JPH04253933A - 置換β−ジケトンおよびそれを有効成分とする炎症性腸疾患治療剤 - Google Patents

置換β−ジケトンおよびそれを有効成分とする炎症性腸疾患治療剤

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JPH04253933A
JPH04253933A JP3010778A JP1077891A JPH04253933A JP H04253933 A JPH04253933 A JP H04253933A JP 3010778 A JP3010778 A JP 3010778A JP 1077891 A JP1077891 A JP 1077891A JP H04253933 A JPH04253933 A JP H04253933A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は置換β−　ジケトンまた
はその生理学的に許容しうる塩もくしはエステルおよび
それらを含む置換β−　ジケトンを有効成分とする炎症
性腸疾患（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｂｏｗｅｌ　ｄ
ｉｓｅａｓｅ。以下、ＩＢＤ　という）の治療剤に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】ある種のβ−　ジケトンが胃および十二
指腸内で細胞保護効力を有しており、胃潰瘍および十二
指腸潰瘍の治療または予防に有用であることがＥＰ−Ａ
−０３５７４０３に記載されている。
【０００３】ＩＢＤ　にはクローン病（　Ｃｒｏｈｎ′
ｓ　ｄｉｓｅａｓｅｓ）や潰瘍性大腸または結腸炎（ｃ
ｏｌｉｔｉｓ　）などの胃腸管の慢性的炎症状態が含ま
れる。この疾病の正確な原因は未だ不明である。感染因
子、免疫異常、浸透障害（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ　
ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）およびロイコトリエン（Ｌｅｕｋ
ｏｔｒｉｅｎｅｓ）がＩＢＤ　の病因に一役を担う因子
のいくつかであろう。サルファサラジン（ｓｕｌｆａｓ
ａｌａｚｉｎｅ　）や５−アミノサリチル酸（５−ＡＳ
Ａ　）、コルチコステロイド（ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒ
ｏｉｄｓ　）などを用いる現在の医学的治療は炎病反応
の軽減にのみ焦点を合わせており、ＩＢＤ　の治療用の
より特異的かつ有効な医薬が強く求められている［サザ
ーランド（Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ）、カナディアン・メ
ディカル・アソシエーション・ジャーナル（ＣＮＡＪ）
、１３７　、７９９　〜　８０２頁、１９８７］。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、β−　ジケ
トンのうちの特定のものが特にＩＢＤ　の治療に著効を
有することを見出し、完成されたものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明のＩＢＤ　治療剤
は、式（Ｉ）　：
【０００６】
【化７】
【０００７】［式中、ｎは０または１、Ｒ１　またはＲ
２　は同じかまたは異なり、いずれもメチル基、エチル
基またはシクロプロピル基、Ｒは次式で示される適宜置
換されていてもよいフェニル基またはヘテロアリール基
：
【０００８】
【化８】
【０００９】（式中、Ｘ１　は水素原子、水酸基または
適宜アリール基で置換されていてもよいアルコキシ基；
Ｘ２　およびＸ３　は同じかまたは異なり、いずれも水
素原子、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、トリフル
オロメチル基、ホルミル基、カルボキシル基、アセトア
ミド基、式：Ｒ３　Ｓ（Ｏ）ｍ　（ただし、ｍは０、１
または２、Ｒ３　はアルキル基、アリール基またはアラ
ルキル基）で示される基または適宜アルキル基、アリー
ル基もしくはアラルキル基で置換されていてもよいカル
バモイル基；Ｙは酸素原子またはイオウ原子；Ｘ４　は
水素原子、ニトロ基またはハロゲン原子）である］で示
される置換β−　ジケトンまたはその薬理学上許容しう
る塩もしくはエステルを有効成分とするものである。
【００１０】かかる置換β−　ジケトンのうち、式（Ｉ
Ｉ）：
【００１１】
【化９】
【００１２】［式中、ｎは０または１を表わし；Ｒ５　
はメチル基、エチル基またはシクロプロピル基を、Ｒ６
　はエチル基またはシクロプロピル基を、Ｒ４　は式：
【００１３】
【化１０】
【００１４】（式中、Ｘ１　は水素原子、水酸基または
適宜アリール基で置換されていてもよいアルコキシ基；
Ｘ２　およびＸ３　は同じかまたは異なり、いずれも水
