JPH0424358B2 - - Google Patents
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- JPH0424358B2 JPH0424358B2 JP57181500A JP18150082A JPH0424358B2 JP H0424358 B2 JPH0424358 B2 JP H0424358B2 JP 57181500 A JP57181500 A JP 57181500A JP 18150082 A JP18150082 A JP 18150082A JP H0424358 B2 JPH0424358 B2 JP H0424358B2
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- water
- beclomethasone dipropionate
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
- C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ベクロメタソン（beclomethasone）
ジプロピオネートとして知られている９α−クロ
ロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−１７
α，２１−ジプロピオニルオキシプレグナ−１，
４−ジエン−３，２０−ジオンからなる薬学的組
成物に関する改善に関する。
ジプロピオネートとして知られている９α−クロ
ロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−１７
α，２１−ジプロピオニルオキシプレグナ−１，
４−ジエン−３，２０−ジオンからなる薬学的組
成物に関する改善に関する。
ベクロメタソンジプロピオネートは高い局所的
消炎作用を示しそして英国特許第1047519号明細
書に記載されているコンチコステロイドである。
この化合物は例えばローシヨン、クリーム、軟膏
などのような局所投与に適した製剤中に処方され
うる。喘息の取扱いにおいては気管支系に予防的
にコルチコステロイドを噴霧すると効果的である
ことが判明している。喘息治療用のベクロメタソ
ンジプロピオネートを含有する製剤には、クロロ
フルオロ炭化水素〓射薬中の微細化されたコルチ
コステロイドの懸濁液からなるエーロゾル製剤が
包含される。かかる製剤は慣用の圧力封入エーロ
ゾルまたは吸入器を用いて投薬される。
消炎作用を示しそして英国特許第1047519号明細
書に記載されているコンチコステロイドである。
この化合物は例えばローシヨン、クリーム、軟膏
などのような局所投与に適した製剤中に処方され
うる。喘息の取扱いにおいては気管支系に予防的
にコルチコステロイドを噴霧すると効果的である
ことが判明している。喘息治療用のベクロメタソ
ンジプロピオネートを含有する製剤には、クロロ
フルオロ炭化水素〓射薬中の微細化されたコルチ
コステロイドの懸濁液からなるエーロゾル製剤が
包含される。かかる製剤は慣用の圧力封入エーロ
ゾルまたは吸入器を用いて投薬される。
しかしながら、微細化されたベクロメタソンジ
プロピオネートがエーロゾル〓射薬を用いて処方
された場合、活性化合物は20μｍ以上の寸法を有
する粒子を生成させるに至る結晶生長を示すこと
が判明している。吸入による投与のための薬剤は
制御された粒子寸法を有するのが望ましい。気管
支系への吸入に最適な粒子寸法は通常１〜10μ
ｍ、好ましくは２〜5μｍである。20μｍ以上の寸
法を有する粒子は吸入された場合に小さい気道に
達するには一般に大きすぎる。英国特許第
1429184号明細書には、エーロゾル〓射薬中で結
晶生長を示すベクロメタソンジプロピオネートの
ような消炎性ステロイドをかかる生長を示さない
形態に変換する方法が記載され、それによりステ
ロイドがハロゲン化炭化水素と接触してそれと一
緒に結晶性容媒和物を形成し、かくして形成され
