JPH04234882A - 新規２，９−二置換−４ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】米国特許第４，８０４，６６３号におい
ては、精神病治療活性を有する、４Ｈ−ピリド［１，２
−ａ］ピリミジン−４−オン部分で置換した多くの３−
ピペリジニル−１，２−ベンズイソオキサゾール類を記
述している。

【０００２】本発明の化合物は４Ｈ−ピリド［１，２−
ａ］ピリミジン−４−オン部分の９−位における特定の
置換によって、及びそれらの向上した精神病治療活性、
特に急性精神病の治療における有用性の点で、該特許記
載のものとは異なっている。

【０００３】

【発明の説明】本発明は、式

【０００４】

【化１５】

【０００５】を有する新規２，９−二置換−４Ｈ−ピリ
ド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、製薬学的に許
容しうるその酸付加塩、及びその立体化学的異性体形態
に関し、式中でＡｌｋはＣ１〜４アルカンジイルを表わ
し、Ｄは下式の二環複素環式基であり、

【０００６】

【化１６】

【０００７】上式中でＲ１はＣ１〜４アルキル、ヒドロ
キシＣ１〜４アルキル、カルボキシアルデヒド、カルボ
キシルＣ１〜１０アルキルカルボニルオキシＣ１〜４ア
ルキルを表わし；各Ｒ２は水素又はＣ１〜４アルキルを
表わし；Ｒ３はＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４
アルキル又はフェニル、５−メチル−２−フラニル、３
−ピリジニルで置換したメチルを表わし；且つＲ４はＣ
１〜３アルキル、フラニル、５−メチル−２−フラニル
又は３−ピリジニルを表わす。

【０００８】上記の定義において、Ｃ１〜４アルカンジ
イルは、たとえば、メチレン、１，２−エタンジイル、
１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル及びそ
れらの枝分れ異性体のような１〜４炭素原子を有する二
価の直鎖及び枝分れ鎖アルカンジイル基を表わし；Ｃ１
〜３アルキルは、たとえば、メチル、エチル、プロピル
、１−メチルエチルのような、１〜３炭素原子を有する
直鎖及び枝分れ鎖飽和炭化水素基を表わす。Ｃ１〜４ア
ルキルは、たとえば、ブチル、１−メチルプロピル，２
−メチルプロピル及び１，１−ジメチルエチルのような
、４炭素原子を有するＣ１〜３アルキル基及びその高級
同族体を表わす。

【０００９】式（Ｉ）の化合物内の興味あるサブグルー
プは、Ｄが式（ｂ）又は（ｃ）の二環複素環である場合
の化合物から成る。

【００１０】特定の化合物はＡｌｋが１，２−エタンジ
イルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＣ１〜４アル
キル、ヒドロキシメチル又はフェニル、５−メチル−２
−フラニル又は３−ピリジニルで置換したメチルを表わ
し；且つＲ４がＣ１〜３アルキル、フェニル、５−メチ
ル−２−フラニル又は３−ピリジニルである場合のもの
である。式（Ｉ）の化合物内の別の特に興味あるサブグ
ループはＤが式（ａ）の二環式基である場合の化合物か
ら成る。

【００１１】特定の化合物は、Ａｌｋが１，２−エタン
ジイル、１，３−プロパンジイル又は１，４−ブタンジ
イルであり；且つ／又はＲ２が水素又はメチルである場
合の式（Ｉ）の化合物である。

【００１２】本発明の一層特定的な化合物は、Ａｌｋが
１，２−エタンジイルであり；且つ／又はＲ１がＣ１〜
４アルキル、特にメチルである場合の特定の化合物であ
る。

【００１３】本発明内のもっとも興味ある化合物は、３
−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオ
キサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］
−２，９−ジメチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリ
ミジン−４−オン及び製薬学的に許容しうるその酸付加
塩である。

【００１４】本発明の化合物は、その構造中に不斉炭素
原子を有することができる。このような不斉中心の絶対
配置はＲとＳの立体化学的記述によって指示することが
できるが、このＲとＳの記号はピュア・アンド・アプラ
イド・ケミストリー１９７６、４５、１１〜３０の記載
の法則に対応する。他の記載又は指示がない限りは、化
合物の化学的記述は、すべての可能な立体化学的異性体
形態の混合物を表わし、該混合物は基本分子構造のすべ
てのジアステレオマー及びエナンチオマーを含む。式（
Ｉ）の化合物の立体化学的異性体形態は、いうまでもな
く、本発明の範囲内に包含すべきものとする。

【００１５】式（Ｉ）の化合物は一般に公知のＮ−アル
キル化手順に従って式（ＩＩ）の３−ピペリジニル−１
，２−ベンズイソオキサゾールを式（ＩＩＩ）のアルキ
ル化剤でＮ−アルキル化することによって製造すること
ができる。

【００１６】

【化１７】

【００１７】式（ＩＩＩ）中でＷは、たとえば、ハロ、
たとえば、クロロ、ブロモ又はヨード；スルホニルオキ
シ、たとえばメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメ
タンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、４
−メチルベンゼンスルホニルオキシ及び類似の脱離基の
ような、適当な反応性脱離基を表わす、Ｒ１がヒドロキ
シＣ１〜４アルキルを表わす場合には、ヒドロキシル基
は、たとえば、フェニルメチル、トリメチルシリル、ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのような保護基によ
って保護することができる。該Ｎ−アルキル化反応は、
場合によっては、たとえば水；芳香族溶剤、たとえば、
ベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン、クロロ
ベンゼン、メトキシベンゼンなど；Ｃ１〜６アルカノー
ル、たとえば、メタノール、エタノール、１−ブタノー
ルなど；ケトン、たとえば２−プロパノン、４−メチル
−２−ペンタノンなど；エステル、たとえば酢酸エチル
、γ−ブチロラクトンなど；エーテル、たとえば１，１
′−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン、１，４−
ジオキサンなど；極性非プロトン溶剤、たとえばＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、１，３−ジメチ
ル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリ
ミジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、
１，１，３，３−テトラメチル尿素、１−メチル−２−
ピロリジノン、ニトロベンゼン、アセトニトリルなど；
又はこれらの溶剤の混合物のような反応不活性溶剤中で
、反応成分を混合することによって、便宜に行なうこと
ができる。たとえば、アルキル金属又はアルカリ土類金
属炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物、酸化物、カルボン酸
塩、アルコキシド、水素化物又はアミド、たとえば、炭
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水
酸化ナトリウム、酸化カルシウム、酢酸ナトリウム、ナ
トリウムメトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムア
ミドなどのような適当な塩基、あるいは、たとえば、第
三アミン、たとえばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、Ｎ
−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン、４−エ
チルモルホリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２
］オクタン、ピリジンなどのような有機塩基の添加は、
場合によっては、反応の経過中に生じる酸を吸収するた
めに使用することができる。場合によっては、よう化物
塩、好ましくはアルカリ金属よう化物、又はクラウンエ
ーテルの添加が適当なこともある。撹拌と多少の加熱に
よって反応速度を増大させることができ、さらに特に反
応混合物の還流温度で反応を行なうことができる。加う
るに、たとえば、酸素を含有しないアルゴン又は窒素ガ
スのような不活性雰囲気下に該Ｎ−アルキル化を行なう
ことが有利である。あるいは、該Ｎ−アルキル化は、相
間移動触媒反応の公知の条件の適用によって行なうこと
ができる。該条件は、場合によっては前記のような不活
性雰囲気下に、たとえばトリアルキルフェニルメチルア
ンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、テトラアル
キルホスホニウム、テトラアリールホスホニウムハロゲ
ン化物、水酸化物、硫酸水素塩及び類似の触媒のような
適当な相間移動触媒の存在において、適当な塩基と共に
反応成分を撹拌することから成ッている。反応速度を増
大させるために多少の加熱が適当なことがある。Ｒ１が
保護したヒドロキシＣ１〜４アルキル基を表わす場合に
は、ヒドロキシル基は、たとえば、水素化分解又は加水
分解のような公知の方法によって脱保護基することがで
きる。