素原子、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、トリフル
オロメチル基、ホルミル基、カルボキシル基、アセトア
ミド基、式：Ｒ３　Ｓ（Ｏ）ｍ　（式中、ｍは０、１ま
たは２、Ｒ３　はアルキル基、アリール基またはアラル
キル基）で示される基または適宜アルキル基、アリール
基もしくはアラルキル基で置換されていてもよいカルバ
モイル基を表わすか；Ｒ５　およびＲ６　はメチル基を
、Ｒ４　は式：
【００１５】
【化１１】
【００１６】（式中、Ｘ１　、Ｘ２　およびＸ３　は前
記と同じ。ただし、Ｘ２　とＸ３　の１つは適宜アルキ
ル基、アリール基またはアラルキル基で置換されていて
もよいカルバモイル基）で示される基を表わす］で示さ
れる置換β−　ジケトンおよびその薬理学上許容しうる
塩またはエステル、および式（ＩＩＩ）　：
【００１７】
【化１２】
【００１８】［式中、ｎは０または１を表わし；Ｒ７　
はメチル基を表わし；Ｘ５　は水素原子、水酸基または
適宜アリール基で置換されていてもよいアルコキシ基を
、Ｘ６　は式：Ｒ３　Ｓ（Ｏ）ｐ　（式中、ｐは１また
は２、Ｒ３　はアルキル基、アリール基またはアラルキ
ル基）で示される基を、Ｘ７　は水素原子、ニトロ基、
シアノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ホル
ミル基、カルボキシル基またはＸ６　で定義した基を表
わすか；あるいはＸ６とＸ７　が共にニトロ基または共
にシアノ基を表わすか；あるいはＸ６　がニトロ基でＸ
７　がホルミル基またはハロゲン原子を表わすか；ある
いはＸ５　が水酸基のときＸ６　はカルボキシル基であ
ってもよいか；あるいはｎ＝０でＸ５　がアリール基で
置換されているアルコキシ基またはｎ＝１でＸ５　が水
酸基もしくは適宜アリール基で置換されていてもよいア
ルコキシ基であるときＸ６　とＸ７　は共に水素原子で
あってもよい］で示される置換β−　ジケトン（ただし
、３−［（２−クロロ−５−　ニトロフェニル）　メチ
レン］−２，４−ペンタンジオンは除く）およびその薬
理学上許容しうる塩またはエステルは新規な化合物であ
る。
【００１９】なお、式（Ｉ）　、（ＩＩ）および（ＩＩ
Ｉ）　において、アルキル基、アルコキシ基、アラルキ
ル基およびアリール基はそれぞれつぎのように定義され
る。
【００２０】「アルキル基」は、好ましくは炭素数１〜
２個のアルキル基である。
【００２１】「アルコキシ基」は、前記「アルキル基」
が酸素原子に結合した基である。
【００２２】「アラルキル基」は、アリール基好ましく
はフェニル基を置換基として有するアルキル基である。
【００２３】「アリール基」は、炭素原子環またはチッ
素原子、酸素原子もしくはイオウ原子などのヘテロ原子
を１個または２個以上含む異項環であってもよい芳香環
であり、単環でも縮合環でもよい。好ましいアリール基
はフェニル基またはナフチル基である。
【００２４】
【作用および実施例】本発明の　ＩＢＤ治療剤の有効成
分である式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される置換β−　
ジケトンは　ＥＰ−Ａ−０３５７４０３　に記載されて
いる方法に類似の方法で製造することができる。
【００２５】たとえば、式（Ｉ）　で示される化合物は
、式（ＩＶ）： Ｒ１　−ＣＯ−ＣＨ２　−ＣＯ−Ｒ２　　　　　　　　
　（ＩＶ）（式中、Ｒ１　およびＲ２　は前記と同じ）
で示される化合物を式（Ｖ）　：
【００２６】
【化１３】
【００２７】［式中、ｎおよびＲは前記と同じ、Ｚは−
ＣＨＯまたは−ＣＨ２　−Ｑ（ただし、Ｑはハロゲン原
子または他の活性化された基）である）］で示される化
合物と、酸性または塩基性触媒の存在下で反応させて式
（Ｉ）で示される化合物または式（ＶＩ）：
【００２８
】
【化１４】
【００２９】（式中、ｎ、Ｒ１　、Ｒ２　およびＲは前
記と同じ）で示される化合物をうる。
【００３０】式（ＶＩ）で示される化合物はハロゲン化
されて式（ＶＩＩ）　：
【００３１】
【化１５】
【００３２】（式中、ｎ、Ｒ１　、Ｒ２　およびＲは前
記と同じ、Ｘはハロゲン原子）で示される化合物となり
、ついで脱ハロゲン化水素をして式（Ｉ）　で示される
化合物がえられる。
【００３３】塩基性触媒としては、たとえば無機または
有機塩基があげられる。酸性触媒としては、たとえば鉱
酸またはスルホン酸があげられる。活性化された基Ｑは
ハロゲン原子のほか、アルキルスルホネートまたはアリ
ールスルホネートがあげられる。
【００３４】式（ＶＩ）で示される化合物のハロゲン化
には、元素状ハロゲン、好ましくは塩素原子または臭素
原子が用いられ、あるいは塩化スルフリルなどの公知の
ハロゲン化剤が用いられうる。
【００３５】本発明における置換β−　ジケトンの塩は
公知の方法でうることができる。最も通常の生理上許容
しうる塩はナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩
、カルシウム塩またはマグネシウム塩であり、塩酸塩や
