JPH04244070A - アルドース還元酵素阻害作用を有するテトラゾール酢酸誘導体 - Google Patents
アルドース還元酵素阻害作用を有するテトラゾール酢酸誘導体Info
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- JPH04244070A JPH04244070A JP3016889A JP1688991A JPH04244070A JP H04244070 A JPH04244070 A JP H04244070A JP 3016889 A JP3016889 A JP 3016889A JP 1688991 A JP1688991 A JP 1688991A JP H04244070 A JPH04244070 A JP H04244070A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アルドースレダクター
ゼ阻害活性を有する化合物に関するものであり、糖尿病
性合併症の予防、治療剤として有用である。
ゼ阻害活性を有する化合物に関するものであり、糖尿病
性合併症の予防、治療剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術】アルドースレダクターゼ阻害剤が糖尿病
性合併症の予防と治療に有効なことについては、国立衛
生試験所生物化学部生物化学第２室室長、谷本剛氏がフ
ァルマシアＶｏｌ．２４，Ｎｏ．５，４５９−４６３（
１９８８）で詳細に解説している。この文献には、Ａｌ
ｒｅｓｔａｔｉｎ，Ｔｏｌｒｅｓｔａｔ，４−Ｉｓｏｐ
ｒｏｐｙｌ−ＢＰＯＣ，Ｓｏｒｂｉｎｉｌ，Ｍ−７９１
７５，Ａｌｃｏｎｉｌ，ＡＤＮ−１３８，Ｅｐａｌｒｅ
ｓｔａｔ，ＣＴ−１１２，Ｓｔａｔｉｌ等の代表的なア
ルドースレダクターゼ阻害剤について、化学構造式及び
アルドースレダクターゼの活性を５０％阻害する（ＩＣ
５０）が開示されている。
性合併症の予防と治療に有効なことについては、国立衛
生試験所生物化学部生物化学第２室室長、谷本剛氏がフ
ァルマシアＶｏｌ．２４，Ｎｏ．５，４５９−４６３（
１９８８）で詳細に解説している。この文献には、Ａｌ
ｒｅｓｔａｔｉｎ，Ｔｏｌｒｅｓｔａｔ，４−Ｉｓｏｐ
ｒｏｐｙｌ−ＢＰＯＣ，Ｓｏｒｂｉｎｉｌ，Ｍ−７９１
７５，Ａｌｃｏｎｉｌ，ＡＤＮ−１３８，Ｅｐａｌｒｅ
ｓｔａｔ，ＣＴ−１１２，Ｓｔａｔｉｌ等の代表的なア
ルドースレダクターゼ阻害剤について、化学構造式及び
アルドースレダクターゼの活性を５０％阻害する（ＩＣ
５０）が開示されている。
【０００３】尚、本発明の化学物質中、〔５−（１−ナ
フチル）テトラゾール−１−イル〕酢酸並びにエチルエ
ステルは、シー．アール．ジエイコブソン等ジャーナル
．オブ．オーガニック．ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．）２１巻，３１１頁（１９５６年）に報告され
ているが、これは、合成法に関するもので生理活性に関
しては何等記載されていない。
フチル）テトラゾール−１−イル〕酢酸並びにエチルエ
ステルは、シー．アール．ジエイコブソン等ジャーナル
．オブ．オーガニック．ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．）２１巻，３１１頁（１９５６年）に報告され
ているが、これは、合成法に関するもので生理活性に関
しては何等記載されていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、アルドース
レダクターゼに対し、優れた阻害効果を示し、且つ、生
体に対し低毒性で糖尿病性合併症の予防治療剤として著
効を奏する化合物を提供することを目的とするものであ
る。
レダクターゼに対し、優れた阻害効果を示し、且つ、生
体に対し低毒性で糖尿病性合併症の予防治療剤として著
効を奏する化合物を提供することを目的とするものであ
る。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式〔Ｉ〕
【０００６】
【化３】
【０００７】〔但し、式中Ｒ１ は水素原子または、低
級アルキル基を示し、Ｒ２ ，Ｒ３ 及びＲ４ は水素
原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアルキ
ル基、水酸基、低級アルコキシ基を示す。一方、式〔Ｉ
〕に示したテトラゾリル基はナフチルの１位又は２位に
置換するものとする。〕で示される新規なテトラゾール
酢酸誘導体及びその塩。但し、〔５−（１−ナフチル）
テトラゾール−１−イル〕酢酸並びにエチルエステルを
除く。及び、一般式〔ＩＩ〕
級アルキル基を示し、Ｒ２ ，Ｒ３ 及びＲ４ は水素
原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアルキ
ル基、水酸基、低級アルコキシ基を示す。一方、式〔Ｉ
〕に示したテトラゾリル基はナフチルの１位又は２位に
置換するものとする。〕で示される新規なテトラゾール
酢酸誘導体及びその塩。但し、〔５−（１−ナフチル）
テトラゾール−１−イル〕酢酸並びにエチルエステルを
除く。及び、一般式〔ＩＩ〕
【０００８】
【化４】
【０００９】〔但し、式中Ｒ１ は水素原子または、低
級アルキル基を示し、Ｒ２ ，Ｒ３ 及びＲ４ は水素
原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアルキ
ル基、水酸基、低級アルコキシ基を示す。一方、式〔Ｉ
〕に示したテトラゾリル基はナフチルの１位又は２位に
置換するものとする。〕で示される新規なテトラゾール
酢酸誘導体及びその塩を有効成分とするアルドースレダ
クターゼ阻害剤に関するものである。
級アルキル基を示し、Ｒ２ ，Ｒ３ 及びＲ４ は水素
原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアルキ
ル基、水酸基、低級アルコキシ基を示す。一方、式〔Ｉ
〕に示したテトラゾリル基はナフチルの１位又は２位に
置換するものとする。〕で示される新規なテトラゾール
酢酸誘導体及びその塩を有効成分とするアルドースレダ
クターゼ阻害剤に関するものである。