た結晶性物質はエーロゾルとして投薬された場合
にヒトの気管支系に吸入されうる粒子寸法まで小
さくされる。
プロピオネートがエーロゾル〓射薬を用いて処方
された場合、活性化合物は20μｍ以上の寸法を有
する粒子を生成させるに至る結晶生長を示すこと
が判明している。吸入による投与のための薬剤は
制御された粒子寸法を有するのが望ましい。気管
支系への吸入に最適な粒子寸法は通常１〜10μ
ｍ、好ましくは２〜5μｍである。20μｍ以上の寸
法を有する粒子は吸入された場合に小さい気道に
達するには一般に大きすぎる。英国特許第
1429184号明細書には、エーロゾル〓射薬中で結
晶生長を示すベクロメタソンジプロピオネートの
ような消炎性ステロイドをかかる生長を示さない
形態に変換する方法が記載され、それによりステ
ロイドがハロゲン化炭化水素と接触してそれと一
緒に結晶性容媒和物を形成し、かくして形成され
た結晶性物質はエーロゾルとして投薬された場合
にヒトの気管支系に吸入されうる粒子寸法まで小
さくされる。
同様にドイツ特許出願公開第3018550号公報明
細書には消炎性ステロイド（特にベクロメタソン
ジプロピオネート）の酢酸エチル溶媒和物が記載
され、そして南アフリカ特許第80／2601号明細書
には５〜８個の炭素原子を有するアルカンとのベ
クロメタソンジプロピオネートの溶媒和物が記載
されており、この両者ともエーロゾル製剤中に使
用するためのものである。これら溶媒和物すべて
は本質的に同じ型の結晶構造を有すると考えられ
る。
細書には消炎性ステロイド（特にベクロメタソン
ジプロピオネート）の酢酸エチル溶媒和物が記載
され、そして南アフリカ特許第80／2601号明細書
には５〜８個の炭素原子を有するアルカンとのベ
クロメタソンジプロピオネートの溶媒和物が記載
されており、この両者ともエーロゾル製剤中に使
用するためのものである。これら溶媒和物すべて
は本質的に同じ型の結晶構造を有すると考えられ
る。
ベクロメタソンジプロピオネートのもう一つの
吸入形態は、加圧吸入器を有効に使用し得ない患
者または誤つて使用するかも知れない患者の治療
に特に価値がある粉末吸入に適した形態である。
この形態においてはカートリツジの内容物は患者
が吸入する場合にカートリツジから薬物を放出す
る吸入装置を用いて吸入される。かかる薬物の放
出系は多くの患者にとつてより確実である。
吸入形態は、加圧吸入器を有効に使用し得ない患
者または誤つて使用するかも知れない患者の治療
に特に価値がある粉末吸入に適した形態である。
この形態においてはカートリツジの内容物は患者
が吸入する場合にカートリツジから薬物を放出す
る吸入装置を用いて吸入される。かかる薬物の放
出系は多くの患者にとつてより確実である。
慣用のゼラチン吸入用カートリツジ中に含有さ
れるベクロメタソンジプロピオネートを含む薬学
的粉末組成物が不利な条件の下に貯蔵される場
合、その粉末の粒子寸法分布が変化することを見
出した。すなわち所望の１〜10μｍの寸法を有す
る微細な粒子部分が減少して不満足な生成物が生
じうるに至る。
れるベクロメタソンジプロピオネートを含む薬学
的粉末組成物が不利な条件の下に貯蔵される場
合、その粉末の粒子寸法分布が変化することを見
出した。すなわち所望の１〜10μｍの寸法を有す
る微細な粒子部分が減少して不満足な生成物が生
じうるに至る。
今や、粉末級入用カートリツジに使用するため
の薬学的な乾燥粉末組成物において、ベクロメタ
ソンジプロピオネートをそのモノ水和物の形態で
使用することにより上記の問題が克服されうるこ
とを見出した。かかる粉末組成物中の微細化され
たモノ水和物の粒子寸法は長期間貯蔵された後で
すら実質上一定したままであることを見出した。
前記した溶媒和物とはその結晶構造の異なるベク
ロメタソンジプロピオネートモノ水和物に気管支
吸入用の粉末製剤中での使用を提案されたことは
なかつた。
の薬学的な乾燥粉末組成物において、ベクロメタ
ソンジプロピオネートをそのモノ水和物の形態で
使用することにより上記の問題が克服されうるこ
とを見出した。かかる粉末組成物中の微細化され
