JPH04243831A - アザリビン含有組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、アザリビン反応症の治
療、特に、アザリビンの経口投与後に顕著なリン酸ピリ
ドキサル欠乏症状を示す患者におけるアザリビン反応症
の治療に係わる。

【０００２】

【従来の技術】アザリビン（２′，３′，５′‐トリア
セテート‐６‐アザウリジン）の経口投与が乾癬，乾癬
性関節炎，真性赤血球増加症，キノコ状真菌症，及び絨
毛癌に有効であることが知られている。しかし、強度の
副作用，即ち、治療を受けた患者の４％に生命を脅かす
血栓寒栓症が現われ、食品医薬品局（ＦＤＡ）がこの薬
剤の回収命令を出す結果となった。

【０００３】ラビットだけでなくヒトにおいても、アザ
リビンの経口投与がこの薬剤の血栓誘発作用と関連があ
ると考えられる強度のリン酸ピリドキサル欠乏及び異常
に高いホモシステインレベルをもたらすことが知られて
いる。また、ラビットでは同時にピリドキシンを投与す
ることによって強度のリン酸ピリドキサル欠乏もホモシ
ステイン増加も防止または少なくとも軽減できることが
判明している。

【０００４】アザリビンとリン酸ピリドキサルとが互い
に干渉するメカニズムは不明であるが、蓄積されたアミ
ノ酸の正しい代謝に必要なリン酸ピリドキサル補酵素と
の干渉に原因ありとされている。実験によると、ビタミ
ンＢ６　を欠く飼料で育てられる豚ではホモシステイン
が蓄積する。吸収後のアザリビンの加水分解によって形
成される活性薬物６‐アザウリジンの異化代謝産物は６
‐アザウリジンのトリアジン環の開裂によると考えられ
ている。この異化代謝産物は迅速かつ容易にリン酸ピリ
ドキサルと反応できるヒドラジンまたはセミカルバジド
誘導体であるという仮説が唱えられている。

【０００５】胃によって吸収され難い処方でアザリビン
を投与すれば、極度のリン酸ピリドキサル欠乏もホモシ
ステイン増加は起こらないことが発見された。そこで、
本発明はアザリビンの経口投与後に極度のリン酸ピリド
キサル欠乏の症状を呈する患者における乾癬，乾癬性関
節炎，真性赤血球増加症，キノコ状真菌症及び絨毛癌を
含むアザリビン反応症を治療する化学的な薬剤及び方法
を提供する。

【０００６】この化学的薬剤は腸溶性コーティング、即
ち、腸管内の消化液に選択的に溶けるフィルム形成物質
で被包されたアザリビンを含有する固形組成物から成る
。この薬剤は錠剤、カプセルなど適当な形で経口投与で
きる。

【０００７】組成物はピリドキシン，リン酸ピリドキサ
ル、ピリドキサミン，リン酸ピリドキサミン，ピリドキ
サル，リン酸ピリドキシン及びこれらの混合物から選択
されるピリドキシン化合物をも含むことが好ましい。ピ
リドキシン化合物は投与アザリビン１モルにつき少なく
とも約０．０００５モル、好ましくは少なくとも約０．
００１モル、さらに好ましくは０．０２５モルのピリド
キシン化合物を供給するのに充分な量だけ含まれている
ことが好ましい。

【０００８】本発明の治療方法は先ず腸溶性コーティン
グでアザリビンを被包し、疾病の治療に有効な量のコー
ティングなしのアザリビンを経口投与されたのちに極度
のリン酸ピリドキサル欠乏症状を呈する患者に前記コー
ティングしたアザリビンを経口投与する。アザリビンは
体表面積１ｍ２　につき１日に約１．５乃至約１５ｇの
アザリビンを供給するのに充分な量を、好ましくは２回
以上に等分して投与するのが好ましい。

【０００９】本発明の方法では、アザリビンを投与する
前後２４時間以内に、好ましくはアザリビン投与と同時
にピリドキシン化合物を投与することが好ましい。リン
酸ピリドキサルは投与されるアザリビン１モルにつき少
なくとも０．０００５モル、好ましくは少なくとも約０
．００１モル、さらに好ましくは少なくとも約０．０２
５モルのピリドキシン化合物を供給するのに充分な量を
投与する。