【００１０】以下本発明について詳述すると、上記の式
〔Ｉ〕及び〔ＩＩ〕に関し、各種の基の例示については
以下のごとく説明される。
〔Ｉ〕及び〔ＩＩ〕に関し、各種の基の例示については
以下のごとく説明される。
【００１１】Ｒ１ で示される低級アルキル基としては
、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基
等があげられ、Ｒ２ ，Ｒ３ ，Ｒ４ で示される低級
アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、
ｔｅｒｔ−ブチル基等があげられ、低級アルコキシ基と
しては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、
ｔｅｒｔ−ブトキシ基等があげられ、低級ハロアルキル
基としては、例えば、クロロメチル基、ブロモメチル基
、フルオロメチル基、クロロブチル基等のモノ（又は、
ジ又は、トリ）ハロアルキル基があげられ、これらの置
換基は、ナフタレン環の任意の位置に置換しうる。
、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基
等があげられ、Ｒ２ ，Ｒ３ ，Ｒ４ で示される低級
アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、
ｔｅｒｔ−ブチル基等があげられ、低級アルコキシ基と
しては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、
ｔｅｒｔ−ブトキシ基等があげられ、低級ハロアルキル
基としては、例えば、クロロメチル基、ブロモメチル基
、フルオロメチル基、クロロブチル基等のモノ（又は、
ジ又は、トリ）ハロアルキル基があげられ、これらの置
換基は、ナフタレン環の任意の位置に置換しうる。
【００１２】また、上記の化合物〔Ｉ〕及び〔ＩＩ〕（
Ｒ１ ＝Ｈの場合）の塩は医薬的に許容される塩で、次
のようなものを包合しうる。即ち、無機塩基塩としては
、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カ
リウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウ
ム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩等であり、
有機塩基塩としては、例えば、有機アミン塩（例えば、
トリエチルアミン塩、ピリジン塩、エタノールアミン塩
等）そして、塩基性アミノ酸（例えば、アルギニン）と
の塩である。
Ｒ１ ＝Ｈの場合）の塩は医薬的に許容される塩で、次
のようなものを包合しうる。即ち、無機塩基塩としては
、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カ
リウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウ
ム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩等であり、
有機塩基塩としては、例えば、有機アミン塩（例えば、
トリエチルアミン塩、ピリジン塩、エタノールアミン塩
等）そして、塩基性アミノ酸（例えば、アルギニン）と
の塩である。
【００１３】アルドースレダクターゼ阻害剤は糖尿性合
併症の予防、治療剤として有用である。糖尿病性合併症
は、例えば、末梢神経障害、網膜症、腎症、白内障、角
膜症等その病態は多様であるが、これらは糖尿病による
高血糖を引金として、ポリオール代謝経路に於けるソル
ビトールの産生が異常に亢進し、その結果、細胞内にソ
ルビトールが多量蓄積されることにより発病することが
知られている。
併症の予防、治療剤として有用である。糖尿病性合併症
は、例えば、末梢神経障害、網膜症、腎症、白内障、角
膜症等その病態は多様であるが、これらは糖尿病による
高血糖を引金として、ポリオール代謝経路に於けるソル
ビトールの産生が異常に亢進し、その結果、細胞内にソ
ルビトールが多量蓄積されることにより発病することが
知られている。
【００１４】本発明のアルドースレダクターゼ阻害剤は
、上述のポリオール代謝経路において、ソルビトールの
産生を触媒しているアルドースレダクターゼの活性を著
しく阻害することによって、ソルビトールの産生を抑制
し、その結果、各種の糖尿病性合併症に対し優れた予防
、治療効果を奏するものである。
、上述のポリオール代謝経路において、ソルビトールの
産生を触媒しているアルドースレダクターゼの活性を著
しく阻害することによって、ソルビトールの産生を抑制
し、その結果、各種の糖尿病性合併症に対し優れた予防
、治療効果を奏するものである。
【００１５】本発明の化合物〔Ｉ〕及び〔ＩＩ〕の投与
量は患者の症状に応じて適宜定められているが、通常成
人１人当り１日に１−１０００ｍｇであり、これを１回
で、あるいは数回に分けて投与する。投与経路は、経口
、皮下注射、静脈注射、局所的投与等、いずれでも良い
。製剤は通常、製薬的に、許容される担体や賦形剤、そ
の他の添加剤を用いて錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カ
プセル剤、丸剤、液剤、注射剤、点眼剤等の剤形に調製
される。
量は患者の症状に応じて適宜定められているが、通常成
人１人当り１日に１−１０００ｍｇであり、これを１回
で、あるいは数回に分けて投与する。投与経路は、経口
、皮下注射、静脈注射、局所的投与等、いずれでも良い
。製剤は通常、製薬的に、許容される担体や賦形剤、そ
の他の添加剤を用いて錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カ
プセル剤、丸剤、液剤、注射剤、点眼剤等の剤形に調製
される。
【００１６】次に、有効成分化合物〔Ｉ〕の合成法につ
いて反応式を示し、反応条件等を説明する。
いて反応式を示し、反応条件等を説明する。
【００１７】反応式１（水素原子を−ＣＨ２ ＣＯＯＲ
１ に変換）
１ に変換）
【００１８】
【化５】
【００１９】反応式１（テトラゾール環の合成）
【００
２０】
２０】
【化６】
【００２１】反応式３（Ｒ１ を水素原子に変換）
【０