たモノ水和物の粒子寸法は長期間貯蔵された後で
すら実質上一定したままであることを見出した。
前記した溶媒和物とはその結晶構造の異なるベク
ロメタソンジプロピオネートモノ水和物に気管支
吸入用の粉末製剤中での使用を提案されたことは
なかつた。
本発明の一つの観点によれば、結晶水以外の水
を実質上含まず、その粒子の少くとも90重量％が
10μｍより以下、好ましくは２〜5μｍの有効粒子
寸法を有するベクロメタソンジプロピオネートモ
ノ水和物が提供される。
を実質上含まず、その粒子の少くとも90重量％が
10μｍより以下、好ましくは２〜5μｍの有効粒子
寸法を有するベクロメタソンジプロピオネートモ
ノ水和物が提供される。
本発明の新規なモノ水和物はまたその赤外線ス
ペクトルによつても特徴ずけられる。鉱油中のム
ル（mull）としてのモノ水和物試料の赤外線ス
ペクトルを添付図面に示す。
ペクトルによつても特徴ずけられる。鉱油中のム
ル（mull）としてのモノ水和物試料の赤外線ス
ペクトルを添付図面に示す。
主要な吸収帯は3560、3510、3300、1730、
1710、1663、1630、1285、1190、1120、1090、
1053、973、940、890、810、785および700cm-1で
ある。
1710、1663、1630、1285、1190、1120、1090、
1053、973、940、890、810、785および700cm-1で
ある。
本発明はさらに、少くとも１種の薬学的に受容
しうる粉末担体または付形剤と組み合せた微細化
されたベクロメタソンジプロピオネートモノ水和
物からなる薬学的乾燥粉末組成物を提供するもの
である。
しうる粉末担体または付形剤と組み合せた微細化
されたベクロメタソンジプロピオネートモノ水和
物からなる薬学的乾燥粉末組成物を提供するもの
である。
モノ水和物は水および水混和性有機溶媒からな
る混合溶媒系から結晶化させることにより好都合
に調製されうる。例えば、モノ水和物は水混和性
有機溶媒中のベクロメタソンジプロピオネートの
溶液を水に徐々に加え、次のモノ水和物を結晶化
させることにより調製されうる。好都合にはベク
ロメタソンジプロピオネートをはじめに高められ
た温度例えは40〜80℃例えば約60℃で有機溶媒中
に溶解させる。次に有機溶媒溶液を水中に好まし
くは撹拌しつつ徐々に加え、この間溶液は例えば
40〜80℃、好ましくは約60℃に保持する。生ずる
懸濁液を冷却すると、結晶状のモノ水和物が形成
される。
る混合溶媒系から結晶化させることにより好都合
に調製されうる。例えば、モノ水和物は水混和性
有機溶媒中のベクロメタソンジプロピオネートの
溶液を水に徐々に加え、次のモノ水和物を結晶化
させることにより調製されうる。好都合にはベク
ロメタソンジプロピオネートをはじめに高められ
た温度例えは40〜80℃例えば約60℃で有機溶媒中
に溶解させる。次に有機溶媒溶液を水中に好まし
くは撹拌しつつ徐々に加え、この間溶液は例えば
40〜80℃、好ましくは約60℃に保持する。生ずる
懸濁液を冷却すると、結晶状のモノ水和物が形成
される。
かかる工程に使用されうる水混和性有機溶媒に
は例えばメタノール、エタノール、アセトンおよ
びジオキサンが包含される。
は例えばメタノール、エタノール、アセトンおよ
びジオキサンが包含される。
結晶化ののち、モノ水和物は例えば過により
単離し、洗いそして常法により乾燥しうる。例え
ばモノ水和物は風乾、減圧乾燥または滅菌不活性
気体の存在下での乾燥により乾燥されうる。
単離し、洗いそして常法により乾燥しうる。例え
ばモノ水和物は風乾、減圧乾燥または滅菌不活性
気体の存在下での乾燥により乾燥されうる。
ベクロメタソンジプロピオネートモノ水和物は
慣用の技術、例えばボールミルまたは流体エネル
ギーミルまたは超音波手段により所望の粒子寸法
範囲まで微細化されうる。所望のフラクシヨンは
空気分級によるかまたは篩分けにより分離されう
る。組成物は例えば高速剪断流動化ミキサー中で
成分を一緒に緊密に混合することにより調製され
