Ｃ−二重結合である（但し、Ｒ２が式ＩＶ
の基である場合はＲ１は２−ピリジルでなくそしてＸが
、ＯＨでありそしてｎ＝０である場合はＡはＣ，Ｃ−二
重結合でない）式Ｉａの化合物をあげることができる。

【００１８】また特に、Ｒ１が、式ＩＩ

【化３６】 〔式中、Ｒ３およびＲ４は、水素であり、Ｒ５は、遊離
電子対または水素であり、Ｒ６およびＲ７は、相互に独
立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフェニル−
Ｃ１〜Ｃ２−アルキルであり、Ｒ６およびＲ７は、また
これらを結合している窒素原子と一緒になって、５〜６
−員の飽和複素環式基（炭素原子は硫黄、酸素または窒
素原子により置換されていてもよい）を形成し、また、
Ｒ６は水素でありそしてＲ７はＣ１〜Ｃ４−アシル、Ｃ
１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、ベンゾイルまたは天然
に存在するα−アミノ酸またはγ−アミノ酪酸の基であ
り、また、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、相互に独立して、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキ
ルである〕の基であり、 〔式中、ｎは、０、１または２であり、Ｘは、カルボキ
シル、ハロホルミル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニルまたはＣ３〜Ｃ６−シク
ロアルキルカルボニル（これらは１個または複数個のＣ
１〜Ｃ６−アルキルにより置換されていてもよい）、ま
たはペプチド結合により天然に存在するα−アミノ酸ま
たはγ−アミノ酪酸に結合しているカルボニル、または
アミノカルボニル（アミノは１個または２個のＣ１〜Ｃ
４−アルキルにより置換されていてもよくまたは両アミ
ノ基は、これらを結合している窒素原子と一緒になって
、５〜７−員の複素環式基（炭素原子は酸素または窒素
原子により置換されていてもよい）を形成していてもよ
い）である〕の基であり、そしてＡが、Ｃ，Ｃ−単一結
合またはＣ，Ｃ−二重結合である式Ｉｂの化合物および
Ｒ１が、式ＩＩ

【化３７】 〔式中、Ｒ３およびＲ４は、水素であり、Ｒ５は、遊離
電子対であり、Ｒ６およびＲ７は、相互に独立して、水
素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｒ６およびＲ７
は、また、これらを結合している窒素原子と一緒になっ
て、５〜６−員の飽和複素環式基（炭素原子は硫黄、酸
素または窒素原子により置換されていてもよい）を形成
し、また、Ｒ６は水素でありそしてＲ７はＣ１〜Ｃ６−
アルキルカルボニルであり、また、Ｒ５、Ｒ６およびＲ
７は、相互に独立して、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである〕
の基であり、〔式中、ｎは、２であり、そしてＸは、カ
ルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、シクロヘキシルカルボニル
（これらは１個または複数個のＣ１〜Ｃ６−アルキルに
より置換されていてもよい）、ペプチド結合により天然
に存在するα−アミノ酸に結合しているカルボニル、ま
たはアミノカルボニル（両アミノ基は、これらを結合し
ている窒素原子と一緒になって、５〜６−員の複素環式
基（炭素原子は酸素または窒素原子により置換されてい
てもよい）を形成する）である〕の基であり、そしてＡ
が、Ｃ，Ｃ−単一結合またはＣ，Ｃ−二重結合である式
Ｉｂの化合物をあげることができる。

【００１９】一般に、式Ｉａの好ましい化合物は、Ａが
、Ｃ，Ｃ−二重結合である化合物である。

【００２０】また特に次の化合物をあげることができる
。

【００２１】ベンジル５−アミノメチルイソキサゾール
−３−プロピオネート塩酸塩、エチル５−アミノメチル
イソキサゾール−３−プロピオネート塩酸塩、（＋）−
メンチル５−アミノメチルイソキサゾール−３−プロピ
オネートトルエン−４−スルホネート、（−）−メンチ
ル５−アミノメチルイソキサゾール−３−プロピオネー
トトルエン−４−スルホネート、シス−（３，３，５）
トリメチルシクロヘキシル５−アミノメチルイソキサゾ
ール−３−プロピオネートトルエン−４−スルホネート
、エチル２−（５−アミノメチルイソキサゾール−３−
イル）エチル−２−（Ｐ−メチル）−ホスフィン酸塩酸
塩、メチル５−アミノメチルイソキサゾール−３−プロ
ピオネート塩酸塩、５−アミノメチルイソキサゾール−
３−プロピオン酸、５−（１−アミノ−１−メチルエチ
ル）イソキサゾール−３−プロピオン酸、５−ベンジル
アミノメチルイソキサゾール−３−プロピオン酸、５−
ジメチルアミノメチルイソキサゾール−３−プロピオン
酸、２−（５−アミノメチルイソキサゾール−３−イル
）エチル−２−（Ｐ−メチル）ホスフィン酸塩酸塩、５
−アセトアミドメチルイソキサゾール−３−プロピオン
酸、（−）−メンチル５−トリメチルアンモニオメチル
イソキサゾール−３−プロピオネートアイオダイド、（
＋）−メンチル５−トリメチルアンモニオメチルイソキ
サゾール−３−プロピオネートアイオダイド、（＋）−
メンチル５−（Ｌ−フェニルアラニルアミノメチル）イ
ソキサゾール−３−プロピオネート塩酸塩、（−）−メ
ンチル５−（Ｌ−フェニルアラニルアミノメチル）イソ
キサゾール−３−プロピオネート塩酸塩、メチル５−（
Ｌ−フェニルアラニルアミノメチル）イソキサゾール−
３−プロピオネート塩酸塩、５−グアニジノメチルイソ
キサゾール−３−プロピオン酸、Ｎ−（５−アミノメチ
ルイソキサゾール−３−イル）プロピオニルグリシン、
ビス（３−〔２−カルボキシ〕エチルイソキサゾール−
５−イルメチル）アミンジアンモニウム塩、（＋）−メ
ンチル５−アミノメチル−２−イソキサゾリン−３−プ
ロピオネートトルエン−４−スルホネート、（−）−メ
ンチル５−アミノメチル−２−イソキサゾリン−３−プ
ロピオネートトルエン−４−スルホネート、３−（２−
カルボキシエチル）−５−（２−ピリジル）−２−イソ
キサゾリン、５−トリメチルアンモニオメチルイソキサ
ゾール−３−プロピオン酸エステル、５−ピペリジノメ
チルイソキサゾール−３−プロピオン酸塩酸塩、５−ア
ミノメチルイソキサゾール−３−プロピオンアミド塩酸
塩、５−（Ｌ−フェニルアラニルアミノ）メチルイソキ
サゾール−３−イルプロピオニルグリシントリフルオロ
アセテート、（−）−メンチル−３−カルボキシ−２−
イソキサゾリン−５−イル−カルボキシレートジシクロ
ヘキシルアンモニウム塩、シス−（３，３，５）−トリ
メチルシクロヘキシル−５−トリメチルアンモニオメチ
ル−イソキサゾール−３−プロピオネートアイオダイド
、メチル−３−ヒドロキシルイミノメチル−イソキサゾ
ール−５−プロピオネート、３，５−ジカルボキシル−
２−イソキサゾリン、５−ヒドロキシメチル−イソキサ
ゾール−３−プロピオネート−ナトリウム塩。

【００２２】さらに、本発明は、１，３−双極性シクロ
付加（１，３−ｄｉｐｏｌａｒ　ａｄｄｉｔｉｏｎ）に
（式中、Ｒ２は上述した意義を有す）のニトリルオキシ
ドを（ａ）　　式ＩａのＡが、Ｃ，Ｃ−単一結合である
場合は、式ＶＩ

【化３８】 〔式中、Ｒ３およびＲ４は上述した意義を有しそしてＷ
は式ＮＲ５Ｒ６Ｒ７（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上
述した意義を有す）の基または例えばアルキルスルホニ
ルまたはアリールスルホニルまたはハロゲン、好ましく
は塩素または臭素のような式ＮＲ５Ｒ６Ｒ７の場合によ
っては置換されたアミンにより置換することのできる置
換分である〕のオレフィンと、または、（ｂ）　　式Ｉ
ａのＡが、Ｃ，Ｃ−二重結合である場合は、式ＶＩＩ

【
化３９】 （式中、Ｒ３、Ｒ４およびＷは上述した意義を有す）の
プロパルギル誘導体と反応させ、または（ｃ）　　（ａ
）または（ｂ）により製造された式ＶＩＩＩ

【化４０】 （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡは上述した意義を有
す）の化合物を、式ＮＲ５Ｒ６Ｒ７の場合によっては置
換されたアミンによる基Ｗの置換によって、式Ｉａの化
合物に変換し、または （ｄ）　　式ＩｂまたはＩｃの物質を製造するために、
１，３−双極性シクロ付加において、式ＩＸ、Ｘ、ＸＩ
ＩまたはＸＩＩＩ

【化４１】 （式中、Ｒ１０は、水素、アルキル基、アルコール官能
基に対する何れかの望ましい保護基またはカルボン酸の
エステルであり、ｎは上述した意義を有しそしてＲ８は
何れかの望ましいアルキルまたはアルアルキル基である
）のアルケン酸また （式中、Ｒ２は、上述した意義を有す。但し、Ｒ２は、
α−アミノ酸またはジペプチドでない）のニトリルオキ
シドと反応させ、それから存在し得る保護基Ｒ１０を文
献から既知の方法により除去し、存在し得るアルコール
官能基を例えばハライドまたはトシレートのようなアミ
ンとの交換に対して活性化された誘導体に変換しそして
それからこの誘導体を式ＮＲ５Ｒ６Ｒ７（式中、Ｒ５〜
Ｒ７は上述した意義を有す）のアミンと反応させ、また
は（ｅ）　　（ａ）〜（ｄ）により製造された式Ｉａま
たはＩｂのカルボン酸エステルをカルボン酸に加水分解
しまたは存在し得るベンジルエステルを水素化分解的に
分裂し、（ｆ）　　方法（ａ）〜（ｄ）により製造され
たアルキルカルボキシレートを、適当に置換された第１
または第２アミンを使用してアミドに変換し、または （ｇ）　　（ａ）または（ｂ）により製造された式Ｉａ
のモノアルキルホスフィネートまたはジアルキルホスホ
ネートを、それ自体文献から既知の方法によって、ホス
ホン酸モノエステル、ホスホン酸またはホスフィン酸に
加水分解し、または （ｈ）　　はじめに、（ｅ）により得られたカルボン酸
を活性化酸誘導体に変換し、それからこの誘導体をアル
コールでエステル化し、これらのエステルを第１および
第２アミンでアミドにまたは場合によってはカルボキシ
ル−保護されたアミノ酸または低級ペプチドで窒素上に
おいてアシル化されたペプチドに変換し、そしてそれか
ら、必要に応じてペプチド部分上にカルボキシル−保護
基を除去し、または、例えばそれをエステル交換により
他の基に変換し、または （ｉ）　　（ａ）〜（ｈ）の方法により得られた式Ｉａ
の化合物において、文献から既知の方法によって、窒素
原子から場合によっては保護基として使用した基Ｒ７を
除去し、 （ｊ）　　カルボキシル基が、エステル化された形態で
またはアミドとして存在する方法（ｉ）により製造され
た化合物を、活性化されたカルボン酸誘導体との反応に
より、窒素上でアシル化された誘導体に変換し、または
適当である場合は、ペプチド化学において慣用の試薬を
使用して窒素上で保護されたアミノ酸または低級ペプチ
ドに変換し、または （ｋ）　　方法（ｊ）により製造された化合物を、存在
し得るカルボン酸エステルの分裂により、遊離カルボン
酸に変換し、または （ｌ）　　方法（ｊ）または（ｋ）により製造された化
合物を、アミノ酸部分に関して導入されたＮ−保護基の
分裂により、遊離アミノ化合物またはベタインに変換し
、または （ｍ）　　方法（ｃ）〜（ｉ）により製造された式Ｉａ
またはＩｂの化合物を、アルキル化剤、好ましくはハロ
ゲン化アルキルとの反応により、第４級アンモニウム化
合物に変換し、または （ｎ）　　化学構造のためにジアステレオ異性形態また
はエナンチオマー形態で存在する方法（ａ）〜（ｍ）に
より製造された式ＩａおよびＩｂの化合物、それ自体既
知の方法で、純粋な立体異性体に分割し、 （ｏ）　　方法（ａ）〜（ｎ）により製造された式Ｉａ
およびＩｂの化合物を遊離形態で単離するかまたは酸性
または塩基性基が存在する場合は、場合によっては生理
学的に許容し得る結晶性の塩に変換することからなる式
Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの化合物、その可能な立体異性形
態および適当である場合はその立体異性体塩の製法に関
するものである。

【００２３】生理学的に許容し得る塩の製造は、立体異
性形態を包含する塩形成できる式ＩａおよびＩｂの化合
物から、それ自体既知の方法で実施される。すなわち、
カルボン酸、ホスホン酸およびホスフィン酸およびホス
ホン酸モノエステルは、塩基性試薬、例えば水酸化物、
炭酸塩、酸性炭酸塩、アルコレートおよびアンモニアま
たは有機塩基、例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、エタノールアミンまたは塩基性アミノ酸、例えば
リジン、オルニチンまたはアルギニンを使用して、アル
カリ金属塩、アルカリ土類金属塩、または場合によって
は置換されているアンモニウム塩を形成することができ
る。ホスホン酸の場合の２個の酸性ＯＨ基の一方のみの
変換によって、安定なハイドロジェンホスホネートもま
た得ることができる。もしも式ＩａおよびＩｂの化合物
が基Ｒ１において塩基性基を有する場合は、強酸を使用
して、安定な非毒性の酸付加塩を製造することもできる
。この目的に適した酸は、無機および有機酸、例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモ
ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸
、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、蓚酸、酒石酸
、またはトリフルオロ酢酸である。

【００２４】方法（ｍ）によるアミノ化合物の過アルキ
ル化から得られる第４級アンモニウム塩の場合における
適当な対イオンは、好ましくは例えばアルキルスルホネ
ート、アリールスルホネートそしてまたブロマイドおよ
びアイオダイドのようなアルキル化剤から得られる陰イ
オンである、また、適当なイオン交換体によって、これ
らを他の生理学的に許容し得る陰イオンにより置換する
ことも可能である。

【００２５】１，３−双極性シクロ付加に対する出発物
質として使用されるニトリルオキシドの製造および反応
は、専攻論文〔Ｋ．　Ｐ．　Ｇ．　Ｔｏｒｓｅｌｌ：Ｎ
ｉｔｒｉｌｅ　Ｏｘｉｄｅｓ，　Ｎｉｔｒｏｎ ｓ　ａｎｄ　Ｎｉｔｒｏｎａｔｅｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎ
ｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　ＶＣＨ　Ｖｅｒｌａｇｓ
ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ，　Ｗｅｉｎｈｅｉｍ ，１９８８〕に記載されている。プレカーサーとして使
用されるヒドロキサモイルハライドは、文献から既知の
方法により、適当なアルドキシムのハロゲン化により得
ることができ、または、クロロオキシミド酢酸エステル
の場合においてはグリシンアルキルエステルから出発す
るジアゾ化反応により得ることができる〔Ｇ．　Ｓ．　
Ｓｋｉｎｎｅｒ，　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ
．　４６（１９２４），　７３１以下参照〕。ホルミル
オキシイミノニトリルオキシドは、トリエチルアミンに
よるクロルグリオキシムの脱ハロゲン化水素により得ら
れる〔Ａ．　Ｐ．　Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ，　Ｊ．　Ｏ
ｒｇ．　Ｃｈｅｍ．４８（１９８３），　３６６〕。使
用されるニトロ化合物は、また、ある場合においては文
献から既知であるかまたは原理的に文献から既知である
方法により製造することができる。すなわち、例えば、
４−ニトロ酪酸エステルは、アクリル酸誘導体に対する
ニトロメタンのフルオライド−または塩基−接触付加に
より製造することができる〔Ｓ．　Ｋａｎｂｅ等、Ｓｃ
ｉｅｎｔ．　Ｐａｐ．　Ｉｎｓｔｉｔ．　Ｐｈｙｓ．　
Ｃｈｅｍ．　Ｒｅｓ．　（Ｊａｐ．）５８（１９６４）
，１１８〜１２１；Ｄ．　Ｗ．　Ｃｈａｓａｒ，　Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ　１９８２，　８４１〜８４２；Ｎ．　
Ｏｎｏ，　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９８４，　２２６〜
２２７〕。

【００２６】塩基として１，８−ジアザビシクロ〔５．
４．０〕ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）および特殊な反
応操作を使用することによって、すなわち、約６０〜１
００℃、好ましくは約７０〜９０℃の温度範囲で接触量
のＤＢＵを含有する５〜５０倍過剰のニトロメタンにア
クリル酸エステルを添加することによって、文献から知
られている収量は実質的に改善され、そして、普通分離
することが困難である副生成物として生ずるビス−付加
物の形成は、もっとも大なる可能な程度に防止される。 約３０％の収率を有するものとして記載されているビニ
ルホスホン酸エステルに対するニトロメタンの添加〔Ｒ
．　Ａ．　Ｍａｓｔｒｙｕｋｏｖａ，　Ｉｚｖ．　Ａｋ
ａｄ．　Ｎａｕｋ．　ＳＳＳＲ，　Ｓｅｒ．　Ｋｈｉｍ
．，　６（１９７１），　１３５３〜１３５４〕は、こ
の変形法を使用して実質的に改善することができるそし
て相当するアルキルビニルホスフィン酸エステルに適用
する場合でも、これは、これまで文献から知られていな
い方法に相当する。 例えばトリエチルアミンのような酸掃去剤を使用してア
クリロイルクロライドを適当に置換されたアルコールと
反応させる従来の反応において、高級の、環状のそして
またキラルのアルコールを使用でき、該反応はある場合
においては文献から未知であり、ラセミ化なしに利用で
きそして次の合成工程に有利に使用することができる。 さらに、反応成分として使用される式ＶＩおよびＶＩＩ
の場合によっては置換されているアリル−およびプロパ
ルギルアミン誘導体は、基本的な物質として大部分文献
から知られているかまたは商業的に入手できる。第１ま
たは第２アミンの場合においては、シクロ付加前に、文
献から知られている保護基、好ましくはアシルまたはウ
レタン保護基、例えばアセチル、ベンゾイル、第３ブト
キシカルボニル、第３ブチルまたはベンジルオキシカル
ボニルが導入される、そしてもし必要ならば、シクロ付
加後に再び文献から知られている方法により除去するこ
とができる。これらの保護基は、好ましくは、ペプチド
化学から知られている方法により導入される。すなわち
、例えば、Ｎ−第３ブトキシカルボニル基は、例えばト
リエチルアミンのようなアミンを使用して脂肪族エーテ
ル中で適当なアミンをジ第３ブチルジカーボネートと反
応させることにより導入される。