臭酸塩でもよい。化合物（Ｉ）　の好ましいエステルは
、生理的条件下で加水分解するアシル誘導体またはアロ
イル誘導体である。
【００３６】本発明の治療剤は式（Ｉ）　で示される化
合物を有効成分とするものである。かかる治療剤は当業
者に公知の原理を利用して製剤化でき、適当な溶媒やゲ
ル化剤、分散剤、酸化防止剤、着色剤を常法により添加
してもよい。
【００３７】投与方法は腸内投与とするものが好ましい
。経口投与のばあい錠剤、顆粒剤、カプセル剤、乳剤、
懸濁剤、溶液剤などの剤形にすることができる。また、
被覆錠剤または顆粒剤の形でいわゆる腸溶製剤として胃
腸管の所望の部位に医薬が達することを保障することも
有効であろう。一方、注腸剤または座剤として非経口的
に投与することもできる。
【００３８】有効投与量は患者の年齢および一般的状態
と共に、患部の位置、程度および激しさなどによって大
きく変わるが、通常、成人に対し約２０〜１０００　ｍ
ｇ／日、好ましくは５０〜２５０ｍｇ／日を１日１回ま
たは２〜５回に分けて投与すればよい。毒性は、たとえ
ば３−（３−シアノフェニル）メチレン−２，４−　ペ
ンタンジオンではＬＤ５０がラットで　２０００ｍｇ／
ｋｇ（ｐ．ｏ．）、５０　ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．、ｉ．
ｐ．）であり、ＥＣ５０が４時間後で３５４　μＭ　（
±３８）、２４時間後で４５μＭ　（±７）である。２
−［（３−トリフルオロメチルフェニル）　メチレン］
−１，３−ジシクロプロピル−１，３−　プロパンジオ
ンではＥＣ５０が４時間後で２５μＭ　（８ｍｇ／ｌ）
［９５％信頼限界１９〜３３μＭ　］、２４時間後で６
μＭ［９５％信頼限界４〜１０μＭ　］である。
【００３９】ＥＣ５０は試験管内での細胞毒性の値であ
り、ＬＤ５０（ｉ．ｖ．）と良好な相関関係をもつ。Ｅ
Ｃ５０の試験方法はつぎのとおりである。
【００４０】供試化合物をＤＭＳＯに溶かしメデュウム
（Ｍｅｄｉｕｍ）１９９　で希釈する。この培地でヒト
由来のチャン（Ｃｈａｎｇ　）肝細胞［ギブコ　　ヨー
ロップ（Ｇｉｂｃｏ　Ｅｕｒｏｐｅ）、スコットランド
］の単層を３７℃で４時間および７時間培養し、細胞の
生存度をトリパンブルー生体染色により調べる。この結
果から細胞生存度を５０％抑制する濃度を決定するプロ
ビット法でＥＣ５０濃度（μＭ　）を算出する。
【００４１】ＥＣ５０に関する文献としては、たとえば
Ｂ．エクウォール（Ｅｋｗａｌｌ）、アクタパルマコロ
ジカ　　エ　　トキシコロジカ（Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｉｃａ　ｅｔ　Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａ
）、５２（ＩＩ）（１９８３）およびＢ．エクウォール
、ドラッグ　　アンドケミカル　　トキシコロジ（Ｄｒ
ｕｇ　ａｎｄ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｔｏｘｉｃｏｌｏｇ
ｙ）、　５（３）　、２１９−２３１（１９８２）　が
あげられる。
【００４２】つぎに本発明を実施例、試験例に基づいて
説明するが、本発明はかかる実施例等に限られるもので
はない。
【００４３】実施例１ ３−［（４−フェニルスルホニルフェニル）メチレン］
−２，４−ペンタンジオンの製造 ４−フェニルスルホニルベンズアルデヒド２．１ｇおよ
び２，４−ペンタンジオン１．５ｇを２−プロパノール
１０ｍｌを加えてえられた溶液に塩化チオニル１ｍｌを
２０℃で撹拌しながら加えた。この溶液を２０℃で１時
間撹拌し、減圧下に蒸発乾固した。残渣をトルエンから
結晶化して標記の化合物（融点　１０２〜　１０５℃）
をえた。
【００４４】実施例２ ３−［（４−メチルスルホニルフェニル）　メチレン］
−２，４−ペンタンジオンの製造 ４−メチルスルホニルベンズアルデヒド１．１ｇおよび
２，４−ペンタンジオン１．５ｇを用いて実施例１と同
様に処理し、エーテルから結晶化して標記の化合物（融
点　１３９〜　１４０℃）をえた。
【００４５】実施例３ ３−［（４−カルボキシアミドフェニル）　メチレン］
−２，４−ペンタンジオンの製造 トルエン４０ｍｌに４−カルボキシアミドベンズアルデ
ヒド１．８ｇと２，４−ペンタンジオン１．１ｇとピペ
リジン０．２ｇと酢酸０．２ｇを加えてえられた混合液
をディーンースターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）分離器
を用いて３時間還流した。タール状の残渣から温かい清
澄なトルエン溶液をデカンテーションし、冷却した。結
晶生成物を濾取し乾燥して標記の化合物（融点　１５４
〜　１５５℃）をえた。
【００４６】実施例４ ４−［（４−ニトロフェニル）　メチレン］−３，５−
ヘプタンジオンの製造 ４−ニトロベンズアルデヒド１．５ｇおよび３，５−ヘ
プタンジオン２．０ｇを用いて実施例１と同様にして黄