うる。本発明による組成物はゼラチンカプセル、
プラスチツクカプセルまたはその他のカプセル中
に好都合に充填されうる。かかるカプセルは慣用
の２片１組カプセルであるかまたは密封されう
る。一般に、サイズNo.３硬質ゼラチン２片１組カ
プセルが好ましい。
慣用の技術、例えばボールミルまたは流体エネル
ギーミルまたは超音波手段により所望の粒子寸法
範囲まで微細化されうる。所望のフラクシヨンは
空気分級によるかまたは篩分けにより分離されう
る。組成物は例えば高速剪断流動化ミキサー中で
成分を一緒に緊密に混合することにより調製され
うる。本発明による組成物はゼラチンカプセル、
プラスチツクカプセルまたはその他のカプセル中
に好都合に充填されうる。かかるカプセルは慣用
の２片１組カプセルであるかまたは密封されう
る。一般に、サイズNo.３硬質ゼラチン２片１組カ
プセルが好ましい。
モノ水和物はまた、例えばボールミル中で水の
存在下にベクロメタソンジプロピオネートを粉砕
するかまたは超音波手段により調製することもで
きる。
存在下にベクロメタソンジプロピオネートを粉砕
するかまたは超音波手段により調製することもで
きる。
本発明による組成物はベクロメタソンジプロピ
オネートの高い局所的消炎作用を発揮する。前記
したとおり、結晶性モノ水和物の粒子寸法は長期
間貯蔵された後ですらも実質上一定したままであ
ることを見出した。
オネートの高い局所的消炎作用を発揮する。前記
したとおり、結晶性モノ水和物の粒子寸法は長期
間貯蔵された後ですらも実質上一定したままであ
ることを見出した。
これらの性質がモノ水和物に薬学的粉末組成物
の調製さらびにそれらの容器または包装物中への
荷造りにおける価値を付与している。
の調製さらびにそれらの容器または包装物中への
荷造りにおける価値を付与している。
本発明の組成物は好都合には例えば英国特許第
1561835号または英国特許出願第8039174号（公告
第2064336号）明細書に記載される吸入用装置を
用いて使用されうる吸入用カートリツジの形態で
ある。
1561835号または英国特許出願第8039174号（公告
第2064336号）明細書に記載される吸入用装置を
用いて使用されうる吸入用カートリツジの形態で
ある。
吸入用カートリツジのような薬学的粉末組成物
中に使用するには、モノ水和物を好ましくは少く
とも90重量％の粒子が10μｍより以下そして好ま
しくは２〜5μｍの有効粒子寸法を有するように
微細化する。従つて好ましい態様においては、少
くとも90重量％の粒子が10μｍより以下、好まし
くは２〜5μｍの有効粒子寸法を有する微細化さ
れたベクロメタソンジプロピオネートモノ水和物
および少くとも１種の薬学的に受容しうる乾燥粉
末担体または付形剤からなる吸入用カートリツジ
のような薬学的粉末組成物が提供される。担体は
例えば乳糖、マンニトール、アラビノースまたは
デキストロースのような希釈剤から選択されうる
が、好ましくは乳糖である。担体または付形剤は
所望の粒子寸法範囲で商業上入手しうるが、ある
いはまた空気分級あるいは篩分けにより分離する
こともできる。組成物はまたイソプレナリン
（isoprenaline）またはサルブタモール
（salbutamol）のような気管支拡張剤またはアト
ロピンのようなコリン抑制剤またはナトリウムク
ロモグリケート（sodiumcromoglycate）のよう
なアレルギー症状の予防に使用される薬物をも付
加的に含有しうる。
中に使用するには、モノ水和物を好ましくは少く
とも90重量％の粒子が10μｍより以下そして好ま
しくは２〜5μｍの有効粒子寸法を有するように
微細化する。従つて好ましい態様においては、少
くとも90重量％の粒子が10μｍより以下、好まし
くは２〜5μｍの有効粒子寸法を有する微細化さ
れたベクロメタソンジプロピオネートモノ水和物
および少くとも１種の薬学的に受容しうる乾燥粉
末担体または付形剤からなる吸入用カートリツジ
のような薬学的粉末組成物が提供される。担体は
例えば乳糖、マンニトール、アラビノースまたは
