JPH0424091B2 - - Google Patents
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- JPH0424091B2 JPH0424091B2 JP58093328A JP9332883A JPH0424091B2 JP H0424091 B2 JPH0424091 B2 JP H0424091B2 JP 58093328 A JP58093328 A JP 58093328A JP 9332883 A JP9332883 A JP 9332883A JP H0424091 B2 JPH0424091 B2 JP H0424091B2
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- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
- B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
- B01J13/14—Polymerisation; cross-linking
- B01J13/16—Interfacial polymerisation
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
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- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
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- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
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Description
本発明は、少なくとも１種の水溶性ポリサツカ
ライドまたはポリサツカライドの水溶性誘導体と
少なくとも１種の蛋白質との混合物の網状化
（reticulation）によつて得られる混合壁体
（paroi mixte）から成るミクロカプセルの調製
方法に関するものである。本発明は、特に、しか
し非限定的に、化学的に活性の物質を包蔵したミ
クロカプセルに関するものである。本発明により
得られるミクロカプセルはまた実際上、食品物
質、および特に、精油を包蔵することができる。 まず簡単に、ミクロカプセルは各種薬剤を薬品
状に形成するのに非常に適した人工的細胞体であ
ることを想起しよう。ミクロカプセル球体中に活
性因子を内蔵することにより、実際に消化酵素な
どの変性剤に対してこの活性因子を一時的に保護
することが可能である。 また他の場合において、ミクロカプセル壁体は
活性因子の拡散速度を変更させる。これは延期作
用または遅延作用の薬品形態を製造する際に利用
される。また球体の壁体は人体の治療に際して完
全に無害なものでなければならない。 本発明の目的は完全に前記の条件に適合するも
のである。本発明により得られるミクロカプセル
は、少なくとも１種のポリサツカライドの水溶性
誘導体または水溶性ポリサツカライドと、少なく
とも１種の蛋白質と、特にアシル化二官能反応体
からなる細状化剤との間の界面網状化反応によつ
て得られる混合外壁を有するものである。 本発明によれば、このようなミクロカプセル
は、水溶性ポリサツカライドまたはポリサツカラ
イドの水溶性誘導体と少なくとも１種の蛋白質と
から、下記の３段階を実施することによつて得ら
れる。 () 少なくとも１種の水溶性ポリサツカライド
またはポリサツカライドの水溶性誘導体と、少
なくとも１種の蛋白質と、並びに薬学的に活性
の物質とを、好ましくは10以上のPHを有するア
ルカリ水溶液の中に溶解し、次にこれを不混和
性有機溶媒中に乳濁剤を撹拌しながら拡散させ
ることによつて乳濁させる段階と、 () このようにして得られたエマルジヨンを撹
拌しながら、前記の不混和性有機溶媒中に溶解
された網状化剤を添加し、界面網状化反応が生
じるまで撹拌しつづける段階と、 () 適当な溶媒または溶媒混合物を用いて前記
反応混合物を希釈し、次に傾瀉及び／または遠
心分離及び洗浄処理を順次に行なつてミクロカ
プセルを分離する段階。 本発明の範囲内において使用される水溶性ポリ
サツカライドまたはポリサツカライドの水溶性誘
導体は、水溶性天然ポリサツカライド、例えばア
ラビアゴムまたはグアーゴム、ならびに水溶性と
するために変性されたポリサツカライド、例えば
酸性溶液またはアルカリ性溶液による処理によつ
て、あるいはまた親水性側鎖の化学的グラフト重
合によつて水溶性に成されたポリサツカライドを
包括するものである。このようにポリサツカライ
ドを水溶性と成しまたは水溶性誘導体と成すため
の変性処理法は当業者には公知である。単なる１
例として、苛性ソーダ水溶液によるセルローズの
処理によつて得られたアルカリセルローズ、澱粉
の劣化によつて得られた可溶性澱粉、並びにデキ
ストランの劣化によつて得られた低分子量デキス
トランを挙げることができる。親水性側鎖の化学
的グラフト重合によつて得られるポリサツカライ
ドの水溶性誘導体の１例として、ヒドロキシプロ
ピルセルローズを挙げる。 本発明の主旨の範囲内において、これらの水溶
性ポリサツカライドまたはポリサツカライドの水
溶性誘導体は、単独でまたはそれらの混合物とし
て、カゼインまたはゼラチンなどの少なくとも１
