JPH04234865A - ２−アルキルチオフェノチアジンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は２−アルキルチオ−フェ
ノチアジンの合成方法に関したものであり、本物質は種
々の薬物合成の中間体として有用なものである。

【０００２】

【従来技術】２−アルキルチオ−フェノチアジンは化１
で表わされ

【化１】 式中ＲはＣ１〜Ｃ４アルキル基である。

【０００３】本物質は薬物活性のある化合物例えばチオ
リダジン（メルク　　インデックス，１１版，Ｎｏ．９
２９０，１４７４ページ）メソリダジン（メルク　　イ
ンデックス，１１版，Ｎｏ．５８１３，９２９ページ）
メチオメプラジン（メルク　　インデックス，１０版，
Ｎ０．５８４７，８５７ページ）チエチルペラジン（メ
ルク　　インデックス，１１版，Ｎｏ．９２４１，１４
６７ページ）の合成中間体として知られている。化１で
示される化合物は又、米国特許Ｎｏ．４，５７８，３７
９に記載されているように避妊作用のある薬物の合成の
中間体となったり、日本特許出願Ｎｏ．４８−２８７６
１［吉富−（Ｃ．Ａ．　　８１巻：１５３８７Ｃ）］に
あるように炭化水素の安定化剤として有用な化合物を合
成するための中間体である。

【０００４】化１の化合物の合成方法はいくつか知られ
ているが、それらの多くは工業的生産の立場からみると
あまり有用なものではない。このような欠点としては工
程数が多すぎる，中間体の分離精製を要する，原材料が
入手困難で高価，反応物質や触媒が工業的レベルでは扱
いが困難，収量が少ない，分離困難な副産物が生成する
等の点が指摘せられる。

【０００５】文献に示された既知のいくつかの方法は、
以下の通りである。３−メチルチオアニリンと２−クロ
ロ−ベンゾイックアシッドの縮合反応より出発し、３段
階の合成反応を経て化１の化合物（Ｒ＝ＣＨ３）を得る
が、これは不純物として４−メチルチオ異性体を含む。 （ヘルベチカシミカ　　アクタ，４１巻，１０６３ペー
ジ，（１９５８））

【０００６】もう１つの例は以下に述べる縮合反応に始
まる４段階の合成反応である。２−ブロモ−チオフェン
−ナトリウムと２−クロロ−５−メチルチオ−ニトロベ
ンゼンあるいは２−クロロ−チオフェノールと２−ブロ
モ−５−メチルチオ−ニトロベンゼン［スイス特許Ｎｏ
．４０４，６６９，サンドズ−（Ｃ．Ａ．６５巻：１５
３９２ｈ）］又は、４−メチルチオ−チオフェノールと
２−クロロ−ニトロベンゼンを各々縮合させて２−ニト
ロ−４’−メチルチオ−ジフェニルスルフィッドを得、
オートクレーブにより７０気圧下で還元・ジアゾ化を行
った後、得られたアザイド化合物をデカリンにて還元す
るという方法である。［日本特許出願Ｎｏ．１６２８３
／６２，吉富−（Ｃ．Ａ．５９巻：１１５１６ｅ）］

【０００７】又、英国特許Ｎｏ．８６３，５４７［サン
ドズ−（Ｃ．Ａ．５５巻：１９９６２ｄ）］記載の化Ｉ
（Ｒ＝ＣＨ３）の合成方法では、Ｎ−（３−メチルチオ
−フェニル）−アニリンをヨウ素存在下でイオウと反応
させている。しかしながらこの方法で別途にはアニリン
誘導体をつくっておかねばならない。フェノチアジン化
合物の他の合成法はヘテロサイクル，２６巻，１号　　
２３９頁（１９８７）に収録されている。

【０００８】

【発明が解決使用とする問題点】フェノチアジンを原材
料として２−アルキルチオフェノチアジンを合成する方
法のうち、工業生産に用い得、かつ低コストで行える方
法はこれまでの所知られていない。かかる方法を提供す
ることが本発明目的である。

