JPH04243839A - ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼインヒビター含有医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、プラバスタチンなどの
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（以下
、「ＨＭＧ　ＣｏＡ」という）リダクターゼを単独で、
またはアンギオテンシン変換酵素（以下、「ＡＣＥ」と
もいう）インヒビターとともに含有してなる、二次（ｓ
ｅｃｏｎｄ）心臓発作の危険を防御または減少させる医
薬に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】脂質
異常が冠心疾患（ＣＨＤ）の進展の重要な因子であるこ
とは充分に確立されている［シェットラー（Ｓｃｈｅｔ
ｔｌｅｒ，Ｇ．）、「ザ・ロール・オブ・ダイエット・
アンド・ドラッグズ・イン・ロウアリング・シーラム・
コレステロール・イン・ザ・ポストミオカーディアル・
インファークション・ペイシャント（Ｔｈｅ　ｒｏｌｅ
　ｏｆ　ｄｉｅｔａｎｄ　ｄｒｕｇｓ　ｉｎ　ｌｏｗｅ
ｒｉｎｇ　ｓｅｒｕｍ　ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ　ｉｎ
　ｔｈｅ　ｐｏｓｔｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ｉｎｆａｒ
ｃｔｉｏｎｐａｔｉｅｎｔ）」、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ
．Ｄｒｕｇｓ　Ｔｈｅｒ．，１９８９、２／６（７９５
〜７９９）］。

【０００３】グラッター（Ｇｌａｔｔｅｒ，Ｔ．Ｒ．）
の「ハイパーリピデミア、ファット・イズ・ノーマル、
フー・シュッド・ビー・トリーティッド・アンド・ハウ
（Ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ．Ｗｈａｔ　ｉｓ　ｎ
ｏｒｍａｌ，ｗｈｏ　ｓｈｏｕｌｄ　ｂｅ　ｔｒｅａｔ
ｅｄ　ａｎｄ　ｈｏｗ）」、Ｐｏｓｔｇｒａｄ．Ｍｅｄ
．，１９８４、７６／６（４９〜５９）には、「冠状初
期予防試験（Ｃｏｒｏｎａｒｙ　ＰｒｉｍａｒｙＰｒｅ
ｖｅｎｔｉｏｎＴｒｉａｌ）により最近示されたように
、コレステロールレベルを１％減少させると心筋梗塞の
危険は２％減少する」と記載されている。

【０００４】ゴールドシュタイン（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ
，Ｊ．Ｌ．）らの「ザ・ＬＤＬ・レセプター・ディフェ
クト・イン・ファミリアル・ハイパーコレステロレミア
．インプリケーションズ・フォア・パソゲネシス・アン
ド・セラピー（Ｔｈｅ　ＬＤＬ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｄ
ｅｆｅｃｔ　ｉｎ　ｆａｍｉｌｉａｌ　ｈｙｐｅｒｃｈ
ｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ．Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ
ｓ　ｆｏｒ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ａｎｄ　ｔｈ
ｅｒａｐｙ）」、Ｍｅｄ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ　Ａｍ
．，１９８２、６６／２（３３５〜３６２）には、「家
族性コレステロール過剰血症は、心筋梗塞を引き起こす
ことが認められた最初の遺伝的疾患であった。今日に至
るまで、家族性コレステロール過剰血症は、コレステロ
ール過剰血症と冠状動脈硬化症の両方を引き起こす単一
遺伝子変異の顕著な例である。」と指摘されている。

【０００５】サットラー（Ｓａｔｌｅｒ，Ｌ．Ｆ．）ら
の「リダクション・イン・コロナリー・ハート・ディジ
ーズ：クリニカル・アンド・アナトミカル・コンシダレ
ーションズ（Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｃｏｒｏｎａ
ｒｙ　ｈｅａｒｔ　ｄｉｓｅａｓｅ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ
　ａｎｄ　ａｎａｔｏｍｉｃａｌ　ｃｏｎｓｉｄｅｒａ
ｔｉｏｎｓ）」、Ｃｌｉｎ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，１９８
９、１２／８（４２２〜４２６）には、「全血漿コレス
テロールおよび低密度リポタンパクコレステロール（Ｌ
ＤＬ−Ｃ）が高くなればなるほど、冠状動脈硬化症にか
かる危険は大きくなる。最近、コロナリー・ドラッグ・
プロジェクト（Ｃｏｒｏｎａｒｙ　Ｄｒｕｇ　Ｐｒｏｊ
ｅｃｔ）、ザ・リピッド・リサーチ・クリニックス・コ
ロナリー・プライマリー・プリベンション・トライアル
（ｔｈｅ　Ｌｉｐｉｄ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｃｌｉｎｉ
ｃｓ　Ｃｏｒｏｎａｒｙ　Ｐｒｉｍａｒｙ　Ｐｒｅｖｅ
ｎｔｉｏｎ　Ｔｒｉａｌ；ＬＲＣ−ＣＰＰＴ）、および
ザ・ヘルシンキ・ハート・スタディー（ｔｈｅ　Ｈｅｌ
ｓｉｎｋｉ　Ｈｅａｒｔ　Ｓｔｕｄｙ）を含む臨床試験
により、コレステロールレベルを低下させることが致死
性および非致死性の冠状疾患の頻度を減少させる証拠が
得られた。」と開示されている。加えて、サットラーら
は、他の研究により「コレステロールレベルの低下が冠
状疾患の進行の発生率の低下および動脈硬化症プラクの
減少の可能性と関係があることが示された。」とも開示
している。

【０００６】ウイルヘルムスン（Ｗｉｌｈｅｌｍｓｅｎ
，Ｌ．）の「プラクティカル・ガイドラインズ・フォア
・ドラッグ・セラピー・アフター・ミオカーディアル・
インファークション（Ｐｒａｃｔｉｃａｌ　ｇｕｉｄｅ
ｌｉｎｅｓ　ｆｏｒ　ｄｒｕｇ　ｔｈｅｒａｐｙ　ａｆ
ｔｅｒ　ｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）
」、Ｄｒｕｇｓ、１９８９、３８／６（１０００〜１０
０７）には、梗塞後の患者の有効な管理には血液の脂質
障害を正すことが望ましいと開示されている。