【００２７】容易にオリゴマー化する傾向のあるニトリ
ルオキシドの製造は、中間単離することなしに、反応成
分としての化合物ＶＩまたはＶＩＩの存在下において反
応系内で有利に実施される。Ｍｕｋａｉｙａｍａにより
ニトロ化合物を製造する場合は、芳香族イソシアネート
、例えばフェニルイソシアネートまたは好ましくは１，
４−フェニレンジイソシアネートまたはトルエン−２，
４−ジイソシアネートを、脱水に対して使用する。この
場合においては、反応成分に不活性である非プロトン性
溶剤または分散剤、例えば酢酸エチル、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ジアルキルエーテル、
テトラヒドロフラン、ハロゲン化炭化水素、例えばジク
ロロメタン、クロロホルムまたはジクロロエタン、炭化
水素、例えばヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、ト
ルエンまたは他の置換された芳香族溶剤中で実施するこ
とが好ましい。上述した溶剤の混合物も、また、適当で
ある。ヒドロキサモイルハライドからニトリルオキシド
を製造するのに、有機または無機塩基、例えば第３アミ
ン、アルカリ金属の炭酸塩または水酸化物が使用される
。この場合においては、反応は、好ましくは、上述した
場合によっては塩素化された脂肪族または芳香族炭化水
素または環状エーテルを包含する脂肪族エーテル中にお
いて有機塩基を使用して実施される。しかしながら、無
機塩基を使用する場合は、反応は、また、２−相溶剤混
合物、例えば酢酸エチル／水またはジクロロメタン／水
中で実施することができる。ニトリルオキシドの製造お
よびシクロ付加は、一般に、約−２０℃と＋８０℃との
間の温度、好ましくは０℃と＋４０℃との間の温度で実
施される。

【００２８】シクロ付加における反応成分は、好ましく
は、等モル量で使用されるが、オリゴマー化し易いニト
リルオキシドの場合においては、必要なオレフィンは、
また、１０倍過剰までの過剰な量で使用することができ
る。ヒドロキサモイルハライドからのニトリルオキシド
の放出に使用される塩基は、また、等モル量でまたは数
倍過剰で使用することができる。ニトリルオキシドを低
い一定の濃度で製造するために、注意深く比較的長時間
、好ましくは２〜２４時間にわたって塩基またはイソシ
アネートによる放出を行うことが好ましい。これは、有
利には、必要な一方の反応成分を残りの試薬を含有する
溶液に緩慢に滴加することにより実施することができる
。

【００２９】式Ｉａの置換分Ｒ１中に存在するアシルま
たはウレタン保護基の分裂は、普通、ペプチド化学から
既知の方法により実施される。好適に使用される第３ブ
トキシカルボニル基の場合においては、例えばアルコー
ル性塩酸またはトリフルオロ酢酸による酸分裂が好まし
い。他方において、ベンジルオキシカルボニル保護基は
、水素化分解によりまたはアルカリ性加水分解により除
去することができる。プロトンによる分解（ｐｒｏｔｏ
ｎｏｌｙｔｉｃ）の保護基除去に使用される酸は、この
場合においては有利には比較的大なる過剰で使用される
が、トリフルオロ酢酸を使用する場合においては、溶剤
としての純粋な酸の使用またはハロゲン化炭化水素、例
えばトリクロロメタンとの混合物としての純粋な酸の使
用が、反応を促進するために好ましい。ハロゲン化水素
酸を使用する場合は、そのアルコール性溶液、好ましく
はそのメタノール性またはエタノール性溶液が使用され
る。保護基の酸除去は、約０〜＋８０℃、好ましくは約
２０〜４０℃の温度範囲で実施することができる。ベン
ジルオキシカルボニル保護基の水素化分解分裂に適した
溶剤は、文献から知られている溶剤、例えば低級アルコ
ールまたは氷酢酸、好ましくはメタノールである。不均
質触媒、例えば炭素上のパラジウムが、触媒として好適
に使用される。水素添加は、約０〜＋８０℃の温度、好
ましくは室温で、水素添加オートクレーブ中で、常圧ま
たは水素過圧下で実施することができる。さらに、式Ｉ
ａおよびＩｂの基Ｒ２中に存在するエステル基は、酸ま
たは塩基アルカリによってそしてまたベンジルエステル
の場合においては水素化分解により分裂することができ
る。例えば（＋）−および（−）−メンチルエステルの
ような置換された環状エステルの場合においては、チオ
アニソールと一緒にしたトリフルオロ酢酸およびトリフ
ルオロメタンスルホン酸の混合物が実際に適当であるこ
とが証明されている〔Ｈ．　Ｙａｊｉｍａ等：Ｃｈｅｍ
．　Ｐｈａｒｍ．　Ｂｕｌｌ．　３４（１９８６），　
４３５６〜４３６１を参照されたい〕。第３ブチルエス
テルが使用された場合においては、Ｎ−第３ブトキシカ
ルボニル保護基の除去に対して上述した条件を有利に使
用することができ、その結果適当な構造ブロックを使用
した場合、複素環式基の両方の置換分の保護基を同時に
除去することができる。使用したアルキルエステルは、
また、好適には、水溶液または水性−アルコール溶液中
で等モル量〜５倍過剰のアルカリ金属の水酸化物を使用
するアルカリ性加水分解に当てる。３−アルコキシカル
ボニルイソキサゾリンおよびイソキサゾールの場合にお
いては、活性化エステル基のために、等モル量のアルカ
リ金属水酸化物および約０〜＋２０℃の温度で十分であ
るが、１個または２個以上のメチレン基を経て複素環式
環に結合しているエステル基は、より高い温度および（
または）大なる過剰のアルカリ金属水酸化物の形態のよ
りはげしい条件を必要とする。

【００３０】好ましくはアルコール保護基として使用さ
れた第３ブチルまたはテトラヒドロピラニル基の分裂に
当たっては、好ましくは、例えばトリフルオロ酢酸また
はアルコール性塩酸、好ましくはメタノール性塩酸のよ
うな酸が使用される。過剰の酸、または、トリフルオロ
酢酸の場合においては溶剤としての純粋な酸の使用は、
また、反応速度に対して正の影響を有している。約０〜
＋８０℃、好ましくは約２０〜４０℃の範囲が、反応温
度として適している。相当する遊離酸へのホスホン酸お
よびホスフィン酸エステルの変換は、有利には酸性条件
下で、好適には無水の媒質中で行われる。すなわち、例
えば、０．５〜４ノルマル、好ましくは２〜４ノルマル
の濃度の例えば酢酸のような有機酸中の臭化水素酸の２
〜１００倍過剰を使用することによって、約＋２０〜＋
５０℃の範囲の温度がおだやかに分裂に対して好適に使
用される。ホスホン酸ジエステルからホスホン酸半エス
テルそしてまたホスフィン酸エステルからホスフィン酸
を製造するためには、一般に、適当なエステルを、好ま
しくは、水性媒質中でアルカリ性加水分解に当てる。こ
の場合においては、有利には、水−混和性の低級アルコ
ールを使用してジエステルを溶解しそして次に１〜５ノ
ルマルの水性塩基、例えば水酸化ナトリウムを加える。 この塩基は、約０〜＋５０℃、特に約２０〜４０℃の温
度範囲で、化学量論的な量または１０倍までの過剰な量
、好ましくは２〜４倍の過剰な量で使用することができ
る。

【００３１】ニトリルオキシド部分に対するエステルお
よびアミン部分に対するウレタンまたはアシル保護基の
有利な組み合わせによって、官能酸および塩基を、一緒
にまたは別個にアルカリ、酸または水素化分解法の使用
によって遊離することのできる式ＩａおよびＩｂの複素
環式化合物を製造することができる。これらの保護基の
除去方法の若干については、上述した通りである。式Ｖ
ＩＩＩの置換できる置換分Ｗの置換（ここにおいては、
置換分は、好ましくはハロゲン原子である）に当たって
は、反応は、好ましくは約２〜５０倍過剰で使用される
第２アミンを使用して実施される。適当な溶剤は、シク
ロ付加の実施に対して上述した溶剤であり、そして液状
形態で存在するアミンの場合においては、アミンそれ自
体である。反応温度は、０℃〜使用した溶剤の沸点温度
、好ましくは、約０℃〜＋５０℃である。揮発性または
ガス状のアミンを使用する場合は、反応は、有利には、
過圧下オートクレーブ中で実施される。基Ｒ２中に例え
ばメチルまたはエチルエステルのような第１エステルを
含有する式ＶＩＩＩの化合物を使用する場合は、適当な
過剰のアミンおよび必要に応じて上昇した反応温度を使
用して、相当するアミド官能基へのエステルの同時的変
換を達成することもできる。

【００３２】Ｒ２中に遊離カルボン酸官能基を有する式
Ｉａの化合物は、カルボキシル基の活性化後に、反応成
分として第１および第２アミンを使用してそしてまたカ
ルボキシル−保護されたアミノ酸または低級ペプチドを
使用して相当するアミドに変換することができる。例え
ば、ヒドロキシベンゾトリアゾール／ジシクロヘキシル
カルボジイミド法〔Ｗ．　Ｋｏｅｎｉｇ，　Ｒ．　Ｇｅ
ｉｇｅｒ，　Ｃｈｅｍ．　Ｂｅｒ．　１０３（１９７０
），　７８８〜７９８および２０３４〜２０４０；Ｚ．
　Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．２１６（１９６６），　４
２６〕、プロパンホスホン酸（ＰＰＡ）による活性化〔
Ａｎｇｅｗ．　Ｃｈｅｍ．　Ｉｎｔ．　Ｅｄ．　１９（
１９８０）１３３〕またはメチルエチルホスホン酸無水
物（ＭＥＰＡ）による活性化〔米国特許４，４２６，３
２５〕のようなペプチド化学から知られている方法を、
活性化に対して有利に使用することができる。また、脂
肪族および環状エーテルに加えて溶剤として塩素化炭化
水素およびまた、ホルムアミドおよびジメチルホルムア
ミドおよび好ましくは、補助塩基として例えばトリエチ
ルアミン、Ｎ−エチルモルホリンまたはピリジンのよう
な第３級アミンを使用することができる。反応は、約−
１０℃〜＋５０℃、好ましくは約０℃〜＋２０℃の温度
範囲で実施される。 基Ｒ１中に遊離アミノ基そしてＲ２中に好ましくは保護
されたカルボキシル基を有する式Ｉａの化合物は、原理
的に同じ方法でアシル化することのできる窒素上で保護
されたアミノ酸、低級ペプチドおよび他のカルボン酸誘
導体を使用して、アミドまたはペプチドに変換すること
ができる。原理的にペプチド化学から知られている適当
な選択的保護基技術を使用した場合に、何れかの望まし
い追加的なアミノ酸を化合物ＩａのＲ１側鎖およびＲ２
側鎖に縮合させ得ることは明らかである。

【００３３】ペプチドまたは他のアシル誘導体が、遊離
アミノまたはカルボン酸官能基の形態にあることが望ま
れる場合は、相当する保護基は、すでに上述した方法で
単独でまたは一緒に除去することができる。すなわち、
例えば、脂肪族第１アルコール中で例えば塩酸または臭
化水素酸のような強酸を使用することによって、存在し
得る両Ｎ−ウレタン保護基を除去することができそして
また同時に例えばアルキル、第３ブチルまたはベンジル
エステルのようなＲ２中に存在するエステル基を使用し
たアルコールの相当するエステルにエステル交換するこ
とができる。

【００３４】式Ｉｂの化合物の合成に当たっては、酸素
上で適当に保護されたペンテン酸またはペンチン酸誘導
体およびニトロエタノール誘導体から出発して、Ｍｕｋ
ａｙａｍａによってＩａに対して記載した１，３−双極
性シクロ付加を原理的に使用することができる。上述し
たように酸素保護基を除去した後、ヒドロキシル官能基
を活性化誘導体に変換する。これは、例えば塩化チオニ
ルまたはオキシ塩化燐と反応させて３−クロロメチルイ
ソキサゾールまたはイソキサゾリンを得ることにより実
施される。この反応に使用される試薬は、等モル量でま
たは好ましくは５−倍過剰までの過剰な量で使用される
。適当な溶剤は、ハロゲン化炭化水素または好ましくは
脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテルまたはテトラ
ヒドロフランでありそして反応温度は約０〜＋６０℃、
好ましくは、約２０〜４０℃である。

【００３５】それから、この活性化された誘導体を、ア
ンモニアまたは適当に置換されたアミンと反応させて場
合によっては置換されている３−アミノメチル誘導体を
得る。この反応は、好ましくは、０℃〜使用した溶剤の
沸点の温度範囲において、低級アルコール、例えばメタ
ノールまたはエタノール中で２〜１００倍過剰のアミン
を使用して実施される。アルキルエステル−置換複素環
式化合物を使用する場合の同時的アミド形成を避けるた
めに、約０〜＋２０℃の温度および接触量のテトラブチ
ルアンモニウムアイオダイドの添加が、適当であること
が証明された。遊離カルボン酸官能基が５−位の置換分
において望まれる場合は、追加的に存在するエステル基
は上述したまたは文献から知られている方法により加水
分解することができる。それから、もしさらにカルボキ
シル置換分に対して反応を実施することを企図する場合
は、上述したＮ−保護基の１つの保護基による第１また
は第２アミノ基の前もっての保護が好ましい。保護基の
適当な選定によって、Ｉａに対して記載した基Ｒ１およ
びＲ２の種類は、また、式Ｉｂの化合物に対して集団的
に使用することができる。

【００３６】第４級アンモニウム誘導体への変換に当た
っては、Ｒ１中に第１、第２または第３アミノ基を有す
る式ＩａまたはＩｂの化合物を、好ましくは、約０℃〜
＋５０℃の温度で、双極性の非プロトン性溶剤、例えば
アセトン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルム
アミドまたは例えばメタノールまたはエタノールのよう
な低級アルコールと水との混合物中で、過剰のアルキル
化剤、例えばハロゲン化アルキル、メシレートまたはト
シレート、好ましくは沃化アルキルおよび塩基、例えば
アルカリ金属の炭酸塩または水酸化物と反応させる。好
ましい沃化アルキルの使用の場合においては、得られた
テトラアルキルアンモニウムアイオダイドは、直接薬理
学的使用に対して供給することができる。

【００３７】式ＩａおよびＩｂの化合物が、ジアステレ
オ異性形態またはエナンチオマー形態で存在する場合お
よび選定した合成においてそれらの混合物として得られ
る場合は、純粋な立体異性体への分割は、場合によって
はキラル性の支持物質上のクロマトグラフィーによって
、または、式ＩａおよびＩｂのラセミ化合物が、塩形成
することができる場合は、補助剤として光学的に活性な
塩基または酸を使用して形成されたジアステレオマー塩
の分別結晶により実施される。式Ｉａのペプチドまたは
キラルアルコールのエステルの場合においては、エナン
チオマー的に純粋な形態でとり入れられたアミノ酸また
はアルコール基のキラリティーは、ジアステレオマーの
分割に対して利用することができる。５−位に不斉炭素
原子を有する一般にラセミ体として得られた２−イソキ
サゾリンのエナンチオマーの薄層またはカラム−クロマ
トグラフィー分割に対する適当したキラル固定相は、例
えば変性したシリカゲル支持体〔いわゆる、ピルクル相
（Ｐｉｒｋｌｅ　ｐｈａｓｅｓ）〕および高分子量の炭
水化物、例えばトリアセチルセルロースである。分析の
目的に対して、当業者に知られている適当な誘導体の後
に、キラル固定相上のガス−クロマトグラフィー法を使
用することもできる。ラセミカルボン酸、ホスホン酸お
よびホスフィン酸のエナンチオマー分割に当たっては、
光学的に活性な塩基、例えば（−）−ニコチン、（＋）
−および（−）−フェニルエチルアミン、キニン塩基、
Ｌ−リジンまたはＬ−およびＤ−アルギニンのような一
般に商業的に入手できる塩基を使用して異なる溶解度の
ジアステレオマー塩を形成させ、低い溶解性の成分を固
体として単離し、より容易に溶解性のジアステレオマー
を母液から沈殿させそしてこのようにして得られたジア
ステレオマー塩から普通の方法によって純粋なエナンチ
オマーを得る。原理的に同じ方法で、光学的に活性な酸
、例えば（＋）−樟脳−１０−スルホン酸、場合によっ
てはヒドロキシ−置換されたＤ−およびＬ−酒石酸、Ｄ
−およびＬ−乳酸および（＋）−および（−）−マンデ
ル酸を使用して、式ＩａおよびＩｂのラセミアミノ化合
物を純粋なエナンチオマーに変換することができる。こ
の目的に対して使用されるアミノ化合物のキラルエステ
ルの使用は、しばしば分別結晶によるジアステレオマー
塩の分割を有利にする。

【００３８】活性化合物として、もし適当である場合は
立体異性体的に純粋な形態でおよび（または）生理学的
に許容し得る塩として、式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃ

【化４
２】 ｛上記式において、Ｒ１は、２−、３−または４−ピリ
ジルまたは式ＩＩ

【化４３】 〔式中、Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して水素または
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｒ５は、遊離電子対また
は水素であり、Ｒ６およびＲ７は、相互に独立して、水
素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキ
ル、Ｃ６〜Ｃ１２−アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
カルバムイミドイル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル
、Ｃ１〜Ｃ４−アルケニルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−ア
ルキルオキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１２−アリール−Ｃ
１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリー
ル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ
１０−アリールカルボニルまたは天然に存在するα−ア
ミノ酸またはγ−アミノ酪酸（Ｇａｂａ）の基（これら
はＣ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ア
ミノまたはニトロにより置換されていてもよい）であり
、または Ｒ６およびＲ７は、これらを結合している窒素原子と一
緒になって、５〜７−員の複素環式基（炭素原子は硫黄
、酸素または窒素原子により置換されていてもよい）を
形成し、または Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、相互に独立してＣ１〜Ｃ４−
アルキルまたはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルであるかま
たはＲ５はＣ１〜Ｃ４−アルキルでありそしてＲ６およ
びＲ７はこれらを結合している窒素原子と一緒になって
５〜７−員の複素環式基を形成するかまたはＲ５、Ｒ６
およびＲ７は、これらを結合している窒素原子と一緒に
なって６〜１２−員の二環式複素環式基を形成する〕の
基であり、 〔式中、ｎは０または１〜４の整数であり、Ｘは、ヒド
ロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシ、カルボキシル
、ハロホルミル、ホルミル、オキシイミノ、Ｃ１〜Ｃ１
２−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル
またはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルオキシカルボニル（
これらは１個または複数個のＣ１〜Ｃ６−アルキルによ
り置換されていてもよい）、またはペプチド結合により
天然に存在するα−アミノ酸、γ−アミノ酪酸またはジ
ペプチドに結合しているカルボニル、またはアミノカル
ボニル（アミノは１個または２個のＣ１〜Ｃ６−アルキ
ルにより置換されていてもよくまた１個のフェニル−Ｃ
１〜Ｃ６−アルキルにより置換されていてもよくまたは
両アミノ基はこれらを結合している窒素原子と一緒にな
って５〜７−員の複素環式基（炭素原子は酸素または窒
素原子により置換されていてもよい）を形成していても
よい）であり、またはＸは、式ＩＶ

【化４４】 （式中、ＹおよびＺは、相互に独立して、ヒドロキシル
、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルオ
キシである）の基である〕の基であり、そしてＡは、Ｃ
，Ｃ−単一結合またはＣ，Ｃ−二重結合である｝の化合
物を含有する薬学的組成物を、活性化合物それ自体マイ
クロカプセルとして、活性化合物相互の混合物としてま
たは好ましくは、薬学的に適当な賦形剤、希釈剤および
（または）他の補助剤と組み合わせて、非経口的、直腸
的または経口的に投与することができる。適当な固体ま
たは液状の薬学的製剤は、例えば顆粒、粉剤、被覆錠剤
、錠剤、（マイクロ）カプセル、坐剤、シロップ、エリ
キサー、懸濁液、乳濁液、滴下剤または注射用溶液、お
よび持続性の活性化合物の製剤である。このような製剤
において、賦形剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、膨潤剤、
滑走剤または滑沢剤、風味剤、甘味剤または可溶化剤の
ような補助剤を使用することができる。普通使用される
補助剤としては、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラ
クトース、マンニトールおよび他の糖、タルク、乳汁蛋
白、ゼラチン、澱粉、セルロースおよびその誘導体、動
物および植物油例えば肝油、ヒマワリ油、落花生油また
は胡麻油、ポリエチレングリコールおよび溶剤、例えば
滅菌水、生理食塩溶液および一価または多価アルコール
、例えばグリセロールをあげることができる。式Ｉａお
よびＩｂの強酸のカルボン酸、ホスホン酸およびホスフ
ィン酸の水溶液の製造に当たっては、有利には、活性化
合物を、それが生理学的に許容し得るｐＨを有する塩形
態で存在するように処方する。

【００３９】薬学的製剤は、好ましくは、それぞれの単
位が、活性成分として、もし適当である場合は立体異性
体的に純粋な形態および（または）塩形態の式Ｉａおよ
びＩｂの少なくとも１種の化合物の特定の投与量を含有
している投与単位として製造しそして投与することがで
きる。錠剤、カプセル、被覆錠剤または坐剤のような固
体の投与単位においては、この投与量は、約１，０００
ｍｇまで、好ましくは約５０〜３００ｍｇとなすことが
できそしてアンプル中の注射溶液においては、約３００
ｍｇまで、好ましくは約１０〜１００ｍｇとなすことが
できる。 約７０ｋｇの体重の成人患者の治療に当たっては、式Ｉ
ａおよびＩｂの化合物の活性度によって、経口投与に際
しては活性化合物約５０〜３，０００ｍｇ、好ましくは
約１５０〜１，０００ｍｇの１日当たりの投与量そして
静脈内投与に際しては約５０〜１，０００ｍｇ、好まし
くは約１００〜３００ｍｇの１日当たりの投与量が、ヒ
トおよび動物に適用される。しかしながら、ある状況下
においては、より高いまたはより低い１日当たりの投与
量もまた適当している。１日当たりの投与量の投与は、
単一の投与単位の形態で一度投与することによってまた
はさもなければいくつかのより小さな投与単位の形態で
一度投与することによってまたは特定の間隔で分割した
投与量を反復することによって実施することができる。 最後に、式ＩａおよびＩｂの化合物、該化合物の場合に
よっては立体異性体および（または）適当である場合は
該化合物の生理学的に許容し得る塩は、上述した薬学的
製剤の製造に際して、他の適当な活性化合物、例えば循
環促進物質、血小板凝集阻害剤、栓球凝集阻害剤、およ
びカルシウムアンタゴニストと一緒にすることもできる
。

【００４０】以下の実施例は、本発明の範囲を限定する
ことなしに、本発明を説明するために示すものである。

【００４１】以下に記載した化合物の構造は、元素分析
、ＩＲ、１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル
により確認した。以下に示したＮＭＲスペクトルのｄ値
は、ｐｐｍでそしてカップリング恒数ＪはＨｚで示す。 以下に記載した製造実施例の構造式は表１〜表５に示さ
れる通りである。

【００４２】

【表１】

【００４３】

【表２】

【００４４】

【表３】

【００４５】

【表４】

【００４６】

【表５】

【００４７】実施例１ ３−カルボキシ−５−アミノメチルイソキサゾール（ａ
）　　Ｎ−第３ブトキシカルボニルプロパルギルアミン プロパルギルアミン２４ｇ（０．４４モル）およびトリ
エチルアミン４４．５ｇ（０．４４モル）を、はじめに
、ジエチルエーテル３５０ｍ１に導入し、ジエチルエー
テル１５０ｍ１中のジ−第３ブチルジカーボネート９６
ｇ（０．４４モル）の溶液を、氷冷しながら、滴加しそ
してそれから混合物を室温で約２時間撹拌する。それを
、飽和塩化アンモニウム溶液でｐＨが６になるまで洗浄
しそして次に水で洗浄する。乾燥および濃縮後、生成物
をフリーザーコンパートメント中において石油エーテル
から結晶化させる。収量：６２ｇ。融点：４１℃。

【００４８】（ｂ）　　エトキシカルボニルニトリルオ
キシドによるシクロ付加 文献の操作〔Ｇ．Ｓ．　Ｓｋｉｎｎｅｒ、　Ｊ．　Ａｍ
．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　４６（１９２４）、７３１
〕により、グリシンエチルエステル塩酸塩から出発して
エチルクロロオキシミドアセテートを製造する。この生
成物１４．５５ｇ（０．０９６モル）を、テトラヒドロ
フラン１００ｍ１に溶解して、室温で５時間の間に、ジ
エチルエーテル４００ｍ１中の（ａ）からの保護された
プロパルギルアミン１７．０７ｇ（０．１１モル）およ
びトリエチルアミン１１．１４ｇ（０．１１モル）の溶
液に滴加する。混合物を、一夜撹拌し、希塩化アンモニ
ウム溶液および水で洗浄し、乾燥し次に真空濃縮する。 収量：２５ｇ。生成物であるエチル５−第３ブトキシカ
ルボニルアミノメチルイソキサゾール−３−カルボキシ
レートを、酢酸エチル／石油エーテルからの結晶化によ
り精製して融点７２℃の生成物を得る。

【００４９】（ｃ）　　カルボン酸エステルの加水分解
（ｂ）からの生成物９．７５ｇ（０．０３６モル）を、
エタノール８０ｍ１に溶解し、１Ｎ　ＮａＯＨ　７５ｍ
１を加えそして混合物を、加水分解が完了するまで、Ｔ
ＬＣ検査しながら、室温で撹拌する。エタノールを真空
除去した後、混合物を希塩酸を使用して酸性にしてｐＨ
２〜３となし、ジクロロメタンまたは酢酸エチルで数回
抽出し、少量の水で洗浄し、乾燥し次に濃縮する。ジエ
チルエーテル／石油エーテルから結晶化して、融点１２
０〜１２１℃の分析的に純粋な生成物７．１８ｇを得る
。

【００５０】（ｄ）第３ブトキシカルボニル保護基の分
裂 （ｃ）からの生成物６．９ｇを、ジクロロメタン１２５
ｍ１に溶解し、トリフルオロ酢酸約２５ｍ１を、氷冷し
ながら加え、そしてそれから混合物を、反応が完了する
まで、ＴＬＣ検査しながら、室温で撹拌する。真空濃縮
後、過剰のトリフルオロ酢酸を、エントライナーとして
ジクロロメタンを使用して、数回除去しそして残留する
固体残留物を、ジエチルエーテルとともに十分に撹拌す
る。５−アミノメチル−３−カルボキシイソキサゾール
の分析的に純粋なトリフルオロ酢酸塩が得られる。ベタ
インへの変換に当っては、この塩を水に溶解し、溶液を
希アンモニア溶液を使用してｐＨ７に調節しそしてアセ
トンの徐々な添加によってベタインを沈殿させる。融点
：１５３℃。

【００５１】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６中のトリフ
ルオロ酢酸塩）：δ＝４．５（ｓ，　２Ｈ，　ＣＨ２−
Ｎ）、　７．１（ｓ，１Ｈ，　４−Ｈ）、　９．４（ｖ
ｂ、　５−酸性Ｈ）。

【００５２】実施例２ ５−ベンジルアミノメチル−３−カルボキシイソキサゾ
ール実施例１（ａ）に記載したようにして、Ｎ−ベンジ
ルプロパルギルアミンをジ−第３ブチルジカーボネート
によって保護する。エトキシカルボニルニトリルオキシ
ドによるシクロ付加、エステル基の加水分解、Ｎ−保護
基の除去および初期に得られたトリフルオロ酢酸塩から
のベタインの沈殿を、実施例１（ｂ）〜１（ｄ）に記載
したように実施する。得られた分析的に純粋な生成物は
、１２８℃の融点を有する。

【００５３】１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ／ＮａＯＤ中のベタ
イン）：δ＝３．６および３．７（２ｓ，　それぞれ２
Ｈ，　２ＣＨ２）、　６．３（ｓ，　１Ｈ，　４−Ｈ）
、　７．０〜７．３（ｍ，　５　アリールＨ）。

【００５４】実施例３ ５−ピロリジノメチル−３−ピロリジノカルボニル−２
−イソキサゾリン　塩酸塩 （ａ）　　臭化アリルによるシクロ付加臭化アリル４８
．３９ｇ（０．４モル）およびエチルクロロオキシミド
アセテート４５．４７ｇ（０．３モル）を、はじめにジ
エチルエーテル７００ｍ１に導入しそしてエーテル２０
０ｍ１中のトリエチルアミン３５．４４ｇ（０．３５モ
ル）を、６時間の間に滴加する。混合物を一夜撹拌し、
沈殿した塩を濾去しそして濾液を希塩化アンモニウム溶
液および水で中性点まで洗浄する。乾燥および濃縮後、
５−ブロモメチル−３−エトキシカルボニル−２−イソ
キサゾリン６５ｇを得る。これを、ジエチルエーテル／
石油エーテルから再結晶化する。融点：５４℃。

【００５５】（ｂ）　　ピロリジンとの置換反応（ａ）
からの生成物１１．８ｇ（０．０５モル）を、エタノー
ル２００ｍ１およびピロリジン８２ｍ１に溶解しそして
混合物を２．５時間加熱還流する。真空濃縮後、残留物
を２Ｎ塩酸にとりそして溶液をジエチルエーテルで洗浄
し、水性相を中性にし次にジクロロメタンで数回抽出し
、有機相を乾燥しそして濃縮し、そして最後に所望の生
成物を、エタノール性塩酸の添加により、ジエチルエー
テルから沈殿する。２０７℃の融点の分析的に純粋な塩
酸塩１０．７ｇが得られる。

【００５６】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３中の塩酸塩）：
δ＝１．８〜２．４（ｍ，　８Ｈ，　４ＣＨ２）、　２
．８〜４．０（ｍ，　１２Ｈ，４−Ｈおよび４ＣＨ２−
Ｎ）、　５．３〜５．９（ｍｃ，　１Ｈ，　５−Ｈ）。

【００５７】実施例４ ５−アミノメチルイソキサゾール−３−酢酸（ａ）　　
エチル３−ヒドロキシイミドプロピオネートギ酸エチル
および酢酸エチルから出発して、合成を文献の操作（米
国特許３，４９９，２７８）と同様に実施する。

【００５８】（ｂ）　　Ｎ−第３ブトキシカルボニルプ
ロパルギルアミンによるシクロ付加 （ａ）からの生成物６．６ｇ（０．０５モル）を、はじ
めに０℃でジクロロメタン１００ｍ１に溶解しそしてジ
クロロメタン２０ｍ１中の次亜塩素酸第３ブチル６ｇ（
０．０５５モル）の溶液を３０分の間に滴加する。混合
物を、冷却浴の除去後１時間撹拌し、ジクロロメタン５
０ｍ１中のＮ−第３ブトキシカルボニルプロパルギルア
ミン７．８ｇ（０．０５モル）の溶液を加え、次にジク
ロロメタン１００ｍ１中のトリエチルアミン８．３ｍ１
（０．０６モル）の溶液を６時間の間に滴加しそして混
合物を一夜撹拌する。反応溶液を水、希クエン酸および
再び水で洗浄し、乾燥し次に濃縮する。油１４．２ｇを
得る。この油は、さらに、溶離剤として第３ブチルメチ
ルエーテルおよび石油エーテル（１：１）を使用して、
シリカゲル上でクロマトグラフィー処理することにより
精製することができる。

【００５９】（ｃ）　　エチルエステルの加水分解およ
びＮ−保護基の分裂 これらの２つの工程は、実施例１（ｃ）および１（ｄ）
と同様にして実施する。油として残留する生成物のトリ
フルオロ酢酸塩をアセトンに溶解し、アルコール性アン
モニア溶液を使用してｐＨ５〜６に調節し次に沈殿した
ベタインを吸引濾去し次に真空乾燥する。工程（ｂ）の
８ｇから出発して、融点２１６℃の分析的に純粋なベタ
イン３．５ｇを得る。

【００６０】１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ中のベタイン）：δ
＝３．６（ｓ，　２Ｈ，　ＣＨ２）、　４．３（ｓ，　
２Ｈ，　ＣＨ２−Ｎ）、　６．５（ｓ，　１Ｈ，　４−
Ｈ）。

【００６１】以下の実施例５〜１１のシクロ付加工程に
おいては、ニトロ酪酸構造ブロックは、イソシアネート
によって、Ｍｕｋａｉｙａｍａ〔Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅ
ｍ．　Ｓｏｃ．　８２（１９６０）、５３３９〜５３４
２）の方法の変形法により脱水する。アクリル酸誘導体
およびニトロメタンから出発する合成ルートは、商業的
に入手できない誘導体の代表的なものであるベンジルニ
トロブチレートに対する例により以下に記載する。適当
に置換されたビニルホスホン酸およびビニルホスフィン
酸エステルを使用することによって、この方法はまた、
４−ニトロプロピルホスフィン酸およびホスホン酸誘導
体に適用することもできる。

【００６２】ベンジルアルコール２８６ｇ（２．６５モ
ル）およびトリエチルアミン３６６ｍ１（２．６５モル
）を、はじめに、氷冷しながら第３ブチルメチルエーテ
ル３ｌに導入する。塩化アクリロイル２４０ｇ（２．６
５モル）を滴加し、混合物を室温で２時間撹拌し、次に
有機相を水で数回洗浄し、乾燥しそして真空濃縮する。 定量的収量で得られたアクリル酸ベンジルを、７０℃の
浴温でニトロメタン２．５ｌおよび１，８−ジアザビシ
クロ−〔５．４．０〕ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）１
０ｍ１の最初に導入された溶液に滴加する。微量のアク
リル酸のために降下するｐＨは、適量のＤＢＵの添加に
より一定に保持される。発熱反応（９０℃への温度増大
）がしずまった後に、混合物を６０分冷却し、希水性塩
酸および水で数回洗浄し、乾燥し次に真空濃縮し、帯赤
色の褐色の油４６４ｇを得る。このものは、さらに精製
することなしにシクロ付加に使用することができる。

【００６３】例えば、以下に示すニトロ化合物を同じ方
法で製造することができる。

【００６４】第３ブチル４−ニトロブチレート（＋）−
および（−）−メンチル４−ニトロブチレートシス−（
３，３，５）−トリメチルシクロヘキシル４−ニトロブ
チレート ジメチルおよびジエチル３−ニトロプロピルホスホネー
ト（ビニルホスホン酸エステルから出発して）エチル３
−ニトロプロピル−ｐ−メチルホスフィネート（エチル
ビニル−ｐ−メチルホスフィネートから出発して）。

【００６５】実施例５ ベンジル５−アミノメチルイソキサゾール−３−プロピ
オネート塩酸塩（ａ）　　シクロ付加 はじめに、Ｎ−第３ブトキシカルボニルプロパルギルア
ミン７８ｇ（０．５モル）を、トリエチルアミン２．５
ｍ１およびフェニレンジイソシアネート９６ｇ（０．６
モル）と一緒に、７０℃のトルエン２ｌに導入する。ト
リエチルアミン２．５ｍ１を加えた上述したベンジル４
−ニトロブチレート１１２ｇ（０．５モル）を、５時間
にわたって滴加する。混合物を、室温で一夜撹拌しそし
て沈殿した尿素を吸収濾去しそしてジクロロメタンで洗
浄する。濃縮後、残留する油状粗製生成物２００ｇをさ
らに、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：石
油エーテル／第３ブチルメチルエーテル混合物）により
精製する。

【００６６】（ｂ）　　Ｎ−保護基の除去（ａ）で得ら
れた生成物２５ｇ（０．０６４モル）を室温で、ガスの
形成が止むまで（約１時間）ジクロロメタン３７５ｍ１
中のトリフルオロ酢酸７５ｍ１の溶液で処理する。濃縮
後残留するトリフルオロ酢酸塩を、メタノールにとりそ
してエーテル性塩酸の添加により塩酸塩を沈殿させそし
てこれをメタノール／第３ブチルメチルエーテルから再
結晶化することにより分析的に純粋な形態に変換するこ
とができる。収量：１５ｇ。融点：１７２℃。