デキストロースのような希釈剤から選択されうる
が、好ましくは乳糖である。担体または付形剤は
所望の粒子寸法範囲で商業上入手しうるが、ある
いはまた空気分級あるいは篩分けにより分離する
こともできる。組成物はまたイソプレナリン
（isoprenaline）またはサルブタモール
（salbutamol）のような気管支拡張剤またはアト
ロピンのようなコリン抑制剤またはナトリウムク
ロモグリケート（sodiumcromoglycate）のよう
なアレルギー症状の予防に使用される薬物をも付
加的に含有しうる。
カプセル中に含有される組成物の量はある程度
まで所望の投薬量次第であろう。組成物はベクロ
メタソンジプロピオネートの10〜1000μｇ好まし
くは50〜500μｇ（例えば20〜250μｇ）と等価の
ベクロメタソンジプロピオネートモノ水和物およ
び10〜100mgそしてより特別には25〜50mgの担体
を含有する投薬単位（例えば吸入用カートリツ
ジ）の形態が好都合である。より好ましくは組成
物の単位投薬量は100〜300μｇ、通常200μｇのベ
クロメタソンジプロピオネートを提供するような
量である。
まで所望の投薬量次第であろう。組成物はベクロ
メタソンジプロピオネートの10〜1000μｇ好まし
くは50〜500μｇ（例えば20〜250μｇ）と等価の
ベクロメタソンジプロピオネートモノ水和物およ
び10〜100mgそしてより特別には25〜50mgの担体
を含有する投薬単位（例えば吸入用カートリツ
ジ）の形態が好都合である。より好ましくは組成
物の単位投薬量は100〜300μｇ、通常200μｇのベ
クロメタソンジプロピオネートを提供するような
量である。
ベクロメタソンジプロピオネートモノ水和物の
平均１日量は治療される患者の年令、体重および
症状の如何によるであろう。一般に平均１日投薬
量はベクロメタソンジプロピオネート200〜
2000μｇ、好ましくは400〜800μｇの範囲である。
高投薬量組成物の場合、１日量はベクロメタソン
ジプロピオネート約４mgであることもできる。
平均１日量は治療される患者の年令、体重および
症状の如何によるであろう。一般に平均１日投薬
量はベクロメタソンジプロピオネート200〜
2000μｇ、好ましくは400〜800μｇの範囲である。
高投薬量組成物の場合、１日量はベクロメタソン
ジプロピオネート約４mgであることもできる。
本発明を以下の例によりさらに詳細に説明する
が本発明はこれらに限定されるものではない。温
度はすべて０℃であり、「hplc」は高速液体クロ
マトグラフイーでありそして「gc」はガスクロ
マトグラフイーである。
が本発明はこれらに限定されるものではない。温
度はすべて０℃であり、「hplc」は高速液体クロ
マトグラフイーでありそして「gc」はガスクロ
マトグラフイーである。
例 １
100℃で恒量となるまで予め乾燥したベクロメ
タソンジプロピオネート（0.5ｇ）をエタノール
15ml中に溶解せしめた。水（100ml）を撹拌下に
加え、混濁させ、次に結晶化を起させた。長い薄
板形の結晶性水和物を取しそして風乾した。収
量0.5ｇ。
タソンジプロピオネート（0.5ｇ）をエタノール
15ml中に溶解せしめた。水（100ml）を撹拌下に
加え、混濁させ、次に結晶化を起させた。長い薄
板形の結晶性水和物を取しそして風乾した。収
量0.5ｇ。
この試料は添付図面に示されるIRスペクトル
を有していた。
を有していた。
続いて結晶を流体エネルギーミル中で粒子寸法
２〜5μｍとなるまで微細化した。
２〜5μｍとなるまで微細化した。
例 ２
ベクロメタソンジプロピオネート（550ｇ）を
熱メタノール3.2中に溶解させそして過した。
約60℃に保持された液を撹拌下にこれも60℃の
脱イオン水33中に加えた。この混合物を20℃に
冷却しそして生ずる結晶性モノ水和物を取し、
水洗（1.0）しそして風乾した。収量506ｇ。分
析データは次のとおりである。
熱メタノール3.2中に溶解させそして過した。
約60℃に保持された液を撹拌下にこれも60℃の