種の蛋白質と共に使用することができる。 本発明は、主として水溶性の活性薬剤、特にサ
リチル酸とその誘導体などのカルボン酸のアルカ
リ塩のカプセル封入に応用される。 本発明の他の特徴および利点は、下記の詳細な
説明および実施例から明かとなろう。 本発明によれば、ミクロカプセルは、水溶性ポ
リサツカライドまたはポリサツカライドの水溶性
誘導体と少なくとも１種の蛋白質との混合物から
出発し、これに対して、M.C.レビなどによつて
開発された乳濁−網状化反応によるミクロカプセ
ル製造法を応用して得られる（ラングール
（Ｐ）：“転化酵素と血色素とのカプセル封入に関
して：乳濁、網状化反応工程の界面重合につい
て”。学位論文、第３サイクル、パリ大学南校、
U.E.R、治療化学、1980、レビ（M.C.）ランブー
ル（Ｐ）およびレビ(J)、第２回薬学技術国際会
議、パリ、1980、、15−20 ミクロカプセル封
入） 本発明によるカプセル封入法は次の３段階に分
割される。即ち、 () 水溶性ポリサツカライドまたはポリサツカ
ライドの水溶性誘導体と少なくとも１種の蛋白
質との混合物の第１乳濁段階、 () 第２界面網状化段階、及び () 第３ミクロカプセル分離段階。 第１乳濁段階に際して、カプセル封入される物
質と、水溶性ポリサツカライドまたはポリサツカ
ライドの水溶性誘導体と、蛋白質とのアルカリ性
水溶液を不混和性有機溶媒中に小球状に分散させ
る。 水溶液のアルカリ化は、好ましくは10以上のPH
に達するように約0.5M濃度まで水酸化ナトリウ
ムを添加することによつて実施される。 この第１乳濁段階において使用される有機溶媒
は、望ましくは、水に混和せず、大体0.7〜1.1の
範囲の比重を有し、また第２段階に使用される網
状化剤を溶解する溶媒が選定される。例えばクロ
ロホルム、塩化メチレンまたはトリクロルエチレ
ンなど、１または２炭素原子を有する塩素化炭化
水素と、ヘキサンまたはシクロヘキサンなど、５
〜７炭素原子を有する非塩素化炭化水素とから成
る二元混合物を使用することができる。 この第１段階中において使用される乳化剤はソ
ルビタン脂肪酸エステルまたは油中水型のエマル
ジヨンを製造するために当業者によつて選定され
る他の任意の界面活性などである。ソルビタント
リオレアート（スパン85 ）が有効である。しか
し、乳化される溶液のアルカリ性の故に、カチオ
ン界面活性剤を避けて、非イオン界面活性剤を使
用することが好ましい点を注意しよう。 次に第２段階において網状化されるべきエマル
ジヨンをうるための水溶液、有機溶媒及び乳化剤
のそれぞれの濃度、体積及び相対量は広い範囲内
で変動させることができ、特に下記の実施例に述
べた割合から変動することができる。 このようなエマルジヨンは、例えばビーカの内
部において機械的に駆動される５羽根付金属プロ
ペラ（各羽根の長さ20mm）を用いて簡単に得られ
る。約1000〜約2000r.p.mの回転速度を少なくと
も約３分間つづければ、十分に乳化させることが
できる。 第２網状化段階においては、アシル化二官能反
応体を用いて網状化によりミクロカプセルに壁体
が形成される。二官能基がそれぞれ芳香環によつ
て担持され、あるいは２〜10炭素原子の脂肪鎖に
よつて分離され、またはその一方が芳香環によつ
て担持され、他方が並核脂肪鎖によつて担持され
たカルボン二酸のハロゲン化物、またはジイソシ
アナート、１例として、二塩化スクシニル、二塩
化セバコイル、二塩化テレフタロイル、トルエン
ジイソシアナート、ヘキサメチレンジイソシアナ
ートを使用することができる。 網状化剤は、好ましくは第１段階においてエマ
ルジヨンの撹拌に使用された有機溶媒の溶液とし
て添加する。 この操作は使用液の凝固点と沸点との間に含ま
れる温度、多くの場合常温で実施される。 飽和濃度がら0.1M濃度までの溶媒混合物中の
網状化剤濃度がミクロカプセルの製造に適してい
る。網状化剤溶液が、前記エマルジヨンの製造に
使用された溶媒量にほぼ等しい量をもつてエマル
ジヨンに対して添加されたときに、ミクロカプセ
ル製造の好ましい条件が得られる。 光学顕微鏡検査が個々のミクロカプセルの形成
を示すときまで撹拌をつづける。これには平均、
約３分〜約30分の時間を必要とする。 第３ミクロカプセル分離段階は、溶媒または溶
媒混合物を用いて反応混合物を希釈し、次にミク
ロカプセル懸濁液に対して一連の傾しやと洗浄と
を実施することによつて実施される。 望ましくは傾しやの代わりに、例えば350×ｇ、
30秒の遠心分離を実施することができる。 ミクロカプセルの洗浄は、ミクロカプセル物質
を同伴しないように選ばれた溶媒、例えばエチル
エーテル、エチルアルコール及びアセトンの中で
実施される。 エーテル、アルコールまたはアセトンの蒸発に
よつて乾燥ミクロカプセルが得られる。 真空ミクロカプセルの製造法を示す下記の実施
例において、洗浄は例えば蒸留水中のポリソルベ
ート（ツイーン20 ）溶液を用い、次に純水を用
いて実施された。この場合、乾燥カプセルは凍結
乾燥ののちに得られる。 本発明の特徴による混合壁体を備えたミクロカ
プセルは、光学顕微鏡において、それぞれ別個の
球状を成し、その径は25〜300μの範囲である。
乳濁操作と網状化操作が1000r.p.m以下の撹拌速
度で実施された場合、より大径の球体が得られ
る。約１〜約2μの厚さの膜が見られる。 走査型電子顕微鏡によれば、これらの球体は連
続壁体を示す。 ヒドロキシプロピルセルローズを主成分として
本発明の方法によつて作られたミクロカプセル
は、人工胃液溶媒質（U.S.P.）中の10時間の
保温に対しても、また人工腸液媒質（U.S.P.