【００６７】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６中の塩酸塩
）：δ＝２．８〜３．０（ｍ，　４Ｈ，　２ＣＨ２）、
　４．２（ｓ，　２Ｈ，　ＣＨ２−Ｎ）、　５．１（ｓ
，　２Ｈ，　ＣＨ２−Ｏ）、　６．６（ｓ，　１Ｈ，　
４−Ｈ）、　７．２５〜７．４５（ｍ，　５　アリール
−Ｈ）。

【００６８】表６、表７に示した式Ｉａ（ＡはＣ，Ｃ−
二重結合である）の実施例６〜１１は、実施例５と同様
にして、Ｎ−第３ブトキシカルボニルプロパルギルアミ
ンによる適当に置換されたニトロ化合物のシクロ付加お
よびＮ−保護基の除去により合成される。

【００６９】

【表６】

【００７０】

【表７】

【００７１】実施例１２ ５−アミノメチルイソキサゾール−３−プロピオン酸実
施例５に記載したようにして、第３ブチル４−ニトロブ
チレートおよびＮ−第３ブトキシカルボニルプロパルギ
ルアミンから出発して、シクロ付加を実施する。得られ
た粗製生成物を、実施例５（ｂ）と同様にして、ジクロ
ロメタン中のトリフルオロ酢酸の過剰で処理する。エス
テルおよびウレタン保護基の両者の分裂が、同時に行わ
れる。濃縮後残留する残留物をアセトンにとり、溶液を
活性炭で処理しそして濾過し次にｐＨを濃アンモニア溶
液を使用して６に調節する。ベタインとして析出した生
成物を約２４時間後に吸引濾去し、アセトンで洗浄し次
に乾燥する。もし必要ならば、それを水／アセトンから
再結晶化することができる。融点：２１８℃（分解）。

【００７２】１Ｈ−ＮＭＲ（１Ｎ　ＮａＯＤ中のベタイ
ン）：δ＝２．５および２．９（それぞれｔ，　２Ｈ，
　Ｊ＝７．５，−ＣＨ２−ＣＨ２−）、　３．９（ｓ，
　２Ｈ，　ＣＨ２−Ｎ）、　６．３（ｓ，　１Ｈ，　４
−Ｈ）。

【００７３】実施例１３ ５−（１−アミノ−１−メチルエチル）イソキサゾール
−３−プロピオン酸 実施例１（ａ）に記載したようにして第３ブトキシカル
ボニル保護基を、３，３−ジメチルプロパルギルアミン
に具備させる。第３ブチル４−ニトロブチレートを使用
して、シクロ付加を実施例５（ａ）に記載したように実
施する。実施例１２と同様に、保護基を除去しそしてト
リフルオロ酢酸塩をベタインに変換して、融点２１９℃
の分析的に純粋な生成物を得る。

【００７４】１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ中のベタイン）：δ
＝１．７（ｓ，　６Ｈ，　２ＣＨ３）、　２．５および
２．９（それぞれｔ，　２Ｈ，　Ｊ＝７．５，　−ＣＨ
２−ＣＨ２−）、　６．４（ｓ，　１Ｈ，　４−Ｈ）。

【００７５】実施例１４ ５−ベンジルアミノメチルイソキサゾール−３−プロピ
オン酸実施例２と同様にしてＢＯＣ保護基を具備したＮ
−ベンジル−Ｎ−第３ブトキシカルボニルプロパルギル
アミンを、実施例５（ａ）に記載したように第３ブチル
４−ニトロブチレートと反応させ、次に実施例１２と同
様にして保護基を除去しそして生成物をベタインとして
沈殿させる。融点：１５３℃。

【００７６】１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４中のベタイ
ン）：δ＝２．７および３．０（それぞれｔ，　２Ｈ，
　Ｊ＝７．５、−ＣＨ２−ＣＨ２−）、　３．８５およ
び３．９３（それぞれｓ，　２Ｈ，　２ＣＨ２−Ｎ）、
　６．２（ｓ，　１Ｈ，　４−Ｈ）、　７．２〜７．４
（ｍ，　５　アリール−Ｈ）。

【００７７】実施例１５ ５−ジメチルアミノメチルイソキサゾール−３−プロピ
オン酸 実施例５（ａ）に記載したように、Ｎ，Ｎ−ジメチルプ
ロパルギルアミンおよび第３ブチル４−ニトロブチレー
トから出発してシクロ付加を実施例する。実施例１２と
同様にして、第３ブチルエステル基の除去を実施する。 得られた粗製生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフ
ィー（溶離剤：１％のアンモニア水を添加した第３ブチ
ルメチルエーテル／メタノール混合物）により精製し、
次にそれからｐＨをトリフルオロ酢酸により６．５に調
節することによりベタインをアセトンから沈殿させる。 融点：８５℃。

【００７８】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６中のベタイ
ン）：δ＝２．２（ｓ，　６Ｈ，　２　Ｎ−Ｍｅ）、　
２．６および２．７６（それぞれｍｃ，　２Ｈ，　−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−）、　３．６（ｓ，　２Ｈ，　ＣＨ２−
Ｎ）、　６．３（ｓ，　１Ｈ，　４−Ｈ）。

【００７９】実施例１６ ２−（５−アミノメチルイソキサゾール−３−イル）エ
チル−２−（ｐ−メチル）ホスフィン酸塩酸塩実施例１
０からの生成物５ｇ（０．０１９モル）を、室温で約７
０時間氷酢酸中のＨＢｒの３３％の濃度の溶液で処理す
る。真空濃縮後、残留物をアセトンとともに十分に撹拌
しそしてそれからアセトン／水から再結晶化する。収量
：臭化水素酸塩３ｇ。融点：１９８℃。

【００８０】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６中の臭化水
素酸塩）：δ＝１．３（ｄ，　Ｊ＝１４，　３Ｈ，　Ｐ
−Ｍｅ）、　１．９５および２．８５（それぞれｍｃ，
　２Ｈ，　−ＣＨ２−ＣＨ２−）、　４．３（ｓ，　２
Ｈ，　ＣＨ２−Ｎ）、　６．６（ｓ，　１Ｈ，　４−Ｈ
）、　８．５５（４　酸性Ｈ）。

【００８１】実施例１７ ５−アセトアミドメチルイソキサゾール−３−プロピオ
ン酸 実施例１２からの生成物７ｇ（０．０４１３モル）をつ
よく撹拌しながら、ピリジン（４０ｍ１中の無水酢酸７
０ｍ１の溶液に懸濁する。出発物質は、徐々に溶解する
。反応の完了（ＴＬＣ検査）後、混合物を真空濃縮し、
そして生成物をアセトンから結晶化させる。収量：５．
５ｇ。融点：１３４℃。

【００８２】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６中において
）；δ＝１．９（ｓ，　３Ｈ，　Ａｃ）、　２．８〜３
．０５（ｍ，　４Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−）、　４．３
（ｄ，　Ｊ＝６，　２Ｈ，　ＣＨ２−Ｎ）、　６．３（
ｓ，　１Ｈ，　４−Ｈ）、　８．５（ｔ，　Ｊ＝６，　
１Ｈ，　ＮＨ）。

【００８３】実施例１８ （−）−メンチル５−トリメチルアンモニオメチルイソ
キサゾール−３−プロピオネートアイオダイド実施例８
からの生成物９．６ｇ（０．０２モル）を、はじめに、
炭酸カリウム１６．６ｇ（０．１２モル）と一緒にアセ
トン２５０ｍ１に導入する。沃化メチル６．２５ｍ１（
０．１モル）を滴加した後、混合物を室温で３日間撹拌
する。沈殿した塩を濾去し、濾液を濃縮しそして残留物
を水から結晶化する。収量：６．５ｇ。融点：１３１℃
（分解）。

【００８４】〔α〕Ｄ２０＝−４０．０°（エタノール
中ｃ＝１） １Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４中のアイオダイド）；δ
＝０．７（ｄ，　Ｊ＝７，　３Ｈ，　Ｍｅ）、　０．８
５〜２．０５（ｍ，　１５Ｈ，　２Ｍｅ，　３ＣＨ２，
　３ＣＨ）、　２．７７および３．０５（それぞれｍｃ
，　２Ｈ，　−ＣＨ２−ＣＨ２−）、　３．２（ｓ，　
９Ｈ，　ＮＭｅ３＋）、　４．７（ｍｃ，　１Ｈ，　Ｃ
ＨＯ）、　４．９（ｓ，　２Ｈ，　ＣＨ２−Ｎ）、　６
．８５（ｓ，　１Ｈ，　４−Ｈ）。

【００８５】実施例１９ （＋）−メンチル５−トリメチルアンモニオメチルイソ
キサゾール−３−プロピオネートアイオダイド実施例１
８に記載したように、実施例７からの生成物を沃化メチ
ルと反応させそして生成物を水から結晶化させる。融点
：１３０℃。

【００８６】〔α〕Ｄ２０＝＋３９．３°（エタノール
中ｃ＝１） １Ｈ−ＮＭＲ：実施例１８の通り。

【００８７】実施例２０ （＋）−メンチル５−（Ｌ−フェニルアラニルアミノ）
メチル−イソキサゾール−３−プロピオネート塩酸塩（
ａ）　　ペプチドカップリング 実施例７からの塩基１２．８ｇ（０．０４２モル）を、
はじめに、テトラヒドロフラン２００ｍ１に導入する。 Ｎ−第３ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン１
１．０５ｇ（０．０４２モル）およびＮ−エチルモルホ
リン２６．７ｍ１（０．２１モル）を添加した後、ジク
ロロメタン中のプロパンホスホン酸無水物の５０％の濃
度の溶液２６．９ｍ１（＝０．０４２モル）を０℃で滴
加しそしてそれから混合物を、室温に加温しながら、４
時間撹拌する。それを酢酸エチルでうすめそして有機相
をクエン酸および水で洗浄し、乾燥し次に濃縮する。生
成物を、第３ブチルメチルエーテル／石油エーテルから
結晶化させる。収量：１７．５ｇ。融点：１２２℃。（
ｂ）　　保護基の分裂 実施例５（ｂ）に記載したように、Ｎ−保護基の除去を
実施する。残った残留物を酢酸エチルにとりそして１Ｎ
水酸化ナトリウム溶液と一緒に振盪することにより塩基
に変換し、これを石油エーテルから結晶化させる。

【００８８】分析的に純粋な塩酸塩を、エーテル性塩酸
によりメタノールから沈殿させることができる。融点は
１４８℃である。

【００８９】〔α〕Ｄ２０＝＋１５．９°（水中ｃ＝１
）１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４中における塩酸塩）；
δ＝０．７（ｄ，　３Ｈ，　Ｊ＝７，　Ｍｅ）、　０．
７５〜２．０（ｍ，　１５Ｈ，　２Ｍｅ，　３ＣＨ２，
　３ＣＨ）、　２．７および２．９５（それぞれｍｃ，
　２Ｈ，　−ＣＨ２−ＣＨ２−）、　３．０〜３．３（
ｍｃ，　２Ｈ，　Ｐｈ−ＣＨ２）、　４．１（ｍｃ，　
１Ｈ，　ＣＨＮ）、　４．３５〜４．８（ｍｃ，　３Ｈ
，　ＣＨＯおよびＣＨ２−Ｎ）、　６．１（ｓ，　１Ｈ
，　４−Ｈ）、　７．２〜７．４５（ｍ，５　アリール
−Ｈ）。

【００９０】実施例２１ （−）−メンチル５−（Ｌ−フェニルアラニルアミノ）
メチルイソキサゾール−３−プロピオネート塩酸塩実施
例８からの生成物から出発して、実施例２０と同様に、
ペプチドカップリングおよび保護基分裂を実施する。塩
酸塩として沈殿した生成物は、１３５℃の融点を有す。

【００９１】〔α〕Ｄ２０＝−４３．５°（水中ｃ＝１
）１Ｈ−ＮＭＲ：実施例２０の通り。

【００９２】実施例２２ メチル５−（Ｌ−フェニルアラニルアミノ）メチルイソ
キサゾール−３−プロピオネート塩酸塩実施例１１の生
成物から出発して、実施例２０と同様に、ペプチドカッ
プリングおよび保護基分裂を実施する。塩酸塩として沈
殿した生成物は、１３５℃の融点を有す。

【００９３】〔α〕Ｄ２０＝＋３．６°（水中ｃ＝１）
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＭｅＯＨ−ｄ４中における塩酸塩）；
δ＝２．６５および２．９（それぞれｍｃ，　２Ｈ，−
ＣＨ２−ＣＨ２−）、　３．１（ｍｃ，　２Ｈ，　Ｐｈ
−ＣＨ２）、　３．６３（ｓ，　３Ｈ，　ＯＭｅ）、　
４．０３（ｔ，　Ｊ＝７．５，　１Ｈ，　ＣＨＮ）、　
４．３〜４．５５（ＡＢ，　Ｊ＝１６，　２Ｈ，　ＣＨ
２−Ｎ）、　６．０（ｓ，　１Ｈ，４−Ｈ）、　７．１
〜７．４（ｍ，　５　アリール−Ｈ）。

【００９４】実施例２３ ５−グアニジノメチルイソキサゾール−３−プロピオン
酸実施例１２からの生成物６．８ｇ（０．０４モル）を
、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液４０ｍ１に溶解しそして固
体形態のＳ−メチルイソチオ尿素ハイドロジエンサルフ
ェート５．５６ｇ（＝尿素０．０４モル）を加える。混
合物を、室温で２４時間撹拌しそしてこの間に徐々に析
出した生成物を吸引濾去しそして十分に洗浄する。収量
：２．８ｇ。融点：＞２９７℃。

【００９５】１Ｈ−ＮＭＲ（ＴＦＡ−ｄ１中におけるベ
タイン）；δ＝２．９５および３．２２（それぞれｍｃ
，　２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−）、　４．７（ｓ，　２
Ｈ，　ＣＨ２−Ｎ）、　６．５（ｓ，　１Ｈ，　４−Ｈ
）。

【００９６】実施例２４ Ｎ−（５−アミノメチルイソキサゾール−３−イル）プ
ロピオニルグリシン（ａ）　　選択的エステル分裂実施
例５（ａ）からのシクロ付加物（粗生成物）１００ｇを
、ベンジルエステルの加水分解のために、イソプロパノ
ール５００ｍ１および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液５００
ｍ１に溶解しそして反応の完了（ＴＬＣ検査）後、水溶
液を第３ブチルメチルエーテルで２回抽出しそして氷冷
しながら水性塩酸を使用して酸性にし次に生成物を、酢
酸エチルを使用して数回水相から抽出する。乾燥および
濃縮後、それを第３ブチルメチルエーテルから結晶化す
る。収量：３２ｇ。融点：８０℃。

【００９７】（ｂ）　　ペプチドカップリング（ａ）か
らの生成物１１．６ｇ（０．０４３モル）を、グリシン
ベンジルエステル７．１ｇ（０．０４３モル）およびＮ
−エチルモルホリン２７．２３ｍ１（０．２１５モル）
と一緒に、テトラヒドロフラン２１０ｍ１およびＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド２１０ｍ１に溶解し、次にジク
ロロメタン中のプロパンホスホン酸無水物の５０％の濃
度の溶液２７．２３ｍ１（＝０．０４３モル）を、氷冷
しながら滴加する。混合物を、ＴＬＣ検査しながら、室
温で約５時間撹拌し、酢酸エチルでうすめそしてクエン
酸および水で洗浄する。乾燥および濃縮後、油状生成物
１７ｇを得る。

【００９８】（ｃ）　　エステル基の加水分解（ｂ）か
らの生成物１２ｇをイソプロパノール３９０ｍ１に溶解
し次に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１５０ｍ１を加える。 反応完了後に、混合物を氷冷しながら、塩酸を使用して
酸性にし、生成物を酢酸エチルで数回抽出しそして有機
相を乾燥および濃縮して油５．９ｇを得る。

【００９９】（ｄ）　　Ｎ−第３ブトキシカルボニル保
護基の分裂 （ｃ）からの生成物５ｇを、トリフルオロ酢酸１５ｍ１
およびジクロロメタン７５ｍ１の混合物にとり、溶液を
約１時間後に濃縮し、残留物をアセトンにとりそして溶
液を濃アンモニア水によりｐＨ６．５に調節する。ベタ
インを吸引濾去しそして乾燥する。収量：２．５ｇ。融
点：２０４℃。

【０１００】１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ中）：δ＝２．６５
および３．０（それぞれｔ，　２Ｈ，　Ｊ＝７．６，　
−ＣＨ２−ＣＨ２−）、　３．６（ｓ，　２Ｈ，　Ｇｌ
ｙ−ＣＨ２）、　４．３（ｓ，　２Ｈ，　ＣＨ２−Ｎ）
、　６．５（ｓ，　１Ｈ，　４−Ｈ）。

【０１０１】実施例２５ ５−アミノメチル−３−（２−ヒドロキシエチル）イソ
キサゾール塩酸塩（ａ）シクロ付加 実施例５（ａ）と同様にして、Ｎ−第３ブトキシカルボ
ニルプロパルギルアミン３８．８ｇ（０．２５モル）お
よび３−ニトロプロピル第３ブチルエーテル３９．５６
ｇ（０．２５モル）から出発してシクロ付加を実施する
〔Ｒ．　Ｏｅｈｒｌｅｉｎ等：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　１
９８６、５３５〜５３８〕。イソキサゾールの５−第３
ブトキシカルボニルアミノメチル−３−（２−ヒドロキ
シ）エチル化合物を、油状形態で６１．６ｇの収量で得
る。

【０１０２】（ｂ）　　保護基の分裂Ｎ−およびＯ−保
護基を、実施例５（ｂ）に記載したようにトリフルオロ
酢酸により分裂しそして溶液を濃縮する。精製のために
、メタノール中の粗製生成物を強酸性陽イオン交換体（
Ｈ＋形態）を含有するカラムに加え、カラムをメタノー
ルで洗浄し、それから生成物を４Ｎメタノール性アンモ
ニア溶液で溶離し次に生成物フラクションを濃縮する。 次に、１６３℃の融点を有する分析的に純粋な塩酸塩を
、エーテル性塩酸を使用して、メタノールから沈殿させ
る。