色油状の標記の化合物をえた（収量１．７ｇ）。
【００４７】　１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ、９０　ＭＨ
ｚ）：δ０．８４〜１．１８（ｍ、６Ｈ）、２．２５（
ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２　Ｈｚ）、２．９０（ｑ、２Ｈ、
Ｊ＝７．３　Ｈｚ）、７．５０〜７．７０と８．１６〜
８．３６（ＡＡ′ＢＢ′系、２×１Ｈ）、７．８３（ｓ
、１Ｈ）実施例５ ３−［（３，４−ジクロロフェニル）　メチレン］−２
，４−ペンタンジオンの製造 ３，４−ジクロロベンズアルデヒド４．２６ｇ　および
２，４−ペンタンジオン３．０ｇを用いて実施例１と同
様にして標記の化合物（融点７３℃）をえた（収量１．
３ｇ）。
【００４８】実施例６ ３−［（４−クロロ−３−　ニトロフェニル）　メチレ
ン］−２，４−ペンタンジオンの製造 ４−クロロ−３−　ニトロベンズアルデヒド１．８５ｇ
　および２，４−ペンタンジオン１．５ｇを用いて実施
例１と同様にして標記の化合物（融点　１１０〜　１１
１℃）をえた（収量１．３２　ｇ）。
【００４９】実施例７ ３−［（４−（Ｎ−フェネチル）　カルボキシアミドフ
ェニル）メチレン］−２，４−ペンタンジオンの製造４
−（Ｎ−フェネチル）カルボキシアミドベンズアルデヒ
ド２．５ｇおよび２，４−ペンタンジオン１．０ｇを用
いて実施例１と同様にして標記の化合物（融点　１４６
〜　１４９℃）をえた（収量０．５ｇ）。
【００５０】実施例８ ３−［（４−ホルミル−３−　ニトロフェニル）　メチ
レン］−２，４−ペンタンジオンの製造 ２−ニトロテレフタルジカルボキシアルデヒド１．８４
　ｇおよび２，４−ペンタンジオン１．００　ｇをトリ
フルオロ酢酸１０ｍｌに加えてえられた溶液に塩化チオ
ニル０．９　ｍｌと触媒量の水を加えた。この溶液を２
０℃で２時間撹拌し、水３０ｍｌを加え、えられた混合
液をエーテルで抽出した。エーテル抽出液をＮａ２　Ｃ
Ｏ３　溶液で数回洗浄し、Ｋ２　ＣＯ３　で乾燥した。 濾過後、溶媒を減圧下に蒸発させ、えられた生成物をカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物（融点
　１０２〜　１０４℃）をえた（収量０．２ｇ）。
【００５１】実施例９ ３−［（３，５−ジニトロ−４−　ヒドロキシフェニル
）　メチレン］−２，４−ペンタンジオンの製造 ３，５−ジニトロ−４−　ヒドロキシベンズアルデヒド
２．１２　ｇおよび２，４−ペンタンジオン１．５ｇを
用いて実施例１と同様にして標記の化合物（融点　１５
８℃）をえた（収量１．９ｇ）。
【００５２】実施例１０ ３−［（３，５−ジニトロフェニル）メチレン］−２，
４−ペンタンジオンの製造 ３，５−ジニトロベンズアルデヒド２．５３　ｇおよび
２，４−ペンタンジオン２．４３　ｇを用いて実施例１
と同様にして標記の化合物（融点　１０１〜　１０５℃
）をえた（収量０．８ｇ）。
【００５３】実施例１１ ３−［３−（４−メトキシフェニル）プロペニレン］−
２，４−ペンタンジオンの製造 ４−メトキシシンナムアルデヒド２．４５　ｇをトルエ
ン９０ｍｌに加えてえられた溶液に２，４−ペンタンジ
オン２．２ｇとピペリジン０．２６　ｇと酢酸０．４５
　ｇを加えた。この溶液をＮ２　雰囲気で１時間還流し
、反応において生成した水をディーン・スターク水分離
器で共沸的に留去した。えられた溶液を減圧下で蒸発乾
固した。残渣をエーテルで粉末化（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ
ｄ）し、結晶を濾取して標記の化合物（融点１０８　〜
１１０　℃）をえた（収量　０．６５ｇ）。
【００５４】実施例１２ ３−［（５−ニトロフリル）　メチレン］−２，４−ペ
ンタンジオンの製造 ５−ニトロ−２−　フランカルボキシアルデヒドジアセ
テート（５−ｎｉｔｒｏ−２−ｆｕｒａｎｅｃａｒｂｏ
ｘａｌｄｅｈｙｄｅ　ｄｉａｃｅｔａｔｅ）　２．４３
ｇと２，４−ペンタンジオン１．５ｇと水０．１ｇをテ
トラヒドロフラン５ｍｌに加えてえられた溶液を２０℃
にて塩化水素ガスで飽和した。この混合物を１時間撹拌
し、減圧下に蒸発乾固した。生成物を酢酸から再結晶し
て標記の化合物（融点　１１７〜　１２０℃）をえた（
収量０．１ｇ）。
【００５５】実施例１３ ３−［（５−ニトロチエニル）　メチレン］−２，４−
ペンタンジオンの製造 ５−ニトロ−２−　チオフェンカルボキシアルデヒドジ
アセテート２．５９ｇ　および２，４−ペンタンジオン
１．５ｇを用いて実施例１２と同様にして黄色粘稠な油
状の標記の化合物をえた（収量０．５ｇ）。
【００５６】実施例１４ ３−（３−　ピリジルメチレン）−２，４−ペンタンジ
オンの製造ピリジン−３−　カルボキシアルデヒド３．
２１ｇ　および２，４−ペンタンジオン３．３ｇを用い
て実施例３と同様にして標記の化合物（融点５２〜５７
℃）をえた（収量　２．９５ｇ）。