）中の10時間の保温に対しても変性することな
く抵抗する。この種のカプセルは、封入された生
成物をその壁体を通して徐々に拡散させる。この
ような特性は、長期作用の医薬形状の薬剤の製造
に応用される。 本発明によれば、第１乳濁段階に際して、水溶
性ポリサツカライドまたはポリサツカライドの水
溶性誘導体に対して、カゼイン及びゼラチンなど
の蛋白質の可変割合を添加する。このようにし
て、網状化ポリサツカライドと網状化蛋白質とか
ら成る混合壁体を有するミクロカプセルが得られ
る。本発明により例えばヒドロキシプロピルセル
ローズとカゼインとから調製されたミクロカプセ
ルは、人工胃液媒質（U.S.P.）中において10
時間保温ののちに不変であつたが、人工腸液媒質
（U.S.P.）中において約６時間の保温ののち
にその壁体が溶解された。本発明により得られる
混合壁体ミクロカプセルのこのような特性は特
に、胃液抵抗性−腸液溶解性医薬の形の薬剤の製
造に適している。 又本発明によればたとえばポリサツカライドと
カゼインの割合を変えてミクロカプセルの腸液中
の溶解（lysis）時間を変えることができる。今
デキストランとカゼインとからなる混合壁体を有
するミクロカプセルについてその割合を変えてみ
る。カゼインがない、即ち100％デキストランの
ときは溶解はなく又デキストランがなく、100％
カゼインの場合15分後全溶解がおこる。そして溶
解の時間はカゼイン：デキストランの比が15：25
の場合の75分から25：75の場合の６時間の範囲ま
で変動するのである。 以下本発明を二、三の実施例について説明する
が本発明はこれらの例に限定されるものではな
い。 実施例 １ ヒドロキシプロピルセルローズ（HPC）とカ
ゼインの網状化によつて作られた混合壁体ミク
ロカプセル すべての操作は常温において実施される。 (1) 乳濁段階 200mgのアルカリ可溶性のカゼインを溶解し
た0.5Nソーダの中に３ｇ％（ｐ／ｖ）のHPC
を２時間、常温で電磁撹拌することによつて溶
解する。 100mlのビーカの中において、15mlのクロロ
ホルム−シクロヘキサン混合物（１：4v／ｖ）
（下記において溶媒混合物と呼ぶ）に対して
0.30mlのソルビタントリオレアート（スパン85
）を添加する。HPCとカゼインのアルカリ
溶液を添加し、５羽根付金属プロペラによつて
機械的に撹拌する（1000r.p.m）。 (2) 網状化段階 ３分ののち、撹拌を中断することなく、溶媒
混合物中の塩化テレフタロイル飽和溶液20mlを
添加する。撹拌を３分間つづける。 (3) ミクロカプセルの分離段階 反応ビーカの中に溶媒混合物30mlを添加する
ことによつて重合反応を停止させる。数分間手
で撹拌したのち、（ガラス撹拌棒）、ビーカの内
容物を２本の遠心分離管の中に分配する。 350×ｇで30秒間遠心分離したのち、上澄を
捨てる。各遠心分離残渣を、蒸留水中の10％
（ｖ／ｖ）ポリソルベート（ツイーン20 ）溶
液20mlの中に懸濁させ、再び遠心分離する（30
秒、350×ｇ）。もう１度同一条件で洗浄したの
ち、遠心分離残渣を純水で洗浄する。 凍結乾燥 遠心分離残渣を、50mlの蒸留水の中に懸濁さ
せ、凝固させ、凍結乾燥する。 約100mgの乾燥ミクロカプセルをうる。このよ
うにして得られたミクロカプセルは、再水和のの
ち30〜80μ径の規則的球状を成す。 第１図は、実施例１によつて得られたミクロカ
プセルの光学顕微鏡写真（倍率300倍）である。 第２図は同じく実施例１によつて調製されたミ
クロカプセルの走査電子顕微鏡写真（倍率450倍）
を示す。 ミクロカプセルは光学顕微鏡写真では、30〜
200μの径の別々の球状を成している（第１図）。
走査電子顕微鏡では膜が見られ、ミクロカプセル
は非圧潰球状を成している。表面は不規則で複数
のくぼみを示す（第２図）。 (1) 胃液抵抗テスト 実施例１におけると同様にして実施されたテ
ストは、10時間後に、ミクロカプセルの変化を
全く示さなかつた。 (2) 腸液溶解性テスト 人工腸液（U.S.P.）中において保温され
たミクロカプセルは徐々に破壊された。カプセ
ルの溶解は約30分後に始まり、徐々に約６時間
に及んだ。 人工腸液がパンクレアチンを含有しない場合に
は細胞の溶解は生じない。 実施例 ２ ヒドロキシプロピルセルローズ（HPC）とカ
ゼインから網状化によつて調製されブルーパテ
ンテＶを包蔵する混合壁体ミクロカプセル ミクロカプセルロツトの調製 0.5Nソーダ水溶液中の３％（ｐ／ｖ）HPC溶
液３mlの中に、200mgのアルカリ可溶性カゼイン
を溶解し、次に10mgのブルーパテンテＶを溶解す
る。３ロツトのミクロカプセルを調製する（表
参照）。これらロツトの相違点は次の通り： ●乳濁条件について： 〓ロツト１は低回転速度（1000r.p.m.）をもつ
て、２％のスパン85 （溶媒混合物15mlに対
して0.30ml）の存在において調製された。 〓ロツト２と３は1800r.p.mで、５％のスパン85
（溶媒混合物15mlに対して0.75ml）の存在
において調製された。 ●網状化時間：３分（ロツト１、３）または15分
（ロツト２）。 包蔵物の放出テスト ミクロカプセルの各ロツトを１の水の中に懸
濁させ、37°に保持されたフラスコ中において機
械的に撹拌する（40r.p.m.）。周期的に採取を行
なう。懸濁液をセルローズ膜（0.22μ）上で過
し、清澄液を比色計測定する。 結果（下表に記入） 〓HPCとカゼインの網状化混合壁体ミクロカプ
セルを用いた場合、ブルーパテンテの放出はゆ
つくりと行なわれる。なぜかならば４時間後に
放出された量は包蔵色素量（10mg）の最高10％
に相当するからである。 さらに８時間後に、最高13％のブルーパテン
テが放出され（ロツト３）、24時間後において
さえも、最高22％の放出しか得られない（網状
化HPC壁体ミクロカプセルの場合の48％に対
し）。 〓これら３ロツトによつて得られた結果を比較す
れば、網状化HPCミクロカプセルについて観
察されたこととは逆に、ミクロカプセルのサイ
ズは殆ど影響ない（ロツト１と３との寸法差は
微小）。 〓網状化時間が色素放出に影響する。網状化時間
が３分（ロツト３）から15分（ロツト２）移行
する際、放出速度の明白な減少が見られる。も
ちろん、これは網状化の増大に結びつけられた
膜のもろさの減少によるものとしなければなら
ない。