【０００９】

【問題点を解決するための手段】本発明に従えば上記発
明目的が、Ｎ−アシル置換フェノチアジンにスルホン化
剤を反応させてフェノチアジン−２−スルホン酸を得、
これを直接あるいはそのアシルクロライド誘導体を還元
して２−メルカプトフェノチアジンとなし、さらにＳ−
アルキル化する工程からなるフェノチアジンの直接官能
化方法により達成せられる。本発明者らはフェノチアジ
ンの２位にＳＨ基を導入して直接官能化し、それからア
ルキル化で所望化合物を得る方法を見出した。

【００１０】この方法は低コストで且つ工業的原料を使
用し、高収率且つ高純度で所望化合物を与えることがで
きる。

【００１１】本発明方法での出発物質は化１

【化１】 で示されるＮ−アシル置換フェノチアジンで、式中Ｒ’
はＣ１〜Ｃ６脂肪族カルボン酸あるいは安息香酸のアシ
ル基で、好ましくはホルミル，アセチルあるいはベンゾ
イル基である。

【００１２】化２で表される化合物はフェノチアジンを
アシルハライド，アシル無水物あるいはギ酸を用い公知
方法でアシル化することにより得られる。

【００１３】非常に多数の化２の化合物が知られており
、それらの内好ましいものは下記の文献に記載されてい
る。

【００１４】Ｎ−ホルミル−フェノチアジン（オースト
ラリアン　　ジヤーナル　　オブ　　ケミストリー　　
８巻，２５２ページ，（１９５５））Ｎ−アセチル−フ
ェノチアジン（リービッヒ　　アンナーレン　　２３０
巻、９５ページ）Ｎ−ベンゾイル−フェノチアジン（ベ
リヒテ　　１８巻　　１８４３−４９ページ，（１９８
５））

【００１５】化２の化合物を特定スルホン化剤で
スルホン化すると化３

【化３】 で示されるＮ−アシル・フェノチアジン−２−スルホン
酸が得られる。このスルホン化反応は溶媒なしであるい
はメチレンクロライド，１、２−ジクロロエタン，亜硫
酸無水物，ニトロベンゼン，ニトロメタン，スルフリル
フルオライド，酢酸から選ばれる不活性溶媒の存在下に
実施せられる。

【００１６】化３の化合物はそのままあるいはアルカリ
塩の如き塩として単離せられる。アルカリ塩の製造は例
えばアルカリ塩基を用いる常法で行われる。

【００１７】かくして得られた化３の化合物あるいはそ
のアルカリ塩は所望により公知方法で化４

【化４】 で表わされるアシルクロライド誘導体にかえられる。特
に、チオニルクロライド，ホスホラスペンタクロライド
，ホスホリルクロライドの如きクロル化剤が用いられる
。この反応は不活性溶媒、就中メチレンクロライド，ト
ルエン，１、２−ジクロロエタン，テトラクロロエタン
，クロロベンゼンの存在下、所望のより触媒量（５〜１
０％）のジメチルホルムアミドの存在下に実施せられる
。特に好ましいクロル化剤はチオニルクロライドである
。

【００１８】化３の化合物あるいは所望によりそのクロ
ル化で得られる化４の化合物を還元すると化５

【化５】 で表わされる２−メルカプトフェノチアジンが得られる
。式中Ｒ”は水素またはアシル基である。この還元反応
は硫黄を還元するための通常の方法に従って実施せられ
る。コストが低く良好な結果を与える方法は酸雰囲気で
亜鉛を用いる還元である。あるいはまた、化４の化合物
の還元は、ナトリウムメタビサルファイトの存在下に触
媒量の沃化物を用いて化６

