JPH04257584A - ５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピンおよび該化合物を含有するＨＩＶ感染の予防又は治療用組成物 - Google Patents
５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピンおよび該化合物を含有するＨＩＶ感染の予防又は治療用組成物Info
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- JPH04257584A JPH04257584A JP3211068A JP21106891A JPH04257584A JP H04257584 A JPH04257584 A JP H04257584A JP 3211068 A JP3211068 A JP 3211068A JP 21106891 A JP21106891 A JP 21106891A JP H04257584 A JPH04257584 A JP H04257584A
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- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野及び発明が解決しようとする課題】
本発明は新規な５、１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド〔
３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン及
びこれらの製薬上許容し得る酸付加塩、これらの化合物
の調製方法、これら化合物のＨＩＶ感染の予防または治
療に於ける用途、並びにこれらの化合物を含む製薬組成
物に関する。 【０００２】ヒトの病気、後天性免疫不全症候群（ＡＩ
ＤＳ）はヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）、特にＨＩＶ
−１として知られる菌株に起因する。他のウィルスのよ
うに、ＨＩＶ−１はこれが感染したホスト細胞の生合成
装置を強制的に取除く以外には複製することができない
。ＨＩＶ−１はこの装置にウィルス子孫を作る構造たん
白質を産生させる。これらのたん白質はその感染性ウィ
ルス粒子即ちピリオン内に含まれた遺伝子物質によりコ
ードされる。しかしながら、レトロウィルスであるので
、ＨＩＶの遺伝子物質はホスト細胞のゲノムにおけるよ
うなＤＮＡではなくＲＮＡである。従って、ウィルスＲ
ＮＡは、ホスト細胞が所要のウィルスたん白質を産生す
るためには、先ずＤＮＡに転化し次いでホスト細胞ゲノ
ム中に組み込まれねばならない。ＲＮＡのＤＮＡへの転
化は酵素、即ち、逆転写酵素（ＲＴ）の使用により行な
われ、この酵素は感染性ビリオン内でＲＮＡに沿って含
有されている。逆転写酵素は３つの酵素機能を有し；Ｒ
ＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして、リボヌクレアー
ゼとしておよびＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして
作用する。先ずＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして
作用して、ＲＴはウィルスＲＮＡの単一鎖ＤＮＡコピー
を作る。次に、リボヌクレアーゼとして作用して、ＲＴ
は元のウィルスＲＮＡから丁度産生されたＤＮＡを遊離
し次いで元のＲＮＡを破壊する。最後に、再びＤＮＡ依
存性ＤＮＡポリメラーゼとして作用して、ＲＴは第１の
ＤＮＡストランドを鋳型として使用し第２の相補ＤＮＡ
ストランドを作る。２つのストランドは二重鎖ＤＮＡを
形成し、このＤＮＡはインテグラーゼと称される他の酵
素によりホスト細胞ゲノム中に組み込まれる。 【０００３】ＨＩＶ−１逆転写酵素の酵素機能を抑制す
る化合物は感染細胞中でのＨＩＶ−１の複製を抑制する
であろう。そのような化合物はヒトのＨＩＶ−１感染の
予防または治療に有用である。 【０００４】 【課題を解決するための手段】組成物の態様において、
本発明は式： 【０００５】 【化６】 【０００６】〔式中、Ｚは酸素、硫黄、＝ＮＣＮ、また
は式＝ＮＯＲ９ （式中、Ｒ９ は１〜３個の炭素原子
のアルキルである）の基であり；Ｒ１ は水素、１〜６
個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子及び１〜