ライドまたはポリサツカライドの水溶性誘導体と
少なくとも１種の蛋白質との混合物の網状化
（reticulation）によつて得られる混合壁体
（paroi mixte）から成るミクロカプセルの調製
方法に関するものである。本発明は、特に、しか
し非限定的に、化学的に活性の物質を包蔵したミ
クロカプセルに関するものである。本発明により
得られるミクロカプセルはまた実際上、食品物
質、および特に、精油を包蔵することができる。 まず簡単に、ミクロカプセルは各種薬剤を薬品
状に形成するのに非常に適した人工的細胞体であ
ることを想起しよう。ミクロカプセル球体中に活
性因子を内蔵することにより、実際に消化酵素な
どの変性剤に対してこの活性因子を一時的に保護
することが可能である。 また他の場合において、ミクロカプセル壁体は
活性因子の拡散速度を変更させる。これは延期作
用または遅延作用の薬品形態を製造する際に利用
される。また球体の壁体は人体の治療に際して完
全に無害なものでなければならない。 本発明の目的は完全に前記の条件に適合するも
のである。本発明により得られるミクロカプセル
は、少なくとも１種のポリサツカライドの水溶性
誘導体または水溶性ポリサツカライドと、少なく
とも１種の蛋白質と、特にアシル化二官能反応体
からなる細状化剤との間の界面網状化反応によつ
て得られる混合外壁を有するものである。 本発明によれば、このようなミクロカプセル
は、水溶性ポリサツカライドまたはポリサツカラ
イドの水溶性誘導体と少なくとも１種の蛋白質と
から、下記の３段階を実施することによつて得ら
れる。 () 少なくとも１種の水溶性ポリサツカライド
またはポリサツカライドの水溶性誘導体と、少
なくとも１種の蛋白質と、並びに薬学的に活性
の物質とを、好ましくは10以上のPHを有するア
ルカリ水溶液の中に溶解し、次にこれを不混和
性有機溶媒中に乳濁剤を撹拌しながら拡散させ
ることによつて乳濁させる段階と、 () このようにして得られたエマルジヨンを撹
拌しながら、前記の不混和性有機溶媒中に溶解
された網状化剤を添加し、界面網状化反応が生
じるまで撹拌しつづける段階と、 () 適当な溶媒または溶媒混合物を用いて前記
反応混合物を希釈し、次に傾瀉及び／または遠
心分離及び洗浄処理を順次に行なつてミクロカ
プセルを分離する段階。 本発明の範囲内において使用される水溶性ポリ
サツカライドまたはポリサツカライドの水溶性誘
導体は、水溶性天然ポリサツカライド、例えばア
ラビアゴムまたはグアーゴム、ならびに水溶性と
するために変性されたポリサツカライド、例えば
酸性溶液またはアルカリ性溶液による処理によつ
て、あるいはまた親水性側鎖の化学的グラフト重
合によつて水溶性に成されたポリサツカライドを
包括するものである。このようにポリサツカライ
ドを水溶性と成しまたは水溶性誘導体と成すため
の変性処理法は当業者には公知である。単なる１
例として、苛性ソーダ水溶液によるセルローズの
処理によつて得られたアルカリセルローズ、澱粉
の劣化によつて得られた可溶性澱粉、並びにデキ
ストランの劣化によつて得られた低分子量デキス
トランを挙げることができる。親水性側鎖の化学
的グラフト重合によつて得られるポリサツカライ
ドの水溶性誘導体の１例として、ヒドロキシプロ
ピルセルローズを挙げる。 本発明の主旨の範囲内において、これらの水溶
性ポリサツカライドまたはポリサツカライドの水
溶性誘導体は、単独でまたはそれらの混合物とし
て、カゼインまたはゼラチンなどの少なくとも１
種の蛋白質と共に使用することができる。 本発明は、主として水溶性の活性薬剤、特にサ
リチル酸とその誘導体などのカルボン酸のアルカ
リ塩のカプセル封入に応用される。 本発明の他の特徴および利点は、下記の詳細な
説明および実施例から明かとなろう。 本発明によれば、ミクロカプセルは、水溶性ポ
リサツカライドまたはポリサツカライドの水溶性
誘導体と少なくとも１種の蛋白質との混合物から
出発し、これに対して、M.C.レビなどによつて
開発された乳濁−網状化反応によるミクロカプセ
ル製造法を応用して得られる（ラングール
（Ｐ）：“転化酵素と血色素とのカプセル封入に関
して：乳濁、網状化反応工程の界面重合につい
て”。学位論文、第３サイクル、パリ大学南校、
U.E.R、治療化学、1980、レビ（M.C.）ランブー
ル（Ｐ）およびレビ(J)、第２回薬学技術国際会
議、パリ、1980、、15−20 ミクロカプセル封
入） 本発明によるカプセル封入法は次の３段階に分
割される。即ち、 () 水溶性ポリサツカライドまたはポリサツカ
ライドの水溶性誘導体と少なくとも１種の蛋白
質との混合物の第１乳濁段階、 () 第２界面網状化段階、及び () 第３ミクロカプセル分離段階。 第１乳濁段階に際して、カプセル封入される物
質と、水溶性ポリサツカライドまたはポリサツカ
ライドの水溶性誘導体と、蛋白質とのアルカリ性
水溶液を不混和性有機溶媒中に小球状に分散させ
る。 水溶液のアルカリ化は、好ましくは10以上のPH
に達するように約0.5M濃度まで水酸化ナトリウ
ムを添加することによつて実施される。 この第１乳濁段階において使用される有機溶媒
は、望ましくは、水に混和せず、大体0.7〜1.1の
範囲の比重を有し、また第２段階に使用される網
状化剤を溶解する溶媒が選定される。例えばクロ
ロホルム、塩化メチレンまたはトリクロルエチレ
ンなど、１または２炭素原子を有する塩素化炭化
水素と、ヘキサンまたはシクロヘキサンなど、５
〜７炭素原子を有する非塩素化炭化水素とから成
る二元混合物を使用することができる。 この第１段階中において使用される乳化剤はソ
ルビタン脂肪酸エステルまたは油中水型のエマル
ジヨンを製造するために当業者によつて選定され
る他の任意の界面活性などである。ソルビタント
リオレアート（スパン85 ）が有効である。しか
し、乳化される溶液のアルカリ性の故に、カチオ
ン界面活性剤を避けて、非イオン界面活性剤を使
用することが好ましい点を注意しよう。 次に第２段階において網状化されるべきエマル
ジヨンをうるための水溶液、有機溶媒及び乳化剤
のそれぞれの濃度、体積及び相対量は広い範囲内
で変動させることができ、特に下記の実施例に述
べた割合から変動することができる。 このようなエマルジヨンは、例えばビーカの内
部において機械的に駆動される５羽根付金属プロ
ペラ（各羽根の長さ20mm）を用いて簡単に得られ