【化６】 のジサルファイドを得（Ｒ”は前述の通り）、これをさ
らに適当な還元剤例えば塩酸中の亜鉛，酢酸中の亜鉛，
硫黄中の亜鉛，塩酸中のスズ，酢酸中のアルミニウム，
ハイドロアルコール雰囲気中のナトリウムサルファイド
またはカリウムサルファイドまたは電気化学的還元法で
、対応するメルカプト誘導体（化５）に還元する。

【００１９】好ましくは、かくして得られた化５の化合
物は単離せず、直接に、同一の反応条件下でアルキル化
し、化１の化合物を得る。この反応はそれ自体知られて
いるものである。そして、反応は、導入されるアルキル
基の種類に応じ産業上使用される通常のアルキル化剤を
使って行われる。例えば、ジメチル硫酸，塩化メチル，
ジエチル硫酸などである。

【００２０】例えば、チオリダジン（Ｔｈｉｏｒｉｄａ
ｚｉｎｅ　　メルク　　インデックス，１１版　　Ｎｏ
．９２９０，１４７４ページ）の合成に有用な中間体や
、チエチルペラジン（Ｔｈｉｅｔｈｙｌｐｅｒａｚｉｎ
ｅ　　メルク　　インデックス，１１版Ｎｏ．９２４１
，１４６７ページ）として知られている薬物の合成に有
用な２−エチルチオフェノチアジンを造ることができる
。

【００２１】本方法の最も典型的な発明的特徴は、化３
又は反応混合物を加工して得る化４を提供するフェノチ
アジン化２のスルホン化工程に在る。即ち良好な収率と
２位置への実質的に完全な選択的攻撃を伴っていること
である。

【００２２】事実、用いられた反応条件は、実質的に、
すべて２位置における単一置換を得さしめた。２、８−
ジ置換の副生成物の生成は非常に少量（５％より低い）
であるから、実質的には無いのと同じであるか、公知技
術で容易に取り除くことができる。

【００２３】特に、好ましい反応条件は、スルホン化反
応を９６％硫酸を用いて、又はクロロスルホン酸を用い
て行うというものである。スルホン化反応は、溶媒を使
わないで又はメチレンクロリド，１、２−ジクロロエタ
ンのような不活性溶媒を使って、−２０℃〜８０℃好ま
しくは１５℃〜４０℃の温度で行われる。

【００２４】好ましくは、還元の前に、かくして得られ
た化３のフェノチアジン−２−スルホン酸は、上述した
公知技術に従いスルホニルクロリド誘導体へ直接的に変
換される。特に、スルホニルクロリド誘導体は、スルホ
ン化を行ったその状態の中へ、例えば、メチレンクロリ
ド，１、２−ジクロロエタンのような不活性溶媒と触媒
量のジメチルホルムアミドの存在下に、チオニルクロリ
ドを直接的に加えることによって得られる。クロル化反
応は高収率（９５％より高い）である。

【００２５】化４を化５に還元する工程は、塩酸又は硫
酸中亜鉛を用いて好適に行われる。特に、化４の有機溶
媒溶液に、当該酸を加え、次いで亜鉛を加えることによ
って実施される。又、当該還元工程は、水とメタ亜硫酸
ナトリウムを使って、触媒量のヨウ化ナトリウムと４級
アンモニウム塩の存在下で実施される。ジスルフィド化
６が得られる。これは容易に公知技術に従い還元される
。

【００２６】メルカプト誘導体化５は、同じ還元状況の
中でジメチル硫酸を用いて好適にアルキル化され、化１
（Ｒ＝ＣＨ３）の化合物になる。別に、Ｎ−アシル−フ
ェノチアジン−２−スルホン酸は、例えば、水酸化ナト
リウムを使って、ナトリウム塩に変えられ、次いで上記
した処置に従ってクロル化される。当業者にとって、本
発明の方法対象の工程中に、脱アシル化を起こすことが
あることは明らかである。この場合には、フェノチアジ
ンの窒素原子は、上に示したと同様の方法で再度必要に
応じプロテクトされる。