【００５７】実施例１５ ３−（４−　ピリジルメチレン）−２，４−ペンタンジ
オン塩酸塩の製造 ピリジン−４−　カルボキシアルデヒド１．１ｇおよび
２，４−ペンタンジオン１．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド１０ｍｌに加えてえられた溶液を２０℃にて
塩化水素ガスで飽和した。この溶液を２０℃で１時間、
８０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残
渣をエタノールから結晶化して標記の化合物（融点　１
７５〜　１８６℃）をえた（収量０．１７　ｇ）。
【００５８】実施例１６ ３−（３−　キノリルメチレン）−２，４−ペンタンジ
オン塩酸塩の製造 キノリン−３−　アルデヒド２．４ｇと２，４−ペンタ
ンジオン６．６ｇとピペリジン０．４ｇと酢酸０．８　
ｇ　をトルエン１００　ｍｌに加えてえられた溶液を還
流し、実施例３と同様にして標記の化合物（融点９９〜
　１０１℃）をえた（収量１．４ｇ）。
【００５９】実施例１７ ３−［（３−カルボキシ−４−　ヒドロキシフェニル）
　メチレン］−２，４−ペンタンジオンの製造 ３−カルボキシ−４−　ヒドロキシベンズアルデヒド２
ｇ　と２，４−ペンタンジオン４ｍｌとテトラヒドロフ
ラン２０ｍｌの混合物を塩化水素ガスで飽和した。この
溶液を５０℃で２０時間撹拌し、減圧下に蒸発乾固した
。残渣をエチルエーテルから結晶化して標記の化合物（
融点１１２〜　１１４℃）をえた。
【００６０】実施例１８ ３−［（４−（２−　フェニルエトキシ）　フェニル）
　メチレン］−２，４−ペンタンジオンの製造 ４−（２−　フェニルエトキシ）ベンズアルデヒド５．
９ｇと２，４−ペンタンジオン３．９　ｍｌとトリフル
オロ酢酸２６ｍｌと塩化チオニル２．１　ｍｌを用いて
実施例８と同様にして粘稠な標記の化合物をえた（収量
４．７ｇ）。
【００６１】　１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ、９０　ＭＨ
ｚ）：δ２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）
、３．０４（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６．２　Ｈｚ）、４．２５
（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．２　Ｈｚ）、６．８　〜８．７　
（ｍ、１０Ｈ　） 実施例１９ ２−［（４−アセトアミドフェニル）　メチレン］−１
，３−ジシクロプロピル−１，３−　プロパンジオンの
製造４−アセトアミドベンズアルデヒド１．６ｇと１，
３−ジシクロプロピル−１，３−　プロパンジオン１．
５ｇとピペリジン０．２ｍｌと酢酸０．４ｍｌ　をトル
エン５０ｍｌに加えられてえられた混合物をディーン−
　スターク分離器；を用いて３時間還流した。室温で１
夜間放置したのち、結晶を濾取しトルエンで洗浄した。 生成物をエタノールから再結晶して標記の化合物（融点
　１６６〜　１６７℃）をえた（収量２．０ｇ）。
【００６２】実施例２０ ２−［（４−メトキシフェニル）　メチレン］−１，３
−ジシクロプロピル−１，３−　プロパンジオンの製造
４−メトキシベンズアルデヒド０．６８　ｇおよび１，
３−ジシクロプロピル−１，３−　プロパンジオン０．
７７　ｇを用いて実施例１９と同様にして標記の化合物
（融点６０．５〜６１．５℃）をえた（収量　０．４６
ｇ）。
【００６３】実施例２１ ４−［（３−シアノフェニル）　メチレン］−３，５−
ヘプタンジオンの製造 ３−シアノベンズアルデヒド１．８２　ｇおよび３，５
−ヘプタンジオン３．５ｇを用いて実施例１９と同様に
して標記の化合物（融点５１〜５２℃）をえた（収量０
．４ｇ）。
【００６４】実施例２２ ４−［（４−シアノフェニル）　メチレン］−３，５−
ヘプタンジオンの製造 ４−シアノベンズアルデヒド２．６ｇと３，５−ヘプタ
ンジオン５．０ｇを用いて実施例１９と同様にして標記
の化合物（融点５９〜６０℃）をえた（収量２．８ｇ）
。
【００６５】実施例２３ ３−［（４−シアノフェニル）　メチレン］−４−シク
ロプロピル−２，４−　ブタンジオンの製造 ４−シアノベンズアルデヒド２．６ｇおよび４−シクロ
プロピル−２，４−　ブタンジオン２．５ｇを用いて実
施例１９と同様に処理し、カラムクロマトグラフィで精
製して標記の化合物（融点８３〜８５℃）をえた（収量
０．３７ｇ　）。
【００６６】実施例２４ ２−［（４−シアノフェニル）　メチレン］−１，３−
ジシクロプロピル−１，３−　プロパンジオンの製造 ４−シアノベンズアルデヒド３．７８ｇ　および１，３
−ジシクロピロピル−１，３−　プロパンジオン２．２
３ｇ　を用いて実施例１９と同様にして標記の化合物（
融点　１００〜　１０２℃）をえた（収量１．５ｇ）。
【００６７】実施例２５ ３−［（５−ブロモチエニル）　メチレン］−２，４−
ペンタンジオンの製造 ５−ブロモチオフェン−２−　カルボキシアルデヒド５