る。約1000〜約2000r.p.mの回転速度を少なくと
も約３分間つづければ、十分に乳化させることが
できる。 第２網状化段階においては、アシル化二官能反
応体を用いて網状化によりミクロカプセルに壁体
が形成される。二官能基がそれぞれ芳香環によつ
て担持され、あるいは２〜10炭素原子の脂肪鎖に
よつて分離され、またはその一方が芳香環によつ
て担持され、他方が並核脂肪鎖によつて担持され
たカルボン二酸のハロゲン化物、またはジイソシ
アナート、１例として、二塩化スクシニル、二塩
化セバコイル、二塩化テレフタロイル、トルエン
ジイソシアナート、ヘキサメチレンジイソシアナ
ートを使用することができる。 網状化剤は、好ましくは第１段階においてエマ
ルジヨンの撹拌に使用された有機溶媒の溶液とし
て添加する。 この操作は使用液の凝固点と沸点との間に含ま
れる温度、多くの場合常温で実施される。 飽和濃度がら0.1M濃度までの溶媒混合物中の
網状化剤濃度がミクロカプセルの製造に適してい
る。網状化剤溶液が、前記エマルジヨンの製造に
使用された溶媒量にほぼ等しい量をもつてエマル
ジヨンに対して添加されたときに、ミクロカプセ
ル製造の好ましい条件が得られる。 光学顕微鏡検査が個々のミクロカプセルの形成
を示すときまで撹拌をつづける。これには平均、
約３分〜約30分の時間を必要とする。 第３ミクロカプセル分離段階は、溶媒または溶
媒混合物を用いて反応混合物を希釈し、次にミク
ロカプセル懸濁液に対して一連の傾しやと洗浄と
を実施することによつて実施される。 望ましくは傾しやの代わりに、例えば350×ｇ、
30秒の遠心分離を実施することができる。 ミクロカプセルの洗浄は、ミクロカプセル物質
を同伴しないように選ばれた溶媒、例えばエチル
エーテル、エチルアルコール及びアセトンの中で
実施される。 エーテル、アルコールまたはアセトンの蒸発に
よつて乾燥ミクロカプセルが得られる。 真空ミクロカプセルの製造法を示す下記の実施
例において、洗浄は例えば蒸留水中のポリソルベ
ート（ツイーン20 ）溶液を用い、次に純水を用
いて実施された。この場合、乾燥カプセルは凍結
乾燥ののちに得られる。 本発明の特徴による混合壁体を備えたミクロカ
プセルは、光学顕微鏡において、それぞれ別個の
球状を成し、その径は25〜300μの範囲である。
乳濁操作と網状化操作が1000r.p.m以下の撹拌速
度で実施された場合、より大径の球体が得られ
る。約１〜約2μの厚さの膜が見られる。 走査型電子顕微鏡によれば、これらの球体は連
続壁体を示す。 ヒドロキシプロピルセルローズを主成分として
本発明の方法によつて作られたミクロカプセル
は、人工胃液溶媒質（U.S.P.）中の10時間の
保温に対しても、また人工腸液媒質（U.S.P.
）中の10時間の保温に対しても変性することな
く抵抗する。この種のカプセルは、封入された生
成物をその壁体を通して徐々に拡散させる。この
ような特性は、長期作用の医薬形状の薬剤の製造
に応用される。 本発明によれば、第１乳濁段階に際して、水溶
性ポリサツカライドまたはポリサツカライドの水
溶性誘導体に対して、カゼイン及びゼラチンなど
の蛋白質の可変割合を添加する。このようにし
て、網状化ポリサツカライドと網状化蛋白質とか
ら成る混合壁体を有するミクロカプセルが得られ
る。本発明により例えばヒドロキシプロピルセル
ローズとカゼインとから調製されたミクロカプセ
ルは、人工胃液媒質（U.S.P.）中において10
時間保温ののちに不変であつたが、人工腸液媒質
（U.S.P.）中において約６時間の保温ののち
にその壁体が溶解された。本発明により得られる
混合壁体ミクロカプセルのこのような特性は特
に、胃液抵抗性−腸液溶解性医薬の形の薬剤の製
造に適している。 又本発明によればたとえばポリサツカライドと
カゼインの割合を変えてミクロカプセルの腸液中
の溶解（lysis）時間を変えることができる。今
デキストランとカゼインとからなる混合壁体を有
するミクロカプセルについてその割合を変えてみ
る。カゼインがない、即ち100％デキストランの
ときは溶解はなく又デキストランがなく、100％
カゼインの場合15分後全溶解がおこる。そして溶
解の時間はカゼイン：デキストランの比が15：25
の場合の75分から25：75の場合の６時間の範囲ま
で変動するのである。 以下本発明を二、三の実施例について説明する
が本発明はこれらの例に限定されるものではな
い。 実施例 １ ヒドロキシプロピルセルローズ（HPC）とカ
ゼインの網状化によつて作られた混合壁体ミク
ロカプセル すべての操作は常温において実施される。 (1) 乳濁段階 200mgのアルカリ可溶性のカゼインを溶解し
た0.5Nソーダの中に３ｇ％（ｐ／ｖ）のHPC
を２時間、常温で電磁撹拌することによつて溶
解する。 100mlのビーカの中において、15mlのクロロ
ホルム−シクロヘキサン混合物（１：4v／ｖ）
（下記において溶媒混合物と呼ぶ）に対して
0.30mlのソルビタントリオレアート（スパン85
）を添加する。HPCとカゼインのアルカリ
溶液を添加し、５羽根付金属プロペラによつて
機械的に撹拌する（1000r.p.m）。 (2) 網状化段階 ３分ののち、撹拌を中断することなく、溶媒
混合物中の塩化テレフタロイル飽和溶液20mlを
添加する。撹拌を３分間つづける。 (3) ミクロカプセルの分離段階 反応ビーカの中に溶媒混合物30mlを添加する
ことによつて重合反応を停止させる。数分間手
で撹拌したのち、（ガラス撹拌棒）、ビーカの内
容物を２本の遠心分離管の中に分配する。 350×ｇで30秒間遠心分離したのち、上澄を
捨てる。各遠心分離残渣を、蒸留水中の10％
（ｖ／ｖ）ポリソルベート（ツイーン20 ）溶
液20mlの中に懸濁させ、再び遠心分離する（30
秒、350×ｇ）。もう１度同一条件で洗浄したの
ち、遠心分離残渣を純水で洗浄する。 凍結乾燥 遠心分離残渣を、50mlの蒸留水の中に懸濁さ
せ、凝固させ、凍結乾燥する。 約100mgの乾燥ミクロカプセルをうる。このよ
うにして得られたミクロカプセルは、再水和のの
ち30〜80μ径の規則的球状を成す。 第１図は、実施例１によつて得られたミクロカ
プセルの光学顕微鏡写真（倍率300倍）である。 第２図は同じく実施例１によつて調製されたミ
クロカプセルの走査電子顕微鏡写真（倍率450倍）
を示す。 ミクロカプセルは光学顕微鏡写真では、30〜