【００１８】この方法及び以下の製造方法において、反
応生成物を媒体から単離し、且つ、必要ならば、たとえ
ば、抽出、結晶化、摩砕及びクロマトグラフィーのよう
な一般に公知の方法に従って、さらに精製することがで
きる。

【００１９】式（Ｉ）の化合物は、Ｙが、たとえばハロ
又はニトロのような反応性脱離基を表わしている場合の
式（ＩＶ）のオキシムの環化によって、便宜に取得する
ことができる。Ｙはハロ基を表わすことが好ましく特に
、フルオロであることが一層好ましい。

【００２０】

【化１８】

【００２１】式（ＩＶ）のオキシムの該環化反応は、好
ましくは適当な反応不活性溶剤中で、２０〜２００℃、
好ましくは５０〜１５０℃の範囲の温度において、特に
反応混合物の還流温度において、適当な塩基で処理する
ことによって便宜に行なうことができる。あるいは、望
ましいならば、該塩基を先ず、好ましくは室温において
、添加し、次いで、かくして生じたオキシム塩を、好ま
しくは昇温下に、一層好ましくは反応混合物の還流温度
において、環化することができる。該環化のために好適
な塩基は、たとえば、アルカリ及びアルカリ土類金属炭
酸塩、炭酸水素塩、水酸化物、アルコキシド又は水素化
物、たとえば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシ
ド、水素化ナトリウム又はアミン類のような有機塩基、
たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、４−エチル
モルホリン及び類似の塩基である。適当な溶剤は、たと
えば、水、芳香族炭化水素、たとえば、ベンゼン、メチ
ルベンゼン、ジメチルベンゼンなど；ハロゲン化炭化水
素、たとえばジクロロメタン、トリクロロメタン、１，
２−ジクロロエタンなど；低級アルカノール、たとえば
、メタノール、エタノール、１−ブタノールなど；ケト
ン、たとえば２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタ
ノンなど；エ−テル、たとえば１，４−ジオキサン、テ
トラヒドロフランなど；極性非プロトン溶剤、たとえば
、２−ピロリジノンなど、又はこれらの溶剤の混合物で
ある。

【００２２】式（Ｉ）の化合物は式

【００２３】

【化１９】

【００２４】の活性化したオキシム誘導体の環化によっ
て取得することもでき、上式中で−Ｏ−Ｌは反応性脱離
基を表わし且つＬは酸残基、さらに特定的にはホルミル
、（Ｃ１〜６アルキル又はアリール）カルボニル、たと
えばアセチル、プロピオニル、ベンゾイルなど；（Ｃ１
〜６アルキル又はアリール）オキシカルボニル、たとえ
ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、（１，
１−ジメチル）エトキシカルボニル、フェニルオキシカ
ルボニルなど；（Ｃ１〜６アルキル又はアリール）−ス
ルホニル、たとえばメタンスルホニル、ベンゼンスルホ
ニル、４−メチルベンゼンスルホニル、２−ナフタレン
スルホニルなど；Ｎ−アシルアミノカルボニル、たとえ
ば、トリクロロメチルカルボニルアミノカルボニルなど
である。式（Ｖ）の活性化したオキシム誘導体の該環化
反応は、好ましくは適当な反応不活性溶剤中で、２０〜
２００℃、特に５０〜１５０℃の範囲の温度、好ましく
は反応混合物の還流温度において、適当な塩基で処理す
ることによって、便宜に行なうことができる。しかしな
がら、場合によっては、反応混合物に塩基を添加するこ
となく、反応中に遊離する酸を、常圧又は、望ましいな
らば、減圧における蒸留によって除去することが有利な
こともある。あるいは、該環化はオキシム誘導体（Ｖ）
を溶剤なしで減圧下に加熱することによって行なうこと
もできる。適当な塩基は、たとえばアルカリ金属及びア
ルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素塩及び有機塩基、たと
えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、４−エチルモル
ホリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ
ン、ピリジン及びその他の塩基である。該環化に対して
適する溶剤は、たとえば、芳香族炭化水素、たとえば、
ベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど；エ
ーテル、たとえば１，１′−オキシビスエタン、１，１
′−オキシビスブタン、テトラヒドロフラン、１，４−
ジオキサン、１，１′−オキシビス［２−メトキシエタ
ン］、２，５，８，１１−テトラオキサドデカンなど；
極性非プロトン溶剤、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル
−２−ピロリジノン、ヘキサメチルりん酸トリアミド、
ピリジン、酢酸無水物など；ハロゲン化炭化水素、たと
えばトリクロロメタン、テトラクロロメタン、１，２−
ジクロロエタン、クロロベンゼン及び類似の溶剤である
。

【００２５】Ｄが式（ａ）の二環複素環である場合の式
（Ｉ）の化合物、すなわち、式（Ｉ−ａ）によって表わ
される化合物は、たとえば、式（ＶＩＩ）のアミノピリ
ジンを式（ＶＩＩＩ）のβ−ジカルボニル中間体と反応
させることによって、又は式（ＩＸ）の試薬を式（Ｘ）
のエナミンで環化することによって、というようなピリ
ミジン−４−オンの合成のための公知の環化反応に従っ
て製造することができる。式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）及
び（Ｘ）中で、Ｒ５は、たとえば、Ｃ１〜６アルキルオ
キシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ
１〜６アルキル）アミノなどのような適当な反応性脱離
基を表わす。

【００２６】

【化２０】

【００２７】該環化反応は一般に、場合によっては、た
とえば脂肪族、脂環族又は芳香族炭化水素、たとえば、
ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンなど；ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び類似の極性非プロト
ン溶剤の存在において、反応成分を撹拌することによっ
て行なうことができる。反応速度を増大させるためには
温度を適当に上げればよく、一層特定的には、反応混合
物の還流温度において反応を行なうことを推奨すること
ができる。

【００２８】Ｒ１がＣＨＯ又はＣＯＯＨを表わしている
場合の式（Ｉ−ａ）の化合物は式（Ｉ−ａ−２）の相当
するヒドロキシメチル化合物の酸化によって調製するこ
とができる。

【００２９】

【化２１】

【００３０】該酸化反応は適当な溶剤中の酸化剤の存在
におけるアルコール（Ｉ−ａ−２）の撹拌によって行な
うことが便宜的である。

【００３１】たとえば、該酸化は、Ｎ，Ｎ′−メタンテ
トライル−ビス（シクロヘキサンアミン）、酢酸無水物
、酸化硫黄（ＶＩ）、五酸化りん、ホスゲン又は塩化オ
キサリルのような脱水試薬とジメチルスルホキシドとの
その場生成付加物を用いて行なうことが便宜的である。 付加物を、約−６０℃の低温において、非プロトン溶剤
、好ましくはジクロロメタン中で生成させ、次いでアル
コール（Ｉ−ａ−２）の溶液をそれに添加する。−６０
℃〜−５０℃における約９０分の撹拌後に、たとえばＮ
，Ｎ−ジエチルエタンアミンのような塩基を加え、反応
混合物を室温となるまで放置する。公知の手順を用いて
アルデヒド（Ｉ−ａ−３）を単離し、さらに水と混合し
た、たとえばテトラヒドロフラン、エタノールなどのよ
うな溶剤中の酸化銀（ＩＩ）を用いる処理によって、カ
ルボン酸へと酸化する。

【００３２】式（Ｉ）の化合物は塩基性を有しており、
その結果、それらは、適当な酸、たとえばハロゲン化水
素酸、たとえば塩酸、臭化水素酸など、硫酸、硝酸、り
ん酸などのような無機酸；又は、たとえば、酢酸、プロ
ピオン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロピオン
酸、２−オキソプロパン酸、エタンジオン酸、プロパン
ジオン酸、ブタンジオン酸、（Ｚ）−２−ブテンジオン
酸、（Ｅ）−２−ブテンジオン酸、２−ヒドロキシブタ
ンジオン酸、２，３−ジヒドロキシブタンジオン酸、２
−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサン
スルフアミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ
−２−ヒドロキシ安息香酸などの酸による処理によって
、治療的に活性な無毒の酸付加塩の形態に変えることが
できる。逆に塩の形態をアルカリで処理することによっ
て遊離塩基の形態に変えることができる。