．７３ｇ　と２，４−ペンタンジオン５．０ｇを２−プ
ロパノール２５ｍｌに加えてえられた溶液に塩化チオニ
ル２．９ｍｌ　を徐々に加えた。この混合物を２０℃で
２時間撹拌し、ついで濃Ｎａ２　ＳＯ４　溶液を加え、
えられた混合物をエーテルで抽出した。減圧下に溶媒を
蒸発させ、結晶性の残渣を冷エーテルで洗浄して標記の
化合物（融点７０〜７４℃）をえた（収量３．９ｇ）。
【００６８】実施例２６ ２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）　メチレン
］−１，３−ジシクロプロピル−１，３−　プロパンジ
オンの製造３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド２
．１５ｍｌおよび１，３−ジシクロプロピル−１，３−
プロパンジオン２．４２ｇ　を用いて実施例１９と同様
にして標記の化合物（融点５６〜５８℃）をえた（収量
　２．７１ｇ）。
【００６９】実施例２７ ２−［（４−カルボキシフェニル）　メチレン］−１，
３−ジシクロプロピル−１，３−　プロパンジオンの製
造４−カルボキシベンズアルデヒド３．０ｇおよび１，
３−ジシクロプロピル−１，３−　プロパンジオン３．
０６ｇ　を用いて実施例１９と同様にして標記の化合物
（融点　１７５〜　１７８℃）をえた（収量１．７ｇ）
。
【００７０】試験例 薬理活性はラットにおける慢性大（結）腸炎モデル、す
なわちＴＮＢ　（２，４，６−トリニトロベンゼンスル
ホン酸）誘発慢性大（結）腸炎を用いて調べた。ラット
のＴＮＢ　誘発慢性大（結）腸炎は、ヒトのＩＢＤ　に
極似していることが判明している動物モデルである。
【００７１】ウィスターラットの結腸腔内にゴム製カテ
ーテルにより非経口的にＴＮＢ２０ｍｇ　を含む５０％
エタノール溶液を投与した。試供化合物をＴＮＢ　投与
１時間前とＴＮＢ　投与２４時間後、４８時間後、７２
時間後および９５時間後に非経口的に腸内投与した。Ｔ
ＮＢ投与９５時間後にラットを解剖し、結腸における潰
瘍と炎症の発生状況を評点した。 各グループの被験動物数は少なくとも８匹である。比較
のため、ＩＢＤ　の治療に臨床的に用いられている５−
ＡＳＡ　についても調べた。結果を表１に示す。
【００７２】なお、表１中の試供化合物はそれぞれつぎ
のとおりである。
【００７３】 番号　　　　　　　　　　　　　　　　試供化合物１：
３−（４−　ヒドロキシフェニル）　メチレン−２，４
−　ペンタンジオン ２：３−（４−　メトキシフェニル）　メチレン−２，
４−　ペンタンジオン ３：３−（３−　ニトロフェニル）　メチレン−２，４
−　ペンタンジオン ４：３−（４−　トリフルオロメチルフェニル）　メチ
レン−２，４−　ペンタンジオン ５：３−（４−　ニトロフェニル）　メチレン−２，４
−　ペンタンジオン ６：３−（２−　ニトロフェニル）　メチレン−２，４
−　ペンタンジオン ７：３−（４−　シアノフェニル）　メチレン−２，４
−　ペンタンジオン ８：３−（３−　シアノフェニル）　メチレン−２，４
−　ペンタンジオン ９：３−［（４−（Ｎ−フェネチル）　カルボキシアミ
ド−　フェニル）メチレン］−２，４−ペンタンジオン
１０：３−［（５−ニトロフリル）　メチレン］−２，
４−ペンタンジオン １１：４−［（４−シアノフェニル）　メチレン］−３
，５−ヘプタンジオン １２：２−［（４−シアノフェニル）　メチレン］−１
，３−ジシクロプロピル−１，３−　プロパンジオン １３：２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）　メ
チレン］−１，３−ジシクロプロピル−１，３−プロパ
ンジオン１４：２−［（４−カルボキシフェニル）　メ
チレン］−１，３−ジシクロプロピル−１，３−　プロ
パンジオンなお、化合物１〜８はＥＰ−Ａ−０３５７４
０３号に記載されている。
【００７４】
【表１】
【００７５】表１から明らかなように結腸の潰瘍や炎症
が顕著に減少しており、本発明の治療剤が５−ＡＳＡ　
に比してより大きな効力を有し、ＩＢＤ　の治療におい
て５−ＡＳＡ　よりも極めて有効であることがわかる。
【００７６】
【発明の効果】本発明の治療剤によれば、特定の置換β
−　ジケトンを有効成分とすることにより、従来の治療
剤に比して極めて有効にＩＢＤ　を予防および治療する
ことができる。

Claims (33)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　式（Ｉ）　： 【化１】 ［式中、ｎは０または１、Ｒ１　およびＲ２　は同じか
    または異なり、いずれもメチル基、エチル基またはシク
    ロプロピル基、Ｒは次式で示される適宜置換されていて
    もよいフェニル基またはヘテロアリール基：【化２】 （式中、Ｘ１　は水素原子、水酸基または適宜アリール
    基で置換されていてもよいアルコキシ基；Ｘ２　および
    Ｘ３　は同じかまたは異なり、いずれも水素原子、ニト