【００２７】一実施態様の中に、本発明の方法対象は、
Ｎ−ホルミルフェノチアジンを、スルホン化を受ける基
質より２〜５倍モル量のクロルスルホン酸を用いてスル
ホン化する工程を実施することから成っている。スルホ
ン化反応は、不活性溶媒、例えばメテレンクロリドの存
在で、１５〜４０℃の温度で行われる。かくて得られた
Ｎ−ホルミル−フェノチアジン−２−スルホン酸は、触
媒量のジメチルホルムアミドの存在でチオニルクロリド
を用い、直接的にクロル化される。

【００２８】かくて得られた化４のアシルクロリド誘導
体は、塩酸又は硫酸の存在下亜鉛で還元され、次いでジ
メチル硫酸を用い例えばメチレンクロリドのような不活
性有機溶媒中メチル化され、化１（Ｒ＝ＣＨ３）の２−
メチルチオフェノチアジンになる。

【００２９】本発明の方法対象の他の実施態様は、スル
ホン化工程を、基質の少なくとも２０倍モルの硫酸（９
６％）を使って行い、そして化１を得るために上述した
反応条件で処理することから成る。

【００３０】本発明の方法対象は、先行技術の方法に関
し、種々の利点を示す。当業者に明らかな産業上の有用
性のごとき利点は出発物質の低コスト，産業的量で利用
できること，上記ステップを産業的適用が容易な工程の
数が少ないこと（フェノチアジンのＮ−アシレーション
，同時に発生する脱保護基の状況におけるスルホネーシ
ョンと還元，Ｓ−アルキル化），工程における高い選択
性、そして、公知の方法におけるより著るしく高い全体
的収率に要約される。

【００３１】本発明を詳しく説明するために、次の実施
例を与える。ＨＰＬＣ分析は、次の条件パラメーターに
従って行われた： 機器：　　ウオーターズ６００Ｅ 検出器：　　ウオーターズ４８４ＵＶ（２５４ｎｍ）カ
ラム：　　メルクＲＰ−８ 注入量：　　５μｌ 流量：　　１．５ｍｌ／ｍｉｎ． 温度：　　５０℃ 溶離相：次の二つの溶液　　Ａ）ＫＨ２ＰＯ４　　０．
０２Ｍ　　ｐＨ３緩衝液，Ｂ）ＣＨ３ＣＮ／イソプロパ
ノール＝２．３／２．２を次式に従って変化させる。 ０分から４分まで　　　　　　７０％Ａ／３０％Ｂ４分
から８分まで　　　　　　５５％Ａ／４５％Ｂに変化さ
せる ８分から１６分まで　　　　５５％Ａ／４５％Ｂ１６分
から１７分まで　　７０％Ａ／３０％Ｂに変化させる １８分から２０分まで　　７０％Ａ／３０％Ｂ保持時間
： Ｎ−ホルミル−フェノチアジン−２−スルホン酸　　　
　　　　　　　　　　　２．３７分 Ｎ−ホルミル−フェノチアジン−２−スルホニルクロリ
ド　　　　１２．２０分

【００３２】実施例１ Ｎ−ホルミル−フェノチアジン−２−スルホン酸の製造
方法Ａ １）撹拌機，温度計を備えた反応容器に、Ｎ２気流中，
２０℃でクロロスルホン酸１７．４９ｇと、ゆっくり撹
拌しながらＮ−ホルミル−フェノチアジン７．５ｇを加
えた。反応混合物２０℃で３ｈｒｓ撹拌し続けた。ＨＰ
ＬＣ分析はＮ−ホルミル−フェノチアジン−２−スルホ
ン酸の生成（７５％収率）を示した。

【００３３】２）撹拌機，還流器，温度計を備えた５０
ｍｌの二重ジャケット反応容器に、メチレンクロリド１
８ｇ，Ｎ−ホルミルフェノチアジン１０ｇをＮ２気流中
加えた。得られた縣濁液を１５℃に冷やし、クロロスル
ホン酸１５．３８ｇを、撹拌しながら３０分間で加えた
。添加終了したら、反応混合物を３５℃に加温し、同温
度で４時間保持した。ＨＰＬＣ分析はＮ−ホルミルフェ
ノチアジン−２−スルホン酸の生成（８０％収率）を示
した。