脱イオン水33中に加えた。この混合物を20℃に
冷却しそして生ずる結晶性モノ水和物を取し、
水洗（1.0）しそして風乾した。収量506ｇ。分
析データは次のとおりである。
ベクロメタソンジプロピオネート（hplc）
96.4％ｗ／ｗ 水（gc） 3.8％ｗ／ｗ 乾燥による損失（105℃） 3.5％ｗ／ｗ この試料は添付図面に示されるIRスペクトル
を有していた。
96.4％ｗ／ｗ 水（gc） 3.8％ｗ／ｗ 乾燥による損失（105℃） 3.5％ｗ／ｗ この試料は添付図面に示されるIRスペクトル
を有していた。
次にこの結晶を流体エネルギーミル中で粒子寸
法２〜5μｍとなるまで微細化した。
法２〜5μｍとなるまで微細化した。
例 ３
ベクロメタソンジプロピオネート（0.5ｇ）お
よび水（25ml）をステアタイトボールを有するガ
ラス瓶中で36時間ボールミル処理した。２〜5μ
ｍの寸法の微細な粒子の形態をした固体を取し
そして風乾して添付図面に示されるIRスペクト
ルを有するモノ水和物を得た。
よび水（25ml）をステアタイトボールを有するガ
ラス瓶中で36時間ボールミル処理した。２〜5μ
ｍの寸法の微細な粒子の形態をした固体を取し
そして風乾して添付図面に示されるIRスペクト
ルを有するモノ水和物を得た。
例 ４
脱イオン水（16.5）を60℃に加熱しそして熱
メタノール（1.6）中に溶解したベクロメタソ
ンジプロピオネート（250ｇ）を約60℃で撹拌下
に２分半かかつて徐々に添加した。この混合物を
室温まで冷却して沈殿した水和物を得、これを
取し、水洗しそして真空（約150mmHg／40℃）下
に乾燥した。この生成物（253ｇ）は図面に示さ
れるIRスペクトルを有していた。乾燥（105℃）
による損失は3.19％ｗ／ｗであつた。
メタノール（1.6）中に溶解したベクロメタソ
ンジプロピオネート（250ｇ）を約60℃で撹拌下
に２分半かかつて徐々に添加した。この混合物を
室温まで冷却して沈殿した水和物を得、これを
取し、水洗しそして真空（約150mmHg／40℃）下
に乾燥した。この生成物（253ｇ）は図面に示さ
れるIRスペクトルを有していた。乾燥（105℃）
による損失は3.19％ｗ／ｗであつた。
次にこの結晶を流体エネルギーミル中で粒子寸
法２〜5μｍとなるまで微細化した。
法２〜5μｍとなるまで微細化した。
例 ５
本例はベクロメタソンジプロピオネートモノ水
和物を含有する粉末吸入装置に使用するための吸
入用カートリツジの調製を示す。
和物を含有する粉末吸入装置に使用するための吸
入用カートリツジの調製を示す。
１カートリツジ当り
微細化されたベクロメタソンジプロピオネートモ
ノ水和物
114または228μｇ乳 糖 全量25mgとなす量 活性成分および乳糖を高速剪断流動化ミキサー
中で緊密に混合した。この配合物を自動機械を用
いてサイズNo.３の硬質ゼラチンカプセル中に封入
した。各カートリツジはベクロメタソンジプロピ
オネート110μｇまたは220μｇの等価物を含有す
る。
ノ水和物
114または228μｇ乳 糖 全量25mgとなす量 活性成分および乳糖を高速剪断流動化ミキサー
中で緊密に混合した。この配合物を自動機械を用
いてサイズNo.３の硬質ゼラチンカプセル中に封入
した。各カートリツジはベクロメタソンジプロピ
オネート110μｇまたは220μｇの等価物を含有す
る。
例 ６
本例はベクロメタソンジプロピオネートモノ水
和物およびサリブタモールを含有する粉末吸入装
置に使用するための吸入用カートリツジの調製例
である。
和物およびサリブタモールを含有する粉末吸入装
置に使用するための吸入用カートリツジの調製例
である。
１カートリツジ当り
微細化されたベクロメタソンジプロピオネート水
和物 228μｇ 微細化されたサルブタモールスルフエート
528μｇ 乳 糖 全量25mgとなす量 活性成分および乳糖を前記のようにして緊密に
混合しそしてこの混合物を自動機械を用いてサイ
ズNo.３の硬質ゼラチンカプセル中に封入した。各
カートリツジはベクロメタソンジプロピオネート
220μｇの等価物およびサルブタモール440μｇを