０２２】
０２２】
【化７】
【００２３】反応式１はテトラゾール環に酢酸エステル
を導入する反応であり、テトラゾール誘導体とハロゲノ
酢酸エステルと反応させて目的物〔Ｉ〕を製造する方法
を示すものである。この反応は通常、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、メタ
ノール、エタノール、プロパノール等の有機溶媒中、そ
の沸点下に行うのが好ましい。
を導入する反応であり、テトラゾール誘導体とハロゲノ
酢酸エステルと反応させて目的物〔Ｉ〕を製造する方法
を示すものである。この反応は通常、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、メタ
ノール、エタノール、プロパノール等の有機溶媒中、そ
の沸点下に行うのが好ましい。
【００２４】反応式２はテトラゾール環化反応を示すも
のであり、Ｎ−ナフトイルアミノアルキルカルボン酸エ
ステルを塩素化剤（五塩化リン、塩化チオニル、塩化チ
オニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）と反応させ
て、相当するイミドイルクロライド化合物とした後、ア
ジ化ナトリウムと反応させて目的の化合物〔Ｉ〕を製造
する方法を示すものである。イミドイルクロライドの合
成反応はベンゼン、トルエン、塩化メチレン等の有機溶
媒中で行うことができる。この反応は通常、室温で行う
のが好ましい。次いで行う閉環反応に於いては、中間体
のイミドイルクロライド化合物の２−６倍モルのアジ化
ナトリウムを使用するのが好ましい。この反応は通常、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中室温ないしそれ以下の
温度で行うことが好ましい。
のであり、Ｎ−ナフトイルアミノアルキルカルボン酸エ
ステルを塩素化剤（五塩化リン、塩化チオニル、塩化チ
オニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）と反応させ
て、相当するイミドイルクロライド化合物とした後、ア
ジ化ナトリウムと反応させて目的の化合物〔Ｉ〕を製造
する方法を示すものである。イミドイルクロライドの合
成反応はベンゼン、トルエン、塩化メチレン等の有機溶
媒中で行うことができる。この反応は通常、室温で行う
のが好ましい。次いで行う閉環反応に於いては、中間体
のイミドイルクロライド化合物の２−６倍モルのアジ化
ナトリウムを使用するのが好ましい。この反応は通常、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中室温ないしそれ以下の
温度で行うことが好ましい。
【００２５】反応式３はＲ１ が水素原子の化合物を所
望する場合、反応式１，２で生成したカルボン酸エステ
ルを加水分解すれば良いことを示している。この加水分
解は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基または
塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の酸の共存下に
行うことができる。
望する場合、反応式１，２で生成したカルボン酸エステ
ルを加水分解すれば良いことを示している。この加水分
解は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基または
塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の酸の共存下に
行うことができる。
【００２６】上述の方法で製造された〔Ｉ〕式化合物は
抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー等通常用いら
れる化学的操作を適用して単離精製し、本発明のアルド
ースレダクターゼ阻害剤の有効成分として利用される。
抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー等通常用いら
れる化学的操作を適用して単離精製し、本発明のアルド
ースレダクターゼ阻害剤の有効成分として利用される。
【００２７】以下、〔Ｉ〕式化合物の製造法を前記反応
式の区分に従って、実施例により詳細に説明する。
式の区分に従って、実施例により詳細に説明する。
【００２８】
【実施例】実施例１
（１−１） エチル〔５−〔２−（６−メトキシ）ナ
フチル〕テトラゾール−１−イル〕アセテート５−〔２
−（６−メトキシ）ナフチル〕テトラゾール１００ｍｇ
（０．４４ｍＭ）、トリエチルアミン５０ｍｇ（０．４
９ｍＭ）、エタノール１０ｍｌ溶液に室温でブロモ酢酸
エチル１１０ｍｇ（０．６６ｍＭ）を滴下した後、１８
時間還流した。冷却後、反応液を減圧濃縮し、得られた
濃縮残渣をクロロホルムで溶解し、炭酸水素ナトリウム
水溶液、水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液：ベンゼン／酢酸エチル
＝９／１）にて分離精製するとエチル〔５−〔２−（６
−メトキシ）ナフチル〕テトラゾール−１−イル〕アセ
テートを２０ｍｇ（収率１４．３％）得た。
フチル〕テトラゾール−１−イル〕アセテート５−〔２
−（６−メトキシ）ナフチル〕テトラゾール１００ｍｇ
（０．４４ｍＭ）、トリエチルアミン５０ｍｇ（０．４
９ｍＭ）、エタノール１０ｍｌ溶液に室温でブロモ酢酸
エチル１１０ｍｇ（０．６６ｍＭ）を滴下した後、１８
時間還流した。冷却後、反応液を減圧濃縮し、得られた
濃縮残渣をクロロホルムで溶解し、炭酸水素ナトリウム
水溶液、水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液：ベンゼン／酢酸エチル
＝９／１）にて分離精製するとエチル〔５−〔２−（６
−メトキシ）ナフチル〕テトラゾール−１−イル〕アセ
テートを２０ｍｇ（収率１４．３％）得た。
【００２９】融点：１２５．５−１２６℃Ｎ．Ｍ．Ｒ．
（ＣＤＣｌ３ ）δ：１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２
５Ｈｚ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、４．２７（ｑ，２Ｈ