【００３３】上に用いたような酸付加塩の用語は、式（
Ｉ）の成分を形成させることができる溶媒和物をも包含
し、該溶媒和物は本発明の範囲内に包含すべきものとす
る。このような溶媒和物の例は、たとえば、水和物、ア
ルコラートなどを包含する。上記の製造において使用す
るための中間体及び出発物質の中の一部は公知の化合物
であるが、他のものは新規である。式（Ｉ）の一部の中
間体及びその製造方法は米国特許第４，８０４，６６３
号により公知である。式（ＩＩＩ）のアルキル化剤は新
規であり、類似の化合物の調製のための公知の方法に従
つて調製することができ、以下に一層詳細に説明する。

【００３４】適当な反応不活性溶剤中で、活性化試薬の
存在において、場合によっては保護してある２−アミノ
ピリジン誘導体（ＶＩＩ）を、α−アシルラクトン（Ｘ
Ｉ）と縮合させることによって式（ＩＩＩ−ａ）の中間
体を取得することができる。

【００３５】

【化２２】

【００３６】式（ＶＩＩ）、（ＩＩＩ−ａ）及び以下に
おいて、それが有利であるときは、Ｒ１は、たとえば水
素化分解可能な基、たとえばフェニルメチルなど；加水
分解可能な基、たとえばメチル、トリメチルシリル、ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなど、のような、容易に
除去することができる保護基によって保護することがで
きる。該縮合反応のために適当な活性剤は、典型的には
、たとえば、塩化ホスホリル、臭化ホスホリル、三塩化
りん、塩化チオニル及び類似の試薬のようなハロゲン化
剤である。

【００３７】式（ＩＩＩ−ａ）の該中間体は、適当な反
応不活性溶剤中で塩基の存在において、場合によっては
保護した２−アミノピリジン（ＶＩＩ）と式（ＸＩＩ）
の試薬とを縮合させ、次いで保護したアルコール基を反
応性脱離基に転化することによって取得することができ
る。

【００３８】

【化２３】

【００３９】（ＸＩＩ）中でＰは、たとえば、アセター
ル、たとえばテトラヒドロピラニル基及び同様な保護基
のような、容易に除去できる保護基である。該縮合反応
は、アルカノール、たとえばメタノール、エタノールな
ど、ケトン、たとえば２−プロパノン、４−メチル−２
−ペンタノンなど、芳香族炭化水素、たとえばベンゼン
、メチルベンゼンなどのような溶剤中で便宜に行なうこ
とができる。適当な塩基は、アルカリ及びアルカリ土類
金属炭酸塩、酸化物、水酸化物、水素化物又はアルコキ
シド、たとえば炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウム、メトキ
シド、カリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシドなどである。 続いて保護基Ｐは酸加水分解によって容易に除去するこ
とができ、次いでヒドロキシル基をハロゲン化水素酸、
たとえば、塩酸又は臭化水素酸、ハロゲン化剤、たとえ
ば、塩化チオニル、三塩化りん、塩化ホスホリル、三臭
化りんなど、スルホニル化剤、たとえば塩化メタンスル
ホニル、塩化メチルベンゼンスルホニルなどとの反応に
よって脱離基に転化させることができる。

【００４０】式（ＩＩＩ−ｂ）の出発物質の一部は公知
であり、米国特許第４，４８５，１０７号中に記載の方
法に従って製造することができる。式（ＩＩＩ−ｂ）の
中間体は、たとえば芳香族炭化水素、たとえばメチルベ
ンゼン、ジメチルベンゼンなどのような適当な溶剤中で
ルイス酸、たとえば４−メチルベンゼンスルホン酸のよ
うな触媒の存在における適当なアルデヒドとの縮合によ
って、式（ＸＩＩＩ）の中間体から便宜に調製すること
もできる。このようにして得た式（ＩＩＩ−ｃ）の中間
体は還元、特に接触水素化によって、容易に還元して式
（ＩＩＩ−ｂ）の中間体とすることができる。

【００４１】

【化２４】

【００４２】式（ＩＶ）の中間体は、中間体（ＩＩ）及
び（ＩＩＩ）からの式（Ｉ）の化合物の製造に対して先
に記した手順と同様にして、式（ＩＩＩ）の試薬を式（
ＸＩＶ）のオキシム誘導体によって、Ｎ−アルキル化す
ることによって製造することができる。誘導体（ＸＩＶ
）は米国特許第４，８０４，６６３号により公知である
。

【００４３】

【化２５】

【００４４】式（Ｖ）の中間体は式（ＸＶ）のオキシム
を式Ｌ−Ｗ１の活性化した酸誘導体と反応させることに
よって取得することができる。

【００４５】

【化２６】

【００４６】式中でＬは先に記したような酸残基であり
、Ｗ１は、たとえば、ハロ、（アリール又はＣ１〜６ア
ルキル）カルボニルオキシ、（アリール又はＣ１〜６ア
ルキル）−オキシなどのような反応性脱離基を表わす。 このような試薬の典型的な例としては、カルボン酸無水
物、たとえば酢酸無水物、安息香酸無水物など；カルボ
ン酸ハロゲン化物、たとえば、塩化アセチル、塩化ベン
ゾイルなど；クロロ炭酸エステル、たとえば、クロロ炭
酸メチル、エチル又はフェニルなど；炭酸ジ（Ｃ１〜６
アルキル）、たとえば、炭酸ジメチル、炭酸ジエチルな
どを挙げることができる。中間体（ＸＩＶ）と該活性化
酸誘導体との反応は、公知のエステル化方法によって、
たとえば、好ましくは反応不活性溶剤、たとえば芳香族
炭化水素、たとえばベンゼン、メチルベンゼンなど；ハ
ロゲン化炭化水素、たとえば、ジクロロメタン、トリク
ロロメタンなど；ケトン、たとえば２−プロパノン、４
−メチル−２−ペンタノンなど；エーテル、たとえば、
１，１′−オキシビスエタン、１，４−ジオキサンなど
；極性非プロトン溶剤、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ピリジン及び類似の溶剤中で、多少高い温度
において反応成分を撹拌することによって、行なうこと
ができる。場合によっては、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルエタンアミン，Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロ
パンアミン、４−エチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
−４−アミノピリジン及び類似の塩基のような適当な塩
基を添加することが有利なこともある。

【００４７】一方、式（ＸＶ）の中間体は、中間体（Ｉ
Ｉ）及び（ＩＩＩ）からの式（Ｉ）の化合物の製造に対
して先に記した手順と同様にして、式（ＸＶＩ）のオキ
シム誘導体による式（ＩＩＩ）の試薬のＮ−アルキル化
によって調製することができる。

【００４８】

【化２７】

【００４９】本発明における式（Ｉ）の化合物及び中間
体の一部は不斉炭素原子を含有することができる。該化
合物及び該中間体の純粋な立体化学的異性体形態は公知
の方法の適用によって取得することができる。たとえば
、ジアステレオマーは、選択的結晶化又はクロマトグラ
フィー的方法、たとえば向流分配、液体クロマトグラフ
ィー及び類似の方法のような物理的方法によって分離す
ることができる。エナンチオマーは、先ずラセミ混合物
を、たとえば、キラルな酸、たとえば酒石酸、りんご酸
及びマンデル酸、しようのうスルホン酸、４，５−ジヒ
ドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−２−カルボン酸などの
ような適当な分割剤を用いてジアステレオマーの塩又は
化合物の混合物に転化させ；次いでジアステレオマー塩
又は化合物の該混合物を、たとえば選択的結晶化又はク
ロマトグラフィー的方法、たとえば液体クロマトグラフ
ィーなどの方法によって物理的に分離し；最後に該分離
したジアステレオマー混合物又は化合物を加水分解によ
って相当するエナンチオマーに転化させることにより取
得することができる。

【００５０】式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性
体形態は、介在する反応が立体特異的に生じる限りは、
適当な中間体及び出発物質の立体化学的に純粋な形態か
ら取得することもできる。式（Ｉ）の化合物の純粋な及
び混合した立体化学的異性体形態は本発明の範囲内に包
含すべきものとする。