【００１０】

【詳細な説明】

本発明はアザリビン反応症、即ち、アザリビンの経口投
与後に極度のリン酸ピリドキサル欠乏の症状を呈する哺
乳類の治療に有用な化学的薬剤を提供する。アザリビン
反応症は乾癬，乾癬性関節炎，真性赤血球増加症，キノ
コ状真菌症、及び絨毛癌を含む。

【００１１】この化学的薬剤は腸溶性コーティングで被
包されたアザリビンを含有する固形組成物から成る。こ
こで“アザリビン”という場合、６‐アザウリジントリ
アセテート、または２′，３′，５′‐トリアセチル‐
６‐アザウリジンを意味する。この組成物は例えばシュ
ガービーズなどのような基剤に塗布された粉末状のアザ
リビンを含むことが好ましい。投与は公知の方法で行え
ばよい。次いでアザリビンを塗布された基剤に腸溶性コ
ーティングを施すことによって基剤及びアザリビンを被
包する。

【００１２】腸溶性コーティングは任意の適当な組成物
で形成すればよい。適当な腸溶性コーティングは例えば
　Ｎａｍｉｋｏｓｈｉ等の米国特許第　４，３１１，８
３３号、Ｃｈｏｐｒａの米国特許第　４，３７７，５６
８号、Ｏｎｄａ等の米国特許第　４，３８５，０７８号
、Ｐｏｒｔｅｒの米国特許第　４，４５７，９０７号、
ＭｃＧｉｎｌｅｙ等の米国特許第　４，４６２，８３９
号、ＭｃＧｉｎｌｅｙ等の米国特許第　４，５１８，４
３３号、Ｐｏｒｔｅｒ等の米国特許第　４，５５６，５
５２号、　Ｂｅｃｈｇａａｒｄ等の米国特許第　４，６
０６，９０９号、Ｎａｋａｇａｍｅ等の米国特許第　４
，６１５，８８５号、及びＴｓｕｊｉの米国特許第　４
，６７０，２８７号に開示されている。

【００１３】好ましい腸溶性コーティング組成物として
はアルキル及びヒドロキシアルキルセルロースとその脂
肪族エステル、例えば、メチルセルロース，エチルセル
ロース，ヒドロキシエチルセルロース，ヒドロキシプロ
ピルセルロース，ヒドロキシブチルセルロース，ヒドロ
キシエチルエチルセルロース，ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース，ヒドロキシブチルメチルセルロース，ヒ
ドロキシプロピルセルロースフタレート，ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレート及びヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースアセテートサクシネート；カルボ
キシアルキルセルロース及びその塩，例えば、カルボキ
シメチルエチルセルロース；セルロースアセテートフタ
レート；ポリカルボキシメチレン及びその塩と誘導体；
ポリビニルアルコール及びそのエステル；カルボン酸ナ
トリウムホルムアルデヒドとのポリカルボキシメチレン
共重合体；アクリル酸重合体及び共重合体，例えば、メ
タクリル酸‐メチルメタクリル酸共重合体及びメタクリ
ル酸‐メチルアクリレート共重合体；ピーナッツ油，パ
ーム油，オリーブ油及び硬化植物油のような食用油；ポ
リビニルピロリドン；ポリエチレングリコール及びその
エステル；及びシェラックのような天然生成物が挙げら
れる。

【００１４】他の好ましい腸溶性コーティングとしては
、ポリビニルアセテートエステル，例えば、ポリビニル
アセテートフタレート，エチルアクリレート‐無水マレ
イン酸共重合体の部分エチレングリコールモノメチルエ
ーテルエステル，またはメチルアクリレート‐無水マレ
イン酸共重合体，Ｎ‐ブチルアクリレート‐無水マレイ
ン酸共重合体，イソブチルアクリレート‐無水マレイン
酸共重合体またはエチルアクリレート‐無水マレイン酸
共重合体のジエチレングリコールモノメチルエーテルエ
ステルのような共重合体のアルキレングリコールエーテ
ルエステル；及び胃環境において劣化し難いポリペプチ
ド、例えば、ポリアルギニン及びポリリジンが挙げられ
る。