，Ｊ＝７．２５Ｈｚ）、７．１９−７．２８（ｍ，２Ｈ
）、７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５０，２．００Ｈ
ｚ）、７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ）、７．
８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ）、８．０８（ｄ，
Ｈ，Ｊ＝２．００Ｈｚ） Ｉ．Ｒ．νＫＢｒ ｃｍ−１：３４４０，２９７０，１
７５０，１５００，１４３０Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ３１２〔
Ｍ＋ 〕実施例２ （２−１） メチル〔５−（２−ナフチル）テトラゾ
ール−１−イル〕アセテート Ｎ−（２−ナフトイル）グリシンメチルエステル２００
ｍｇ（０．８２ｍＭ）の蒸留ベンゼン３ｍｌ溶液に五塩
化リン１９０ｍｇ（０．９１ｍＭ）を室温で加えた後、
室温で３０分間撹拌した。反応液を４０℃以下で減圧濃
縮し、得られた濃縮残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド２ｍｌで溶解した。この溶液をアジ化ナトリウム１４
０ｍｇ（２．１５ｍＭ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド２ｍｌ懸濁液に氷水冷下で撹拌しながら滴下した。滴
下終了後、室温でさらに３０分間撹拌後、氷水中に注加
し、析出した結晶をろ過し、水洗後、６０℃で減圧乾燥
した。その後、四塩化炭素から再結晶するとメチル〔５
−（２−ナフチル）テトラゾール−１−イル〕アセテー
トを１５６ｍｇ（収率７０．７％）得た。
（ＣＤＣｌ３ ）δ：１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２
５Ｈｚ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、４．２７（ｑ，２Ｈ
，Ｊ＝７．２５Ｈｚ）、７．１９−７．２８（ｍ，２Ｈ
）、７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５０，２．００Ｈ
ｚ）、７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ）、７．
８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ）、８．０８（ｄ，
Ｈ，Ｊ＝２．００Ｈｚ） Ｉ．Ｒ．νＫＢｒ ｃｍ−１：３４４０，２９７０，１
７５０，１５００，１４３０Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ３１２〔
Ｍ＋ 〕実施例２ （２−１） メチル〔５−（２−ナフチル）テトラゾ
ール−１−イル〕アセテート Ｎ−（２−ナフトイル）グリシンメチルエステル２００
ｍｇ（０．８２ｍＭ）の蒸留ベンゼン３ｍｌ溶液に五塩
化リン１９０ｍｇ（０．９１ｍＭ）を室温で加えた後、
室温で３０分間撹拌した。反応液を４０℃以下で減圧濃
縮し、得られた濃縮残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド２ｍｌで溶解した。この溶液をアジ化ナトリウム１４
０ｍｇ（２．１５ｍＭ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド２ｍｌ懸濁液に氷水冷下で撹拌しながら滴下した。滴
下終了後、室温でさらに３０分間撹拌後、氷水中に注加
し、析出した結晶をろ過し、水洗後、６０℃で減圧乾燥
した。その後、四塩化炭素から再結晶するとメチル〔５
−（２−ナフチル）テトラゾール−１−イル〕アセテー
トを１５６ｍｇ（収率７０．７％）得た。
【００３０】融点：９７−９８℃
Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ３ ）δ：３．９７（ｓ，３Ｈ
）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、７．６２−７．７２（ｍ，
３Ｈ）、７．９２−７．９５（ｍ，２Ｈ）、８．０２（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ）、８．１７（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１．２１Ｈｚ） Ｉ．Ｒ．νＫＢｒ ｃｍ−１：２９５０，１７６０，１
３６０，１２２０，１１１０，９９０，７５０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ２６８〔Ｍ＋ 〕 実施例（２−１）と同様な方法により下記の化合物を得
た。
）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、７．６２−７．７２（ｍ，
３Ｈ）、７．９２−７．９５（ｍ，２Ｈ）、８．０２（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ）、８．１７（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１．２１Ｈｚ） Ｉ．Ｒ．νＫＢｒ ｃｍ−１：２９５０，１７６０，１
３６０，１２２０，１１１０，９９０，７５０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ２６８〔Ｍ＋ 〕 実施例（２−１）と同様な方法により下記の化合物を得
た。
【００３１】（２−２） メチル〔５−（１−ナフチ
ル）テトラゾール−１−イル〕アセテート収率４２．８
％ 原料物質：Ｎ−（１−ナフトイル）グリシンメチルエス
テル Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ３ ）δ：３．６８（ｓ，３Ｈ
）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、７．５５−７．６４（ｍ，
５Ｈ）、７．９５−８．１２（ｍ，２Ｈ）Ｉ．Ｒ．νＮ