【００５１】式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容し
うる酸付加塩及び及び立体化学的異性体形態は、神経伝
達物質、特にドーパミンの強力な桔抗剤である。該神経
伝達物質の桔抗作用はドーパミンの放出、特に過度の放
出によって誘発される種々の現象を抑制する。中枢神経
ドーパミン受容体桔抗剤は神経弛緩性を有することが知
られており、たとえば、それらは精神分裂症の陽性の症
状、たとえば、幻覚、妄想、激しい興奮及び異常な挙動
を阻止する。それ故、本発明の化合物を使用するための
治療上の指示は、主としてＣＮＳ領域において、特に強
力な精神病治療剤として、とりわけ急性の精神病の治療
において有用な薬剤としてである。本発明の化合物は特
に激しい動揺を受けている精神病患者の治療において、
及び迅速な再安定化の必要に際して、特に有効である。 驚くべきことに、本発明の化合物は、さらに、たとえば
ハロペリドール又はリスペリドンのような他の神経弛緩
薬の投与に対して感応しないか又はわずかに感応するの
みの患者の治療において有効であることが認められてい
る。本発明の化合物は中枢神経セロトニン桔抗作用をも
示す。中枢神経に作用するセロトニン桔抗剤は、精神分
裂症の負の症状、たとえば、アネルギー、無感動、社会
的引きこもり及び抑うつ状態を改善するものと思われ、
且つさらに、従来の神経弛緩薬、すなわち、ドーパミン
桔抗剤による、持続治療の間のエキストラピラミダルな
副作用の発生を低下させるものと思われる。併合したド
ーパミン−セロトニン桔抗剤、精神分裂症の陽および負
の症状の両者の軽減を与えるものとして特に興味がある
。

【００５２】式（Ｉ）の化合物は長く作用するドーパミ
ン桔抗剤であるという付加的な有利性をも示す。本発明
の化合物の作用の有効性と持続性は多くの生体内試験に
おいて容易に証明することができる。たとえば、本発明
の化合物は、低い投与量で比較的長い時間にわたつて、
ラット及びイヌにおいて、ドーパミン桔抗剤アポモルフ
ィン及びアンフェタミンが誘発する現象又は徴候を抑制
及び／又はブロックする。かくして、これらの化合物は
比較的長い間隔で投与する必要があるのみであつて、実
際の投与時間は式（Ｉ）の化合物の種類及び治療すべき
患者の症状の激しさに依存する。それ故、本発明の化合
物は従来のものよりも効率的な治療を可能とし、特に、
患者を制御し且つ再安定化するために迅速で顕著な持続
する精神病治療効果が望ましい、激しい急性の状態にお
ける調停に対して適している。本発明の化合物のその他
の有利性は、経口投与に対する卓越した生体適合性及び
作用の迅速な開始（＜１時間）である。

【００５３】それらの有用な薬理学的性質にかんがみて
、本発明の化合物は投与のための種々の製薬形態に処方
することができる。本発明の製薬組成物を調製するため
には、活性成分としての、酸付加塩又は塩基の形態にあ
る、有効な量の特定の化合物を、投与に対して望ましい
製剤の形態に依存して広い種類の形態をとることができ
る、製薬学的に許容しうる基剤との均密な混合物へと混
合する。これらの製薬組成物は、好ましくは、経口、直
腸、皮下投与に対して、又は非経口的な注射による投与
に対して適する単一用量形態にあることが望ましい。 たとえば、経口投与形態にある組成物を製造するために
は、たとえば懸濁剤、シロップ、エリキシル及び液剤の
ような経口液状製剤の場合には、たとえば、水、グリコ
ール、油類、アルコール及び溶液；又は粉剤、丸剤、カ
プセル剤及び錠剤の場合には、澱粉、糖類、カオリン、
潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体基剤、というような
通常の製薬基剤のいずれかを用いることができる。投与
の容易さの理由で、興奮の初期の急性相の間の患者の治
療に対しては液状の製剤が特に適当である。それに対し
て、持続治療のためには、錠剤とカプセル剤がもっとも
有利な経口用量単位形態であり、その場合には、いうま
でもなく固体の製薬基剤を使用する。非経口組成物に対
しては、基剤は通常は、少なくとも大部分は、無菌の水
から成っているけれども、たとえば、溶解性を高めるた
めに、他の成分をも含有させることができる。たとえば
、基剤が食塩水、グルコース溶液又は塩水とグルコース
溶液の混合物から成っている注射溶液を調製することが
できる。式（Ｉ）の化合物を含有する注射溶液は、長時
間の作用のために油性として処方することもできる。 そのために適当な油は、たとえば、落花生油、ごま油、
綿実油、とうもろこし油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グ
リセリンエステル並びにこれら及びその他の油の混合物
である。注射用懸濁剤を調製することも可能であり、そ
の場合には、液状の基剤、懸濁剤を使用することができ
る。皮下投与に対して適する組成物においては、基剤は
場合によっては、比較的わずかな割合の、皮膚に対して
顕著な悪影響を生じることのない性質の何らかの任意的
な適当な添加剤と組み合わせた、浸透増進剤及び／又は
適当な湿潤剤を包含する。該添加剤は、皮膚への投与を
容易にすることができ且つ／又は所望の組成物の調製に
対する助けとなることができる。これらの組成物は種々
の方式で、たとえば、経皮パッチとして、スポットオン
として又は軟膏として、投与することができる。（Ｉ）
の酸付加塩は、相当する塩基形態よりも高い水溶性のた
めに、明らかに、水性の組成物の調製において、より適
している。

【００５４】用量単位形態にある上記の製薬組成物を処
理することは、投与の容易さと用量の均一性のために、
特に有利である。本明細書中の説明と請求の範囲で用い
るときの用量単位形態とは、各単位が、必要な製薬基剤
と組合わせた、所望の治療効果を与えるように計算した
所定量の活性成分を含有している、単一用量として適す
る物理的に分離した単位を意味する。このような用量単
位形態の例は錠剤（刻み目付き又は被覆錠剤を含む）、
カプセル剤、丸剤、粉剤小包、ウェファ、注射溶液又は
懸濁液、茶さじ一ぱい、大さじ一ぱいなど、及び分離し
たそれらの倍数である。

【００５５】神経伝達物質の放出に関連する病気の治療
、特に精神病の治療における本発明の化合物の有用性に
かんがみて、本発明は、このような病気、特に精神病に
かかつた温血動物の治療方法を提供するが、該方法は、
特に精神病における、神経伝達物質の放出に関連する病
気の治療において有効な、式（Ｉ）の化合物又は製薬学
的に許容しうる酸付加塩の精神病治療量の全身的投与か
ら成っている。このような病気の治療における熟練者は
、以下に示す試験結果から有効量を容易に決定すること
ができよう。一般に有効な精神病治療量は体重１ｋｇ当
り約０．００２５〜約４ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍ
ｇ〜約１ｍｇ、一層好ましくは約０．０２〜約０．１０
ｍｇである。必要な用量を、１日の間に適当な間隔で、
２、３又はそれ以上に分割して投与することが有利なこ
ともある。該分割投与量は単位用量形態当り、たとえば
、０．２５〜５ｍｇ、特に０．５〜２ｍｇの活性成分を
含有する単位用量形態として処方することができる。

【００５６】以下の実施例は本発明の範囲を例証するた
めのものであって、制限するためのものではない。他の
記載がない限りは、部数はすべて重量による。

【００５７】実験の部 Ａ．中間体の調製

【００５８】

【実施例１】ａ）　　２３．５部のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中の６．２部の２−アミノ−３−ピリジンメ
タノールの溶液に６．８部の１Ｈ−イミダゾールと７．
５部のクロロジメチル（１，１−ジメチルエチル）シラ
ンを加えた。全体を氷浴中で１０分間冷却したのち、室
温で終夜撹拌した。反応混合物を１００部の水で希釈し
、生成物を１，１′−オキシビスエタン（２回）で抽出
した。あわせた抽出液を水及びＮａＣｌ（飽和）で洗浄
し、乾燥し、濾過したのち蒸発させて、１１．１部（９
３．１％）の３−［［ジメチル（１，１−ジメチルエチ
ル）シリルオキシ］−メチル］２−ピリジンアミン（中
間体１）を得た。