【０１０３】１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ中の塩酸塩）：δ＝
２．８５および３．８（それぞれｔ，　２Ｈ，　Ｊ＝６
，　−ＣＨ２−ＣＨ２−）、　４．３（ｓ，　２Ｈ，　
ＣＨ２−Ｎ）、　６．５（ｓ，　１Ｈ，　４−Ｈ）。

【０１０４】実施例２６ ビス（３−〔２−カルボキシエチル〕イソキサゾール−
５−イルメチル）−アミンジアンモニウム塩（ａ）　　
シクロ付加 実施例１（ａ）に記載したように、ジプロパルギルアミ
ンに、Ｎ−第３ブトキシカルボニル保護基を具備させる
。この化合物３０ｇ（０．１６モル）を、実施例５（ａ
）と同様に、フェニレンジイソシアネート６０ｇ（０．
３６モル）を使用して第３ブチル４−ニトロブチレート
６０ｇ（０．３２モル）による１，３−双極性シクロ付
加に当てる。得られた粗製生成物１００ｇを、溶離剤と
して第３ブチルメチルエーテル／石油エーテル混合物を
使用して、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精
製する。

【０１０５】（ｂ）　　保護基の分裂 トリフルオロ酢酸を使用して実施例５（ａ）と同様にし
て、ＢＯＣ保護基および第３ブチルエーテルの分裂を実
施する。濃縮後残った残留物を、アセトンにとりそして
濃アンモニア水の添加によりアンモニウム塩を沈殿させ
る。収量：プレカーサー３０ｇから１５ｇ。融点：１４
６℃。

【０１０６】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６中のアンモ
ニウム塩）：δ＝２．３６および２．７４（それぞれｔ
，　２Ｈ，Ｊ＝６．５，　−ＣＨ２−ＣＨ２−）、　３
．８（ｓ，　２Ｈ，　ＣＨ２−Ｎ）、　５．４（ｂ，　
ＮＨ４＋）、　６．２（ｓ，　１Ｈ，　４−Ｈ）。

【０１０７】実施例２７ （＋）−メンチル５−アミノメチル−２−イソキサゾリ
ン−３−プロピオネートトルエン−４−スルホネート（
ａ）　　シクロ付加 実施例１（ａ）に記載したようにして、アリルアミンに
Ｎ−第３プトキシカルボニル保護基を具備させる。濃縮
後、生成物は、固体形態で単離されそして３８℃の融点
を有する。その４１．１ｇ（０．２６モル）を、実施例
５（ａ）と同様にして、（＋）−メンチル４−ニトロブ
チレート７２ｇ（０．２６モル）およびフェニレンジイ
ソシアネート５０．１ｇ（０．３モル）によるシクロ付
加に当てる。得られた油状粗製生成物９５ｇを、さらに
実施例２６（ａ）と同様にして精製する。

【０１０８】（ｂ）　　ＢＯＣ保護基の分裂保護基の分
裂を、実施例５（ｂ）と同様にして実施する。生成物を
、第３ブチルメチルエーテルによる抽出によって塩基と
して希水酸化ナトリウム溶液から単離しそしてトルエン
−４−スルホン酸の１当量の添加によってトシレート塩
として第３ブチルメチルエーテルから沈殿する。ＧＣ分
析によれば、２種のＣ−５エピマーの混合物が約１：１
の比で存在する。融点：１４４〜１４５℃。

【０１０９】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６中のトシレ
ート塩）：δ＝０．７（ｄ，　Ｊ＝６．８，　３Ｈ，　
Ｍｅ）、　０．８〜１．９５（ｍ，　１５Ｈ，　２Ｍｅ
，　３ＣＨ２，　３ＣＨ）、　２．３（ｓ，　Ｔｏｓ−
ＯＨ）、　２．５５〜３．３（ｍ，　８Ｈ，　−ＣＨ２
−ＣＨ２−，　ＣＨ２−Ｎ，　４−Ｈ）、　４．５〜４
．８（ｍ，　２Ｈ，　５−ＨおよびＣＨＯ）、　７．１
および７．６６（ＡＡ′ＢＢ′，　Ｔｏｓ−ＯＨ）、　
８．０（酸性　Ｈ）。

【０１１０】実施例２８ （−）−メンチル５−アミノメチル−２−イソキサゾリ
ン−３−プロピオネートトルエン−４−スルホネート製
造は、実施例２７と同様にして、（−）−メンチル４−
ニトロブチレートから出発して実施する。トシレート塩
として沈殿した生成物は、１４２〜１４４℃の融点を有
しそしてエピマー混合物として存在する。

【０１１１】１Ｈ−ＮＭＲ：実施例２７の通り。

【０１１２】実施例２９ ５−アミノメチル−２−イソキサゾリン−３−プロピオ
ン酸ラセミ体 実施例１２と同様にして、第３ブチル４−ニトロブチレ
ートおよびＮ−第３ブトキシカルボニルアリルアミンか
ら出発してラセミ体生成物を製造する。保護基の分裂後
、それをアセトンにとりそして濃アンモニア水でｐＨを
６に調節することによってベタインを沈殿させる。融点
：２０１℃（分解）。

【０１１３】１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ中のベタイン）：δ
＝２．４８および２．６５（それぞれｍｃ，　２Ｈ，　
−ＣＨ２−ＣＨ２−）、　２．８５〜３．４５（ｍ，　
４Ｈ，　４−ＨおよびＣＨ２−Ｎ）、　４．８（ｖｂ，
　酸性　Ｈ）、　４．９（ｍｃ，　１Ｈ，　５−Ｈ）。

【０１１４】実施例３０ ５−アミノメチル−２−イソキサゾリン−３−プロピオ
ン酸（−）−エナンチオマー （ａ）　　エナンチオマー分割 実施例２７からの生成物の遊離した塩基８０ｇ（０．２
６モル）を、メチルエチルケトン２ｌに溶解しそして（
−）−０，０′−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸９３ｇ（０
．２６モル）を加える。それによって、結晶が徐々に沈
殿する。吸引濾去した後、結晶を同じ溶剤から再結晶化
する。ＧＣ分析によって＞９８％エナンチオマー的に純
粋な融点１６２℃の塩３０ｇが得られる。

【０１１５】（ｂ）　　メンチルエステルの分裂（ａ）
からの２０ｇ（０．０３モル）を、第３ブチルメチルエ
ーテルとともに 振盪することにより１Ｎ水酸化ナトリウム溶液から抽出
することによって、塩基に変換する。濃縮後残った残留
物を０℃のトリフルオロ酢酸２７０ｍ１にとり、チオア
ニソール３．５ｍ１およびトリフルオロメタンスルホン
酸２６．５ｍ１を加え、混合物を氷浴中で１時間撹拌し
次にジエチルエーテル約３００ｍ１を徐々に加える。結
晶化完了後、残留物を吸引濾去しそしてエタノールにと
り、次に濃アンモニア水を使用してｐＨを６．０に調節
する。この方法で単離したベタインを、水／エタノール
から再結晶化して融点１７６℃（分解）のベタイン２．
５ｇを得る。このものは、ＧＣによって＞９９％エナン
チオマー的に純粋である。

【０１１６】〔α〕Ｄ２０＝−１２３．５°（水中ｃ＝
１）１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ中のベタイン）：ラセミ体の
通り。

【０１１７】実施例　　３１ ５−アミノメチル−２−イソキサゾリン−３−プロピオ
ン酸（＋）−エナンチオマー （ａ）　　エナンチオマー分割 実施例３０（ａ）の分別結晶から残った母液を、上述し
たようにして遊離塩基に変換する。その６６ｇ（０．２
１モル）を、エタノールに溶解しそしてＤ（−）−酒石
酸３１．５ｇ（０．２１モル）の添加後、酒石酸塩を沈
澱させそしてエタノールから再結晶する。ＧＣ分析によ
り＞９８％エナンチオマー的に純粋な融点１６３℃の塩
３０ｇを得る。

【０１１８】（ｂ）　　メンチルエステルの分裂実施例
３０（ｂ）に記載したように、塩基を遊離した後に、メ
ンチルエステルの分裂を実施する。再結晶化後、酒石酸
塩２０ｇから、ＧＣにより＞９９％エナンチオマー的に
純粋な融点１８３℃（分解）のベタイン２．９ｇを得る
。

【０１１９】〔α〕Ｄ２０＝＋１２１°（水中ｃ＝１）
実施例　　３２ナトリウム５−アセトアミドメチル−２
−イソキサゾリン−３−カルボキシレート 実施例２９からのラセミ体２．５ｇ（０．０１５モル）
を、実施例１７と同様にアセチル化して、無定形の生成
物２．８ｇを得る。この生成物をアセトンにとった後、
ナトリウム２−エチルヘキサノエートの１０％の濃度の
アセトン溶液の相当量の添加によって、分析的に純粋な
ナトリウム塩を沈澱させる。融点：２３８℃。

【０１２０】１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ中のＮａ塩）：δ＝
１．９４（ｓ，３Ｈ，Ａｃ），　２．３７および２．５
４（それぞれ　ｍｃ，２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−），　
２．７５および３．１（ＡＢＸのＡＢ，２Ｈ，４−Ｈ）
，　３．３（ｄ，Ｊ＝５，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ），　４．
７（ｍｃ，１Ｈ，５−Ｈ）。

【０１２１】実施例　　３３ ３−（２−カルボキシエチル）−５−（２−ピリジル）
−２−イソキサゾリン実施例５（ａ）と同様にして、第
３ブチル４−ニトロプロピオネート５９ｇ（０．３８モ
ル）を２−ビニルピリジン８０ｇ（０．７６モル）およ
びフェニレンジイソシアネート６９．５ｇ（０．４２モ
ル）によるシクロ付加に当てる。処理後残った残留物を
ジクロロメタンにとりそして溶液をラセイトを充填した
短カラムを通して濾過する。油７７ｇを得る。この油を
実施例１２と同様にエステル分裂にうけしめる。さらに
、溶離剤として１％のアンモニア水を添加したメタノー
ル／第３ブチルメチルエーテル混合物を使用して、シリ
カゲル上のクロマトグラフィーによって、精製を実施す
る。生成物フラクションの濃縮後、アセトン溶液をトリ
フルオロ酢酸によってｐＨ４に酸性にすることにより、
融点９３℃の結晶性生成物をベタインとして得る。

【０１２２】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６中のベタイ
ン）：δ＝２．５（ｍｃ，４Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−）
，　３．２および３．４（ＡＢＸのＡＢ，２Ｈ，４−Ｈ
），　５．５（ｍｃ，１Ｈ，５−Ｈ），　７．２−７．
５，　７．８および８．５５（それぞれ　ｍ，　５ピリ
ジル−Ｈ）。

【０１２３】実施例　　３４ メチル３−アミノメチル−２−イソキサゾリン−５−プ
ロピオネートトルエン−４−スルホネート（ａ）　　シ
クロ付加 オレフィン成分の製造のために、４−ペンテン−カルボ
ン酸を、文献から知られている方法によって、塩化チオ
ニルおよびメタノールによリエステル化する。実施例５
（ａ）と同様にして、２−ニトロエチル２−テトラヒド
ロピラニルエーテル〔Ｖ．　Ｊａｅｇｅｒ等：Ａｎｇｅ
ｗ．　Ｃｈｅｍ．　９３（１９８１）、５７６〜５７８
〕によりシクロ付加を実施する。粗製生成物を、さらに
精製することなしに反応させる。

【０１２４】（ｂ）　　テトラヒドロピラニル保護基の
分裂（ａ）からの生成物２００ｇを、室温で１Ｎメタノ
ール性塩酸で一夜処理する。濃縮後、混合物を、石油エ
ーテル／第３ブチルメチルエーテルを使用してシリカゲ
ル上でクロマトグラフィー処理する。

【０１２５】（ｃ）　　メチル３−クロロメチル−２−
オキサゾリン−５−プロピオネート オキシ塩化燐７．４ｍｌ（０．０８１モル）およびトリ
エチルアミン３３．８ｍｌ（０．２４３モル）を、はじ
めに、テトラヒドロフラン２００ｍｌに導入しそして次
にテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解した（ｂ）からの
生成物５ｇ（０．０２７モル）を室温で滴加する。２０
時間後に、混合物をメタノールおよびそれから水で加水
分解し、生成物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し次に
濃縮しそして残留物を（ｂ）におけるようにクロマトグ
ラフィーにより精製する。

【０１２６】（ｄ）　　ＮＨ３による置換（ｃ）からの
２ｇを、テトラブチルアンモニウムアイオダイド１００
ｍｇと一緒に２Ｎメタノール性アンモニア溶液５０ｍｌ
に溶解しそして混合物を、ＴＬＣ検査しながら、室温で
３〜５日放置する。反応の完了後、混合物を濃縮しそし
てシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（溶離剤：１
％ＮＨ３水を添加したメタノール／第３ブチルメチルエ
ーテル）する。次に、４−トルエンスルホン酸により、
メタノール／第３ブチルメチルエーテルから結晶性形態
でトシレート塩を得ることができる。融点１６８℃。

【０１２７】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ（１
：１）中のトシレート塩）：δ＝１．９および２．４（
それぞれ　ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−），　２．３
３（ｓ，Ｔｏｓ−ＯＨ），　２．７および３．１３（Ａ
ＢＸのＡＢ，２Ｈ，４−Ｈ），　３．６２（ｓ，３Ｈ，
ＣＯＯＭｅ），　３．８５（ｖｂ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ）
，　４．７（ｍｃ，１Ｈ，４−Ｈ），　７．２および７
．７（ＡＡ′ＢＢ′，Ｔｏｓ−ＯＨ）。

【０１２８】実施例　　３５〜５４ 表８〜１５に示した実施例３５〜５４の化合物を、上述
した諸実施例と同様に合成する。それぞれの実施例の化
合物は表に示される通りでありそして分光分析データに
より特徴づけられる。

【０１２９】

【表８】

【０１３０】

【表９】

【０１３１】

【表１０】

【０１３２】

【表１１】

【０１３３】

【表１２】

【０１３４】

【表１３】

【０１３５】

【表１４】

【０１３６】

【表１５】

【０１３７】実施例　　５９ ５−ヒドロキシメチル−イソキサゾール−３−プロピオ
ネートナトリウム塩 （ａ）　　プロパルギルアルコール−第３ブチルエーテ
ルプロパルギルアルコール１０１ｍｌ（１．９モル）を
、０℃で加圧びん中のジクロロメタン約１ｌに溶解し、
濃硫酸２０ｍｌおよびイソブテン４５０ｇ（８モル）を
加える。０℃で５時間後に、過剰のイソブテンを除去し
、炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮しそして
最後に生成物を蒸溜する。

【０１３８】（ｂ）　　ベンジルニトロブチレートによ
るシクロ付加 （ａ）で得られた生成物３３．７ｇ（０．３モル）を、
実施例５と同様にして、ベンジルニトロブチレート６６
．９ｇ（０．３モル）、フェニレンジイソシアネート０
．３５モルおよびトリエチルアミンで処理する。粗製生
成物を、溶離剤として酢酸エチル／石油エーテル（１：
１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理
することにより精製する。

【０１３９】（ｃ）　　第３ブチルエーテル保護基の除
去（ｂ）で得られた粗製生成物１００ｇを、ジクロロメ
タン１．５ｌおよびトリフルオロ酢酸３００ｍｌに溶解
する。 反応の完了をＴＬＣ検査により監視する。濃縮後、粗製
生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー処理〔溶離
剤：酢酸エチル／石油エーテル（１：１）〕により精製
しそして油状生成物を得る。

【０１４０】（ｄ）　　ベンジル酸エステルの加水分解
（ｃ）で得られた生成物２ｇ（０．００７７モル）を、
エタノール１０ｍｌに溶解し、１Ｎ　ＮａＯＨ　１０ｍ
ｌを加えそして反応の完了（ＴＬＣ−検査）まで撹拌す
る。生成物を、アセトンの添加により沈澱させそしてメ
タノール／第３ブチルメチルエーテルから数回再結晶す
る。融点１６８℃。

【０１４１】１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝２．４５お
よび２．８５（それぞれ　ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２
−），　４．６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｏ），　６．２６
（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）。

【０１４２】化合物の価値ある神経保護性質および良好
な許容性を特徴づけるために、式Ｉの化合物を、特にＣ
ＮＳにおいて活性であるこの型の化合物の作用の性質の
評価に適していると認められている次の実験試験系列に
おいて調査した。

【０１４３】１．　　ラットの脳からの小胞プレパレー
ションにおける３Ｈ−アスパルテートの“高親和性”吸
収試験原理：ラット皮質からの新鮮なシナプス小胞（シ
ナプトソーム）を、緩衝溶液および３Ｈ−Ｄ−アスパル
テートを使用して培養しそして小胞における３Ｈ−Ｄ−
アスパルテートを測定する。比較対照のシナプトソーム
に比較して、高親和性３Ｈ−Ｄ−アスパルテート吸収を
増大し、そして再遊離による３Ｈ−Ｄ−アスパルテート
の喪失を防止するプレパレーションは特に重要なもので
あるとみなす。

【０１４４】実験プロトコール：３Ｈ−Ｄ−アスパルテ
ート吸収に対する実験は、Ａｎａｎｄ等の方法〔Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　３５（１９８６）
、１０５５〜１０５７〕により実施した。シナプス小胞
を、雄のスプラグ−ダウレ−ラットからの脳皮質から切
開採取する。プレパレーションは、緩衝剤を含有する比
較対照試料と平行して二重の試料として、４種の濃度で
試験する。培養培地（ｐＨ７．４）は、ＫＨ２ＰＯ４　
１．２ｍＭ、ＫＣｌ　５ｍＭ、ピルベート５ｍＭ、グル
コース１．２ｍＭ、ＭｇＣｌ２　１．２ｍＭ、ＮａＣｌ
　１１４ｍＭ、ＮａＨＣＯ３　２５ｍＭを含有する。非
特異的３Ｈ−Ｄ−アスパルテート吸収に対しては、Ｎａ
Ｃｌをコリンクロライド１１４ｍＭによりそしてＮａＨ
ＣＯ３をＫＨＣＯ３　２５ｍＭにより置換する。小胞懸
濁液（試験溶液１ｍｌ当り約２５μｇ）の一部を、３７
℃に温度調節した試験試料に加えそしてカルボゲン（Ｃ
Ｏ２　５％、Ｏ２　９５％）で通気しそして２分前培養
する。３Ｈ−Ｄ−アスパルテート（比放射能２５Ｃｉ／
ミリモル、１０１モル／試験溶液ｍｌ）５０μｌの添加
によって、アミノ酸吸収に対する３分の培養を開始する
。小胞を、濾過によって培養培地から分離しそしてＴｉ
ｔｅｒｔｅｋ細胞収穫機（Ｆｌｏｗ　Ｌａｂｏｒａｔｏ
ｒｉｅｓ，　Ｍｅｃｋｅｎｈｅｉｍ）を使用して接着標
識アミノ酸を洗浄する。３Ｈ−Ｄ−アスパルテート吸収
を、液体シンチレーション計数管（Ｃａｎｂｅｒｒａ−
Ｐａｃｋａｒｄ，　Ｍｏｄｅｌ　１５００，　Ｆｒａｎ
ｋｆｕｒｔ）により測定する。