ａＣｌｃｍ−１：３０００，２９５０，１７５０，１４
４０，１２２０Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ２６８〔Ｍ＋ 〕（２
−３） メチル〔５−〔１−（６−メトキシ−５−ト
リフルオロメチル）ナフチル〕テトラゾール−１−イル
〕アセテート 収率３７．３％ 原料物質：Ｎ−〔１−（６−メトキシ−５−トリフルオ
ロメチル）ナフトイル〕グリシンメチルエステル融点：
１０７−１０８℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ３ ）δ：３．６２（ｓ，３Ｈ
）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、７
．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６７Ｈｚ）、７．３９（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ）、７．５９（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝９．２７，６．８５Ｈｚ）、７．７７（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝９．２７Ｈｚ）、８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６
７Ｈｚ） Ｉ．Ｒ．νＫＢｒ ｃｍ−１：２９５０，１７６０，１
６２０，１５４０，１４３０，１２３０，１０８０，８
００Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ３６６〔Ｍ＋ 〕 実施例３ （３−１） 〔５−（２−ナフチル）テトラゾール−
１−イル〕酢酸 メチル〔５−（２−ナフチル）テトラゾール−１−イル
〕アセテート１５０ｍｇ（０．５６ｍＭ）のエタノール
５ｍｌ溶液に２Ｎ−水酸化ナトリウム３０ｍｌを加え、
１時間還流した。冷却後、反応液を減圧濃縮し、得られ
た濃縮残渣に水を加え溶解した後、塩酸酸性とした。析
出した結晶をろ過し、水洗後、３０％エタノール−水か
ら再結晶すると〔５−（２−ナフチル）テトラゾール−
１−イル〕酢酸を８５ｍｇ（収率６０％）得た。
ル）テトラゾール−１−イル〕アセテート収率４２．８
％ 原料物質：Ｎ−（１−ナフトイル）グリシンメチルエス
テル Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ３ ）δ：３．６８（ｓ，３Ｈ
）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、７．５５−７．６４（ｍ，
５Ｈ）、７．９５−８．１２（ｍ，２Ｈ）Ｉ．Ｒ．νＮ
ａＣｌｃｍ−１：３０００，２９５０，１７５０，１４
４０，１２２０Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ２６８〔Ｍ＋ 〕（２
−３） メチル〔５−〔１−（６−メトキシ−５−ト
リフルオロメチル）ナフチル〕テトラゾール−１−イル
〕アセテート 収率３７．３％ 原料物質：Ｎ−〔１−（６−メトキシ−５−トリフルオ
ロメチル）ナフトイル〕グリシンメチルエステル融点：
１０７−１０８℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ３ ）δ：３．６２（ｓ，３Ｈ
）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、７
．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６７Ｈｚ）、７．３９（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ）、７．５９（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝９．２７，６．８５Ｈｚ）、７．７７（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝９．２７Ｈｚ）、８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６
７Ｈｚ） Ｉ．Ｒ．νＫＢｒ ｃｍ−１：２９５０，１７６０，１
６２０，１５４０，１４３０，１２３０，１０８０，８
００Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ３６６〔Ｍ＋ 〕 実施例３ （３−１） 〔５−（２−ナフチル）テトラゾール−
１−イル〕酢酸 メチル〔５−（２−ナフチル）テトラゾール−１−イル
〕アセテート１５０ｍｇ（０．５６ｍＭ）のエタノール
５ｍｌ溶液に２Ｎ−水酸化ナトリウム３０ｍｌを加え、
１時間還流した。冷却後、反応液を減圧濃縮し、得られ
た濃縮残渣に水を加え溶解した後、塩酸酸性とした。析
出した結晶をろ過し、水洗後、３０％エタノール−水か
ら再結晶すると〔５−（２−ナフチル）テトラゾール−
１−イル〕酢酸を８５ｍｇ（収率６０％）得た。
【００３２】融点：１８０−１８１℃（分解）Ｎ．Ｍ．
Ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）δ：３．３０（ｂｓ，２Ｈ）
、５．６４（ｓ，２Ｈ）、７．６５−７．６９（ｍ，２
Ｈ）、７．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４６，２．０２
Ｈｚ）、８．０３−８．１０（ｍ，２Ｈ）、８．１５（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ）、８．４１（ｓ，１Ｈ） Ｉ．Ｒ．νＫＢｒ ｃｍ−１：３０００，２９５０，１
７２０，１４１０，１２２０，８１０，７６０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ２５４〔Ｍ＋ 〕 実施例（３−１）と同様な方法により下記の化合物を得
た。
Ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）δ：３．３０（ｂｓ，２Ｈ）