200μの径の別々の球状を成している（第１図）。
走査電子顕微鏡では膜が見られ、ミクロカプセル
は非圧潰球状を成している。表面は不規則で複数
のくぼみを示す（第２図）。 (1) 胃液抵抗テスト 実施例１におけると同様にして実施されたテ
ストは、10時間後に、ミクロカプセルの変化を
全く示さなかつた。 (2) 腸液溶解性テスト 人工腸液（U.S.P.）中において保温され
たミクロカプセルは徐々に破壊された。カプセ
ルの溶解は約30分後に始まり、徐々に約６時間
に及んだ。 人工腸液がパンクレアチンを含有しない場合に
は細胞の溶解は生じない。 実施例 ２ ヒドロキシプロピルセルローズ（HPC）とカ
ゼインから網状化によつて調製されブルーパテ
ンテＶを包蔵する混合壁体ミクロカプセル ミクロカプセルロツトの調製 0.5Nソーダ水溶液中の３％（ｐ／ｖ）HPC溶
液３mlの中に、200mgのアルカリ可溶性カゼイン
を溶解し、次に10mgのブルーパテンテＶを溶解す
る。３ロツトのミクロカプセルを調製する（表
参照）。これらロツトの相違点は次の通り： ●乳濁条件について： 〓ロツト１は低回転速度（1000r.p.m.）をもつ
て、２％のスパン85 （溶媒混合物15mlに対
して0.30ml）の存在において調製された。 〓ロツト２と３は1800r.p.mで、５％のスパン85
（溶媒混合物15mlに対して0.75ml）の存在
において調製された。 ●網状化時間：３分（ロツト１、３）または15分
（ロツト２）。 包蔵物の放出テスト ミクロカプセルの各ロツトを１の水の中に懸
濁させ、37°に保持されたフラスコ中において機
械的に撹拌する（40r.p.m.）。周期的に採取を行
なう。懸濁液をセルローズ膜（0.22μ）上で過
し、清澄液を比色計測定する。 結果（下表に記入） 〓HPCとカゼインの網状化混合壁体ミクロカプ
セルを用いた場合、ブルーパテンテの放出はゆ
つくりと行なわれる。なぜかならば４時間後に
放出された量は包蔵色素量（10mg）の最高10％
に相当するからである。 さらに８時間後に、最高13％のブルーパテン
テが放出され（ロツト３）、24時間後において
さえも、最高22％の放出しか得られない（網状
化HPC壁体ミクロカプセルの場合の48％に対
し）。 〓これら３ロツトによつて得られた結果を比較す
れば、網状化HPCミクロカプセルについて観
察されたこととは逆に、ミクロカプセルのサイ
ズは殆ど影響ない（ロツト１と３との寸法差は
微小）。 〓網状化時間が色素放出に影響する。網状化時間
が３分（ロツト３）から15分（ロツト２）移行
する際、放出速度の明白な減少が見られる。も
ちろん、これは網状化の増大に結びつけられた
膜のもろさの減少によるものとしなければなら
ない。
【表】
実施例 ３
可溶性澱粉とカゼインから網状化によつて調製
された混合壁体ミクロカプセル 調製法 0.5Nソーダ水溶液中に10ｇ％の可溶性澱粉を
溶解した溶液３mlに対して、アルカリ可溶性カゼ
イン200mgを添加する。 ●0.75mlのスパン85 を添加されたクロロホルム
−シクロヘキサン混合物（１：4v／ｖ）15ml
の中で、前記の溶液を1800r.p.m.で３分間撹拌
して乳濁させる。 ●溶媒混合物中の塩化テレフタロイル飽和溶液20
mlを添加する。10分間撹拌（1800r.p.m.）のの
ち、30mlの溶媒混合物を添加する。 遠心分離されたミクロカプセルを洗浄する。 ●５％（ｖ／ｖ）ツイーン20 アルコール溶液を
もつて１回、 ●アルコールで２回、 ●水で１回。 消化媒質中の行動 ●人工胃液 このミクロカプセルは少なくとも８時間完全
に抵抗する。 ●人工腸液 細胞溶解は約１時間後に始まり、徐々に進行
する（８時間ののちに60％の溶解）。 実施例 ４ デキストランとカゼインの網状化によつて調製
された混合壁体ミクロカプセル 0.5Nソーダ水溶液中の50ｇ％デキストラン溶
液３mlにアルカリ可溶性カゼイン200mgを添加し
たものから前記の方法を繰返した。 ●人工胃液 ８時間の保温ののちミクロカプセルは不変で
ある。 ●人工腸液 １時間後に細胞溶解が始まり、６時間継続す
る（６時間後に完全溶解）。 実施例 ５ アラビアゴムとカゼインの網状化によつて調製
された混合壁体ミクロカプセル 0.5Nソーダ水溶液中の５ｇ％アラビアゴム溶
液３mlに200mgのアルカリカゼインを添加したも
のから前記と同様に繰返した。 ●人工胃液 ミクロカプセルは８時間の保温ののちに不変
である。 ●人工腸液 １時間後に細胞溶解が徐々に始まり、６時間
後に完了する。 実施例 ６ デキストランとゼラチンの網状化によつて調製
された混合壁体ミクロカプセル 0.5Nソーダ水溶液中の３ｇ％ゼラチン溶液３
mlの中に150mgのデキストランを溶解する。 次に前記と同様にしてミクロカプセルを調製す
る。 ●人工胃液 ８時間後に溶解は全然見られない。 ●人工腸液 ８時間後にカプセルの約20％が溶解した。 本発明は前記の説明のみに限定されるものでな
く、その主旨の範囲内において任意に変更実施で
きる。即ち原料のポリサツカライドと蛋白質の相
対比はそれぞれの用途に応じて広い範囲で変動さ
せることができる。この相対比は、完全な胃液抵
抗性を保持しながら腸液中で非常に急速に溶解す
るように決定することができる。所望の腸液溶解
性をミクロカプセルに与えるように決定されるの
は、ミクロカプセル壁体中の蛋白質の含有量であ
る。
された混合壁体ミクロカプセル 調製法 0.5Nソーダ水溶液中に10ｇ％の可溶性澱粉を
溶解した溶液３mlに対して、アルカリ可溶性カゼ
イン200mgを添加する。 ●0.75mlのスパン85 を添加されたクロロホルム
−シクロヘキサン混合物（１：4v／ｖ）15ml
の中で、前記の溶液を1800r.p.m.で３分間撹拌
して乳濁させる。 ●溶媒混合物中の塩化テレフタロイル飽和溶液20
mlを添加する。10分間撹拌（1800r.p.m.）のの
ち、30mlの溶媒混合物を添加する。 遠心分離されたミクロカプセルを洗浄する。 ●５％（ｖ／ｖ）ツイーン20 アルコール溶液を
もつて１回、 ●アルコールで２回、 ●水で１回。 消化媒質中の行動 ●人工胃液 このミクロカプセルは少なくとも８時間完全
に抵抗する。 ●人工腸液 細胞溶解は約１時間後に始まり、徐々に進行
する（８時間ののちに60％の溶解）。 実施例 ４ デキストランとカゼインの網状化によつて調製