【０１４５】プレパレーション活性度は、比較対照値（
１００％）に対する特異的３Ｈ−Ｄ−アスパルテート吸
収の％として表１６に示した。アデノシントリホスフェ
ート（ＡＴＰ）を標準物質として比較のために使用した
（表１６を参照されたい）。このものは、１ｍＭにおい
て３Ｈ−Ｄ−アスパルテート吸収の３５％増大を起こす
。ＡＴＰは、５００μｍより低い濃度において不活性で
あるが、高い濃度においては濃度−依存作用を示す。

【０１４６】

【表１６】

【０１４７】２．　　ラットの脳の線条体切片からの３
Ｈ−アセチルコリン放出の阻害試験原理：試験に当って
は、ラットの脳からの新鮮な線条体部分を、特殊な部屋
において緩衝溶液ですすぎそしてＮＭＤＡで刺激した後
、トリチウム−標識アセチルコリンの放出を測定する。 ＮＭＤＡ−アンタゴニスト作用を有するプレパレーショ
ンは、アセチルコリン放出を阻害する。

【０１４８】実験プロトコール：Ｗｉｃｈｍａｎ等の方
法〔Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄ．　Ａｒｃｈ．　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．　３３８（１９８８），　６２３−
６３１〕によってスーパーヒュージョン（ｓｕｐｅｒｆ
ｕｓｉｏｎ）実験を実施した。厚さ０．５ｍｍのラット
の脳切片を、８０Ｃｉ／ミリモルの比放射能を有する３
Ｈ−コリン　０．１μモル／ｌを含有する培養培地２ｍ
ｌ中で３０分前培養する。 ６つのスーパーヒュージョン室のそれぞれにおいて、こ
の切片を移しそして１．５ｍｌ／分の速度で９０分スー
パーヒューズする。２分スーパーヒューズしたもののフ
ラクションを連続的に集める。それぞれの部分を、アセ
チルコリンの放出を刺激するために、それぞれ２分間Ｎ
ＭＤＡ　２５μモル／ｌを使用して２回スーパーヒュー
ズする。はじめの刺激（Ｓ１）は、５４分と５６分の間
で行いそして２回目の刺激（Ｓ２）は、７６分と７８分
の間に行う。培養培地は、ミリモル／ｌで、ＮａＣｌ　
１１８、ＫＣｌ　４．８、ＣａＣｌ２　１．２、ＭｇＳ
Ｏ４　１．２、ＮａＨＣＯ３　２５、ＫＨ２ＰＯ４　１
．２およびグルコース　１０を含有する。培地は、３７
℃でカルボゲンで飽和させる。ｐＨは、７．４に調節す
る。ＮＭＤＡおよび試験される新規なプレパレーション
を、スーパーヒュージョン培地に溶解する。スーパーヒ
ュージョンはＭｇ２＋を含有していない培地を使用して
実施する。溶解した部分およびスーパーヒューズしたも
のからのトリチニウムを、５０％効率のＰａｃｋａｒｄ
Ｒ　１９００　ＣＡ（フランクフルト）を使用して液体
シンチレーション計数管により測定する。

【０１４９】結果の計算：基礎放出およびＳ１およびＳ
２のＮＭＤＡ−刺激放出は、それぞれの％／分で表示す
る〔Ｌｉｍｂｅｒｇｅｒ等：Ｎａｕｎｙｎ　Ｓｃｈｍｉ
ｅｄ．　Ａｒｃｈ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　３３９（
１９８８），　５３〜６１〕。刺激放出Ｓ２／Ｓ１の値
は０．６９／０．０９として比較対照に対して計算され
る。もしも例えば文献から知られているＮＭＤＡレセプ
ターアンタゴニストであるＣＰＰ〔３−（＋）−２−カ
ルボキシピペラジン−４−イルプロピル−１−ホスホン
酸〕がＮＭＤＡ−刺激放出を阻害する場合は、この値は
減少する。プレパレーションによる刺激放出の阻害は、
比較対照値に対する％で計算されそして表１７に示す通
りである。

【０１５０】

【表１７】

【０１５１】３．　　ラットの脳からの膜に対する３Ｈ
−ＭＫ−８０１結合の阻害 試験原理：ＭＫ−８０１は、ＮＭＤＡレセプターにカッ
プル結合したイオンチャンネルに結合する非−競合アン
タゴニストである〔Ｙｏｎｅｄａ等、Ｂｒａｉｎ　Ｒｅ
ｓ．　４９９（１９８９），　３０５〕。プレパレーシ
ョンおよび３Ｈ−ＭＫ−８０１を含有する全脳からの膜
を、試験において培養する。 ３Ｈ−ＭＫ−８０１の結合またはプレパレーション（ア
ンタゴニスト）によるその置換を放射化学法により測定
する。

【０１５２】実験プロトコール：Ｒｅｙｎｏｌｄｓ等の
方法〔Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．　
ＵＳＡ，　８４（１９８７），　７７４４〕によって、
結合実験を実施する。はじめに、Ｒｅｙｎｏｌｄｓの方
法により膜製造を実施する。それから、試験試料を、ピ
ペットで入れ（緩衝剤および試験プレパレーションをは
じめに導入する）、それから２分間蛋白質とともに前培
養しそして３Ｈ−ＭＫ８０１を使用して開始する。膜を
３７℃で溶解し、３７℃で１０分培養し次にポリトロン
により１／２の最高速度で１５秒均質化しそしてそれか
ら冷却状態で再び使用する。培養培地は、ｐＨ７．４の
ヘペス緩衝剤２０ｍＭ、５μＭ、１０μＭおよび５０μ
Ｍの３つの濃度のプレパレーション、膜５００μｇ／試
験溶液のｍｌ、３Ｈ−ＭＫ８０１　１ｎＭを含有する。 培養を室温（２３℃）で６０分実施しそしてそれから濾
過により中止する。この目的に対して、実験前日に０．
０３％ポリエチレンイミン中に３０分浸漬しそしてそれ
から乾燥したＳｃｈｌｅｉｃｈｅｒ　ａｎｄ　Ｓｃｈｉ
ｉｌｌからのガラス繊維ペーパーＮｏ．３２を使用する
。打ち抜いたフィルターを、“Ｐａｃｋａｒｄ　１９９
ＴＭ”シンチレーション液体（フランクフルト）４ｍｌ
中で計数する。トリチウムをＰａｃｋａｒｄ　１５００
を使用して液体シンチレーション計数管により測定する
。

【０１５３】結果の計算：小計算機（ＨＰ−９７）を使
用して、６０分の期間にわたるヘムトモル／蛋白質のｍ
ｇの結合の計算を実施する。もしも物質が結合を拮抗す
る場合は、値は減少する。物質の活性度は、％、すなわ
ち、比較対照に比較した結合％として、表１８に示され
る通りである。５μＭ、１０μＭおよび５０μＭにおけ
る比較プレパレーションＣＰＰ〔３−（＋）−２−カル
ボキシピペラジン−４−イルプロピル−１−ホスホン酸
〕の活性度を、試験を検査するために、常に測定する。

【０１５４】

【表１８】

【０１５５】４．　　マウスにおけるＮＭＤＡ−誘起け
いれんの阻害 以下に示す例は、化合物が、ＮＭＤＡ〔Ｎ−メチル−（
Ｄ）−アルパルテート〕により誘起されるけいれんに拮
抗する神経保護活性度を示す。この目的のために、ＮＭ
ＤＡ　２０〜３０ｍｇ／ｋｇの静脈内注射を、体重２２
〜２４ｇの雄のＮＭＲＩ（Ｎａｖａｌ　Ｍｅｄｉｃａｌ
　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）マウスに対
して実施する。この注射は、常同間代性のけいれんおよ
び大部分の場合は致死を招く。試験物質のＮＭＤＡ−ア
ンタゴニスト活性を調査するために、これらの物質を、
ＮＭＤＡの１時間前に経口的に投与する。次に、動物を
、上述した症候について６０分まで観察する。比較対照
群と比較した変化％として示される間代性けいれんを有
する動物の数および致死の出現率を、評価基準とみなす
。神経変性変化に対して活性であるとして記述されてい
る文献から既知のＧＡＢＡアゴニストムシモルおよびＮ
ＭＤＡアンタゴニストとして記載した物質ＭＫ−８０１
を、比較プレパレーションとして使用する。

【０１５６】調査した実施例の化合物は、標準物質に比
較して毒性においてかなりな相違を示すが、ＬＤ５０値
は、また表１９に示される通りである。

【０１５７】

【表１９】

【０１５８】５．　　ジャービルにおける前脳虚血後の
神経保護 以下に記載されそして発表された実験操作〔Ｋ．　Ｒｕ
ｄｏｌｐｈｉ等：Ｊ．　Ｃｅｒｅｂ．　ＢｌｏｏｄＦｌ
ｏｗ　Ｍｅｔａｂｌ．　７：７４，　１９８７〕によっ
て、以下に記載する実施例の化合物は、ひどい虚血損傷
に対して脳神経細胞を保護することができるということ
が判明した。

【０１５９】２０匹のモンゴリアンジャービルにおいて
、ハロタン麻酔下で、動脈瘤挟子による頸動脈の左右閉
塞によって、前脳の５分の虚血を行い、その後再循環さ
せる。７日後に、動物をハロタン麻酔下で断頭し、脳を
カルノイ溶液（Ｃａｒｎｏｙ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ）に浸
漬することにより固定しそして海馬のＣＡ１領域におけ
るニューロン損傷の程度を、５段階の組織病理学的スコ
アーの助けによって「ブラインド」測定する。試験物質
を、虚血１５分前に１０匹のジャービルのそれぞれの群
に、腹腔内または経口的に投与する。また、１０匹の動
物からなる１つの虚血対照群を、試験物質毎のそれぞれ
の溶剤で処理する。結果は、処理した群対比較対照群の
平均神経学的行動スコアーまたは組織病理学的スコアー
（個々のスコアーの総計／動物の数）の変化％として表
２０に要約される。

【０１６０】

【表２０】

【０１６１】上記表から明らかであるように、標準物質
ムシモールおよびＭＫ８０１は、また、明らかに致死細
胞の減少を示すけれども、行動スコアーにおいて明白な
より陰性の後虚血症候を示す。これに対して、試験物質
は、神経学症候に陰性的な不利な影響を与えない。

【０１６２】６．　　ラットの前脳の光化学的に−誘起
された梗塞は、次の通り試験することができる。

【０１６３】この方法の理論的基礎および実際の適用は
、すでに文献に記載されている〔Ｇｒｏｍｅ等：Ｊ．　
Ｃｅｒｅｂ．　Ｂｌｏｏｄ　Ｆｌｏｗ　Ｍｅｔａｂｏｌ
．　８（１９８８），　８９〜９５〕。雄のスプラグ−
ダウレーラット（３００〜３５０ｇ）を、酸素中の１％
ハロタンで麻酔にかける。頭皮において小さな傷をつく
りそして光化学的に活性な染料ベンガルローズ（塩化ナ
トリウム溶液の１ｍｌ当り５ｍｇ）１ｍｌを静脈内に投
与する。それから、頭骨の一部（直径３ｍｍ）をキセノ
ンランプ（７５Ｗ）からの緑色光線（５７０ｎｍ）で１
５分照射する。この点において、麻酔を終了しそしてラ
ットを不規則に、医薬処理群およびプラシーボ処理群（
ｎ＝６）に分割する。物質の一回用量のみを投与する実
験においては、投与は、虚血の誘起の３０分後に行う。 ２４時間後、これらの動物を断頭により犠牲にする。脳
を急速に除去しそして凍結する。全領域にわたる連続し
たクリオスタット切片を、クレシルバイオレットを使用
して染色する。これらの切片の９０を像分析系により測
定して虚血により起こった障害の容量を測定する。この
容量は、ミクロリットルで計算しそしてプラシーボー処
理した比較対照に対する変化％として表示する。虚血事
象後２時間において、動物を集中的に観察しそして０（
症候なし）〜４（食物の摂取の困難を包含するひどい運
動症候）のスケールを有する行動スコアーをつくる。