    ロ基、シアノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基
    、ホルミル基、カルボキシル基、アセトアミド基、式：
    Ｒ３　Ｓ（Ｏ）ｍ　（ただし、ｍは０、１または２、Ｒ
    ３　はアルキル基、アリール基またはアラルキル基）で
    示される基または適宜アルキル基、アリール基もしくは
    アラルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；
    Ｙは酸素原子またはイオウ原子；Ｘ４　は水素原子、ニ
    トロ基またはハロゲン原子）である］で示される置換β
    −　ジケトンまたはその薬理学上許容しうる塩もしくは
    エステルを有効成分とする炎症性腸疾患治療剤。
  2. 【請求項２】　　式（Ｉ）　においてＸ１　が水酸基ま
    たはアルコキシ基である請求項１記載の治療剤。
  3. 【請求項３】　　式（Ｉ）　においてＸ２　およびＸ３
    　の１つがニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基
    、カルボキシル基またはアリール置換カルバモイル基で
    ある請求項１記載の治療剤。
  4. 【請求項４】　　式（Ｉ）　で示される化合物が、３−
    （４−ヒドロキシフェニル）メチレン−２，４−　ペン
    タンジオン、３−（４−メトキシフェニル）メチレン−
    ２，４−　ペンタンジオン、３−（３−ニトロフェニル
    ）メチレン−２，４−　ペンタンジオン、３−（４−ニ
    トロフェニル）メチレン−２，４−　ペンタンジオン、
    ３−（２−ニトロフェニル）メチレン−２，４−　ペン
    タンジオン、３−［（４−（Ｎ−フェネチル）カルボキ
    シアミド−　フェニル）メチレン］−２，４−ペンタン
    ジオン、３−［（５−ニトロフリル）　メチレン］−２
    ，４−ペンタンジオン、２−［（４−カルボキシフェニ
    ル）　メチレン］−１，３−ジシクロプロピル−１，３
    −　プロパンジオンまたはそれらの薬理学上許容しうる
    塩もしくはエステルである請求項１、２または３記載の
    治療剤。
  5. 【請求項５】　　式（Ｉ）　で示される化合物が３−（
    ４−トリフルオロメチルフェニル）メチレン−２，４−
    　ペンタンジオンである請求項１または３記載の治療剤
    。
  6. 【請求項６】　　式（Ｉ）　で示される化合物が３−（
    ４−シアノフェニル）メチレン−２，４−　ペンタンジ
    オンである請求項１または３記載の治療剤。
  7. 【請求項７】　　式（Ｉ）　で示される化合物が３−（
    ３−シアノフェニル）メチレン−２，４−　ペンタンジ
    オンである請求項１または３記載の治療剤。
  8. 【請求項８】　　式（Ｉ）　で示される化合物が４−［
    （４−シアノフェニル）メチレン］−３，５−　ヘプタ
    ンジオンである請求項１または３記載の治療剤。
  9. 【請求項９】　　式（Ｉ）　で示される化合物が２−［
    （４−シアノフェニル）メチレン］−１，３−　ジシク
    ロプロピル−１，３−　プロパンジオンである請求項１
    または３記載の治療剤。
  10. 【請求項１０】　　式（Ｉ）　で示される化合物が２−
    ［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチレン］−１
    ，３−ジシクロプロピル−１，３−　プロパンジオンで
    ある請求項１または３記載の治療剤。
  11. 【請求項１１】　　式（ＩＩ）： 【化３】 ［式中、ｎは０または１を表わし；Ｒ５　はメチル基、
    エチル基またはシクロプロピル基を、Ｒ６　はエチル基
    またはシクロプロピル基を、Ｒ４　は式： 【化４】 （式中、Ｘ１　は水素原子、水酸基または適宜アリール
    基で置換されていてもよいアルコキシ基；Ｘ２　および
    Ｘ３　は同じかまたは異なり、いずれも水素原子、ニト
    ロ基、シアノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基
    、ホルミル基、カルボキシル基、アセトアミド基、式：
    Ｒ３　Ｓ（Ｏ）ｍ　（式中、ｍは０、１または２、Ｒ３
    　はアルキル基、アリール基またはアラルキル基）で示
    される基または適宜アルキル基、アリール基もしくはア
    ラルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基）を
    表わすか；あるいはＲ５　およびＲ６　はメチル基を、
    Ｒ４　は式：【化５】 （式中、Ｘ１　、Ｘ２　およびＸ３　は前記と同じ。た
    だし、Ｘ２　またはＸ３　の１つは適宜アルキル基、ア
    リール基またはアラルキル基で置換されていてもよいカ
    ルバモイル基）で示される基を表わす］で示される置換