された混合壁体ミクロカプセル 0.5Nソーダ水溶液中の50ｇ％デキストラン溶
液３mlにアルカリ可溶性カゼイン200mgを添加し
たものから前記の方法を繰返した。 ●人工胃液 ８時間の保温ののちミクロカプセルは不変で
ある。 ●人工腸液 １時間後に細胞溶解が始まり、６時間継続す
る（６時間後に完全溶解）。 実施例 ５ アラビアゴムとカゼインの網状化によつて調製
された混合壁体ミクロカプセル 0.5Nソーダ水溶液中の５ｇ％アラビアゴム溶
液３mlに200mgのアルカリカゼインを添加したも
のから前記と同様に繰返した。 ●人工胃液 ミクロカプセルは８時間の保温ののちに不変
である。 ●人工腸液 １時間後に細胞溶解が徐々に始まり、６時間
後に完了する。 実施例 ６ デキストランとゼラチンの網状化によつて調製
された混合壁体ミクロカプセル 0.5Nソーダ水溶液中の３ｇ％ゼラチン溶液３
mlの中に150mgのデキストランを溶解する。 次に前記と同様にしてミクロカプセルを調製す
る。 ●人工胃液 ８時間後に溶解は全然見られない。 ●人工腸液 ８時間後にカプセルの約20％が溶解した。 本発明は前記の説明のみに限定されるものでな
く、その主旨の範囲内において任意に変更実施で
きる。即ち原料のポリサツカライドと蛋白質の相
対比はそれぞれの用途に応じて広い範囲で変動さ
せることができる。この相対比は、完全な胃液抵
抗性を保持しながら腸液中で非常に急速に溶解す
るように決定することができる。所望の腸液溶解
性をミクロカプセルに与えるように決定されるの
は、ミクロカプセル壁体中の蛋白質の含有量であ
る。
第１図は実施例１によつて得られたミクロカプ
セルの粒子構造の光学顕微鏡写真（倍率300倍）、
また第２図は実施例１によつて得られたミクロカ
プセルの粒子構造の走査電子顕微鏡写真（倍率
450倍）である。
セルの粒子構造の光学顕微鏡写真（倍率300倍）、
また第２図は実施例１によつて得られたミクロカ
プセルの粒子構造の走査電子顕微鏡写真（倍率
450倍）である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 少なくとも１種の水溶性ポリサツカライドま
たはポリサツカライドの水溶性誘導体と、少なく
とも１種の蛋白質と、薬学的に活性の物質とを含
有する混合物を好ましくは10以上のPHを有するア
ルカリ水溶液中に溶解し、この溶液を不混和性有
機溶媒中に、乳化剤を添加し撹拌しながら分散さ
せることによつて乳化させる段階と、 () このようにして得られた乳化液に対して、
撹拌をつづけながら、前記不混和性有機溶媒中
に溶解した網状化剤を加え、界面網状化反応が
生じるまで撹拌をつづける段階と、 () 適当な溶媒または溶媒混合物をもつて反応
混合物を希釈し、次に傾瀉及び／または遠心分
離及び複数回の洗浄を順次に実施することによ
つてミクロカプセルを分離する段階とを実施す
ることにより、少なくとも１種の水溶性ポリサ
ツカライドまたはポリサツカライドの水溶性誘
導体と少なくとも１種の蛋白質とを含有する混
合物からミクロカプセルを製造することを特徴
とする特に活性薬剤物質を包蔵するミクロカプ
セルの調製方法。 ２ 水溶性ポリサツカライドまたはポリサツカラ
イドの水溶性誘導体は、特に水溶性天然ポリサツ
カライドと、酸性溶液またはアルカリ性溶液によ
る処理によつてまたは親水性側鎖の化学的グラフ
ト重合によつて水溶性に成されたポリサツカライ
ドと、及びその混合物とのうちから選定されるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第１項による方
法。 ３ 水溶性ポリサツカライドまたはポリサツカラ
イドの水溶性誘導体は、アルカリセルローズ、可
溶性澱粉、低分子量デキストラン、ヒドロキシプ
ロピルセルローズ、アラビアゴム、グアーゴム、
およびその混合物のうちから選定されることを特
徴とする特許請求の範囲第２項による方法。 ４ 蛋白質がカゼインによつて構成されることを
特徴とする特許請求の範囲第１項乃至第３項のい
ずれかによる方法。 ５ 蛋白質がゼラチンによつて構成されることを
特徴とする特許請求の範囲第１項乃至第３項のい
ずれかによる方法。 ６ 乳濁化段階中に使用される有機溶媒は、水と
不混和性の、大体0.7と1.1の間に含まれる比重を
有し、第２界面網状化段階中に使用される網状化
剤を溶解することのできる溶媒であることを特徴
とする特許請求の範囲第１項乃至第５項のいずれ
かによる方法。 ７ 乳濁化段階中に使用される乳化剤は、油中水
型のエマルジヨンを調製することのできる特に非
イオン型の界面活性剤であることを特徴とする特
許請求の範囲第１項乃至第６項のいずれかによる
方法。 ８ 前記の不混和性有機溶媒は、C1またはC2の
塩素化炭化水素と、C5乃至C7の非塩素化炭化水
素との二元混合物から成ることを特徴とする特許
請求の範囲第１項乃至第７項のいずれかによる方
法。 ９ 網状化剤は、２官能基がそれぞれ芳香環によ
つて持たれ、または２乃至10炭素原子を含む脂肪
鎖によつて分離され、またはその一方が芳香環に
よつて持たれ他方が並核脂肪鎖によつて持たれ
た、カルボン二酸ハロゲン化物、ジイソシアナー
トなどのアシル化二官能反応体である特許請求の
範囲第１項乃至第８項のいずれかによる方法。 １０ 網状化剤は、二塩化スクシニル、二塩化セ
バコイル、二塩化テレフタロイル、トルエンジイ
ソシアナートおよびヘキサメチレンジイソシアナ
ートのうちから選定されることを特徴とする特許
請求の範囲第１項乃至第９項のいずれかによる方
法。 １１ 網状化剤は、第１乳化段階の際に使用され
たものと同一の有機溶媒の溶液の形で反応混合物
に対して添加されることを特徴とする特許請求の
範囲第１項乃至第１０項のいずれかによる方法。 １２ 前記の有機溶媒中の網状化剤の濃度は飽和
濃度から0.1M濃度まで変動することを特徴とす
る特許請求の範囲第９項乃至第１１項のいずれか
による方法。 １３ 網状化剤溶液は、前記エマルジヨンの調製
に使用された溶媒量に大体等しい量をもつてエマ
ルジヨンに対して添加されることを特徴とする特
許請求の範囲第１２項による方法。 １４ ミクロカプセルは、洗浄溶媒の蒸発によ
り、またはミクロカプセルの水中懸濁液の凍結乾
燥により、乾燥状態で回収されることを特徴とす
る特許請求の範囲第１項乃至第１３項のいずれか