【００３４】方法Ｂ 撹拌機，温度計を備えた反応容器に、酢酸２６．２５ｇ
と２０％発煙硫酸（ｏｌｅｕｍ）４７．４７ｇを、２０
℃，窒素気流中加えた。混合物に、Ｎ−ホルミルフェノ
チアジン５．０ｇを加えた。温度を５０℃にし、反応混
合物を同温度で１．５ｈｒｓ撹拌した。ＨＰＬＣ分析は
Ｎ−ホルミル−フェノチアジン−２−スルホン酸の生成
（５４％収率）を示した。

【００３５】実施例２ フェノチアジン−２−スルホン酸ナトリウムの製造撹拌
機，温度計を備えた７００ｍｌの反応容器に、９６％硫
酸９２０ｇ（９モル）を加え、３０℃に加熱した。 次に、Ｎ−ホルミル−フェノチアジン５０ｇ（０．２２
モル）を１０分間で分割添加した。反応混合物を３０℃
で撹拌しながら２２ｈｒｓ不活性雰囲気に置いた。終了
時、１０〜１５分間温度を９０℃以下に保って、良く撹
拌し、溶液を撹拌機と温度計を備え、脱イオン水１３０
０ｇを入れたブレーカーに注ぎ込んだ。混合物を９０℃
で１時間撹拌した。

【００３６】室温に冷却して、結晶性沈澱物を得た。次
いで、メチレンクロリド５３０ｇを加え、反応混合物を
３０分撹拌した。スルホン化反応生成物を、二通りの別
手法に従い単離した。 Ａ）３０〜３５℃で、反応混合物を中和するまで３０％
水酸化ナトリウム（２１２０ｇ）を加えた。固形物が分
離した。縣濁物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、固形
物を濾取し、撹拌機を備え、脱イオン水５０００ｇを入
れたブレーカーに移した。懸濁物を室温で１．５ｈｒｓ
撹拌した。終了時、固形物を濾取し、８０℃で乾燥した
。フェノチアジン−２−スルホン酸ナトリウムを得た。 （６０ｇ，６３％収率）（ＨＰＬＣでは７０％、残りは
無機塩である。）

【００３７】Ｂ）セライト（１０ｇ）をこの混合物に加
え、撹拌下に０℃まで冷却し、次いで濾過した。得られ
た固体を脱イオン水（５００ｇ）で７０℃にて１時間処
理した。その後不溶物を濾過し、加温脱イオン水（１０
０ｇ）で洗った。この濾液に水酸化ナトリウム３０％液
（１９５．７ｇ）を加えｐＨを１２．５にした。得られ
た懸濁液を１時間撹拌し、室温で濾過した。不溶物を飽
和食塩水６０ｇづつで２回洗った。得られた固体を減圧
下８０℃で乾燥し、ナトリウムフェノチアジン−２−ス
ルホネートを得た。６２ｇ，収率６５％、（ＨＰＬＣタ
イター７０％；残りは無機塩である。）

【００３８】実
施例３ ナトリウムＮ−ホルミル−フェノチアジン−２−スルホ
ネートの合成機械的撹拌器，温度計を付した５００ｍｌ
反応器に、窒素気流下、９９％ギ酸（３１１ｇ）を仕込
み、はげしく撹拌しつつ、実施例２で得られたナトリウ
ムフェノチアジン−２−スルホネート粗生成物（５０ｇ
）を加えた。撹拌しつつ、無水酢酸（５５．７ｇ）を１
５分間で滴下した。この滴下終了時の温度は４０℃であ
った。混合物を１８時間撹拌し、次いで溶媒を６０℃減
圧下に蒸発乾固した。得られた固体をトルエン（２００
ｍｌ）に懸濁させ、濾過した。不溶物を真空オーブン中
８０℃で１２時間乾燥させ、ナトリウムＮ−ホルミル−
フェノチアジン−２−スルホネートの粗生成物５５．７
ｇを得た。