【０００７】ヤマモト（Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ａ．）らの
「クリニカル・フィーチャーズ・オブ・ファミリアル・
ハイパーコレステロレミア（Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｆｅａ
ｔｕｒｅｓ　ｏｆ　ｆａｍｉｌｉａｌ　ｈｙｐｅｒｃｈ
ｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ）」、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃ
ｌｅｒｏｓｉｓ，１月〜２月１９８９年、９（１補遺）
１６６〜７４頁には、「低密度リポタンパク（ＬＤＬ）
コレステロールレベルに加えて、高レベルのトリグリセ
リドおよび低レベルの高密度リポタンパク（ＨＤＬ）コ
レステロールが虚血性心疾患の危険の増大と相関を有す
る。」と開示されている。

【０００８】血清コレステロールレベル低下能を有する
化合物としては、幾つかの異なる化合物が存在する。こ
れら化合物の幾つかは、コレステロールの産生に必須の
酵素であるＨＭＧ　ＣｏＡリダクターゼのインヒビター
であり、たとえば、メバスタチン（米国特許第３，９８
３，１４０号に開示）、ロバスタチン（メビノリンとも
称する；米国特許第４，２３１，９３８号に開示）、プ
ラバスタチン（米国特許第４，３４６，２２７号に開示
）およびベロスタチン（シンビノリンとも称する；米国
特許第４，４４８，７８４号および同第４，４５０，１
７１号に開示）などが挙げられる。

【０００９】血清コレステロールレベルを低下させる他
の化合物は、上記ＨＭＧ　ＣｏＡリダクターゼインヒビ
ターとは全く異なる機構によりコレステロールレベルを
低下させる。たとえば、血清コレステロールは、コレス
チラミン、コレスチポル、ＤＥＡＥ−セファデックスお
よびポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体（米国特許第
４，７５９，９２３号および同第４，０２７，００９号
に開示のものなど）などの胆汁酸封鎖剤（ｓｅｑｕｅｓ
ｔｒａｎｔｓ）の使用、またはプロブコールやゲンフィ
ブロジルなどの抗高リポタンパク血症剤（血清「低密度
リポタンパク（ＬＤＬ）」を低下させ、および／または
ＬＤＬを高密度リポタンパク（ＨＤＬ）に変換するよう
に思われる）の使用により、低下させることができる。

【００１０】カプトプリルやエナラプリルなどのアンギ
オテンシン変換酵素インヒビター（ＡＣＥインヒビター
）および公知の抗高血圧剤は、心臓保護作用および鬱血
性心不全の治療のために知られている。

【００１１】ショルケンズ（Ｓｃｈｏｌｋｅｎｓ）（ヘ
キスト）のヨーロッパ特許出願０２１９７８２号には、
アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターまた
は生理学的に許容し得るその塩を用いた哺乳動物におけ
る動脈硬化症、血栓症および／または末梢血管疾患の治
療が開示されている。該ヨーロッパ特許出願公報には、
さらに、ＡＣＥが内皮細胞の内腔細胞質膜に主として局
在していることから、ＡＣＥインヒビターは血小板−内
皮相互作用を妨害し得ると開示されている。加えて、シ
ョルケンズは、ＡＣＥ抑制はブラジキニンの分解を抑制
することによりブラジキニン（内皮細胞からのプロスタ
サイクリン放出の強力な刺激物質）の作用を強化し、そ
の結果、ＡＣＥインヒビターは血小板の凝集を抑制する
作用を有すると開示している。

【００１２】セシル（Ｃｅｃｉｌ）の「テキストブック
・オブ・メディスン（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｍｅｄ
ｉｃｉｎｅ）」、１６版、２３９〜２４１頁には、その
２４０頁に血圧が動脈硬化症を促進することが指摘され
ている。オンデッティ（Ｏｎｄｅｔｔｉ）らの米国特許
第４，０４６，８８９号および同第４，１０５，７７６
号には、カプトプリルを含むプロリン誘導体が開示され
ており、これらは高血圧の治療に有用なアンギオテンシ
ン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターである。

【００１３】ペトリロ（Ｐｅｔｒｉｌｌｏ）の米国特許
第４，３３７，２０１号には、ホシノプリルを含むホス
フィニルアルカノイル置換プロリンが開示されており、
該化合物は高血圧の治療に有用なＡＣＥインヒビターで
ある。米国特許第４，３７４，８２９号には、エナラプ
リルを含むカルボキシアルキルジペプチド誘導体が開示
されており、該化合物は高血圧の治療に有用なＡＣＥイ
ンヒビターである。

【００１４】カラニュースキー（Ｋａｒａｎｅｗｓｋｙ
）らの米国特許第４，４５２，７９０号には、ホスホネ
ート置換アミノ酸またはイミノ酸およびその塩が開示さ
れており、（Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロ
キシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル］オキシ］−
１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン（ＳＱ２９，８５
２、セラナプリル）も包含されている。これら化合物は
、高血圧の治療に有用なＡＣＥインヒビターである。

【００１５】オンデッティらの米国特許第４，３１６，
９０６号には、高血圧の治療に有用なエーテルおよびチ
オエーテルメルカプトアシルプロリンが開示されている
。 このオンデッティらの特許にはゾフェノプリルが包含さ
れている。

【００１６】

【課題を解決するための手段】本発明に従って、治療学
的有効量のＨＭＧ　ＣｏＡインヒビターを単独で、また
はＡＣＥインヒビターとともに含有してなる、経口また
は非経口などの全身投与用の、哺乳動物における二次心
臓発作の発症を防ぎ、または該発作の危険を減少させる
ための医薬が提供される。

【００１７】本発明の医薬で治療しようとする患者が正
常血圧者である本発明の好ましい態様において、アンギ
オテンシン変換酵素インヒビターを用いる場合には、該
インヒビターは血行力学作用を引き起こすのに必要な量
よりも少ない量（血圧を下げるのに必要な量よりも少な
い）で投与するのが好ましい。

【００１８】ＨＭＧ　ＣｏＡリダクターゼインヒビター
とＡＣＥインヒビターとの組み合わせは、約０．００１
：１〜約１０００：１、好ましくは約０．０５：１〜約
１００：１の重量比で用いる。ＨＭＧ　ＣｏＡリダクタ
ーゼインヒビター単独、または該インヒビターとＡＣＥ
インヒビターとの併用は、最初の心筋梗塞からできるだ
け早く投与する。

【００１９】本発明に使用するのに適したＨＭＧ　Ｃｏ
Ａリダクターゼインヒビターとしては、メバスタチンお
よびその関連化合物（米国特許第３，９８３，１４０号
に開示）、ロバスタチン（メビノリン）およびその関連
化合物（米国特許第４，２３１，９３８号に開示）、プ
ラバスタチンおよびその関連化合物（米国特許第４，３
４６，２２７号に開示）、ベロスタチン（シンビノリン
）およびその関連化合物（米国特許第４，４４８，７８
４号および同第４，４５０，１７１号に開示）などが挙
げられるが、これらに限られるものではない。ロバスタ
チン、プラバスタチンまたはベロスタチンが好ましい。