、５．６４（ｓ，２Ｈ）、７．６５−７．６９（ｍ，２
Ｈ）、７．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４６，２．０２
Ｈｚ）、８．０３−８．１０（ｍ，２Ｈ）、８．１５（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ）、８．４１（ｓ，１Ｈ） Ｉ．Ｒ．νＫＢｒ ｃｍ−１：３０００，２９５０，１
７２０，１４１０，１２２０，８１０，７６０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ２５４〔Ｍ＋ 〕 実施例（３−１）と同様な方法により下記の化合物を得
た。
【００３３】（３−２） 〔５−（１−ナフチル）テ
トラゾール−１−イル〕酢酸 収率６０．５％ 原料物質：メチル〔５−（１−ナフチル）テトラゾール
−１−イル〕アセテート 融点：２２３−２２４℃（分解） Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）δ：３．３４（ｓ，
３Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、７．５７−７．７６（
ｍ，５Ｈ）、８．０８−８．２４（ｍ，２Ｈ）Ｉ．Ｒ．
νＫＢｒ ｃｍ−１：３４３０，３０００，１７３０，
１２２０，８１０Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ２５４〔Ｍ＋ 〕（
３−３） 〔５−〔２−（６−メトキシ）ナフチル〕
テトラゾール−１−イル〕酢酸 収率７３％ 原料物質：エチル〔５−〔２−（６−メトキシ）ナフチ
ル〕テトラゾール−１−イル〕アセテート融点：１８４
−１８５℃（分解） Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）δ：３．２０−４．
１０（ｂｒ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、５．２７
（ｓ，２Ｈ）、７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．
７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ）、７．８５（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ）、７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．９０Ｈｚ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．νＫＢ
ｒ ｃｍ−１：３４１０，１７３０，１６４０，１５０
０，１２２０Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ２９８〔Ｍ＋ 〕（３−
４） 〔５−〔１−（６−メトキシ−５−トリフルオ
ロメチル）ナフチル〕テトラゾール−１−イル〕酢酸 収率：５２％ 原料物質：メチル〔５−〔１−（６−メトキシ−５−ト
リフルオロメチル）ナフチル〕テトラゾール−１−イル
〕アセテート 融点：１７５−１７６℃（分解） Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ３ ）δ：４．０２（ｓ，３Ｈ
）、４．００−４．７０（ｂｒ，１Ｈ）、５．０２（ｓ
，２Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ）、
７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ）、７．６８（
ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５２，６．２３Ｈｚ）、７．９１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５２Ｈｚ）、８．４４（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝９．１６Ｈｚ） Ｉ．Ｒ．νＫＢｒ ｃｍ−１：２９５０，１７６０，１
６２０，１５４０，１４３０，１２３０，１０８０，８
００Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ３６６〔Ｍ＋ 〕
トラゾール−１−イル〕酢酸 収率６０．５％ 原料物質：メチル〔５−（１−ナフチル）テトラゾール
−１−イル〕アセテート 融点：２２３−２２４℃（分解） Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）δ：３．３４（ｓ，
３Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、７．５７−７．７６（
ｍ，５Ｈ）、８．０８−８．２４（ｍ，２Ｈ）Ｉ．Ｒ．
νＫＢｒ ｃｍ−１：３４３０，３０００，１７３０，
１２２０，８１０Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ２５４〔Ｍ＋ 〕（
３−３） 〔５−〔２−（６−メトキシ）ナフチル〕
テトラゾール−１−イル〕酢酸 収率７３％ 原料物質：エチル〔５−〔２−（６−メトキシ）ナフチ
ル〕テトラゾール−１−イル〕アセテート融点：１８４
−１８５℃（分解） Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）δ：３．２０−４．
１０（ｂｒ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、５．２７
（ｓ，２Ｈ）、７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．
７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ）、７．８５（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ）、７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．９０Ｈｚ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．νＫＢ