【００１５】必要に応じて２つ以上の上記化合物の混合
物を使用することもできる。当面の好ましい腸溶性コー
ティングはセルロースアセテートフタレートである。

【００１６】腸溶性コーティング材は種々の賦形剤、例
えば、トリエチルシトレート，アセチルトリエチルシト
レート，ジエチルフタレート，ジブチルフタレート，ジ
ブチルセバセート，ジブチルタルトレート，ジブチルマ
レエート，ジブチルサクシネート及びジエチルサクシネ
ートのような可塑剤、及びチョークまたは顔料のような
不活性充填剤と混合することができる。

【００１７】腸内の消化液と接触したら直ちに溶けるよ
うにコーティング全体の組成及び厚さを選択すればよい
。あるいは、公知のように所定の時間に亘って溶けるタ
イムリリーズコーティングとなるように組成及び厚さを
選択してもよい。

【００１８】特に好ましい組成物を製造する最初のステ
ップとしてヌーパリエル（ｎｕ‐ｐａｒｉｅｌ）ビーズ
を好ましくは炭素原子が２乃至８個のアルコールで湿潤
させる。 アルコールは第１，第２，第３アルコールのうち、何れ
でもよい。次いでビーズの表面に例えば厚さ約３ミクロ
ンのアザリビン層を振りかけ、再びアルコールで湿潤さ
せたのち、再度アザリビンを振りかける。ビーズが所要
の総重量に達するまでこの加工ステップを繰返す。ビー
ズの総重量は元のヌーパリエルビーズの重量の約４倍が
好ましい。次いでこのビーズに約４０℃乃至約６０℃の
温度において製薬用または製菓用シェラック、例えば、
約０．１乃至約０．５部の製菓用シェラックＮｏ．４な
どを塗布する。粘着性を帯びるまでビーズを部分乾燥さ
せる。

【００１９】次いで、濃度が約０．１乃至約４０．０％
となるようにアルコール，アルコール水またはアルコー
ル溶剤に溶かした公知の腸溶性コーティング材をビーズ
表面にスプレーする。腸溶性コーティングの量は使用さ
れる特定の腸溶性コーティング組成物にもよるが、アザ
リビンが胃で吸収されるのを実質的に防ぐのに充分な量
であることが好ましい。当面の好ましい量はシェラック
量の約６分の１である。ヒドロキシアルキルセルロース
とその脂肪族エステル，カルボキシアルキルセルロース
とその塩、ポリカルボキシメチレンとその塩及び誘導体
，ポリビニアルコールとそのエステル，ポリカルボキシ
メチレン‐カルボン酸ナトリウムホルムアルデヒド共重
合体，ポリビニルピロリドン，ポリエチレングリコール
とそのエステルを最少量の水に溶かし、次いで初期曇り
点に達するまでアルコールを添加し、この混合物を公知
の方法で塗布することによって腸溶性コーティングを形
成することができる。セルロースアセテートフタレート
を塗布するにはこれを最少量のアルコールに溶かして公
知の方法で塗布するだけでよい。硬化植物油の場合には
、先ずこれをメチレンクロライド，クロロホルムまたは
カーボンテトラクロライドのような非ポリマー溶剤に溶
かしてから、初期曇り点までアルコールを添加したのち
、公知の方法で塗布すればよい。

【００２０】本発明の方法では、先ずアザリビンを例え
ば上述したような腸溶性コーティングで被包してから、
腸溶性コーティングのないアザリビンを経口投与されて
極度のリン酸ピリドキサル欠乏症状を示す患者に経口投
与する。

【００２１】乾癬，乾癬性関節炎，真性赤血球増加症，
キノコ状真菌症，及び絨毛癌の治療に有効であるために
は、体表面積１ｍ２　当り１日に約１．５ｇ乃至約１５
ｇ、好ましくは約４．５ｇのアザリビンを投与すること
が好ましい。これにより血液中への吸収中または吸収後
に起こるアザリビンの脱アセチル化によって形成される
活性物質である遊離６‐アザウリジンが約１ｇ乃至約１
０ｇ供給されることになる。