【００３９】実施例４ Ｎ−ホルミル−フェノチアジン−２−スルホニルクロラ
イドの合成

【００４０】方法Ａ 実施例１の方法Ａ（１）で得られたＮ−ホルミル−フェ
ノチアジン−２−スルホン酸を含む反応混合物を直接メ
チレンクロライド（２０ｍｌ）で希釈した。この溶液を
触媒量のジメチルホルムアミドの存在下塩化チオニル（
５．５ｇ）で処理した。

【００４１】ＨＰＬＣ分析の結果、Ｎ−ホルミル−フェ
ノチアジン−２−スルホニルクロライドの生成が認めら
れた。（収率９６％）

【００４２】方法Ｂ ジメチルホルムアミド（０．１６ｇ）と２０分間で塩化
チオニル（６．８ｇ）を実施例１の方法Ａ（２）で得ら
れたＮ−ホルミル−フェノチアジン−２−スルホン酸を
含む反応混合物に直接加えた。混合物を３５℃に９時間
放置した。ＨＰＬＣ分析でＮ−ホルミル−フェノチアジ
ン−２−スルホニルクロライドの生成が認められた（収
率９６％）

【００４３】方法Ｃ 機械的撹拌器，還流冷却器，温度計を付した７００ｍｌ
の二重ジャケット反応器に、メチレンクロライド（４６
３．８ｇ）と実施例３で得られたナトリウムＮ−ホルミ
ル−フェノチアジン−２−スルホネートの粗生成物（５
５．７ｇ）を窒素気流下に加えた。得られた懸濁液にジ
メチルホルムアミド（０．６１ｇ）を加えた。撹拌下に
還流させ、次いで塩化チオニル（２２．９ｇ）のメチレ
ンクロライド（９９．４ｇ）溶液を１５分間で滴下した
。添加後、反応混合物を１５時間還流させた。次いで室
温迄冷却し、セライトで濾過した。セライトをメチレン
クロライド６７ｇづつで２回洗い、次いで溶媒を蒸発さ
せた。Ｎ−ホルミル−フェノチアジン−２−スルホニル
クロライドが得られ、これを次の反応に用いた。

【００４４】実施例５ ２−メチルチオ−フェノチアジンの合成

【００４５】磁
気攪拌器，温度計を付した１００ｍｌの二重ジャケット
反応器に、脱イオン水（２５ｇ）と９６％硫酸（８．２
ｇ）を窒素気流下に加えた。この溶液を０℃に冷却し、
実施例４で得られたＮ−ホルミル−フェノチアジン−２
−スルホニルクロライド粗生成物（５．３ｇ）のメチレ
ンクロライド（２０ｇ）溶液を撹拌下に加えた。この混
合物に、０℃で撹拌下、亜鉛末（４．０１ｇ）を３０分
を要し少量づつ加えた。

【００４６】次いで、水で１５℃まで冷却し、セライト
で濾過した。セライトをメチレンクロライド（１３ｇ）
で洗い、濾液を１００ｍｌの分液ロートに移した。有機
相を分取し、６Ｎ塩酸（２２ｇ）で洗い、これを５％水
酸化ナトリウム溶液（４０ｇ）を含む１００ｍｌ反応器
中に０℃、撹拌下、不活性雰囲気下に滴下した。０℃で
分液せしめた。水性相を、機械的撹拌器，温度計および
ｐＨメーターを付した４頸２５０ｍｌフラスコに入れた
。この溶液に、おだやかな撹拌，窒素気流下、０℃でジ
メチルサルフェート（１ｇ）を滴下した。反応混合物を
０℃で３０分間撹拌し、濃塩酸で中和し、濾過した。 得られた固体を水洗し、８０℃減圧下に乾燥させた。２
−メチルチオ−フェノチアジン（２ｇ）が得られた。