による方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8209156A FR2527438B1 (fr) | 1982-05-26 | 1982-05-26 | Microcapsules a paroi constituee par des polyholosides reticules et leur procede de preparation |
| FR8209156 | 1982-05-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58214336A JPS58214336A (ja) | 1983-12-13 |
| JPH0424091B2 true JPH0424091B2 (ja) | 1992-04-24 |
Family
ID=9274355
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58093328A Granted JPS58214336A (ja) | 1982-05-26 | 1983-05-26 | ポリサッカライドと蛋白質の網状化によって形成される混合壁体を有するミクロカプセルの調製方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4780321A (ja) |
| EP (1) | EP0095968B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58214336A (ja) |
| AT (1) | ATE23439T1 (ja) |
| DE (1) | DE3367517D1 (ja) |
| FR (1) | FR2527438B1 (ja) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2591893B1 (fr) * | 1985-12-19 | 1988-11-10 | Centre Nat Rech Scient | Compositions nutritionnelles carencees en methionine destinees a inhiber le developpement et la dissemination des tumeurs malignes chez les mammiferes |
| US5395620A (en) * | 1989-01-31 | 1995-03-07 | Coletica | Biodegradable microcapsules having walls composed of crosslinked atelocollagen and polyholoside |
| FR2652741B1 (fr) * | 1989-10-10 | 1994-03-04 | Laboratoires Care System | Composition antimicrobienne pour application sur la peau, applications comme deodorant corporel et bactericide cutane. |
| DE4006521A1 (de) * | 1990-03-02 | 1991-09-05 | Bayer Ag | Zuckerhaltige polymere zur umhuellung und einbettung von arzneistoffen |
| GB9004950D0 (en) * | 1990-03-06 | 1990-05-02 | Kelco Int Ltd | Controlled release formulation |
| FR2665374B1 (fr) * | 1990-08-03 | 1992-12-04 | Bioetica Sa | Microcapsules a paroi mixte d'atelocollagene et de polyholosides coagulee par un cation bivalent et procede de fabrication de ces microcapsules et des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques ou alimentaires en contenant. |
| DE4209160A1 (de) * | 1992-03-20 | 1993-09-30 | Bauer Kurt Heinz Prof Dr | Vernetzte Polysaccharide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| AU3810493A (en) * | 1992-03-20 | 1993-10-21 | Iowa State University Research Foundation Inc. | Water-resistant starch-protein thermoplastics |
| FR2694894B1 (fr) * | 1992-08-20 | 1994-11-10 | Coletica | Utilisation d'une réaction de transacylation entre un polysaccharide estérifié et une substance polyaminée ou polyhydroxylée pour la fabrication de microparticules, procédé et composition. |
| US5487419A (en) * | 1993-07-09 | 1996-01-30 | Microcell, Inc. | Redispersible microdenominated cellulose |
| US5385640A (en) * | 1993-07-09 | 1995-01-31 | Microcell, Inc. | Process for making microdenominated cellulose |
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