ｒ ｃｍ−１：３４１０，１７３０，１６４０，１５０
０，１２２０Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ２９８〔Ｍ＋ 〕（３−
４） 〔５−〔１−（６−メトキシ−５−トリフルオ
ロメチル）ナフチル〕テトラゾール−１−イル〕酢酸 収率：５２％ 原料物質：メチル〔５−〔１−（６−メトキシ−５−ト
リフルオロメチル）ナフチル〕テトラゾール−１−イル
〕アセテート 融点：１７５−１７６℃（分解） Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ３ ）δ：４．０２（ｓ，３Ｈ
）、４．００−４．７０（ｂｒ，１Ｈ）、５．０２（ｓ
，２Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ）、
７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ）、７．６８（
ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５２，６．２３Ｈｚ）、７．９１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５２Ｈｚ）、８．４４（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝９．１６Ｈｚ） Ｉ．Ｒ．νＫＢｒ ｃｍ−１：２９５０，１７６０，１
６２０，１５４０，１４３０，１２３０，１０８０，８
００Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ３６６〔Ｍ＋ 〕
【００３４】
【発明の効果】本発明のアルドースレダクターゼ阻害剤
は、優れたアルドースレダクターゼ阻害作用を有し、し
かも低毒性であることからヒトを含む哺乳動物に於いて
神経障害、腎症、網膜症、白内障等の糖尿病性合併症の
予防及び治療剤として使用することができる。
は、優れたアルドースレダクターゼ阻害作用を有し、し
かも低毒性であることからヒトを含む哺乳動物に於いて
神経障害、腎症、網膜症、白内障等の糖尿病性合併症の
予防及び治療剤として使用することができる。
【００３５】以下、試験例により、本発明薬剤の効果に
ついて詳細に説明する。
ついて詳細に説明する。
【００３６】試験例１（アルドースレダクターゼ阻害作
用試験） （イ）試験方法 ６週令のＳＤ系雄性ラットをエーテル麻酔下に致死させ
、直ちに水晶体を摘出し、−８０℃に保存した。水晶体
は、３倍量の１３５ｍＭナトリウムカリウムリン酸緩衝
液（ｐＨ７．０）でホモジナイズし、３０，０００ｒｐ
ｍ で３０分間遠心分離した。その上清を０．０５Ｍ塩
化ナトリウム溶液で一夜透析した後、アルドースレダク
ターゼ液とした。以上の操作は全て４℃で行い、酵素液
は−８０℃で保存した。アルドースレダクターゼ活性の
測定は、Ｊ．Ｈ．Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ等の方法〔ジャー
ナル．オブ．バイオロジカル．ケミストリー（Ｊ．Ｂｉ
ｏｌ．Ｃｈｅｍ．）２４０巻，８７７頁，（１９６５年
）参照〕を一部改変して行った。即ち、硫酸リチウム（
最終濃度４００ｍＭ）、還元型ニコチンアミドアデニン
ジヌクレオチドリン酸（最終濃度０．１５ｍＭ）、上記
の酵素液及び供試化合物（最終濃度１０−６Ｍ、１０−
７Ｍ及び１０−８Ｍ）を含むように調製した１００ｍＭ
ナトリウムカリウムリン酸緩衝液（ｐＨ６．２）０．９
ｍｌにＤＬ−グリセルアルデヒド（最終濃度１０ｍＭ）
０．１ｍｌを加え、３０℃で５分間反応を行った。その
間３４０ｎｍの吸光値を経時的に測定した。反応期間中
の吸光度の最大減少速度（Ｕ）を測定し、この値から基
質（ＤＬ−グリセルアルデヒド）添加前の反応液の３４
０ｎｍの吸光値の最大減少速度（Ｕ０ ）を差引いて、
各供試化合物共存下の真の反応速度（Ｖ）とした（Ｖ＝
Ｕ−Ｕ０ ）。供試化合物不共存下で上述と同様な反応
を行い、酵素が阻害されなかった場合の真の反応速度（
Ｖ０ ）を求めた（Ｖ０ ＝Ｕ′−Ｕ０ ′）。アルド
ースレダクターゼ阻害率は次の計算式で求めた。
用試験） （イ）試験方法 ６週令のＳＤ系雄性ラットをエーテル麻酔下に致死させ
、直ちに水晶体を摘出し、−８０℃に保存した。水晶体
は、３倍量の１３５ｍＭナトリウムカリウムリン酸緩衝
液（ｐＨ７．０）でホモジナイズし、３０，０００ｒｐ
ｍ で３０分間遠心分離した。その上清を０．０５Ｍ塩
化ナトリウム溶液で一夜透析した後、アルドースレダク
ターゼ液とした。以上の操作は全て４℃で行い、酵素液
は−８０℃で保存した。アルドースレダクターゼ活性の
測定は、Ｊ．Ｈ．Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ等の方法〔ジャー
ナル．オブ．バイオロジカル．ケミストリー（Ｊ．Ｂｉ
ｏｌ．Ｃｈｅｍ．）２４０巻，８７７頁，（１９６５年
）参照〕を一部改変して行った。即ち、硫酸リチウム（
最終濃度４００ｍＭ）、還元型ニコチンアミドアデニン
ジヌクレオチドリン酸（最終濃度０．１５ｍＭ）、上記
の酵素液及び供試化合物（最終濃度１０−６Ｍ、１０−
７Ｍ及び１０−８Ｍ）を含むように調製した１００ｍＭ
ナトリウムカリウムリン酸緩衝液（ｐＨ６．２）０．９
ｍｌにＤＬ−グリセルアルデヒド（最終濃度１０ｍＭ）
０．１ｍｌを加え、３０℃で５分間反応を行った。その
間３４０ｎｍの吸光値を経時的に測定した。反応期間中
の吸光度の最大減少速度（Ｕ）を測定し、この値から基
質（ＤＬ−グリセルアルデヒド）添加前の反応液の３４
０ｎｍの吸光値の最大減少速度（Ｕ０ ）を差引いて、
各供試化合物共存下の真の反応速度（Ｖ）とした（Ｖ＝
Ｕ−Ｕ０ ）。供試化合物不共存下で上述と同様な反応
を行い、酵素が阻害されなかった場合の真の反応速度（
Ｖ０ ）を求めた（Ｖ０ ＝Ｕ′−Ｕ０ ′）。アルド
ースレダクターゼ阻害率は次の計算式で求めた。
【００３７】
【００３８】尚、比較のため公知のアルドースレダクタ
ーゼ阻害剤ＯＮＯ−２２３５〔（Ｅ）−３−カルボキシ
メチル−５−〔（２Ｅ）−メチル−３−フェニルプロペ