【００２２】腸溶性コーティングを施すことによって極
度のリン酸ピリドキサル欠乏が防止されるメカニズムは
完全に解明されてはいない。理論づけはできないが、血
清中ピリドキサルレベルの低下にはアザウリジン化合物
の異化代謝産物が係わっていると考えられる。薬剤及び
その代謝産物の大部分は投与後６時間以内に尿と共に排
泄されるから、血清中リン酸ピリドキサルレベルの初期
激減は急激に形成される異化代謝産物との関連で説明で
きると考えられる。従って、腸溶性コーティングが異化
代謝産物の形成を防止するか、少なくとも軽減するもの
と想定される。メカニズムは不明であるが、有益である
ことは確かである。即ち、アザリビンの経口投与がある
種の疾病の治療に有効であることは判明しているが、極
度の血清中リン酸ピリドキサルレベル低下を示し易い患
者には使用できない。ところが、腸溶性コーティングの
存在はこの問題を完全に解消しないとしても軽減し、上
記のような患者にもアザリビンを使用できるようにする
。

【００２３】アザリビン投与に随伴させてピリドキシン
化合物を投与すれば、完全ではなくとも少なくとも部分
的に、アザリビン投与による血清中リン酸ピリドキシン
レベル低下を補償できることが実証された。従って、本
発明のアザリビン剤はピリドキシン化合物を含むことが
好ましい。ピリドキシン化合物を組込むことによってア
ザリビン投与の安全性を高める２つの別々のメカニズム
が得られる。第１に、腸溶性コーティングは血清中リン
酸ピリドキシンレベルの急激かつ極度の低下を実質的に
防止する。第２に、なんらかの理由で血清中リン酸ピリ
ドキシンレベルが低下しても、投与されるピリドキシン
化合物がこの低下を補償する。

【００２４】ピリドキシン化合物はピリドキシン，リン
酸ピリドキサル，ピリドキサミン，リン酸ピリドキサミ
ン，ピリドキサル，リン酸ピリドキシン，塩酸ピリドキ
シン，及びこれらの混合物から選択することが好ましい
。当面の好ましいピリドキシン化合物は塩酸ピリドキシ
ンである。

【００２５】ピリドキシン化合物の量は任意であるが、
アザリビン１モルにつき少なくとも約０．０００５モル
、好ましくは少なくとも約０．００１モル、さらに好ま
しくは少なくとも約０．０２５モルのピリドキシン化合
物を供給するのに充分な量であることが好ましい。ピリ
ドキシン化合物とアザリビンの好ましいモル比は少なく
とも約１：２０００、好ましくは約１：１０００、さら
に好ましくは約１：４０である。

【００２６】ピリドキシン化合物はピル，カプセルまた
は粉末の形でアザリビン剤の一部として投与すればよい
。また、アザリビン剤とは別に、ピル，カプセル，粉末
または水薬の形でピリドキシン化合物を投与してもよい
。別途に投与する場合、ピリドキシン化合物はアザリビ
ン剤投与の前後２４時間以内に投与するのが好ましい。 ただし、患者に両組成物の効果を確実に享受させるため
にはピリドキシン化合物と腸溶性アザリビン剤を単一の
錠剤またはカプセルとして複合することが好ましい。

【００２７】

【実施例】

【００２８】

【例１】以下に述べる手順で腸溶性アザリビン剤を調製
した。１２５ｍｇのヌーパリエルビーズを製薬用のコー
ティング鍋でエタノール湿潤させ、このビーズにアザリ
ビンを振りかけて約３ミクロンの厚さの層を形成した。 再びビーズをエタノールで湿潤させ、アザリビンを振り
かけた。ビーズに塗布されたアザリビンが約４７５ｍｇ
に達するまでこれを繰返した。次に約５０℃の温度にお
いてビーズを約７０ｍｇの製菓用シェラックＮｏ．４で
湿潤させた。粘着性になるまでビーズを自然乾燥させた
。次に、エタノールに溶かした約１２ｍｇのセルロース
アセテートフタレートをビーズにスプレーし、自然乾燥
させた。

【００２９】本発明をその好ましい実施例に関連して以
上に説明したが、当業者には明らかなように、本発明の
原理、思想及び範囲から逸脱することなく上記組成物及
び方法に種々の変更を加えることができる。