【００４７】実施例６ ジ−（２−フェノチアジニル）−ジサルファイドの合成

【００４８】磁気撹拌器，温度計を付した二重ジャケッ
ト反応器に、Ｎ−ホルミル−フェノチアジン−２−スル
ホニルクロライド（５．６ｇ）のメチレンクロライド（
６６．３ｇ）溶液を窒素下に仕込んだ。

【００４９】この溶液に、トリカプリリルメチルアンモ
ニウムクロライド［ゼネラル　　ミルズ　　インコーポ
からアリクエート３３６の商標名で市販］（０．５ｇ）
と塩酸（アシドメトリックタイター５７％，０．２ｇ）
の脱イオン水（２０ｍｌ）液とを加えた。混合物を室温
で撹拌下に放置し、ナトリウムメタビサルファイト（４
．５ｇ）の脱イオン水（１０ｍｌ）溶液を５分で滴下し
た。

【００５０】得られた混合物を窒素気流下、１時間撹拌
した。次いで１００ｍｌの分液ロートに移し、有機相を
分け、水性相はメチレンクロライド３０ｇづつで２回抽
出した。有機相をあわせ、水洗，乾燥させ、溶媒を減圧
蒸発させた。Ｎ，Ｎ’−ジ−ホルミル−ジ−（２−フェ
ノチアジニル）−ジサルファイドとジー（２−フェノチ
アジニル）−ジサルファイドを含む油状残渣（７．２ｇ
）が得られた。塩酸中の亜鉛で還元し、水酸化ナトリウ
ムで処理し、２−メルカプト−フェノチアジンを得た。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　アシル基でＮ−保護されたフェノチア
   ジンを硫酸，無水硫酸，クロロスルホン酸および発煙硫
   酸から選ばれるスルホン化剤と反応させ、反応混合物を
   後処理してフェノチアジン−２−スルホン酸を得、これ
   を直接あるいは所望によりアシルクロライド誘導体に変
   えてから還元し２−メルカプトフェノチアジンを得、次
   いでＳ−アルキル化する工程からなるフェノチアジンの
   直接官能化による２−アルキルチオ−フェノチアジンの
   製造方法。
2. 【請求項２】　　アシル基でＮ−保護されたフェノチア
   ジンが化２ 【化２】 で表わされる請求項１記載の方法（但し式中Ｒ’はＣ１
   〜Ｃ６脂肪族カルボン酸あるいは安息香酸のアシル基を
   表わす）。
3. 【請求項３】　　アシル基でＮ−保護されたフェノチア
   ジンがＮ−ホルミル−フェノチアジン，Ｎ−アセチル−
   フェノチアジンあるいはＮ−ベンゾイル−フェノチアジ
   ンである請求項１記載の方法。
4. 【請求項４】　　スルホン化剤が硫酸あるいはクロロス
   ルホン酸である請求項１記載の方法。
5. 【請求項５】　　還元反応が酸雰囲気中の亜鉛を用いて
   行なわれる請求項１記載の方法。
6. 【請求項６】　　２−メルカプト−フェノチアジンが直
   接メチル化され２−メチルチオフェノチアジンが得られ
   る請求項１記載の方法。
7. 【請求項７】　　２−メルカプト−フェノチアジンが直
   接エチル化され２−エチルチオフェノチアジンが得られ
   る請求項１記載の方法。
8. 【請求項８】　　ホルミル基でＮ−保護されたフエノチ
   アジンが硫酸又はクロロスルホン酸で処理されＮ−ホル
   ミル−フェノチアジン−２−スルホン酸が得られ、この
   ものが同じスルホン化雰囲気中塩化チオニルで直接塩素
   化され、次いで酸雰囲気中亜鉛で還元され、メチル化せ
   られる請求項１記載の方法。