【００５９】ｂ）　　５．５部の中間体（１）、４．９
３部のジヒドロ−３−（１−オキソエチル）−２（３Ｈ
）−フラノン、少量の４−メチルベンゼンスルホン酸及
び３４．４部のキシレン異性体混合物から成る混合物を
、水分離を使用して還流温度で１８時間撹拌した。冷却
後に２６．１部のメチルベンゼンを加えた。全体を順次
、水、亜硫酸水素ナトリウム及びＮａＣｌ（飽和）で洗
浄し、次いで乾燥し、濾過したのち蒸発させた。残留物
をヘキサン中で撹拌した。溶剤を傾瀉し、エタノールと
ドライアイスの混合物中で冷却したのち、沈殿を濾過し
、乾燥して、６．１部（６８．１％）の３−［１−［［
３−［［ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリルオ
キシ］メチル］−２−ピリジニル］アミノ］エチリデン
］ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン（中間体２）を得た
。

【００６０】ｃ）　　２．５部の塩化アルミニウムと１
８９部の１，２−ジクロロエタンの撹拌した混合物に５
．４部の中間体（２）を加えた。９０℃で３０分の加熱
とその後の冷却ののちに、５９９部のジクロロメタンと
５０部の水を加えた。全体を濾過し、濾液の有機相を分
離し、乾燥し、濾過したのち蒸発させた。残留物を１４
９部のトリクロロメタン中に溶解し、その溶液をＮａＣ
ｌ（飽和）で洗い、乾燥し、濾過したのち蒸発させた。 残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ
Ｃｌ３／ヘキサンＣＨ３ＯＨ４８：５０：２）によって
精製した。純画分の溶離液を蒸発させて、３．０部の生
成物を得た。それよりも純度の低い画分をもクロマトグ
ラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ９９：
１）にかけて、追加の１．７５部の生成物を得た。あわ
せた生成物をヘキサンから結晶化して、２．９１部（５
３．８％）の９−［［ジメチル（１，１−ジメチルエチ
ル）シリルオキシ］メチル］−３−（２−ヒドロキシエ
チル）−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリ
ミジン−４−オン（中間体３）得た。

【００６１】ｄ）　　０．３４８部の中間体（３）と０
．９８部のピリジンの冷却した（塩／氷浴）混合物に０
．１９６部のピリジン中の０．１１５部の塩化メタンス
ルホニルの溶液を加えた。その混合物を３０分間放置し
て０℃とし、次いで４℃で２０時間撹拌した。氷上で冷
却しながら０．０８４部のＮａＨＣＯ３を加えた。撹拌
を１．５時間継続したのち全体を濾過した。沈殿を１，
１′−オキシビスエタンで洗浄し、あわせた濾液を蒸発
させた。その残留物を、それ以上精製することなく使用
した。理論収量：０．４３部（１００％）の９−［［ジ
メチル（１，１′−ジメチルエチル）シリルオキシ］メ
チル］−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，
２−ａ］ピリミジン−３−エタノールメタンスルホン酸
（エステル）（中間体４）得た。

【００６２】ｅ）　　０．４２６部の中間体（４）、０
．２７５部の６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）
−１，２−ベンズイソオキサゾール塩酸塩、３．９５部
のメタノール及び０．４０４部のＮ−（１−メチルエチ
ル）−２−プロパナミンの混合物を６０℃で４８時間撹
拌した。混合物を蒸発させ、残留物をトリクロロメタン
と水の間に分配した。有機相を分離し、ＮａＣｌ（飽和
）で洗浄し、乾燥し、濾過したのち蒸発させた。残留物
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３
／ＣＨ３ＯＨ９６：４）によって精製した。所望の画分
の溶離液を蒸発させて、０．３１９部（５７．９％）の
９−［［ジメチル（１，１′−ジメチルエチル）シリル
オキシ］メチル］−３−［２−［４−（６−フルオロ−
１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピ
ペリジニル］エチル］−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１
，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体５）を得た。

【００６３】

【実施例２】５３部の（Ｚ）−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）（４−ピペリジニル）メタノン、オキシム−塩
酸塩と４３．５部の３−（２−クロロエチル）−２．９
−ジメチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−
４−オンの１６０部のメタノール中における混合物に７
２部のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパナミンを
加えた。６０℃で４４時間の撹拌後に、反応混合物を５
４部の水で希釈した。沈殿を室温で濾別し、水洗したの
ち５０℃において減圧乾燥して、７８．３部（９８．８
％）の（Ｚ）−３−［２−［４−［（２，４−ジフルオ
ロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］−１−ピペ
リジニル］エチル］−２，９−ジメチル−４Ｈ−ピリド
［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体６）を得
た。

【００６４】

【実施例３】ａ）　　４３部のキシレン中の５．６７部
の３−（２−クロロエチル）−６，７，８，９−テトラ
ヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリ
ミジン−４−オンの溶液に２．６５部のベンズアルデヒ
ドと０．７部の４−メチルベンゼンスルホン酸を加えた
。 全体を水分離器の使用下に８時間還流した。冷却後に、
沈殿を濾別し、２−プロパノールから結晶化して、２．
４部（３０．５％）の生成物を得た。母液を蒸発させ、
残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ
Ｃｌ３／ＣＨ３ＯＨ９５：５）によって精製した。所望
の画分の溶離液を蒸発させ、残留物を２−プロパノール
から結晶化させて、追加の２部（２５．４％）の生成物
を得た。全収量：４．４部（５５．９％）の（Ｅ）−３
−（２−クロロエチル）−６，７，８，９−テトラヒド
ロ−２−メチル−９−（フェニルメチレン）−４Ｈ−ピ
リド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；融点１３０
．８℃（中間体７）。

【００６５】同様にして以下の化合物をも調製した：（
Ｅ）−３−（２−クロロエチル）−６，７，８，９−テ
トラヒドロ−２−メチル−９−［（５−メチル−２−フ
ラニル）メチレン］−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリ
ミジン−４−オン；融点１３３．１℃（中間体８）；（
Ｅ）−９−ブチリデン−３−（２−クロロエチル）−６
，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリ
ド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；融点７６．６
℃（中間体９）；及び（Ｅ）−３−（２−クロロエチル
）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−９−
（３−ピリジニルメチレン）−４Ｈ−ピリド［１，２−
ａ］ピリミジン−４−オン；（中間体１０）。

【００６６】ｂ）　　３．１４部の中間体７と７９部の
メタノールの混合物を１部の５％炭素上白金触媒を用い
て常温常圧で水素化した。計算量の水素の吸収後に触媒
を濾別し、濾液を蒸発させた。残留物を２−プロパノー
ル中で−塩酸塩として回収して、２．１部（５９．４％
）の３−（２−クロロエチル）−６，７，８，９−テト
ラヒドロ−２−メチル−９−（フェニルメチル）−４Ｈ
−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン・−塩酸
塩；融点１８１．４℃（中間体１１）を得た。

【００６７】同様にして次の化合物をも調製した：（±
）−９−ブチル−３−（２−クロロエチル）−６，７，
８，９−テトラヒドロ−２，９−ジメチル−４Ｈ−ピリ
ド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン・−塩酸塩；融
点１７５．９℃（中間体１２）。

【００６８】Ｂ．最終化合物の調製

【００６９】

【実施例４】４．８部の３−（２−ブロモエチル）−２
，９−ジメチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジ
ン−４−オン、３．９部の６−フルオロ−３−（４−ピ
ペリジンイル）−１，２−ベンズイソオキサゾール・−
塩酸塩、１０部の炭酸ナトリウム、数個のよう化カリウ
ム結晶及び１４４部の４−メチル−２−ペンタノンを室
温で終夜撹拌した。冷却後に、反応混合物を水中に注下
した。有機層を分離し、乾燥し、濾過したのち、蒸発さ
せた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
；ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ９５：５）によって精製し
た。所望の画分の溶離液を蒸発させ、残留物をアセトニ
トリルから結晶化して、３部（４７．６％）の３−［２
−［４−（６−フルオロ−１，２−ａ］−ピリミジン−
４−オン；融点１９９．９℃（化合物１）を得た。