    β−　ジケトンまたはその薬理学上許容しうる塩もしく
    はエステル。
  12. 【請求項１２】　　式（ＩＩ）においてＸ２　およびＸ
    ３　の１個がシアノ基またはトリフルオロメチル基であ
    る請求項１１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】　　２−［（４−アセトアミドフェニル
    ）　メチレン］−１，３−ジシクロプロピル−１，３−
    　プロパンジオン。
  14. 【請求項１４】　　２−［（４−メトキシフェニル）　
    メチレン］−１，３−ジシクロプロピル−１，３−　プ
    ロパンジオン。
  15. 【請求項１５】　　３−［（４−シアノフェニル）　メ
    チレン］−４−シクロプロピル−２，４−ブタンジオン
    。
  16. 【請求項１６】　　２−［（４−シアノフェニル）　メ
    チレン］−１，３−ジシクロプロピル−１，３−　プロ
    パンジオン。
  17. 【請求項１７】　　２−［（３−トリフルオロメチルフ
    ェニル）　メチレン］−１，３−ジシクロプロピル−１
    ，３−　プロパンジオン。
  18. 【請求項１８】　　２−［（４−カルボキシフェニル）
    　メチレン］−１，３−ジシクロプロピル−１，３−　
    プロパンジオンまたは薬理学的に許容しうる塩またはエ
    ステル。
  19. 【請求項１９】　　４−［（４−ニトロフェニル）　メ
    チレン］−３，５−ヘプタンジオン。
  20. 【請求項２０】　　４−［（３−シアノフェニル）　メ
    チレン］−３，５−ヘプタンジオン。
  21. 【請求項２１】　　４−［（４−シアノフェニル）　メ
    チレン］−３，５−ヘプタンジオン。
  22. 【請求項２２】　　３−［（４−カルボキシアミドフェ
    ニル）　メチレン］−２，４−ペンタンジオン。
  23. 【請求項２３】　　３−［（４−（Ｎ−　フェネチル）
    　カルボキシアミドフェニル）　メチレン］−２，４−
    ペンタンジオン。
  24. 【請求項２４】　　式（ＩＩＩ）　： 【化６】 ［式中、Ｒ７　はメチル基を表わし；ｎは０または１を
    表わし；Ｘ５　は水素原子、水酸基または適宜アリール
    基で置換されていてもよいアルコキシ基を、Ｘ６　は式
    ：Ｒ３　Ｓ（Ｏ）ｐ　（式中、ｐは１または２、Ｒ３　
    はアルキル基、アリール基またはアラルキル基）で示さ
    れる基を、Ｘ７　は水素原子、ニトロ基、シアノ基、ハ
    ロゲン原子、トリフルオロメチル基、ホルミル基、カル
    ボキシル基またはＸ６　で定義した基を表わすか；ある
    いはＸ６　とＸ７　が共にニトロ基または共にシアノ基
    を表わすか；あるいはＸ６　がニトロ基でＸ７　がホル
    ミル基またはハロゲン原子を表わすか；あるいはＸ５　
    が水酸基のときＸ６　はカルボキシル基であってもよい
    か；あるいはｎ＝０でＸ５　がアリール基で置換されて
    いるアルコキシ基またはｎ＝１でＸ５　が水酸基もしく
    は適宜アリール基で置換されていてもよいアルコキシ基
    であるときＸ６　とＸ７　は共に水素原子であってもよ
    い］で示される置換β−　ジケトン（ただし、３−［（
    ２−クロロ−５−　ニトロフェニル）　メチレン］−２
    ，４−ペンタンジオンは除く）またはその薬理学上許容
    しうる塩もしくはエステル。
  25. 【請求項２５】　　３−［（４−フェニルスルホニルフ
    ェニル）　メチレン］−２，４−ペンタンジオン。
  26. 【請求項２６】　　３−［（４−メチルスルホニルフェ
    ニル）　メチレン］−２，４−ペンタンジオン。
  27. 【請求項２７】　　３−［（４−クロロ−３−　ニトロ
    フェニル）メチレン］−２，４−ペンタンジオン。
  28. 【請求項２８】　　３−［（４−ホルミル−３−　ニト
    ロフェニル）　メチレン］−２，４−ペンタンジオン。
  29. 【請求項２９】　　３−［（３，５−ジニトロ−４−　
    ヒドロキシフェニル）　メチレン］−２，４−ペンタン
    ジオンまたはその薬理学上許容しうる塩もしくはエステ
    ル。
  30. 【請求項３０】　　３−［（３，５−ジニトロフェニル
    ）　メチレン］−２，４−ペンタンジオン。
  31. 【請求項３１】　　３−［（３−カルボキシ−４−　ヒ
    ドロキシフェニル）　メチレン］−２，４−ペンタンジ
    オンまたはその薬理学上許容しうる塩もしくはエステル
    。
  32. 【請求項３２】　　３−［（４−（２−　フェニルエト
    キシ）　フェニル）　メチレン］−２，４−ペンタンジ
    オン。
  33. 【請求項３３】　　３−［３−（４−メトキシフェニル
    ）　プロペニレン］−２，４−ペンタンジオン。
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