【００２０】本発明に使用できる他のＨＭＧ　ＣｏＡリ
ダクターゼインヒビターとしては、フルインドスタチン
（サンドスＸＵ−６２−３２０）、メバロノラクトン誘
導体のピラゾール類似体（米国特許第４，６１３，６１
０号に開示）、メバロノラクトン誘導体のインデン類似
体（ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０３４８８に開示）、６−［
２−（置換ピロール−１−イル）アリキル］ピラン−２
−オンおよびその誘導体（米国特許第４，６４７，５７
６号に開示）、サールのＳＣ−４５３５５（３−置換ペ
ンタン二酸誘導体）ジクロロアセテート、メバロノラク
トンのイミダゾール類似体（ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０７
０５４に開示）、３−カルボキシ−２−ヒドロキシプロ
パンホスホン酸誘導体（フランス特許第２，５９６，３
９３号に開示）、２，３−ジ置換ピロール、フランおよ
びチオフェン誘導体（ヨーロッパ特許出願第０２２１０
２５号に開示）、メバロノラクトンのナフチル類似体（
米国特許第４，６８９，２３７号に開示）、オクタヒド
ロナフタレン（米国特許第４，４９９，２８９号に開示
）、メビノリン（ロバスタチン）のケト類似体（ヨーロ
ッパ特許出願第０，１４２，１４６Ａ２に開示）、並び
に公知のＨＭＧ　ＣｏＡリダクターゼインヒビターが挙
げられるが、これらに限られるものではない。

【００２１】加えて、本発明に使用するのに適したＨＭ
Ｇ　ＣｏＡリダクターゼを抑制するのに有用なホスフィ
ン酸化合物がＧＢ２２０５８３７号に開示されており、
該化合物は、下記式： （式中、Ｘは−Ｏ−または−ＮＨ−、ｎは１または２、
Ｚは疎水性アンカーである）で示される残基を有する。

【００２２】そのような化合物の例としては、下記のも
のが挙げられる。（Ｓ）−４−［［［４’−フルオロ−
３，３’，５−トリメチル［１，１’−ビフェニル］−
２−イル］メトキシ］メトキシホスフィニル］−３−ヒ
ドロキシ酪酸、メチルエステルまたはそのモノリチウム
塩；（Ｓ）−４−［［［４’−フルオロ−３，３’，５
−トリメチル［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メ
トキシ］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪
酸、ジリチウム塩；（３Ｓ）−４−［［［４’−フルオ
ロ−３，３’，５−トリメチル［１，１’−ビフェニル
］−２−イル］メトキシ］メチルホスフィニル］−３−
ヒドロキシ酪酸、モノリチウム塩；

【００２３】（Ｓ）
−４−［［［２，４−ジクロロ−６−［（４−フルオロ
フェニル）メトキシ］フェニル］メトキシ］メトキシホ
スフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸、モノリチウム塩；
（３Ｓ）−４−［［［２，４−ジクロロ−６−［（４−
フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］メトキシ］ヒ
ドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸、ジリチ
ウム塩；（３Ｓ）−４−［［［２，４−ジクロロ−６−
［（４−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］メト
キシ］メチルホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸、ま
たはそのメチルエステル；および（Ｓ）−４−［［［４
’−フルオロ−３，３’，５−トリメチル−［１，１’
−ビフェニル−２−イル］メチル］アミノ］メトキシホ
スフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸、モノリチウム塩。

【００２４】本発明に使用するのに適した他のＨＭＧ　
ＣｏＡリダクターゼインヒビターはＧＢ２２０５８３８
に開示されたホスフィン酸化合物であり、該化合物は、
下記式：Ｏ‖−Ｐ−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯ−｜　
　　　　　　　　｜Ｘ　　　　　　　　　ＯＨ｜Ｚ（式
中、Ｘは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ
Ｈ２Ｏ−（ＯはＺに結合している）、Ｚは疎水性アンカ
ーである）で示される残基を有する。そのような化合物
の例としては、下記に掲げるものが挙げられる。

【００２５】（Ｓ）−４−［［［１−（４−フルオロフ
ェニル）−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドー
ル−２−イル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−
３−ヒドロキシ酪酸、またはそのナトリウム塩（ＳＱ３
３，６００）（好ましい）またはそのジリチウム塩；（
Ｓ）−４−［［（Ｅ）−２−［４’−フルオロ−３，３
’，５−トリメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−
イル］エテニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒド
ロキシ酪酸またはそのジリチウム塩；（Ｓ）−４−［［
２−［４’−フルオロ−３，３’，５−トリメチル−［
１，１’−ビフェニル］−２−イル］エチル］ヒドロキ
シホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸、メチルエステ
ルまたはそのモノアルカリ金属塩またはジアルカリ金属
塩；

【００２６】（Ｓ）−４−［［［４’−フルオロ−３，
３’，５−トリメチル−［１，１’−ビフェニル］−２
−イル］エチニル］メトキシホスフィニル］−３−ヒド
ロキシ酪酸またはそのメチルエステル；（５Ｚ）−４−
［［２−［４’−フルオロ−３，３’，５−トリメチル
−［１，１’−ビフェニル］−２−イル］エテニル］ヒ
ドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸、そのメ
チルエステル；（Ｓ）−４−［［２−［３−（４−フル
オロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イ
ンドール−２−イル］エチル］メトキシホスフィニル］
−３−ヒドロキシ酪酸、メチルエステル；（Ｓ）−４−
［［２−［［１，１’−ビフェニル］−２−イル］エチ
ル］メトキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸、メ
チルエステル；

【００２７】（Ｓ）−４−［［２−［４’−フルオロ−
３，３’，５−トリメチル−［１，１’−ビフェニル］
−２−イル］エチル］ヒドロキシホスフィニル］−３−
ヒドロキシ酪酸、ジリチウム塩；（Ｓ）−４−［［２−
［４’−フルオロ−３，３’，５−トリメチル−［１，
１’−ビフェニル］−２−イル］エチニル］ヒドロキシ
ホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸、ジリチウム塩；
（ＳＺ）−４−［［２−［４’−フルオロ−３，３’，
５−トリメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル
］エテニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキ
シ酪酸、ジリチウム塩；（Ｓ）−４−［［２−［３−（
４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−
１Ｈ−インドール−２−イル］エチル］ヒドロキシホス
フィニル］−３−ヒドロキシ酪酸、ジリチウム塩；