【００７０】同様にして、次の化合物をも調整した：３
−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオ
キサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］
−６，７，８，９−テトラヒドロ−２，９−ジメチル−
４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；融
点１７１．８℃（化合物２）。

【００７１】

【実施例５】２６０部の水中の７８部の中間体（６）、
５８０部のメチルベンゼン及び２５部の水酸化カリウム
の混合物を４５〜５５℃で３０分、次いで還流温度で３
時間撹拌した。冷却後に、有機層を分離して氷上で冷却
しながら放置して結晶化した。生成物を濾過し、メチル
ベンゼンで洗浄したのち、５０℃で真空乾燥して、４７
．７部（８０％）の３−［２−［４−（６−フルオロ−
１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピ
ペリジニル］エチル］−２，９−ジメチル−４Ｈ−ピリ
ド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物１）を
得た。

【００７２】

【実施例６】ａ）　　８．９部のテトラヒドロフラン中
の０．８０６部の中間体（５）の溶液に１．４６ｇのふ
っ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラ
ン中の溶液を加えた。４５分の室温のおける撹拌後に、
反応混合物を蒸発させ、残留物を５部の水で希釈した。 結晶化した生成物を濾別し、水（５回）及び２，２′−
オキシビスプロパン（５回）で洗浄したのち、トリクロ
ロメタン中に溶解した。この溶液を１Ｎ　　ＮａＯＨで
及び水で洗浄したのち濾過した。濾液を蒸発させ、残留
物を２−プロパノール中で煮沸した。生成物を室温で濾
別し、７５℃で４時間真空乾燥して、０．３４８部（５
４．４％）の３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２
−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジ
ニル］エチル］−９−（ヒドロキシメチル）−２−メチ
ル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
；融点１８５．６℃（化合物３）を得た。

【００７３】

【実施例７】３．１４部の中間体（７）、２．２部の６
−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベン
ズイソオキサゾール、２．６５部の炭酸ナトリウム、９
４部のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び０．１部のよ
う化カリウムの混合物を８０〜９０℃で終夜撹拌した。 反応混合物を水中に注下し、生成物をメチルベンゼンで
抽出した。抽出液を乾燥し、濾過したのち蒸発させた。 残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ
３Ｃｌ３／ＣＨ３ＯＨ９０：１０）によって精製した。 所望の画分の溶離液を蒸発させ、残留物をアセトニトリ
ルから結晶化した。生成物を濾別し、乾燥して、３．５
部（７０％）の（Ｅ）−３−［２−［４−（６−フルオ
ロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１
−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒ
ドロ−２−メチル−９−（フェニルメチレン）−４Ｈ−
ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；融点１６
０．５℃（化合物４）を得た。

【００７４】同様にして以下の化合物をも調製した：（
Ｅ）−３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］
エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル
−９−［（５−メチル−２−フラニル）メチレン］−４
Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；融点
１９０．０℃（化合物５）。

【００７５】３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２
−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジ
ニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−
メチル−９−（フェニルメチル）−４Ｈ−ピリド［１，
２−ａ］ピリミジン−４−オン；融点１４０．１℃（化
合物６）。

【００７６】３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２
−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジ
ニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−
メチル−９−（３−ピリジニルメチレン）−４Ｈ−ピリ
ド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；融点１９０．
４℃（化合物７）。

【００７７】（Ｅ）−９−ブチリデン−３−［２−［４
−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−
３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８
，９−テトラヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，
２−ａ］ピリミジン−４−オン；融点１４４．７℃（化
合物８）；及び（±）−９−ブチル−３−［２−［４−
（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３
−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，
９−テトラヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２
−ａ］ピリミジン−４−オン；融点１１５．７℃（化合
物９）。

【００７８】

【実施例８】窒素雰囲気下の１３３部のジクロロメタン
中の３．２３部のデカン酸の撹拌溶液に、順次に４．３
２部のＮ，Ｎ′−メタンテトラビス（シクルヘキサンア
ミン）、１３３部のジクロロメタン、５．２５部の化合
物３、０．２５５部の４−（１−ピロリジニル）ピリジ
ン及び６６．５部のジクロロメタンを加えた。全体を水
分離器を用いて還流温度で４時間、次いで室温で２４時
間撹拌した。反応混合物を１５０部の水で希釈した。水
層を分離し、トリクロロメタンとメタノールの混合物（
９５：５）によって再抽出した。あわせた有機層を乾燥
し、濾過したのち蒸発させた。残留物をトリクロロメタ
ンとメタノールの混合物（９７：３）中に取り上げた。 全体を濾過し、濾液をシリカゲル上で溶離した。純画分
を蒸発させ、残留物を順次に２−プロパノールから及び
２−プロパノールと２，２′−オキシビスプロパンの混
合物から結晶化した。生成物を濾別し、５０℃で真空乾
燥して５．５部（７７．６％）の［３−［２−［４−（
６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−２−
イル）−１−ピペリジニル］エチル］−２−メチル−４
−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９
−イル］メチルデカノアート；融点１１１．８℃を得た
（化合物１０）を得た。

【００７９】

【実施例９】ａ）　　撹拌し、且つ冷却（−６０℃）し
た６６．５部の量のジクロロメタンに１．５部のエタン
ジオン酸ジクロリドを加え、次いで、５分間の撹拌後に
、１．９部のジメチルスルホキシドを加えた。次いで、
注射器により、順次に、４１．３部のジメチルスルホキ
シド中の２．１８部の化合物３の懸濁液を、次いで−５
０°／−６０℃で１．５時間撹拌したのちに、２．６部
のＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンを加えた。有機層を分
離し、水で洗浄し、乾燥し、濾過したのち蒸発させた。 残留物を２−プロパノール中で撹拌し、次いでカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨＣｌ３／ＣＨ３Ｏ
Ｈ９５：５）によって精製した。所望の画分の溶離液を
蒸発させて、１．４部（６４．４％）の３−［２−［４
−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−
３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−２−メチル
−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン
−９−カルボキシアルデヒド（化合物１１）を得た。

【００８０】ｂ）　　１．４部の化合物１１と１６．７
部のエタノールの撹拌した混合物に２．２部の水中の１
．６部の硝酸銀の溶液を加え、１５分間の撹拌後に、２
１．２部の水中の１．１部の水酸化カリウムの溶液を滴
下した。室温における撹拌を２時間続けた。反応混合物
をけい藻土上で濾過し、沈殿を６％ＫＯＨで洗浄した。 あわせた濾液をＨＣｌで酸性とし、全体を３０分間撹拌
した。沈殿を濾別し、水で洗つたのち、ＨＣｌで飽和し
た２−プロパノールの添加によってメタノール中で塩酸
塩に転化した。塩を濾別し、８０℃で終夜乾燥して、１
．１２部（７１．４％）の３−［２−［４−（６−フル
オロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−
１−ピペリジニル］エチル］−２−メチル−４−オキソ
−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボ
ン酸−塩酸塩；融点＞２５０℃（分解）（化合物１２）
を得た。

【００８１】Ｃ．薬理学的実施例 本化合物の長く持続する中枢ドーパミン桔抗作用は、た
とえば、“ラットにおけるアポモルフィン桔抗作用”試
験、“ラットにおけるアンフェタミン桔抗作用”試験及
び“イヌにおけるアポモルフィン桔抗作用”試験のよう
な、多くの適切な薬理学的試験において実証することが
できる。

【００８２】

【実施例１０】ラットにおけるアポモルフィン桔抗作用
試験手順はＡｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒａｍａｃｏｄｙ
ｎ．Ｔｈｅｒ．２２７、２３８〜２５３（１９７７）中
に記されており、ラットにおけるアポモルフィン（１．
２５ｍｇ／ｋｇ静脈内）誘発興奮、及び強迫的な、かぎ
回り、なめ、及びかみつきのようなステレオタイプの予
防によって、式（Ｉ）の試験化合物の中枢ドーパミン桔
抗作用を実証する。第１表中には、異なる時間間隔にお
ける化合物（Ｉ）及び引続くアポモルフィン誘発によっ
て得たアポモルフィン誘発症状の抑制に対するＥＤ５０
値（ｍｇ／ｋｇ）を示す。