【００３０】従って、以上の説明は本発明の組成物及び
方法を制限するためのものではなく、頭書した特許請求
の範囲をより具体的に説明するためのものである。

Claims (32)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　アザリビンを経口投与されて極度の血
   清中リン酸ピリドキサル低下を示す人畜におけるアザリ
   ビン反応症の治療方法であって、選択的に腸管内の消化
   液に溶けるフィルム形成物質でアザリビンを被包し、こ
   の被包アザリビンを人畜に経口投与することを特徴とす
   るアザリビン反応症の治療方法。
2. 【請求項２】　　フィルム形成物質が所定の時間に亘っ
   て腸管内の消化液に溶けるタイムリリーズコーティング
   を形成することを特徴とする請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】　　人畜の体表面積１ｍ２　につき１回に
   約１．５乃至約１５ｇのアザリビンを供給するのに充分
   な量の被包アザリビンを投与することを特徴とする請求
   項１記載の方法。
4. 【請求項４】　　人畜の体表面積１ｍ２　につき１回に
   約４．５ｇのアザリビンを供給するのに充分な量の被包
   アザリビンを投与することを特徴とする請求項２記載の
   方法。
5. 【請求項５】　　アルキル及びヒドロキシアルキルセル
   ロースとその脂肪族エステル；カルボキシルアルキルセ
   ルロースとその塩；セルロースアセテートフタレート；
   ポリカルボキシメチレンとその塩及び誘導体；ポリビニ
   ルアルコールとそのエステル；ポリカルボキシメチレン
   ‐カルボン酸ナトリウムホルムアルデヒド共重合体；ア
   クリル系重合体及び共重合体；食用油；ポリビニルピロ
   リドン；ポリエチレングリコールとその塩；シェラック
   ；ポリビニルアセテートエステル；共重合体のアルキレ
   ングリコールエーテルエステル，例えば、エチルアクリ
   レート‐無水マレイン酸共重合体の部分エチレングリコ
   ールモノメチルエーテルエステル、及びメチルアクリレ
   ート‐無水マレイン酸共重合体，Ｎ‐ブチルアクリレー
   ト‐無水マレイン酸共重合体，イソブチルアクリレート
   ‐無水マレイン酸共重合体及びエチルアクリレート‐無
   水マレイン酸共重合体のジエチレングリコールモノメチ
   ルエーテルエステル；ポリアルギネン及びポリリジン；
   及びこれらの混合物から選択された化合物から成るフィ
   ルム形成物質でアザリビンを被包することを特徴とする
   請求項１記載の方法。
6. 【請求項６】　　セルロースアセテートフタレートから
   成るフィルム形成物質でアザリビンを被包することを特
   徴とする請求項５記載の方法。
7. 【請求項７】　　被包アザリビン化合物の投与前後２４
   時間内にピリドキシン化合物を患者に投与することをも
   特徴とする請求項１記載の方法。
8. 【請求項８】　　ピリドキシン化合物を被包アザリビン
   化合物と同時に投与することを特徴とする請求項７記載
   の方法。
9. 【請求項９】　　ピリドキシン化合物をアザリビン１モ
   ルにつき少なくとも約０．０００５モルのピリドキシン
   化合物を供給するのに充分な量だけ投与することを特徴
   とする請求項７記載の方法。
10. 【請求項１０】　　ピリドキシン化合物をピリドキシン
    ，リン酸ピリドキサル，ピリドキサミン，リン酸ピリド
    キサミン，ピリドキサル，リン酸ピリドキシン，塩酸ピ
    リドキシン、及びこれらの混合物から選択することを特
    徴とする請求項６記載の方法。
11. 【請求項１１】　　ピリドキシン化合物が塩酸ピリドキ
    シンであることを特徴とする請求項１０記載の方法。
12. 【請求項１２】　　ピリドキシン化合物がリン酸ピリド
    キサルであることを特徴とする請求項１０記載の方法。
13. 【請求項１３】　　ピリドキシン化合物がピリドキサミ
    ンであることを特徴とする請求項１０記載の方法。
14. 【請求項１４】　　ピリドキシン化合物がリン酸ピリド
    キサミンであることを特徴とする請求項１０記載の方法
    。
15. 【請求項１５】　　ピリドキシン化合物がピリドキサル