【０
０２８】（Ｓ）−４−［［２−［（１，１’−ビフェニ
ル）−２−イル］エチル］ヒドロキシホスフィニル］−
３−酪酸、ジリチウム塩；（Ｓ）−４−（ヒドロキシメ
トキシホスフィニル）−３−［［（１，１−ジメチルエ
チル）ジフェニルシリル］オキシ］酪酸、メチルエステ
ル、またはそのジシクロヘキシルアミン（１：１）塩；
（Ｓ）−４−［［２−［１−（４−フルオロフェニル）
−３−（１−メチルエチル）−１−インドール−２−イ
ル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロ
キシ酪酸またはそのジリチウム塩またはジナトリウム塩
またはメチルエステル；

【００２９】（Ｅ）−４−［［
２−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチ
ルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］エテニル］
ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸または
そのジリチウム塩またはそのメチルエステル；４−［［
２−［４’−フルオロ−３，３’，５−トリメチル−［
１，１’−ビフェニル］−２−イル］エチル］ヒドロキ
シホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸またはそのジリ
チウム塩またはそのメチルエステル；（Ｅ）−４−［［
２−［４’−フルオロ−３，３’，５−トリメチル−［
１，１’−ビフェニル］−２−イル］エテニル］ヒドロ
キシホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸またはそのジ
リチウム塩またはそのメチルエステル；（Ｓ）−４−［
［［２，４−ジメチル−６−［（４−フルオロフェニル
）メトキシ］フェニル］エチル］ヒドロキシホスフィニ
ル］−３−ヒドロキシ酪酸またはそのジリチウム塩また
はそのメチルエステル；

【００３０】（Ｓ）−４−［［［２，４−ジメチル−６
−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］エ
チニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪
酸またはそのジリチウム塩またはそのメチルエステル；
（Ｓ）−４−［［２−［３，５−ジメチル−［１，１−
ビフェニル］−２−イル］エチル］ヒドロキシホスフィ
ニル］−３−ヒドロキシ酪酸またはそのジリチウム塩ま
たはそのメチルエステル；（Ｓ）−４−［［２−［４’
−フルオロ−３，５−ジメチル−［１，１−ビフェニル
］−２−イル］エチル］ヒドロキシホスフィニル］−３
−ヒドロキシ酪酸またはそのジリチウム塩またはそのメ
チルエステル；（Ｓ）−４−［［２−［［１，１’−ビ
フェニル］−２−イル］エチニル］ヒドロキシホスフィ
ニル］−３−ヒドロキシ酪酸またはそのジリチウム塩ま
たはそのメチルエステル；

【００３１】（Ｓ）−４−［［２−（５−（４−フルオ
ロフェニル）−３−（１−メチルエチル）−１−フェニ
ル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル］メトキシ
ホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸、メチルエステル
；（Ｓ）−４−［［２−［１−（４−フルオロフェニル
）−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２
−イル］エチル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒド
ロキシ酪酸またはそのジリチウム塩またはそのメチルエ
ステル；（Ｓ）−４−［［２−［５−（４−フルオロフ
ェニル）−３−（１−メチルエチル）−１−フェニル−
１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチニル］ヒドロキシホ
スフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸、ジリチウム塩；（
Ｅ）−４−［［２−［５−（４−フルオロフェニル）−
３−（１−メチルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル］エテニル］メトキシホスフィニル］
−３−ヒドロキシ酪酸、メチルエステル；

【００３２】
（Ｅ）−４−［［２−［５−（４−フルオロフェニル）
−３−（１−メチルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル］エテニル］ヒドロキシホスフィニ
ル］−３−ヒドロキシ酪酸、ジリチウム塩；（Ｓ）−４
−［［２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（１
−メチルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−
４−イル］エチル］メトキシホスフィニル］−３−ヒド
ロキシ酪酸、メチルエステル；（Ｓ）−４−［［２−［
５−（４−フルオロフェニル）−３−（１−メチルエチ
ル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エ
チル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸
、ジリチウム塩；（Ｓ）−４−［［２−［３−（４−フ
ルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−１−フ
ェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル］メトキ
シホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸、メチルエステ
ル；

【００３３】（Ｓ）−４−［［２−［３−（４−フルオ
ロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−１−フェニ
ル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル］ヒドロキシ
ホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸、ジリチウム塩；
（Ｓ）−４−［［２−［３−（４−フルオロフェニル）
−５−（１−メチルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル］エチニル］メトキシホスフィニル
］−３−ヒドロキシ酪酸、メチルエステル；（Ｓ）−４
−［［２−［３−（４−フルオロフェニル）−５−（１
−メチルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−
４−イル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−
ヒドロキシ酪酸、ジリチウム塩；（Ｓ）−４−［［［４
−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル
）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エチ
ニル］メトキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸、
メチルエステル；

【００３４】（Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオロフ
ェニル）−１−（１−メチルエチル）−３−フェニル−
１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エチニル］ヒドロキシホ
スフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸、ジリチウム塩；（
Ｓ）−４−［［２−［４−（４−フルオロフェニル）−
１−（１−メチルエチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラ
ゾール−５−イル］エチル］メトキシホスフィニル］−
３−ヒドロキシ酪酸、メチルエステル；（Ｓ）−４−［
［２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メ
チルエチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−
イル］エチル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロ
キシ酪酸、ジリチウム塩；（Ｓ）−４−［［［１−（４
−フルオロフェニル）−４−（１−メチルエチル）−２
−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチニル
］メトキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸、メチ
ルエステル；

【００３５】（Ｓ）−４−［［［１−（４−フルオロフ
ェニル）−４−（１−メチルエチル）−２−フェニル−
１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチニル］メトキシホ
スフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸、メチルエステル；
（Ｓ）−４−［［２−［１−（４−フルオロフェニル）
−４−（１−メチルエチル）−２−フェニル−１Ｈ−イ
ミダゾール−５−イル］エチル］メトキシホスフィニル
］−３−ヒドロキシ酪酸、メチルエステル；（Ｓ）−４
−［［２−［１−（４−フルオロフェニル）−４−（１
−メチルエチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール
−５−イル］エチル］ヒドロキシホスフィニル］−３−
ヒドロキシ酪酸、ジリチウム塩；（Ｓ）−４−［［［２
−（シクロヘキシルメチル）−４，６−ジメチルフェニ
ル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロ
キシ酪酸またはそのジリチウム塩またはそのメチルエス
テル；