【００８３】

【表１】

【００８４】

【実施例１１】ラッにおけるアンフェタミン桔抗作用こ
の試験方法は、インダストリアル・ファーマコロジー、
第２部、抗うつ病剤、フィールジング及びＨ．ラル編、
１２５〜１４１頁、フツラ出版（株）（１９７５）中に
記されている。溶剤（対照）又は試験化合物（Ｉ）を皮
下に注射し、その４５分後にアンフェタミン（２．５ｍ
ｇ／ｋｇ皮下）を注射した。アンフェタミン注射の１５
分後から出発して、１時間の間、１５分ごとに興奮度と
、酸素の消費を評価した。興奮度は３（顕著）、２（中
庸）、１（僅小）及び０（なし）の評価値で格付けし、
評価値の総計は最大で４×３＝１２である。酸素の消費
を同時に水銀マノメーターによって測定した。有意の抑
制は，１１未満（対照において０．３％）の興奮度に対
する評価値又は１０５Ｈｇ単位（対照において１．８％
；平均＝１１８単位）未満の酸素消費に対する最終スケ
ール読みを必要とした。アンフェタミン誘発興奮の遮断
は４未満の評価値総計及び９０Ｈｇ単位未満のスケール
の読みにおける酸素消費（すなわち、アンフェタミン処
理対照においては決して認められない正常のラットの興
奮度評価値と酸素消費）において完全であると思われる
。下表は化合物（Ｉ）及び引続くアンフェタミン誘発に
よって得たＥＤ５０値（ｍｇ／ｋｇ）である。

【００８５】

【表２】

【００８６】

【実施例１２】イヌにおけるアポモルフィン桔抗作用こ
の試験は、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．７８、２
１０〜２１３（１９８２）中に記されており、これは、
効力の尺度のほか、ドーパミン桔抗剤としての試験化合
物の作用の継続時間の良好な尺度を提供する。アポモル
フィン（０．３１ｍｇ／ｋｇ皮下；ＥＤ９５の４倍）は
全部の対照イヌにおいて嘔吐を誘発した。アポモルフィ
ン誘発前の異なる時間間隔で、イヌを試験化合物（Ｉ）
の異なる投与量（静脈内、皮下又は経口）で予備処理し
た。誘発の１時間後の嘔吐の完全な不在は、イヌにおけ
るアポモルフィン桔抗作用に対する準備として適応する
。下表は静脈内、皮下又は経口投与後異なる時間間隔に
おいて化合物（Ｉ）によって得たＥＤ５０値（ｍｇ／ｋ
ｇ）である。

【００８７】

【表３】

【００８８】Ｄ．組成物実施例 下記の処方は、温血動物に対する全身的又は局所的投与
に適する用量単立形態にある、本発明による典型的な製
薬組成物を例証する。

【００８９】これらの実施例において用いる“活性成分
”（Ａ．Ｉ．）とは、式（Ｉ）の化合物、その製薬学的
に許容しうる酸付加塩又は立体化学的異性体形態を意味
する。

【００９０】

【実施例１３】経口点滴薬 ５０ｇのＡ．Ｉ．を、０．５ｌの２−ヒドロキシプロパ
ン酸と１．５ｌのポリエチレングリコール中に、６０〜
８０℃で溶解する。３０〜４０℃に冷却したのち、３５
ｌのポリエチレングリコールを加え、その混合物をよく
撹拌する。次いで２．５ｌの純水中の１７５０ｇのサッ
カリンナトリウムの溶液を加え、撹拌しながら２．５ｌ
のココア香味料及び全体を５０ｌとする量のポリエチレ
ングリコールを加えて、１ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を包含
する経口点滴溶液を得る。

【００９１】

【実施例１４】経口液剤 ９ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチルと１ｇの４−ヒド
ロキシ安息香酸プロピルを４ｌの沸とう純水中に溶解す
る。この溶液の中の３ｌ中に先ず１０ｇの２，３−ジヒ
ドロキシブタンジオン酸を、次いで８ｇのＡ．Ｉ．を溶
解する。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分とあわせ
て、それに対して１２ｌの１，２，３−プロパントリオ
ールと３ｌの７０％ソルビトール溶液を加える。４０ｇ
のサッカリンナトリウムを０．５ｌの水中に溶解し、２
ｍｌのラスベリーエッセンスと２ｍｌのグズベリーエッ
センスを加える。後者の溶液を前者の溶液とあわせ、水
を加えて全体を２０ｌとして茶さじいっぱい（５ｍｌ）
当り２ｍｇのＡ．Ｉ．を含有する経口液剤を得た。

【００９２】

【実施例１５】カプセル剤 ２ｇのＡ．Ｉ．、６ｇのラウリル硫酸ナトリウム、５６
ｇの澱粉、５６ｇのラクトース、０．８ｇのコロイド状
二酸化ケイ素、及び１２ｇのステアリン酸マグネシウム
を激しく撹拌して混合する。かくして得た混合物を次い
で適当に硬化した、それぞれ２ｍｇのＡ．Ｉ．を含有す
る１０００個のゼラチンカプセル中に充填する。

【００９３】

【実施例１６】皮膜被覆錠剤 錠剤芯の調製 １０ｇのＡ．Ｉ．、５７０ｇのラクトース及び２００ｇ
の澱粉の混合物をよく混和したのち、約２００ｍｌの水
中の５ｇのドデシル硫酸ナトリウムと１０ｇのポリビニ
ルピロリドン（コロイドン−Ｋ９０Ｒ）の溶液で湿らせ
る。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥し、再びふ
るいにかける。次いで１００ｇのミクロクリスタリンセ
ルロース（アビセルＲ）と１５ｇの水素化植物油（ステ
ロテックスＲ）を加える。全体をよく混和したのち錠剤
状に圧縮して、それぞれ１ｍｇの活性成分を包含する、
１０，０００個の錠剤とする。

【００９４】剤皮 ７５ｍｌの変性エタノール中の１０ｇのメチルセルロー
ス（メトセル６０ＨＧＲ）の溶液に１５０ｍｌのジクロ
ロメタン中の５ｇのエチルセルロース（エトセル２２ｃ
ｐｓＲ）の溶液を加える。次いで７５ｍｌのジクロロメ
タンと２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを
加える。１０ｇのポリエチレングリコールを溶融して７
５ｍｌのジクロロメタン中に溶解する。後者の溶液を前
者に加えたのち、２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウ
ム、５ｇのポリビニルピロリドン、及び３０ｍｌの濃色
素懸濁液（オパスプレーＫ−１−２１０９Ｒ）を加え、
全体を均質化する。錠剤芯を被覆装置中でこのようにし
て得た混合物によって被覆する。

【００９５】

【実施例１７】注射溶液 １．８ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチルと０．２ｇの
４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを注射用の約０．５ｌ
の沸とう水中に溶解する。約５０℃に冷却したのち、撹
拌しながら、４ｇの乳酸、０．０５ｇのプロピレングリ
コール及び１ｇのＡ．Ｉ．を加える。その溶液を室温ま
で冷却し、全体を１ｌとするための補充の注射用水を加
えて、１ｍｌ当り１ｍｇのＡ．Ｉ．の溶液を得る。この
溶液を濾過によって滅菌（Ｕ．Ｓ．Ｐ．ＸＶＩＩ、８１
１頁）して、無菌の容器中に充填する。

【００９６】本発明の主な特徴および態様を記すと次の
とおりである。

【００９７】１．式

【００９８】

【化２８】

【００９９】式中でＡｌｋはＣ１〜４アルカンジイルを
表わし、Ｄは下式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）を表わす、

【０１００】

【化２９】

【０１０１】式中で、Ｒ１はＣ１〜４アルキル、ヒドロ
キシＣ１〜４アルキル、カルボキシアルデヒド、カルボ
キシル、Ｃ１〜１０アルキルカルボニルオキシＣ１〜４
アルキルを表わし；各Ｒ２は水素又はＣ１〜４アルキル
を表わし；Ｒ３はＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜
４アルキル又はフェニル、５−メチル−２−フラニル又
は３−ピリジニルによって置換したメチルを表わし；且
つＲ４はＣ１〜３アルキル、フェニル、５−メチル−２
−フラニル又は３−ピリジニルを表わす、を有する化合
物、その製薬学的に許容しうる酸付加塩及び立体化学的
異性体形態。