    であることを特徴とする請求項１０記載の方法。
16. 【請求項１６】　　ピリドキシン化合物がリン酸ピリド
    キシンであることを特徴とする請求項１０記載の方法。
17. 【請求項１７】　　ピリドキシン化合物がピリドキシン
    であることを特徴とする請求項１０記載の方法。
18. 【請求項１８】　　アザリビンが選択的に腸内で吸収さ
    れるようにアザリビンを油中で乳化することを特徴とす
    る請求項１記載の方法。
19. 【請求項１９】　　アザリビンを経口投与されたあと極
    度の血清中リン酸ピリドキサルレベル低下を示すアザリ
    ビン反応症を有する人畜に経口投与するためのアザリビ
    ン含有組成物であって、アザリビン及びこれを被包する
    腸溶性コーティングから成り、前記腸溶性コーティング
    が選択的に腸管内の消化液に可溶であることを特徴とす
    るアザリビン含有組成物。
20. 【請求項２０】　　腸溶性コーティングが、アルキル及
    びヒドロキシアルキルセルロースとその脂肪族エステル
    ；カルボキシアルキルセルロースとその塩；セルロース
    アセテートフタレート；ポリカルボキシメチレンとその
    塩及び誘導体；ポリビニルアルコールとそのエステル；
    ポリカルボキシメチレン‐カルボン酸ナトリウムホルム
    アルデヒド共重合体；アクリル系重合体及び共重合体；
    食用油；ポリビニルピロリドン；ポリエチレングリコー
    ルとその塩；シェラック；ポリビニルアセテートエステ
    ル；共重合体のアルキレングリコールエーテルエステル
    ，例えば、エチルアクリレート‐無水マレイン酸共重合
    体の部分エチレングリコールモノメチルエーテルエステ
    ル、及びメチルアクリレート‐無水マレイン酸共重合体
    ，Ｎ‐ブチルアクリレート‐無水マレイン酸共重合体及
    びエチルアクリレート‐無水マレイン酸共重合体のジエ
    チレングリコールモノメチルエーテルエステル；ポリア
    ルギネン及びポリリジン；及びこれらの混合物から選択
    された化合物から成ることを特徴とする請求項１９記載
    の組成物。
21. 【請求項２１】　　腸溶性コーティングが所定時間に亘
    って腸管内の消化液に可溶のタイムリリーズコーティン
    グであることを特徴とする請求項１９記載の組成物。
22. 【請求項２２】　　ピリドキシン化合物をも含むことを
    特徴とする請求項１９記載の組成物。
23. 【請求項２３】　　ピリドキシン化合物の含有量が組成
    物中のアザリビン１モルにつき少なくとも約０．０００
    ５モルのピリドキシン化合物を供給するのに充分な量で
    あることを特徴とする請求項２２記載の組成物。
24. 【請求項２４】　　ピリドキシン化合物をピリドキシン
    ，リン酸ピリドキサル，ピリドキサミン，リン酸ピリド
    キサミン，ピリドキサル，リン酸ピリドキシン，塩酸ビ
    リドキシン，及びこれらの混合物から選択したことを特
    徴とする請求項２０記載の組成物。
25. 【請求項２５】　　ピリドキシン化合物が塩酸ピリドキ
    シンであることを特徴とする請求項２４記載の組成物。
26. 【請求項２６】　　ピリドキシン化合物がリン酸ピリド
    キサルであることを特徴とする請求項２４記載の組成物
    。
27. 【請求項２７】　　ピリドキシン化合物がピリドキサミ
    ンであることを特徴とする請求項２４記載の組成物。
28. 【請求項２８】　　ピリドキシン化合物がリン酸ピリド
    キサミンであることを特徴とする請求項２４記載の組成
    物。
29. 【請求項２９】　　ピリドキシン化合物がピリドキサル
    であることを特徴とする請求項２４記載の組成物。
30. 【請求項３０】　　ピリドキシン化合物がリン酸ピリド
    キシンであることを特徴とする請求項２４記載の組成物
    。
31. 【請求項３１】　　ピリドキシン化合物がピリドキシン
    であることを特徴とする請求項２４記載の組成物。
32. 【請求項３２】　　アザリビンが胃において吸収され難
    くなるようにアザリビンを油中に乳化させたことを特徴
    とする請求項１９記載の組成物。