【００３６】４−［［２−［２−（シクロヘキシルメチ
ル）−４，６−ジメチルフェニル］エテニル］ヒドロキ
シホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸またはそのジリ
チウム塩またはそのメチルエステル；（Ｓ）−４−［［
２−［２−（シクロヘキシルメチル）−４，６−ジメチ
ルフェニル］エチル］ヒドロキシホスフィニル］−３−
ヒドロキシ酪酸またはそのジリチウム塩またはそのメチ
ルエステル；４−［［［［４’−フルオロ−３，３’，
５−トリメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル
］オキシ］メチル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒ
ドロキシ酪酸またはそのジリチウム塩またはそのメチル
エステル；４−［［［４’−フルオロ−３，３’，５−
トリメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メ
チル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸
またはそのジリチウム塩またはそのメチルエステル；

【００３７】（Ｓ）−４−［［［１−（４−フルオロフ
ェニル）−３−メチル−２−ナフタレニル］エチニル］
ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸または
そのジリチウム塩またはそのメチルエステル；（Ｅ）−
４−［［２−［１−（４−フルオロフェニル）−３−メ
チル−２−ナフタレニル］エテニル］ヒドロキシホスフ
ィニル］−３−ヒドロキシ酪酸またはそのジリチウム塩
またはそのメチルエステル；（Ｓ）−４−［［２−［１
−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−ナフタ
レニル］エチル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒド
ロキシ酪酸またはそのジリチウム塩またはそのメチルエ
ステル；４−［［３−［４’−フルオロ−３，３’，５
−トリメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル］
プロピル］メトキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪
酸、メチルエステル；

【００３８】４−［［３−［４’−フルオロ−３，３’
，５−トリメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イ
ル］プロピル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロ
キシ酪酸、ジリチウム塩；［１Ｓ−［１α［Ｒ＊］，２
α，４αβ，８β，８ａα］］−４−［［２−［８−（
２，２−ジメチル−１−オキソブトキシ）デカヒドロ−
２−メチル−１−ナフタレニル］エチル］メトキシホス
フィニル］−３−ヒドロキシ酪酸、メチルエステル；［
１Ｓ−［１α［Ｒ＊］，２α，４ａβ，８β，８ａβ］
］−４−［［２−［８−（２，２−ジメチル−１−オキ
ソブトキシ）デカヒドロ−２−メチル−１−ナフタレニ
ル］エチル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキ
シ酪酸、ジリチウム塩；（Ｓ）−４−［［［［［３’−
（４−フルオロフェニル）スピロ］シクロペンタン−１
，１’−［１Ｈ］インデン］−２−イル］エチニル］メ
トキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸、メチルエ
ステル；および（Ｓ）−４−［［［［［３’−（４−フ
ルオロフェニル）スピロ］シクロペンタン−１，１’−
［１Ｈ］インデン］−２−イル］エチニル］ヒドロキシ
ホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸、ジリチウム塩。

【００３９】好ましいのはプラバスタチンまたはＳＱ３
３，６００である。参照のため上記米国特許明細書を本
明細書に引用する。本発明に用いることのできるアンギ
オテンシン変換酵素インヒビターとしては、メルカプト
（−Ｓ−）残基を含有するものが好ましく、たとえば、
上記オンデッティらの米国特許第４，０４６，８８９号
に記載のものなどの置換プロリン誘導体（カプトプリル
、すなわち、１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メ
チルプロピオニル］−Ｌ−プロリンが好ましい）、およ
び米国特許第４，３１６，９０６号に記載のものなどの
置換プロリンのメルカプトアシル誘導体（ゾフェノプリ
ルが好ましい）などが挙げられる。

【００４０】本発明に用いることのできるメルカプト含
有ＡＣＥインヒビターの他の例としては、Ｃｌｉｎ．Ｅ
ｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１０：１
３１（１９８３）に開示されているレンチアプリル（フ
ェンチアプリル、サンテン）、並びに式：

【化１】 で示されるピボプリル、および式：

【化２】 で示されるＹＳ９８０が挙げられる。

【００４１】本発明に用いることのできるアンギオテン
シン変換酵素インヒビターの他の例としては、上記米国
特許第４，３７４，８２９号に開示のもの（Ｎ−（１−
エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−プロリン、すなわちエナラプリルが好まし
い）、米国特許第４，４５２，７９０号に開示のホスホ
ネート置換アミノ酸またはイミノ酸または塩（（Ｓ）−
１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ−（４−フェニ
ルブチル）ホスフィニル］オキシ］−１−オキソヘキシ
ル］−Ｌ−プロリン（ＳＱ２９，８５２またはセラナプ
リル）が好ましい）、上記米国特許第４，１６８，２６
７号に開示のホスフィニルアルカノイルプロリン（ホシ
ノプリルが好ましい）、米国特許第４，３３７，２０１
号に開示のホスフィニルアルカノイル置換プロリン、お
よび上記米国特許第４，４３２，９７１号に開示のホス
ホンアミデートなどが挙げられる。

【００４２】本発明に用いることのできるＡＣＥインヒ
ビターの他の例としては、ビーチャムのＢＲＬ３６，３
７８（ヨーロッパ特許第８０８２２号および同第６０６
６８号に開示）；中外製薬のＭＣ−８３８（ＣＡ．１０
２：７２５８８ｖおよびＪａｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．４０：３７３（１９８６）に開示）；チバ−ガイギ
ーのＣＧＳ１４８４２（３−（［１−エトキシカルボニ
ル−３−フェニル−（１Ｓ）−プロピル］アミノ）−２
，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−（３Ｓ
）−ベンズアゼピン−１−酢酸ＨＣｌ）（英国特許第２
１０３６１４号に開示）およびＣＧＳ１６，６１７（３
（Ｓ）−［［（１Ｓ）−５−アミノ−１−カルボキシペ
ンチル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２
−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−エタン酸）
（米国特許第４，４７３，５７５号に開示）；セタプリ
ル（アラセプリル、大日本製薬）（Ｅｕｒ．Ｔｈｅｒａ
ｐ．Ｒｅｓ．３９：６７１（１９８６）、４０：５４３
（１９８６）に開示）；ラミプリル（ヘキスト）（ヨー
ロッパ特許第７９−０２２号およびＣｕｒｒ．Ｔｈｅｒ
．Ｒｅｓ．４０：７４（１９８６）に開示）；