【０１０２】２．Ｄは式（ｂ）又は（ｃ）の二環複素環
を表わしている上記第１項記載の化合物。

【０１０３】３．Ｄは式（ａ）の二環複素環を表わして
いる上記第２項記載の化合物。

【０１０４】４．Ａｌｋは１，２−エタンジイルであり
且つＲ１はＣ１〜４アルキルである上記第３項記載の化
合物。

【０１０５】５．化合物は３−［２−［４−（６−フル
オロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−
１−ピペリジニル］エチル］−２，９−ジメチル−４Ｈ
−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン又はその
製薬学的に許容しうる酸付加塩である上記第１項記載の
化合物。

【０１０６】６．不活性基剤及び活性成分としての精神
病治療に有効な量の上記第１及び５項記載の化合物を包
含する製薬組成物。

【０１０７】７．精神病の患者に対して精神病の治療の
ために有効な量の上記第１及び５項記載の化合物を投与
することを特徴とする該患者の治療方法。

【０１０８】８．ａ）式

【０１０９】

【化３０】

【０１１０】のピペリジン誘導体を、反応不活性溶剤中
で、式Ｄ−Ａｌｋ−Ｗ（ＩＩＩ）、ここでＷは反応性の
脱離基を表わし、Ｄ及びＡｌｋは式（Ｉ）下に定義した
とおりであり且つＲ１は保護したヒドロキシＣ１〜４ア
ルキル基であってもよい、のアルキル化剤によってＮ−
アルキル化し；且つ、必要ならば、保護したヒドロキシ
Ｃ１〜４アルキル基を水素化分解又は加水分解によって
脱保護基し； ｂ）式

【０１１１】

【化３１】

【０１１２】式中でＤ及びＡｌｋは式（Ｉ）下に定義し
たとおりであり且つＹは反応性脱離基を表わす、のオキ
シムを、反応不活性溶剤中で、環化し；ｃ）式

【０１１３】

【化３２】

【０１１４】式中で−Ｏ−Ｌは反応性脱離基を表わす、
の活性化したオキシム誘導体を、高い温度において、場
合によっては反応不活性溶剤の存在において且つ場合に
よっては塩基の存在において、環化し；ｄ）式

【０１１５】

【化３３】

【０１１６】式中でＲ２及びＡｌｋは式（Ｉ）下に定義
したとおりであり且つＲ５は反応性脱離基を表わす、の
β−ジカルボニル中間体を、式

【０１１７】

【化３４】

【０１１８】式中でＲ１は式（Ｉ）下に定義したとおり
である、のアミノピリジンと共に環化し；かくして式

【
０１１９】

【化３５】

【０１２０】の化合物を与え； ｅ）式

【０１２１】

【化３６】

【０１２２】式中でＲ２及びＡｌｋは式（Ｉ）下に定義
したとおりであり且つＲ５は反応性脱離基を表わす、の
エナミンを、式

【０１２３】

【化３７】

【０１２４】式中でＲ１は式（Ｉ）下に定義したとおり
であり且つＲ５は反応性脱離基を表わす、の試薬によっ
て環化し、かくして式

【０１２５】

【化３８】

【０１２６】の化合物を与え、且つ所望するならば、式

【０１２７】

【化３９】

【０１２８】の化合物の反応不活性溶剤中で酸化剤の存
在で撹拌することによって且つさらに、所望するならば
、式（Ｉ−ａ−２）の化合物を反応不活性溶剤中でカル
ボン酸又は適当なその誘導体によりＯ−アシル化するこ
とによって；式

【０１２９】

【化４０】

【０１３０】の化合物へと酸化し、又はさらにそれを式

【０１３１】

【化４１】

【０１３２】の化合物へと酸化し、且つさらに、所望す
るならば、式（Ｉ）の化合物を適当な酸による処理によ
って治療的に活性な無毒の塩に転化し、あるいは逆に、
塩の形態をアルカリによって遊離塩基の形態に転化し；
且つ／又はそれらの立体化学的異性体形態を調製するこ
とを特徴とする上記第１項記載の化合物の製造方法。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式 【化１】 式中でＡｌｋはＣ１〜４アルカンジイルを表わし、Ｄは
   下式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）を表わす、【化２】 式中で、Ｒ１はＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４
   アルキル、カルボキシアルデヒド、カルボキシル、Ｃ１
   〜１０アルキルカルボニルオキシＣ１〜４アルキルを表
   わし；各Ｒ２は水素又はＣ１〜４アルキルを表わし；Ｒ
   ３はＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル又
   はフェニル、５−メチル−２−フラニル又は３−ピリジ
   ニルによって置換したメチルを表わし；且つＲ４はＣ１
   〜３アルキル、フェニル、５−メチル−２−フラニル又
   は３−ピリジニルを表わす、を有する化合物、その製薬
   学的に許容しうる酸付加塩及び立体化学的異性体形態。
2. 【請求項２】　　不活性基剤及び活性成分としての精神
   病治療に有効な量の特許請求の範囲第１項記載の化合物
   から成る製薬組成物。
3. 【請求項３】　　精神病の患者に対して精神病の治療に
   対して有効な量の特許請求の範囲第１項記載の化合物を
   投与することを特徴とする該患者の治療方法。
4. 【請求項４】　　ａ）式 【化３】 のピペリジン誘導体を、反応不活性溶剤中で、式Ｄ−Ａ
   ｌｋ−Ｗ（ＩＩＩ）、ここでＷは反応性の脱離基を表わ
   し、Ｄ及びＡｌｋは式（Ｉ）下に定義したとおりであり
   且つＲ１は保護したヒドロキシＣ１〜４アルキル基であ
   ってもよい、のアルキル化剤によってＮ−アルキル化し
   ；且つ、必要ならば、保護したヒドロキシＣ１〜４アル
   キル基を水素化分解又は加水分解によって脱保護基し；
   ｂ）式 【化４】 式中でＤ及びＡｌｋは式（Ｉ）下に定義したとおりであ
   り且つＹは反応性脱離基を表わす、のオキシムを、反応
   不活性溶剤中で、環化し； ｃ）式 【化５】 式中で−Ｏ−Ｌは反応性脱離基を表わす、の活性化した
   オキシム誘導体を、高い温度において、場合によっては
   反応不活性溶剤中の存在において且つ場合によっては塩
   基の存在において、環化し； ｄ）式 【化６】 式中でＲ２及びＡｌｋは式（Ｉ）下に定義したとおりで
   あり且つＲ５は反応性脱離基を表わす、のβ−ジカルボ
   ニル中間体を、式 【化７】 式中でＲ１は式（Ｉ）下に定義したとおりである、のア
   ミノピリジンと共に環化し；かくして式【化８】 の化合物を与え； ｅ）式 【化９】 式中でＲ２及びＡｌｋは式（Ｉ）下に定義したとおりで
   あり且つＲ５は反応性脱離基を表わす、のエナミンを、
   式 【化１０】 式中でＲ１は式（Ｉ）下に定義したとおりであり且つＲ
   ５は反応性脱離基を表わす、の試薬によって環化し、か
   くして式 【化１１】 の化合物を与え、且つ所望するならば、式【化１２】 の化合物の反応不活性溶剤中で酸化剤の存在で撹拌する
   ことによって且つさらに、所望するならば、式（Ｉ−ａ
   −２）の化合物を反応不活性溶剤中でカルボン酸又は適
   当なその誘導体によりＯ−アシル化することによって；
   式 【化１３】 の化合物へと酸化し、又はさらにそれを式【化１４】 の化合物へと酸化し、且つさらに、所望するならば、式
   （Ｉ）の化合物を適当な酸による処理によって治療的に
   活性な無毒の塩に転化し、あるいは逆に、塩の形態をア
   ルカリによって遊離塩基の形態に転化し；且つ／又はそ
   れらの立体化学的異性体形態を調製することを特徴とす
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法。