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃ【化１】 の化合物およびその可能な立体異性体およびその生理学
   的に許容し得る塩。上記式において、Ｒ１は、２−、３
   −または４−ピリジルまたは式ＩＩ 【化２】 〔式中、Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して水素または
   Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、 Ｒ５は、遊離電子対または水素であり、Ｒ６およびＲ７
   は、相互に独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ
   ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２−アリール−
   Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、カルバムイミドイル、Ｃ１〜Ｃ
   ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルケニルカル
   ボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニル、Ｃ６
   〜Ｃ１２−アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル
   、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキ
   シカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリールカルボニルまた
   は天然に存在するα−アミノ酸またはγ−アミノ酪酸の
   基（これらはＣ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシル、ハ
   ロゲン、アミノまたはニトロにより置換されていてもよ
   い）であり、またはＲ６およびＲ７は、これらを結合し
   ている窒素原子と一緒になって、５〜７−員の複素環式
   基（炭素原子は硫黄、酸素または窒素原子により置換さ
   れていてもよい）を形成し、または Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、相互に独立してＣ１〜Ｃ４−
   アルキルまたはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルであるかま
   たはＲ５はＣ１〜Ｃ４−アルキルでありそしてＲ６およ
   びＲ７はこれらを結合している窒素原子と一緒になって
   ５〜７−員の複素環式基を形成するかまたはＲ５、Ｒ６
   およびＲ７は、これらを結合している窒素原子と一緒に
   なって６〜１２−員の複素環式基を形成する〕の基であ
   り、　　Ｒ２は、式ＩＩＩ 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−（ＣＨ２
   ）ｎ−Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）〔
   式中、ｎは０または１〜４の整数であり、Ｘは、ヒドロ
   キシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシ、カルボキシル、
   ハロホルミル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキルオキシカルボニ
   ル、ベンジルオキシカルボニルまたはＣ３〜Ｃ６−シク
   ロアルキルオキシカルボニル（これらは１個または複数
   個のＣ１〜Ｃ６−アルキルにより置換されていてもよい
   ）、またはペプチド結合により天然に存在するα−アミ
   ノ酸、γ−アミノ酪酸またはジペプチドに結合している
   カルボニルまたはアミノカルボニル（アミノは１個また
   は２個のＣ１〜Ｃ６−アルキルにより置換されていても
   よくまたは１個のフェニル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルによ
   り置換されていてもよくまたは両アミノ基はこれらを結
   合している窒素原子と一緒になって５〜７−員の複素環
   式基（炭素原子は酸素または窒素原子により置換されて
   いてもよい）を形成していてもよい）であり、またはＸ
   は、式ＩＶ 【化３】 （式中、ＹおよびＺは、相互に独立して、ヒドロキシル
   、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルオ
   キシである）の基である〕の基であり、そしてＡは、Ｃ
   ，Ｃ−単一結合またはＣ，Ｃ−二重結合であり、但し、
   Ｒ２が式ＩＶの基である場合は、Ｒ１は２−、３−また
   は４−ピリジルであることはなくそしてＸがヒドロキシ
   ルまたはメチルオキシである場合はｎ≠０である。
2. 【請求項２】　　Ｒ１が２−、３−または４−ピリジル
   または式ＩＩ 【化４】 〔式中、Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して、水素また
   はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｒ５は、遊離の電子対
   または水素であり、Ｒ６およびＲ７は、相互に独立して
   、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフェニル−Ｃ１〜
   Ｃ２−アルキルであり、Ｒ６およびＲ７は、また、これ
   らを結合している窒素原子と一緒になって、５〜７−員
   複素環式基（炭素原子は硫黄、酸素または窒素原子によ
   り置換されていてもよい）を形成し、また、Ｒ６は水素
   でありそしてＲ７はカルバムイミドイル、Ｃ１〜Ｃ６−
   アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルケニルカルボニ
   ル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニル、フェニル
   −Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、ベンジルオキシカ
   ルボニル、ベンゾイルまたは天然に存在するα−アミノ
   酸またはγ−アミノ酪酸の基（これらはＣ１〜Ｃ４−ア
   ルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノまたはニトロ
   により置換されていてもよい）であり、また、Ｒ５、Ｒ
   ６およびＲ７は、相互に独立して、Ｃ１〜Ｃ４−アルキ
   ルまたはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルである〕の基であ
   り、 　　Ｒ２が式ＩＩＩ 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−（ＣＨ２
   ）ｎ−Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）〔
   式中、ｎは０または１〜３の整数であり、Ｘは、ヒドロ
   キシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシ、カルボキシル、
   Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシカルボニル、ベンジルオキ
   シカルボニルまたはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルオキシ
   カルボニル（これらは１個または複数個のＣ１〜Ｃ６−
   アルキルにより置換されていてもよい）であるかまたは
   ペプチド結合により天然に存在するα−アミノ酸、γ−
   アミノ酪酸またはジペプチドに結合されているカルボニ
   ルであるかまたはアミノカルボニル（アミノは１個また
   は２個のＣ１〜Ｃ４−アルキルにより置換されていても
   よくまたは１個のフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルによ
   り置換されていてもよくまたは両アミノ基はこれらを結
   合している窒素原子と一緒になって５〜７−員の複素環
   式基（炭素原子は酸素または窒素原子により置換されて
   いてもよい）を形成していてもよい）であるかまたはＸ
   は、式ＩＶの基 【化５】 （式中、ＹおよびＺは、相互に独立してヒドロキシル、
   Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルオキ
   シである）の基である〕の基であり、そしてＡがＣ，Ｃ
   −単一結合またはＣ，Ｃ−二重結合である（但しＲ２が
   式ＩＶの基である場合は、Ｒ１は２−、３−または４−
   ピリジルでない）請求項１記載の式ＩａまたはＩｂの化
   合物。
3. 【請求項３】　　Ｒ１が２−ピリジルまたは式ＩＩ【化
   ６】 〔式中、Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して水素または
   Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｒ５は、遊離電子対また
   は水素であり、Ｒ６およびＲ７は、相互に独立して、水
   素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフェニル−Ｃ１〜Ｃ２
   −アルキルであり、Ｒ６およびＲ７は、また、これらを
   結合している窒素原子と一緒になって、５〜７−員の飽
   和複素環式基（炭素原子は硫黄、酸素また窒素原子によ
   り置換されていてもよい）を形成し、また、Ｒ６は水素
   でありそしてＲ７は、カルバムイミドイル、Ｃ１〜Ｃ６
   −アルキルカルボニルまたは天然に存在するα−アミノ
   酸またはγ−アミノ酪酸の基であり、また、Ｒ５、Ｒ６
   およびＲ７は、相互に独立してＣ１〜Ｃ４−アルキルで
   ある〕の基であり、　　Ｒ２が式ＩＩＩ 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−（ＣＨ２
   ）ｎ−Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）〔
   式中、ｎは０または１〜４の整数であり、Ｘは、ヒドロ
   キシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシ、カルボキシル、
   ハロホルミル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシカルボニル
   、ベンジルオキシカルボニルまたはＣ３〜Ｃ６−シクロ
   アルキルオキシカルボニル（これらは１個または複数個
   のＣ１〜Ｃ６−アルキルにより置換されていてもよい）
   であるかまたはペプチド結合により天然に存在するα−
   アミノ酸またはγ−アミノ酪酸に結合し得るカルボニル
   であるかまたはアミノカルボニル（アミノは１個または
   ２個のＣ１〜Ｃ４−アルキルにより置換されているかま
   たは両アミノ基は、これらを結合している窒素原子と一
   緒になって、５〜７−員の複素環式基（炭素原子は酸素
   または窒素原子により置換されていてもよい）を形成す
   る）であり、またはＸは、式ＩＶ 【化７】 （式中、ＹおよびＺは、相互に独立して、ヒドロキシル
   、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルオ
   キシである）の基である〕の基であり、そしてＡは、Ｃ
   ，Ｃ−単一結合またはＣ，Ｃ−二重結合である（但し、
   Ｒ２が式ＩＶの基である場合はＲ１は２−ピリジルでな
   くそしてＸがＯＨでありそしてｎ＝０である場合はＡは
   Ｃ，Ｃ−二重結合でない）請求項１または２のいずれか
   一項記載の式Ｉａの化合物。
4. 【請求項４】　　Ｒ１が２−ピリジルまたは式ＩＩ【化
   ８】 〔式中、Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して、水素また
   はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｒ５は、遊離の電子対
   または水素であり、Ｒ６およびＲ７は、相互に独立して
   、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはベンジルであり、
   Ｒ６およびＲ７は、また、これらを結合している窒素原
   子と一緒になって、５〜７−員の飽和複素環式基（炭素
   原子は硫黄、酸素また窒素原子により置換されていても
   よい）を形成し、また、Ｒ６は水素でありそしてＲ７は
   、カルバムイミドイル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニ
   ルまたは天然に存在するα−アミノ酸の基であり、また
   、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、相互に独立して、Ｃ１〜Ｃ
   ４−アルキルである〕の基であり、 　　Ｒ２が式ＩＩＩ 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−（ＣＨ２
   ）ｎ−Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）〔
   式中、ｎは０、１または２であり、Ｘは、ヒドロキシル
   、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシ、ベンジ
   ルオキシカルボニルまたはシクロヘキシルオキシカルボ
   ニル（これらは１個または複数個のＣ１〜Ｃ６−アルキ
   ルにより置換されていてもよい）であるか、またはペプ
   チド結合により天然に存在するα−アミノ酸に結合し得
   るカルボニル、またはアミノカルボニル（両アミノ基は
   、これらを結合している窒素原子と一緒になって、５〜
   ６−員の複素環式基（炭素原子は酸素または窒素原子に
   より置換されていてもよい）を形成する）であるか、ま
   たは式ＩＶ 【化９】 （式中、ＹはヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキル
   オキシでありそしてＺはＣ１〜Ｃ４−アルキルである）
   の基である〕の基であり、そしてＡがＣ，Ｃ−単一結合
   またはＣ，Ｃ−二重結合である（但し、Ｒ２が式ＩＶの
   基である場合はＲ１は２−ピリジルでなくそしてＸがＯ
   Ｈでありそしてｎ＝０である場合はＡはＣ，Ｃ−二重結
   合でない）請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉａの
   化合物。
5. 【請求項５】　　Ｒ１が式ＩＩ 【化１０】 〔式中、Ｒ３およびＲ４は、水素であり、Ｒ５は、遊離
   電子対または水素であり、Ｒ６およびＲ７は、相互に独
   立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフェニル−
   Ｃ１〜Ｃ２−アルキルであり、Ｒ６およびＲ７は、また
   これらを結合している窒素原子と一緒になって、５〜６
   −員の飽和複素環式基（炭素原子は硫黄、酸素また窒素
   原子により置換されていてもよい）を形成し、また、Ｒ
   ６は水素でありそしてＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４−アシル、Ｃ
   １〜Ｃ６−アルキルカルボニル、ベンゾイルまたは天然
   に存在するα−アミノ酸またはγ−アミノ酪酸の基であ
   り、また、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、相互に独立して、
   Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキ
   ルである〕の基であり、 　　Ｒ２が式ＩＩＩ 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−（ＣＨ２
   ）ｎ−Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）〔
   式中、ｎは０、１または２であり、Ｘは、カルボキシル
   、ハロホルミル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、
   ベンジルオキシカルボニルまたはＣ３〜Ｃ６−シクロア
   ルキルカルボニル（これらは１個または複数個のＣ１〜
   Ｃ６−アルキルにより置換されていてもよい）、または
   ペプチド結合により天然に存在するα−アミノ酸または
   γ−アミノ酪酸に結合しているカルボニル、またはアミ
   ノカルボニル（アミノは１個または２個のＣ１〜Ｃ４−
   アルキルにより置換されていてもよくまたは両アミノ基
   はこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７
   −員の複素環式基（炭素原子は酸素または窒素原子によ
   り置換されていてもよい）を形成していてもよい）であ
   る〕の基であり、そしてＡがＣ，Ｃ−単一結合またはＣ
   ，Ｃ−二重結合である請求項１または２のいずれか一項
   記載の式Ｉｂの化合物。
6. 【請求項６】　　Ｒ１が式ＩＩ 【化１１】 〔式中、Ｒ３およびＲ４は、水素であり、Ｒ５は、遊離
   電子対であり、Ｒ６およびＲ７は、相互に独立して、水
   素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｒ６およびＲ７
   は、また、これらを結合している窒素原子と一緒になっ
   て、５〜６−員の飽和複素環式基（炭素原子は硫黄、酸
   素または窒素原子により置換されていてもよい）を形成
   し、また、Ｒ６は、水素でありそしてＲ７は、Ｃ１〜Ｃ
   ６−アルキルカルボニルであり、また、Ｒ５、Ｒ６およ
   びＲ７は、相互に独立してＣ１〜Ｃ４−アルキルである
   〕の基であり、　　Ｒ２が、式ＩＩＩ 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−（ＣＨ２
   ）ｎ−Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）〔
   式中、ｎは、２であり、そしてＸは、カルボキシル、Ｃ
   １〜Ｃ４−アルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシ
   カルボニル、シクロヘキシルカルボニル（これは１個ま
   たは複数個のＣ１〜Ｃ６−アルキルにより置換されてい
   てもよい）、ペプチド結合により天然に存在するα−ア
   ミノ酸に結合しているカルボニル、またはアミノカルボ
   ニル（両アミノ基はこれらを結合している窒素原子と一
   緒になって５〜６−員の複素環式基（炭素原子は、酸素
   または窒素原子により置換されていてもよい）を形成す
   る）である〕の基であり、そしてＡがＣ，Ｃ−単一結合
   またはＣ，Ｃ−二重結合である請求項１または２および
   （または）５記載の式Ｉｂの化合物。
7. 【請求項７】　　ＡがＣ，Ｃ−二重結合である請求項１
   〜４のいずれか一項記載の式Ｉａの化合物。
8. 【請求項８】　　ベンジル５−アミノメチルイソキサゾ
   ール−３−プロピオネート塩酸塩、エチル５−アミノメ
   チルイソキサゾール−３−プロピオネート塩酸塩、（＋
   ）−メンチル５−アミノメチルイソキサゾール−３−プ
   ロピオネートトルエン−４−スルホネート、（−）−メ
   ンチル５−アミノメチルイソキサゾール−３−プロピオ
   ネートトルエン−４−スルホネート、シス−（３，３，
   ５）トリメチルシクロヘキシル５−アミノメチルイソキ
   サゾール−３−プロピオネートトルエン−４−スルホネ
   ート、エチル２−（５−アミノメチルイソキサゾール−
   ３−イル）エチル−２−（Ｐ−メチル）ホスフィネート
   塩酸塩、メチル５−アミノメチルイソキサゾール−３−
   プロピオネート塩酸塩、５−アミノメチルイソキサゾー
   ル−３−プロピオン酸、５−（１−アミノ−１−メチル
   エチル）イソキサゾール−３−プロピオン酸、５−ベン
   ジルアミノメチルイソキサゾール−３−プロピオン酸、
   ５−ジメチルアミノメチルイソキサゾール−３−プロピ
   オン酸、（−）−メンチル−３−カルボキシ−２−イソ
   キサゾリン−５−イル−カルボキシレート−ジシクロヘ
   キシルアンモニウム塩、シス−（３，３，５）−トリメ
   チルシクロヘキシル−５−トリメチルアンモニオメチル
   イソキサゾール−３−プロピオネートアイオダイドメチ
   ル−３−ヒドロキシルイミノメチル−イソキサゾール−
   ５−プロピオネート、３，５−ジカルボキシル−２−イ
   ソキサゾリン、５−ヒドロキシルメチル−イソキサゾー
   ル−３−プロピオネート−ナトリウム塩、２−（５−ア
   ミノメチルイソキサゾール−３−イル）エチル−２−（
   Ｐ−メチル）−ホスフィネート塩酸塩、５−アセトアミ
   ドメチルイソキサゾール−３−プロピオン酸、（−）−
   メンチル５−トリメチルアンモニオメチルイソキサゾー
   ル−３−プロピオネートアイオダイド、（＋）−メンチ
   ル５−トリメチルアンモニオメチルイソキサゾール−３
   −プロピオネートアイオダイド、（＋）−メンチル５−
   （Ｌ−フェニルアラニルアミノメチル）イソキサゾール
   −３−プロピオネート塩酸塩、（−）−メンチル５−（
   Ｌ−フェニルアラニルアミノメチル）イソキサゾール−
   ３−プロピオネート塩酸塩、メチル５−（Ｌ−フェニル
   アラニルアミノメチル）イソキサゾール−３−プロピオ
   ネート塩酸塩、５−グアニジノメチルイソキサゾール−
   ３−プロピオン酸、Ｎ−（５−アミノメチルイソキサゾ
   ール−３−イル）プロピオニルグリシン、ビス（３−〔
   ２−カルボキシエチル〕イソキサゾール−５−イルメチ
   ル）アミンジアンモニウム塩、（＋）−メンチル５−ア
   ミノメチル−２−イソキサゾリン−３−プロピオネート
   トルエン−４−スルホネート、（−）−メンチル５−ア
   ミノメチル−２−イソキサゾリン−３−プロピオネート
   トルエン−４−スルホネート、３−（２−カルボキシエ
   チル）−５−（２−ピリジル）−２−イソキサゾリン、
   ５−トリメチルアンモニオメチルイソキサゾール−３−
   プロピオン酸エステル、５−ピペリジノメチルイソキサ
   ゾール−３−プロピオン酸塩酸塩、５−アミノメチルイ
   ソキサゾール−３−プロピオンアミド塩酸塩、５−（Ｌ
   −フェニルアラニルアミノ）メチルイソキサゾール−３
   −イルプロオニルグリシントリフルオロアセテート からなる系からの請求項１〜７のいずれか一項記載の式
   Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物。
9. 【請求項９】　　１，３−双極性シクロ付加において、
   式Ｖ 　　　　　　　　　　　　　　　　Ｏ−−Ｎ＋≡Ｃ−Ｒ
   ２　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｖ）（式中、
   Ｒ２は上述した意義を有す）のニトリルオキシドを（ａ
   ）　　式ＩａのＡがＣ，Ｃ−単一結合である場合は、式
   ＶＩ 【化１２】 〔式中、Ｒ３およびＲ４は上述した意義を有しそしてＷ
   は式ＮＲ５Ｒ６Ｒ７（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上
   述した意義を有す）の基または例えばアルキルスルホニ
   ル、またはアリールスルホニルまたはハロゲン、好まし
   くは塩素または臭素のような式ＮＲ５Ｒ６Ｒ７の場合に
   よっては置換されたアミンにより置換することのできる
   置換分である〕のオレフィンと、または、（ｂ）　　式
   ＩａのＡがＣ，Ｃ−二重結合である場合は、式ＶＩＩ 【化１３】 （式中、Ｒ３、Ｒ４およびＷは上述した意義を有す）の
   プロパルギル誘導体と反応させ、または（ｃ）　　（ａ
   ）または（ｂ）により製造された式ＶＩＩＩ 【化１４】 （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡは上述した意義を有
   す）の化合物を、式ＮＲ５Ｒ６Ｒ７の場合によっては置
   換されたアミンによる基Ｗの置換によって、式Ｉａの化
   合物に変換し、または（ｄ）　　式ＩｂまたはＩｃの物
   質を製造するために、１，３−双極性シクロ付加におい
   て、式ＩＸ、Ｘ、ＸＩＩまたはＸＩＩＩ 【化１５】 （式中、Ｒ１０は、水素、アルキル基、アルコール官能
   基に対する何れかの望ましい保護基またはカルボン酸の
   エステルであり、ｎは上述した意義を有しそしてＲ８は
   何れかの望ましいアルキルまたはアルアルキル基である
   ）のアルケン酸またはアルキン酸誘導体を式ＸＩ　　　
   　　　　　　　　　　　　　Ｏ−Ｎ≡Ｃ−Ｒ２　　　　
   　　　　　　　　　　　　　　　（ＸＩ）（式中、Ｒ２
   は、上述した意義を有す。但し、Ｒ２は、α−アミノ酸
   またはジペプチドでない）のニトリルオキシドと反応さ
   せ、それから存在し得る保護基Ｒ１０を文献から既知の
   方法により除去し、存在し得るアルコール官能基を例え
   ばハライドまたはトシレートのようなアミンとの交換に
   対して活性化された誘導体に変換しそしてそれからこの
   誘導体を式ＮＲ５Ｒ６Ｒ７（式中、Ｒ５〜Ｒ７は上述し
   た意義を有す）のアミンと反応させ、または（ｅ）　　
   （ａ）〜（ｄ）により製造された式ＩａまたはＩｂのカ
   ルボン酸エステルをカルボン酸に加水分解しまたは存在
   し得るベンジルエステルを水素化分解的に分裂し、（ｆ
   ）　　方法（ａ）〜（ｄ）により製造されたアルキルカ
   ルボキシレートを、適当に置換された第１または第２ア
   ミンを使用してアミドに変換し、または （ｇ）　　（ａ）または（ｂ）により製造された式Ｉａ
   のモノアルキルホスフィネートまたはジアルキルホスホ
   ネートを、それ自体文献から既知の方法によって、ホス
   ホン酸モノエステル、ホスホン酸またはホスフィン酸に
   加水分解し、または（ｈ）　　はじめに、（ｅ）により
   得られたカルボン酸を活性化酸誘導体に変換し、それか
   らこの誘導体をアルコールでエステル化し、これらのエ
   ステルを第１および第２アミンでアミドにまたは場合に
   よってはカルボキシル−保護されたアミノ酸または低級
   ペプチドで窒素上においてアシル化されたペプチドに変
   換し、そしてそれから、必要に応じてペプチド部分上の