【００４３】Ｒｕ４４５７０（ヘキスト）（Ａｒｚｎｅ
ｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ３５：１２５４（１
９８５）に開示）；シラザプリル（ホフマン−ラロシュ
）（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
９：３９（１９８７）に開示）；Ｒｏ３１−２２０１（
ホフマン−ラロシュ）（ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔ．１６５：
２０１（１９８４）に開示）；リシノプリル（メルク）
（Ｃｕｒｒ．Ｔｈｅｒａｐ．Ｒｅｓ．３７：３４２（１
９８５）およびヨーロッパ特許出願第１２−４０１号に
開示）；インダラプリル（デラプリル）（米国特許第４
，３８５，０５１号に開示）；インドラプリル（シェリ
ング）（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．５：６４３、６５５（１９８３）に開示）；スピラ
プリル（シェリング）（Ａｃｔａ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
．Ｔｏｘｉｃｏｌ．５９（補遺５）：１７３（１９８６
））；ペリンドプリル（セルビエ）（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌ
ｉｎ．Ｐｈａｒａｍａｃｏｌ．３１：５１９（１９８７
）に開示）；キナプリル（ウオーナー−ランバート（Ｗ
ａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ））（米国特許第４，３４
４，９４９号に開示）；ＣＩ９２５（ウオーナー−ラン
バート）（［３Ｓ−［２［Ｒ（＊）Ｒ（＊）］］３Ｒ（
＊）］−２−［２−［［１−（エトキシカルボニル）−
３−フェニルプロピル］アミノ［１−オキソプロピル］
−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ
−３−イソキノリンカルボン酸ＨＣｌ）（Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｉｓｔ２６：２４３、２６６（１９８４）に
開示）；ＷＹ−４４２２１（ウエイス（Ｗｙｅｔｈ））
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２６：３９４（１９８３）に
開示）などが挙げられる。

【００４４】好ましいのはプロリン誘導体または置換プ
ロリン誘導体であるＡＣＥインヒビターであり、最も好
ましいのはメルカプト基を含有するＡＣＥインヒビター
である。参照のため上記米国特許を本明細書に引用する
。

【００４５】本発明を実施するに際して、ＨＭＧ　Ｃｏ
Ａリダクターゼインヒビターを単独で、またはＡＣＥイ
ンヒビターと併用して哺乳動物（イヌ、ネコ、ヒトなど
）に投与するが、これら薬剤は通常の全身投与剤形（錠
剤、カプセル剤、エリキシル剤、注射剤など）中に含有
させる。これら剤形にはまた、必要な担体物質、賦形剤
、滑沢剤、緩衝液、抗菌剤、増量剤（マンニトールなど
）、抗酸化剤（アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウ
ムなど）なども含まれていてよい。経口剤が好ましいが
、非経口剤も同様に充分に満足のいく結果が得られる。

【００４６】投与量は、患者の年齢、体重および健康状
態、並びに投与経路、投与剤形、管理計画および所望の
結果を考慮して慎重に決定しなければならない。それゆ
え、経口投与の場合は、医師の卓上参考書（Ｐｈｙｓｉ
ｃｉａｎ’ｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）に指示
されているように、たとえばロバスタチンの場合に約１
〜２０００ｍｇ、好ましくは約４〜約２００ｍｇの範囲
の投与量でＨＭＧ　ＣｏＡリダクターゼインヒビターを
使用すれば満足のいく結果を得ることができる。

【００４７】錠剤やカプセル剤などの好ましい経口投与
は、ＨＭＧ　ＣｏＡリダクターゼインヒビターを約０．
５〜約１００ｍｇ、好ましくは約５〜約８０ｍｇ、一層
好ましくは約１０〜約４０ｍｇの量で含んでいる。

【００４８】ＡＣＥインヒビターに関しては、経口投与
の場合、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、
好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの範囲
の投与量でＡＣＥインヒビターを使用すれば満足のいく
結果を得ることができる。錠剤やカプセル剤などの好ま
しい経口投与剤形は、ＡＣＥインヒビターを約０．１〜
約５００ｍｇ、好ましくは約２〜約５０ｍｇ、一層好ま
しくは約１０〜約２５ｍｇの量で含んでいる。

【００４９】非経口投与の場合は、ＡＣＥインヒビター
は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、好ま
しくは約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇの範囲
の量で使用する。ＨＭＧ　ＣｏＡリダクターゼインヒビ
ターおよびＡＣＥインヒビターは、同じ経口剤形中に一
緒に使用するか、または別々の経口剤形中に使用して同
時に服用する。

【００５０】上記医薬組成物は、上記投与剤形にて１日
に１回〜４回の１回投与または分割投与にて投与する。 患者に対して低投与量の組み合わせから開始して少しず
つ高投与量の組み合わせにしていくのが好ましい。種々
のサイズの錠剤を調製することができ、たとえば、全重
量が約２〜２０００ｍｇで、上記活性成分の両方または
いずれか一方を上記範囲で含有し、残りが許容し得る製
薬実務に従って他の物質からなる生理学的に許容し得る
担体であるものを調製することができる。もちろん、こ
れら錠剤は、分割投与のため刻み目を入れることができ
る。ゼラチンカプセル剤も同様にして調製することがで
きる。

【００５１】液剤もまた、茶さじ１杯〜４杯で所望の投
与量が得られるように、活性成分の一方または組み合わ
せを製薬投与に許容し得る通常の液体ビヒクル中に溶解
または懸濁することにより調製することができる。上記
組成物は、１日に１〜４回の単独投与または分割投与に
て投与する。患者に対して低投与量の組み合わせから開
始して少しずつ高投与量の組み合わせにしていくのが好
ましい。

【００５２】上記剤形は、１日当たり１回〜４回投与の
計画で患者に投与することができる。他の態様では、投
与計画を一層きめ細かに制御するため、上記活性物質を
個々の投与剤形単位にて別々に同時または注意深く整合
した時間で投与してもよい。血液レベルは制御された投
与計画により構築および維持されるので、上記２つの物
質が同時に存在することにより同じ結果が達成される。 それぞれの物質は、上記方法と同様にして別々の単位剤
形に個々に調製することができる。