ニリデン）ロダン〕についても同様な試験を行った。
ーゼ阻害剤ＯＮＯ−２２３５〔（Ｅ）−３−カルボキシ
メチル−５−〔（２Ｅ）−メチル−３−フェニルプロペ
ニリデン）ロダン〕についても同様な試験を行った。
【００３９】（ロ）試験結果
本試験の結果は、表１に示すとおりであり、公知のアル
ドースレダクターゼ阻害剤ＯＮＯ−２２３５と同様又は
それ以上の高い阻害活性を示した。
ドースレダクターゼ阻害剤ＯＮＯ−２２３５と同様又は
それ以上の高い阻害活性を示した。
【００４０】
【表１】
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔但し、式中Ｒ１ は水素原子または、低級アルキル基
を示し、Ｒ２ ，Ｒ３ 及びＲ４ は水素原子、低級ア
ルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、水酸基
、低級アルコキシ基を示す。一方、式〔Ｉ〕に示したテ
トラゾリル基は、ナフチルの１位又は２位に置換するも
のとする。〕で示される新規なテトラゾール酢酸誘導体
及びその塩。但し、〔５−（１−ナフチル）テトラゾー
ル−１−イル〕酢酸並びにエチルエステルを除く。 - 【請求項２】 一般式〔ＩＩ〕 【化２】 〔但し、式中Ｒ１ は水素原子または、低級アルキル基
を示し、Ｒ２ ，Ｒ３ 及びＲ４ は水素原子、低級ア
ルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、水酸基
、低級アルコキシ基を示す。一方、式〔Ｉ〕に示したテ
トラゾリル基はナフチルの１位又は２位に置換するもの
とする。〕で示される新規なテトラゾール酢酸誘導体及
びその塩を有効成分とするアルドースレダクターゼ阻害
剤。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3016889A JPH04244070A (ja) | 1991-01-18 | 1991-01-18 | アルドース還元酵素阻害作用を有するテトラゾール酢酸誘導体 |
| US07/821,456 US5252592A (en) | 1991-01-18 | 1992-01-16 | Tetrazoleacetic acid derivatives having aldose reductase inhibitory activity |
| EP92100877A EP0495526A1 (en) | 1991-01-18 | 1992-01-20 | Tetrazoleacetic acid derivatives having aldose reductase inhibitory activity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3016889A JPH04244070A (ja) | 1991-01-18 | 1991-01-18 | アルドース還元酵素阻害作用を有するテトラゾール酢酸誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04244070A true JPH04244070A (ja) | 1992-09-01 |
Family
ID=11928735
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3016889A Pending JPH04244070A (ja) | 1991-01-18 | 1991-01-18 | アルドース還元酵素阻害作用を有するテトラゾール酢酸誘導体 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5252592A (ja) |
| EP (1) | EP0495526A1 (ja) |
| JP (1) | JPH04244070A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5262433A (en) * | 1991-08-06 | 1993-11-16 | Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. | Tetrazoleacetic acid derivatives and method of aldose reductase inhibition therewith |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3453285A (en) * | 1967-11-29 | 1969-07-01 | Miles Lab | Tetrazolyl alkanoic acids |
| FI73423C (fi) * | 1980-02-29 | 1987-10-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma tetrazolderivat. |
| US5055481A (en) * | 1989-03-24 | 1991-10-08 | Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. | Tetrazole derivatives and aldose reductase inhibition therewith |
-
1991
- 1991-01-18 JP JP3016889A patent/JPH04244070A/ja active Pending
-
1992
- 1992-01-16 US US07/821,456 patent/US5252592A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-20 EP EP92100877A patent/EP0495526A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5252592A (en) | 1993-10-12 |
| EP0495526A1 (en) | 1992-07-22 |
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