含有する。
和物 228μｇ 微細化されたサルブタモールスルフエート
528μｇ 乳 糖 全量25mgとなす量 活性成分および乳糖を前記のようにして緊密に
混合しそしてこの混合物を自動機械を用いてサイ
ズNo.３の硬質ゼラチンカプセル中に封入した。各
カートリツジはベクロメタソンジプロピオネート
220μｇの等価物およびサルブタモール440μｇを
含有する。
鉱油中のムルとしてのモノ水和物試料の赤外線
スペクトルを示す。
スペクトルを示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 結晶水以外の水を実質上含まず、その粒子の
少くとも90重量％が10μｍより小さい有効粒子寸
法を有するベクロメタソンジプロピオネートモノ
水和物。 ２ 添付図面に示される赤外線スペクトルを示す
前記特許請求の範囲第１項記載のベクロメタソン
ジプロピオネートモノ水和物。 ３ 結晶水以外の水を実質上含まず、その粒子の
少なくとも90重量％が10μｍより小さい有効粒子
寸法を有するベクロメタソンジプロピオネートモ
ノ水和物を少くとも１種の薬学的に受容しうる乾
燥粉末担体または賦形剤と組合せてなる呼吸器系
疾患を治療するための薬学的乾燥粉末組成物。 ４ 担体が乳糖からなる前記特許請求の範囲第３
項記載の組成物。 ５ ベクロメタソンジプロピオネートモノ水和物
の少くとも90重量％が２〜5μｍの有効粒子寸法
を有する前記特許請求の範囲第４項の組成物。 ６ 付加的にサルブタモール（salbutamol）を
含有する前記特許請求の範囲第３〜５項のいずれ
か一つに記載の組成物。 ７ 付加的にナトリウムクロモグリケート
（sodium chromoglycate）を含有する前記特許
請求の範囲第３〜６項のいずれか一つに記載の組
成物。 ８ 結晶水以外の水を実質上含まず、その粒子の
少くとも90重量％が10μｍより小さい有効粒子寸
法を有するベクロメタソンジプロピオネートモノ
水和物を少くとも１種の薬学的に受容しうる乾燥
粉末担体または賦形剤と組合せてなる薬学的乾燥
粉末組成物の投薬単位を含有する呼吸器系疾患を
治療するための粉末吸入用カートリツジ。 ９ 投薬単位が10〜1000μｇのベクロメタソンジ
プロピオネートと等価のベクロメタソンジプロピ
オネートモノ水和物を含有する前記特許請求の範
囲第８項記載のカートリツジ。 １０ 投薬単位が50〜500μｇのベクロメタソン
ジプロピオネートと等価のベクロメタソンジプロ
ピオネートモノ水和物を含有する前記特許請求の
範囲第９項記載のカートリツジ。 １１ 結晶水以外の水を実質上含まず、その粒子
の少くとも90重量％が10μｍより小さい有効粒子
寸法を有するベクロメタソンジプロピオネートモ
ノ水和物を含有する粉末吸入用装置。 １２ ベクロメタソンジプロピオネートを水また
は水混和性有機溶媒を含有する水と接触させてベ
クロメタソンジプロピオネートモノ水和物を結晶
化させ、そして次にこれを微細化させることから
なる、結晶水以外の水を実質上含まずかつその粒
子の少くとも90重量％が10μｍより小さい有効粒
子寸法を有するベクロメタソンジプロピオネート
モノ水和物の製法。 １３ ベクロメタソンジプロピオネートを水の存
在下で微細化させることからなる、結晶水以外の
水を実質上含まずかつその粒子の少くとも90重量
％が10μｍより小さい有効粒子寸法を有するベク
ロメタソンジプロピオネートモノ水和物の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8131425 | 1981-10-19 | ||
| GB8131425 | 1981-10-19 |
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| JPH0424358B2 true JPH0424358B2 (ja) | 1992-04-24 |
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