【００５３】経口投与のための錠剤またはカプセル剤の
場合には、ＨＭＧ　ＣｏＡリダクターゼインヒビターと
ＡＣＥインヒビターとの一定の組み合わせが一層都合よ
く好ましい。組成物の調合に際しては、許容され得る製
剤実務に従い、特定のタイプの単位剤形中に上記活性成
分を上記量にて生理学的に許容し得るビヒクル、担体、
賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、芳香剤などとともに
混ぜ合わせる。

【００５４】錠剤中に使用できるアジュバントの例とし
ては、下記のものが挙げられる：トラガカントゴム、ア
ラビアゴム、コーンスターチやゼラチンなどの結合剤；
リン酸二カルシウムやセルロースなどの賦形剤；コーン
スターチ、ポテトスターチやアルギン酸などの分解剤；
ステアリン酸やステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤
；ショ糖、アスパルテーム、乳糖やサッカリンなどの甘
味剤；オレンジ、ペパーミント、冬緑油やチェリーなど
の芳香剤など。

【００５５】投与単位剤形がカプセル剤である場合は、
上記物質に加えて脂肪油などの液体担体を含んでいてよ
い。コーティングとして、または剤形の物理形態を他の
仕方で変えるため、他の種々の物質が存在していてよい
。たとえば、錠剤またはカプセル剤は、セラック、糖ま
たはその両方でコーティングされていてよい。エリキシ
ルのシロップは、活性化合物、担体として水、アルコー
ルなど、可溶化剤としてグリセロールなど、甘味剤とし
てショ糖など、保存剤としてメチルパラベンまたはプロ
ピルパラベンなど、染料およびチェリーやオレンジなど
の芳香剤などを含んでいてよい。

【００５６】上記活性物質の幾つかは、アルカリ金属塩
や他の塩基性塩または酸付加塩などの一般に知られた薬
理学的に許容し得る塩を形成し得る。親化合物と実質的
に等価であることが知られているそれら一般的な塩も本
発明に包含する。

【００５７】上記調合物は長期間にわたって投与するこ
とができる、すなわち、二次心臓発作の可能性が残って
おり兆候が継続している限り投与することができる。上
記量を半週毎、１週毎、１カ月毎などで提供する上記剤
形の徐放性製剤も用いることができる。最小の利益を達
成するためには、少なくとも１〜２週間の投与期間が必
要である。

【００５８】つぎに、実施例に基づいて本発明をさらに
詳しく説明するが、本発明はこれらに限られるものでは
ない。 実施例１ 　　下記組成を有する錠剤形態のプラバスタチン製剤を
下記のようにして調製した。

【００５９】

【００６０】適当な撹拌機を用い、プラバスタチン、酸
化マグネシウムおよび乳糖の一部（３０％）を２〜１０
分間混合した。得られた混合物を＃２０〜＃４０メッシ
ュのサイズのスクリーンを通した。微結晶セルロース、
クロスカルメロースナトリウムおよび残りの乳糖を加え
、この混合物を２〜１０分間混合した。その後、ステア
リン酸マグネシウムを加え、１〜３分間混合を続けた。

【００６１】ついで、得られた均一な混合物を圧錠して
、それぞれ５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇまたは４０ｍｇ
のプラバスタチンを含有する錠剤とした。これらは二次
心臓発作の防止または二次心臓発作の危険を減少させる
ために用いることができる。

【００６２】実施例２ 　　通常の製剤技術を用い、２０ｍｇのプラバスタチン
、およびロバスタチン錠剤に使用する不活性成分、すな
わち１９９０ＰＤＲに記載されているようにセルロース
、着色剤、乳糖、ステアリン酸マグネシウムおよびデン
プンおよびブチルヒドロキシアニソールを含有するプラ
バスタチン錠剤を調製する。これらプラバスタチン錠剤
は、不活性成分として本発明に従って二次心臓発作の防
止または二次心臓発作の危険を減少させるために用いる
ことができる。

【００６３】実施例３ 　　下記組成を有する錠剤を下記方法に従って調製する
。

【００６４】ＳＱ３３，６００、アビセル、およびステ
アリン酸の一部をスラッグすることにより、充分な量か
ら錠剤を調製する。これらスラッグを破砕し、＃２スク
リーンを通し、ついで乳糖、コーンスターチ、およびス
テアリン酸の残りと混合する。この混合物を圧錠機で圧
錠して３５０ｍｇのカプセル状の錠剤とする。これら錠
剤を半分に分割するため刻み目を入れる。かくして得ら
れた錠剤は、二次心臓発作の防止または二次心臓発作の
危険を減少させるために本発明の教示に従って投与する
ことができる。

【００６５】実施例４ 　　通常の製剤技術を用い、２０ｍｇのロバスタチン、
セルロース、着色剤、乳糖、ステアリン酸マグネシウム
およびデンプンおよび保存剤としてブチルヒドロキシア
ニソールを含有するロバスタチン錠剤を調製する（１９
９０ＰＤＲに記載のようにして）。これらロバスタチン
錠剤は、本発明に従って二次心臓発作の防止または二次
心臓発作の危険の減少のために用いることができる。

【００６６】実施例５ 　　錠剤形態のプラバスタチン製剤を実施例１と同様に
して調製する。プラバスタチンとともに経口投与するの
に適したカプトプリル製剤は下記のようにして調製する
。 それぞれ２５ｍｇの１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−
２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロリンを含有する１
０００個の錠剤を下記成分から製造した。

【００６７】 １−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチル　　　　
　　　　　　　　　　　　２５ｇプロピオニル］−Ｌ−
プロリン（カプトプリル）コーンスターチ　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　５０ｇゼラチン　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　７．５ｇアビセル（
微結晶セルロース）　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　２５ｇステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　２．５ｇ

【００６８】カプトプ
リルおよびコーンスターチをゼラチンの水溶液と混合す
る。この混合物を乾燥させ、細かな粉末に破砕する。ア
ビセル、ついでステアリン酸マグネシウムを上記顆粒と
混合する。ついで、このものを圧錠して、それぞれ２５
ｍｇの活性成分を含有する１０００個の錠剤を得る。

【００６９】二次心臓発作の防止または二次心臓発作の
危険の減少のため、上記プラバスタチン錠剤およびカプ
トプリル錠剤を本発明の教示に従って組み合わせて投与
することができる。加えて、これらプラバスタチン錠剤
およびカプトプリル錠剤は、破砕して粉末とし、単一の
カプセル中に一緒に使用することもできる。