   カルボキシル−保護基を除去し、または、例えば、それ
   をエステル交換により他の基に変換し、または （ｉ）　　（ａ）〜（ｈ）の方法により得られた式Ｉａ
   の化合物において、文献から既知の方法によって、窒素
   原子から場合によっては保護基として使用した基Ｒ７を
   除去し、（ｊ）　　カルボキシル基が、エステル化され
   た形態でまたはアミドとして存在する方法（ｉ）により
   製造された化合物を、活性化されたカルボン酸誘導体と
   の反応により、窒素上でアシル化された誘導体に変換し
   、または適当である場合は、ペプチド化学において慣用
   の試薬を使用して窒素上で保護されたアミノ酸または低
   級ペプチドに変換し、または （ｋ）　　方法（ｊ）により製造された化合物を、存在
   し得るカルボン酸エステルの分裂により、遊離カルボン
   酸に変換し、または （ｌ）　　方法（ｊ）または（ｋ）により製造された化
   合物を、アミノ酸部分に関して導入されたＮ−保護基の
   分裂により、遊離アミノ化合物またはベタインに変換し
   、または（ｍ）　　方法（ｃ）〜（ｉ）により製造され
   た式ＩａまたはＩｂの化合物を、アルキル化剤、好まし
   くはハロゲン化アルキルとの反応により、第４級アンモ
   ニウム化合物に変換し、または （ｎ）　　化学構造のためにジアステレオ異性形態また
   はエナンチオマー形態で存在する方法（ａ）〜（ｍ）に
   より製造された式ＩａおよびＩｂの化合物を、それ自体
   既知の方法で、純粋な立体異性体に分割し、（ｏ）　　
   方法（ａ）〜（ｎ）により製造された式ＩａおよびＩｂ
   の化合物を遊離形態で単離するかまたは酸性または塩基
   性基が存在する場合は、場合によっては生理学的に許容
   し得る結晶性の塩に変換することからなる請求項１〜８
   のいずれか一項記載の式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの化合物
   、その場合によっては立体異性体および適当である場合
   はその立体異性体塩の製法。
10. 【請求項１０】　　式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃ【化１６】 の少なくとも１種の化合物または場合によってはその生
    理学的に許容し得る塩の１つを含有する薬学的組成物。 上記式において、Ｒ１は、２−、３−または４−ピリジ
    ルまたは式ＩＩ 【化１７】 〔式中、Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して水素または
    Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｒ５は、遊離電子対また
    は水素であり、Ｒ６およびＲ７は、相互に独立して、水
    素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキ
    ル、Ｃ６〜Ｃ１２−アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
    カルバムイミドイル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル
    、Ｃ１〜Ｃ４−アルケニルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−ア
    ルキルオキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１２−アリール−Ｃ
    １〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリー
    ル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ
    １０−アリールカルボニルまたは天然に存在するα−ア
    ミノ酸またはγ−アミノ酪酸の基（これらはＣ１〜Ｃ６
    −アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノまたはニ
    トロにより置換されていてもよい）であり、またはＲ６
    およびＲ７は、これらを結合している窒素原子と一緒に
    なって、５〜７−員の複素環式基（炭素原子は硫黄、酸
    素または窒素原子により置換されていてもよい）を形成
    し、またはＲ５、Ｒ６およびＲ７は、相互に独立してＣ
    １〜Ｃ４−アルキルまたはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル
    であるかまたはＲ５はＣ１〜Ｃ４−アルキルでありそし
    てＲ６およびＲ７はこれらを結合している窒素原子と一
    緒になって５〜７−員の複素環式基を形成するかまたは
    Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、これらを結合している窒素原
    子と一緒になって６〜１２−員の複素環式基を形成する
    〕の基であり、 　　Ｒ２は、式ＩＩＩ 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−（ＣＨ２
    ）ｎ−Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）〔
    式中、ｎは０または１〜４の整数であり、Ｘは、ヒドロ
    キシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシ、カルボキシル、
    ホルミル、オキシイミノ、ハロホルミル、Ｃ１〜Ｃ１２
    −アルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
    ルまたはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルオキシカルボニル
    （これらは１個または複数個のＣ１〜Ｃ６−アルキルに
    より置換されていてもよい）、またはペプチド結合によ
    り天然に存在するα−アミノ酸、γ−アミノ酪酸または
    ジペプチドに結合しているカルボニル、またはアミノカ
    ルボニル（アミノは１個または２個のＣ１〜Ｃ６−アル
    キルにより置換されていてもよくまたは１個のフェニル
    −Ｃ１〜Ｃ６−アルキルにより置換されていてもよくま
    たは両アミノ基はこれらを結合している窒素原子と一緒
    になって５〜７−員の複素環式基（炭素原子は酸素また
    は窒素原子により置換されていてもよい）を形成してい
    てもよい）であり、または Ｘは、式ＩＶ 【化１８】 （式中、ＹおよびＺは、相互に独立して、ヒドロキシル
    、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルオ
    キシである）の基である〕の基であり、そしてＡは、Ｃ
    ，Ｃ−単一結合またはＣ，Ｃ−二重結合である。
11. 【請求項１１】　　Ｒ１が２−、３−または４−ピリジ
    ルまたは式ＩＩ 【化１９】 〔式中、Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して、水素また
    はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｒ５は、遊離の電子対
    または水素であり、Ｒ６およびＲ７は、相互に独立して
    、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフェニル−Ｃ１〜
    Ｃ２−アルキルであり、Ｒ６およびＲ７は、また、これ
    らを結合している窒素原子と一緒になって、５〜７−員
    複素環式基（炭素原子は硫黄、酸素または窒素原子によ
    り置換されていてもよい）を形成し、また、Ｒ６は水素
    でありそしてＲ７はカルバムイミドイル、Ｃ１〜Ｃ６−
    アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルケニルカルボニ
    ル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニル、フェニル
    −Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、ベンジルオキシカ
    ルボニル、ベンゾイルまたは天然に存在するα−アミノ
    酸またはγ−アミノ酪酸の基（これらはＣ１〜Ｃ４−ア
    ルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノまたはニトロ
    により置換されていてもよい）であり、また、Ｒ５、Ｒ
    ６およびＲ７は、相互に独立して、Ｃ１〜Ｃ４−アルキ
    ルまたはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルである〕の基であ
    り、 　　Ｒ２が、式ＩＩＩ 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−（ＣＨ２
    ）ｎ−Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）〔
    式中、ｎは０または１〜３の整数であり、Ｘは、ヒドロ
    キシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシ、カルボキシル、
    Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシカルボニル、ベンジルオキ
    シカルボニルまたはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルオキシ
    カルボニル（これらは１個または複数個のＣ１〜Ｃ６−
    アルキルにより置換されていてもよい）であるかまたは
    ペプチド結合により天然に存在するα−アミノ酸、γ−
    アミノ酪酸またはジペプチドに結合されているカルボニ
    ルまたはアミノカルボニル（アミノは１個または２個の
    Ｃ１〜Ｃ４−アルキルにより置換されていてもよくまた
    は１個のフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルにより置換さ
    れていてもよくまたは両アミノ基はこれらを結合してい
    る窒素原子と一緒になって５〜７−員の複素環式基（炭
    素原子は酸素または窒素原子により置換されていてもよ
    い）を形成していてもよい）であるかまたはＸは、式Ｉ
    Ｖの基【化２０】 （式中、ＹおよびＺは、相互に独立してヒドロキシル、
    Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルオキ
    シである）の基である〕の基であり、そしてＡがＣ，Ｃ
    −単一結合またはＣ，Ｃ−二重結合である請求項１０記
    載の式ＩａまたはＩｂの薬学的組成物。
12. 【請求項１２】　　Ｒ１が２−ピリジルまたは式ＩＩ【
    化２１】 〔式中、Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して水素または
    Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｒ５は、遊離電子対また
    は水素であり、Ｒ６およびＲ７は、相互に独立して、水
    素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフェニル−Ｃ１〜Ｃ２
    −アルキルであり、Ｒ６およびＲ７は、また、これらを
    結合している窒素原子と一緒になって、５〜７−員の飽
    和複素環式基（炭素原子は硫黄、酸素または窒素原子に
    より置換されていてもよい）を形成し、また、Ｒ６は水
    素でありそしてＲ７は、カルバムイミドイル、Ｃ１〜Ｃ
    ６−アルキルカルボニルまたは天然に存在するα−アミ
    ノ酸またはγ−アミノ酪酸の基であり、また、Ｒ５、Ｒ
    ６およびＲ７は、相互に独立して、Ｃ１〜Ｃ４−アルキ
    ルである〕の基であり、 　　Ｒ２が式ＩＩＩ 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−（ＣＨ２
    ）ｎ−Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）〔
    式中、ｎは０、１または２であり、Ｘは、ヒドロキシル
    、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシ、カルボキシル、ハロホ
    ルミル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシカルボニル、ベン
    ジルオキシカルボニルまたはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキ
    ルオキシカルボニル（これらは１個または複数個のＣ１
    〜Ｃ６−アルキルにより置換されていてもよい）である
    かまたはペプチド結合により天然に存在するα−アミノ
    酸またはγ−アミノ酪酸に結合し得るカルボニルまたは
    アミノカルボニル（アミノは１個または２個のＣ１〜Ｃ
    ４−アルキルにより置換されているかまたは両アミノ基
    は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、５
    〜７−員の複素環式基（炭素原子は酸素または窒素原子
    により置換されていてもよい）を形成する）であり、ま
    たはＸは、式ＩＶ 【化２２】 （式中、ＹおよびＺは、相互に独立して、ヒドロキシル
    、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルオ
    キシである）の基である〕の基であり、そしてＡは、Ｃ
    ，Ｃ−単一結合またはＣ，Ｃ−二重結合である請求項１
    ０または１１のいずれか一項記載の式Ｉａの薬学的組成
    物。
13. 【請求項１３】　　Ｒ１が２−ピリジルまたは式ＩＩ【
    化２３】 〔式中、Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して、水素、ま
    たはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｒ５は、遊離の電子
    対または水素であり、Ｒ６およびＲ７は、相互に独立し
    て、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはベンジルであり
    、Ｒ６およびＲ７は、また、これらを結合している窒素
    原子と一緒になって、５〜６−員の飽和複素環式基（炭
    素原子は硫黄、酸素または窒素原子により置換されてい
    てもよい）を形成し、また、Ｒ６は水素でありそしてＲ
    ７はカルバムイミドイル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボ
    ニルまたは天然に存在すα−アミノ酸の基であり、また
    、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、相互に独立して、Ｃ１〜Ｃ
    ４−アルキルである〕の基であり、 　　Ｒ２が式ＩＩＩ 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−（ＣＨ２
    ）ｎ−Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）〔
    式中、ｎは０、１または２であり、Ｘは、ヒドロキシル
    、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシカルボニ
    ル、ベンジルオキシカルボニルまたはシクロヘキシルオ
    キシカルボニル（これらは１個または複数個のＣ１〜Ｃ
    ６−アルキルにより置換されていてもよい）であるかま
    たはペプチド結合により天然に存在するα−アミノ酸に
    結合しているカルボニル、またはアミノカルボニル（両
    アミノ基は、これらを結合している窒素原子と一緒にな
    って、５〜６−員の複素環式基（炭素原子は酸素または
    窒素原子により置換されていてもよい）を形成する）で
    あるか、またはＸは 【化２４】 （式中、ＹはヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキル
    オキシでありそしてＺはＣ１〜Ｃ４−アルキルである）
    の基である〕の基であり、そしてＡが、Ｃ，Ｃ−単一結
    合またはＣ，Ｃ−二重結合である請求項１０または１１
    のいずれか一項記載の式Ｉａの薬学的組成物。
14. 【請求項１４】　　Ｒ１が式ＩＩ 【化２５】 〔式中、Ｒ３およびＲ４は、水素であり、Ｒ５は、遊離
    電子対または水素であり、Ｒ６およびＲ７は、相互に独
    立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフェニル−
    Ｃ１〜Ｃ２−アルキルであり、Ｒ６およびＲ７は、また
    、これらを結合している窒素原子と一緒になって、５〜
    ６−員の飽和複素環式基（炭素原子は硫黄、酸素または
    窒素原子により置換されていてもよい）を形成し、また
    、Ｒ６は水素でありそしてＲ７はＣ１〜Ｃ４−アシル、
    Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、ベンゾイルまたは天
    然に存在するα−アミノ酸またはγ−アミノ酪酸の基で
    あり、また、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、相互に独立して
    、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ３〜Ｃ６−シクロアル
    キルである〕の基であり、 　　Ｒ２が式ＩＩＩ 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−（ＣＨ２
    ）ｎ−Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）〔
    式中、ｎは０、１または２であり、Ｘは、カルボキシル
    、ハロホルミル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、
    ベンジルオキシカルボニルまたはＣ３〜Ｃ６−シクロア
    ルキルカルボニル（これらは１個または複数個のＣ１〜
    Ｃ６−アルキルにより置換されていてもよい）、または
    ペプチド結合により天然に存在するα−アミノ酸または
    γ−アミノ酪酸に結合しているカルボニル、またはアミ
    ノカルボニル（アミノは１個または２個のＣ１〜Ｃ４−
    アルキルにより置換されていてもよくまたは両アミノ基
    はこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７
    −員の複素環式基（炭素原子は酸素または窒素原子によ
    り置換されていてもよい）を形成していてもよい）であ
    る〕の基であり、そしてＡがＣ，Ｃ−単一結合またはＣ
    ，Ｃ−二重結合である請求項１０または１１のいずれか
    一項記載の式Ｉｂの薬学的組成物。
15. 【請求項１５】　　Ｒ１が式ＩＩ 【化２６】 〔式中、Ｒ３およびＲ４は、水素であり、Ｒ５は、遊離
    電子対であり、Ｒ６およびＲ７は、相互に独立して、水
    素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｒ６およびＲ７
    は、また、これらを結合している窒素原子と一緒になっ
    て、５〜６−員の飽和複素環式基（炭素原子は硫黄、酸
    素または窒素原子により置換されていてもよい）を形成
    し、また、Ｒ６は水素でありそしてＲ７はＣ１〜Ｃ６−
    アルキルカルボニルであり、また、Ｒ５、Ｒ６およびＲ
    ７は、相互に独立して、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである〕
    の基であり、　　Ｒ２が式ＩＩＩ 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−（ＣＨ２
    ）ｎ−Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）〔
    式中、ｎは２であり、そしてＸは、カルボキシル、Ｃ１
    〜Ｃ４−アルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカ
    ルボニル、シクロヘキシルカルボニル（これは１個また
    は複数個のＣ１〜Ｃ６−アルキルにより置換されていて
    もよい）、ペプチド結合により天然に存在するα−アミ
    ノ酸に結合しているカルボニル、またはアミノカルボニ
    ル（両アミノ基はこれらを結合している窒素原子と一緒
    になって５〜６−員の複素環式基（炭素原子は、酸素ま
    たは窒素原子により置換されていてもよい）を形成する
    ）である〕の基であり、そして ＡがＣ，Ｃ−単一結合またはＣ，Ｃ−二重結合である請
    求項１０または１１のいずれか一項および（または）１
    ４記載の式Ｉｂの薬学的組成物。
16. 【請求項１６】　　ＡがＣ，Ｃ−二重結合である請求項
    １０〜１３のいずれか一項記載の式Ｉａの薬学的組成物
    。
17. 【請求項１７】　　ベンジル５−アミノメチルイソキサ
    ゾール−３−プロピオネート塩酸塩、エチル５−アミノ
    メチルイソキサゾール−３−プロピオネート塩酸塩、（
    ＋）−メンチル５−アミノメチルイソキサゾール−３−
    プロピオネートトルエン−４−スルホネート、（−）−
    メンチル５−アミノメチルイソキサゾール−３−プロピ
    オネートトルエン−４−スルホネート、シス−（３，３
    ，５）トリメチルシクロヘキシル５−アミノメチルイソ
    キサゾール−３−プロピオネートトルエン−４−スルホ
    ネート、エチル２−（５−アミノメチルイソキサゾール
    −３−イル）エチル−２−（Ｐ−メチル）ホスフィネー
    ト塩酸塩、メチル５−アミノメチルイソキサゾール−３
    −プロピオネート塩酸塩、５−アミノメチルイソキサゾ
    ール−３−プロピオン酸、５−（１−アミノ−１−メチ
    ルエチル）イソキサゾール−３−プロピオン酸、５−ベ
    ンジルアミノメチルイソキサゾール−３−プロピオン酸
    、５−ジメチルアミノメチルイソキサゾール−３−プロ
    ピオン酸、２−（５−アミノメチルイソキサゾール−３
    −イル）エチル−２−（Ｐ−メチル）−ホスフィネート
    塩酸塩、５−アセトアミドメチルイソキサゾール−３−
    プロピオン酸、（−）−メンチル５−トリメチルアンモ
    ニオメチルイソキサゾール−３−プロピオネートアイオ
    ダイド、（−）−メンチル−３−カルボキシ−２−イソ
    キサゾリン−５−イル−カルボキシレートジシクロヘキ
    シルアンモニウム塩、シス−（３，３，５）−トリメチ
    ルシクロヘキシル−５−トリメチルアンモニオメチルイ
    ソキサゾール−３−プロピオネートアイオダイドメチル
    −３−ヒドロキシルイミノメチル−イソキサゾール−５
    −プロピオネート、３，５−ジカルボキシル−２−イソ
    キサゾリン、５−ヒドロキシルメチル−イソキサゾール
    −３−プロピオネート−ナトリウム塩、（＋）−メンチ
    ル５−トリメチルアンモニオメチルイソキサゾール−３
    −プロピオネートアイオダイド、（＋）−メンチル５−
    （Ｌ−フェニルアラニルアミノメチル）イソキサゾール
    −３−プロピオネート塩酸塩、（−）−メンチル５−（
    Ｌ−フェニルアラニルアミノメチル）イソキサゾール−
    ３−プロピオネート塩酸塩、メチル５−（Ｌ−フェニル
    アラニルアミノメチル）イソキサゾール−３−プロピオ
    ネート塩酸塩、５−グアニジノメチルイソキサゾール−
    ３−プロピオン酸、Ｎ−（５−アミノメチルイソキサゾ
    ール−３−イル）プロピオニルグリシン、ビス（３−〔
    ２−カルボキシエチル〕イソキサゾール−５−イルメチ
    ル）アミンジアンモニウム塩、（＋）−メンチル５−ア
    ミノメチル−２−イソキサゾリン−３−プロピオネート
    トルエン−４−スルホネート、（−）−メンチル５−ア
    ミノメチル−２−イソキサゾリン−３−プロピオネート
    トルエン−４−スルホネート、３−（２−カルボキシエ
    チル）−５−（２−ピリジル）−２−イソキサゾリン、
    ５−トリメチルアンモニオメチルイソキサゾール−３−
    プロピオン酸エステル、５−ピペリジノメチルイソキサ
    ゾール−３−プロピオン酸塩酸塩、５−アミノメチルイ
    ソキサゾール−３−プロピオンアミド塩酸塩、５−（Ｌ
    −フェニルアラニルアミノ）メチルイソキサゾール−３
    −イルプロオニルグリシントリフルオロアセテート からなる系からの請求項１０〜１６のいずれか一項記載
    の式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの薬学的組成物。
18. 【請求項１８】　　病理学的神経変性疾患の予防および
    （または）治療のための請求項１０〜１７のいずれか一
    項記載の薬学的組成物。
19. 【請求項１９】　　生理学的に許容し得る賦形剤および
    もし適当である場合は他の添加剤および（または）補助
    剤を使用して、もし適当である場合は立体異性体的に純
    粋な形態および（または）生理学的に許容し得る塩とし
    て、式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの少なくとも１種の化合物
    を適当な薬学的投与形態に変換することからなる請求項
    １０〜１８のいずれか一項記載の薬学的組成物の製法。
20. 【請求項２０】　　ヒトおよび動物の病理学的神経変性
    疾患を予防および（または）治療する方法に使用するた
    めの請求項１０〜１８のいずれか一項記載の式Ｉａ、Ｉ
    ｂまたはＩｃの化合物、その可能な立体異性体および（
    または）適当である場合はその生理学的に許容し得る塩
    。
21. 【請求項２１】　　請求項１０〜１８のいずれか一項記
    載の薬学的組成物を製造するための式Ｉａ、Ｉｂまたは
    Ｉｃの化合物、その可能な立体異性体および（または）
    適当である場合は、その生理学的に許容し得る塩の使用
    。