【００７０】実施例６ 　　プラバスタチン錠剤を実施例２の記載と同様にして
調製する。また、本発明に従って二次心臓発作の防止ま
たは二次心臓発作の危険の減少のため、１９９０ＰＤＲ
に記載のような不活性成分および２０ｍｇのエナラプリ
ルを含有するエナラプリル錠剤と併用して上記プラバス
タチン錠剤を用いることもできる。

【００７１】実施例７ 　　二次心臓発作の防止または二次心臓発作の危険の減
少のため、実施例３の記載と同様にして調製したＳＱ３
３，６００を含有する錠剤を２５ｍｇのカプトプリル錠
剤とともに投与することができる。

【００７２】実施例８ 　　通常の製剤技術を用い、２０ｍｇのロバスタチン、
セルロース、着色剤、乳糖、ステアリン酸マグネシウム
およびデンプンおよび保存剤としてのブチルヒドロキシ
アニソールを含有するロバスタチン錠剤を調製する（１
９９０ＰＤＲに記載のようにして）。これらロバスタチ
ン錠剤は、本発明に従って二次心臓発作の予防または二
次心臓発作の危険の減少のため、単独で、またはカプト
プリル錠剤（実施例５に記載）またはセラナプリル錠剤
と組み合わせて別々の投与剤形または併用剤形にて用い
ることができる。

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグル
   タリル補酵素Ａ（ＨＭＧ　ＣｏＡ）リダクターゼのイン
   ヒビターを含有してなる、哺乳動物における二次心臓発
   作の危険を防御または減少させる医薬。
2. 【請求項２】　　酵素ＨＭＧ　ＣｏＡリダクターゼのイ
   ンヒビターがメバスタチン、ロバスタチン、プラバスタ
   チンまたはベロスタチンである、請求項１に記載の医薬
   。
3. 【請求項３】　　酵素ＨＭＧ　ＣｏＡリダクターゼのイ
   ンヒビターが、メバロノラクトンのピラゾール類似体、
   メバロノラクトンのインデン類似体、３−カルボキシ−
   ２−ヒドロキシプロパンホスフィン酸誘導体、６−［２
   −（置換ピロール−１−イル）アルキル］ピラン−２−
   オン、メバロノラクトンのイミダゾール類似体、メバロ
   ノラクトンの異項環類似体、メバロノラクトンのナフチ
   ル類似体、オクタヒドロナフタレン、フルインドスタチ
   ン、ロバスタチンのケト類似体、または２，３−ジ置換
   ピロール、フランもしくはチオフェンである、請求項１
   に記載の医薬。
4. 【請求項４】　　ＨＭＧ　ＣｏＡリダクターゼインヒビ
   ターが式： （式中、Ｘは−Ｏ−または−ＮＨ−、ｎは１または２、
   Ｚは疎水性アンカーである）で示される構造を有する、
   請求項１に記載の医薬。
5. 【請求項５】　　ＨＭＧ　ＣｏＡリダクターゼインヒビ
   ターが式： （式中、Ｘは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ
   ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−または
   −ＣＨ２Ｏ−（ＯがＺに連結している）、Ｚは疎水性ア
   ンカーである）で示される構造を有する、請求項１に記
   載の医薬。
6. 【請求項６】　　ＨＭＧ　ＣｏＡリダクターゼインヒビ
   ターが、（Ｓ）−４−［［［１−（４−フルオロフェニ
   ル）−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−
   ２−イル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−
   ヒドロキシ酪酸、その二ナトリウム塩（ＳＱ　３３，６
   ００）またはその二リチウム塩である、請求項１に記載
   の医薬。
7. 【請求項７】　　ＨＭＧ　ＣｏＡリダクターゼインヒビ
   ターが、プラバスタチンまたはＳＱ　３３，６００であ
   る、請求項１に記載の医薬。
8. 【請求項８】　　約０．５〜約２０００ｍｇのＨＭＧ　
   ＣｏＡリダクターゼインヒビターを一回で、または１日
   に１〜４回に分けて投与するためのものである、請求項
   １に記載の医薬。
9. 【請求項９】　　さらにアンギオテンシン変換酵素イン
   ヒビターを含む、請求項１に記載の医薬。
10. 【請求項１０】　　アンギオテンシン変換酵素インヒビ
    ターが置換プロリン誘導体である、請求項９に記載の医
    薬。
11. 【請求項１１】　　アンギオテンシン変換酵素インヒビ
    ターがメルカプト残基を含み、置換プロリン誘導体であ
    る、請求項９に記載の医薬。
12. 【請求項１２】　　アンギオテンシン変換酵素インヒビ
    ターが、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル
    、セラナプリル、ホシノプリル、リシノプリルまたはフ
    ェンチアプリルである、請求項９に記載の医薬。
13. 【請求項１３】　　アンギオテンシン変換酵素インヒビ
    ターが、ホスホネート置換アミノ酸またはイミノ酸また
    はその塩、プロリン誘導体、置換プロリン誘導体、置換
    プロリンのメルカプトアシル誘導体、カルボキシアルキ
    ルジペプチド誘導体、ホスフィニルアルカノイルプロリ
    ン誘導体またはホスホンアミデート誘導体である、請求
    項９に記載の医薬。
14. 【請求項１４】　　アンギオテンシン変換酵素インヒビ
    ターが、カルボキシアルキルジペプチド誘導体である、
    請求項１３に記載の医薬。
15. 【請求項１５】　　アンギオテンシン変換酵素インヒビ
    ターが、ホスフィニルアルカノイルプロリン誘導体、ホ
    スホンアミデート誘導体、またはホスホネート置換アミ
    ノ酸またはイミノ酸またはその塩である、請求項９に記
    載の医薬。
16. 【請求項１６】　　ＨＭＧ　ＣｏＡリダクターゼインヒ
    ビターをＡＣＥインヒビターに対して約０．００１：１
    〜約１０００：１の比で含有する、請求項９に記載の医
    薬。
17. 【請求項１７】　　ＨＭＧ　ＣｏＡリダクターゼインヒ
    ビターがプラバスタチンである、請求項９に記載の医薬
    。
18. 【請求項１８】　　約０．１〜約５００ｍｇのアンギオ
    テンシン変換酵素インヒビターを一回で、または１日に
    １〜４回に分けて投与するためのものである、請求項９
    に記載の医薬。
19. 【請求項１９】　　ＨＭＧ　ＣｏＡリダクターゼインヒ
    ビターがプラバスタチンであり、ＡＣＥインヒビターが
    カプトプリル、ホシノプリルまたはセラナプリルである
    、請求項９に記載の医薬。