３個のフッ素原子のフルオロアルキル、３〜６個の炭素
原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニ
ルもしくはアルキニル、２−ハロ−２−プロペン−１−
イル、モノ−もしくはジ−ハロビニル、アリールもしく
はアリールメチル（そのアリール部分は置換されていな
いかまたはメチル、メトキシもしくはハロゲンで置換さ
れたフェニル、チエニルまたはフラニルである）、２〜
４個の炭素原子のアルカノイル、アミノエチル、モノ−
もしくはジ−アルキルアミノエチル（夫々のアルキル部
分は１〜２個の炭素原子を含む）、２〜４個の炭素原子
のアルキルオキシアルキルもしくはアルキルチオアルキ
ル、アルキルオキシカルボニル（そのアルキル部分は１
〜４個の炭素原子を含む）、アルケニルオキシ−もしく
はアルキニルオキシカルボニル（夫々のアルケニルもし
くはアルキニル部分は２〜４個の炭素原子を含む）、ヒ
ドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキルオキシ、アミ
ノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ（夫々のアルキ
ル部分は１〜４個の炭素原子を含む）、アミノカルボニ
ルメチル、またはシアノアルキル（そのアルキル部分は
１〜４個の炭素原子を含む）であり； 【０００７】Ｒ２ は水素（Ｒ１ が水素ではないこと
を条件とする）、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜
６個の炭素原子及び１〜３のフッ素原子のフルオロアル
キル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、オキセタ
ニル、チエタニル、テトラヒドロフラニルもしくはテト
ラヒドロチエニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルも
しくはアルキニル、２〜５個の炭素原子のアルキルオキ
シアルキルもしくはアルキルチオアルキル、２〜５個の
炭素原子のアルカノイル、シアノ、２〜６個の炭素原子
のヒドロキシアルキル、アリールもしくはアリールメチ
ル（そのアリール部分は置換されていないかまたは１〜
３個の炭素原子のアルキルもしくはアルキルオキシ、ヒ
ドロキシルまたはハロゲンで置換されたフェニル、チエ
ニルまたはフラニルである）、またはアルキルオキシカ
ルボニルメチル（そのアルキル部分は１〜５個の炭素原
子を含む）であり；且つ 【０００８】Ｒ３ 、Ｒ４ 及びＲ５ の一つは１〜６
個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロ
アルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニルもしくはア
ルキニル、トリハロメチル、１〜６個の炭素原子のヒド
ロキシアルキル、２〜５個の炭素原子のアルキルオキシ
アルキルもしくはアルキルチオアルキル、アルキルオキ
シカルボニルアルキル（そのアルキル部分は夫々１〜２
個の炭素原子を含む）、ヒドロキシル、１〜５個の炭素
原子のアルキルオキシもしくはアルキルチオ、２〜４個
の炭素原子のヒドロキシアルキルオキシ、２〜４個の炭
素原子のアルカノイルオキシ、１〜４個の炭素原子のア
ルキルスルフィニルもしくはアルキルスルホニル、２〜
６個の炭素原子のアルカノイル、アルキルオキシカルボ
ニル（そのアルキル部分は１〜３個の炭素原子を含む）
、モノ−もしくはジ−アルキルアミノカルボニル（夫々
のアルキル部分は１〜３個の炭素原子を含む）、１〜４
個の炭素原子のアミノアルキル、モノ−もしくはジ−ア
ルキルアミノアルキル（夫々のアルキル部分は１〜３個
の炭素原子を含む）、アリールもしくはアリールメチル
（そのアリール部分は置換されていないかまたは１〜３
個のアルキルもしくはアルキルオキシ、ヒドロキシルま
たはハロゲンで置換されたフェニル、チエニルまたはフ
ラニルである）、式−ＮＲ１０Ｒ１１ の基、ハロゲン
、シアノ、ニトロ、アジドまたはカルボニルであり、そ
の他の二つの置換基は水素、メチルまたはクロロであり
；または【０００９】Ｒ３ 、Ｒ４ 及びＲ５ の二つ
は独立に１〜２個の炭素原子のアルキルもしくはヒドロ
キシアルキル、トリハロメチル、１〜２個の炭素原子の
アルキルオキシもしくはアルキルチオ、ハロゲンまたは
式−ＮＲ１０Ｒ１１ の基であり、残りの置換基は水素
またはメチルであり；またはＲ３ 、Ｒ４ 及びＲ５
は夫々水素であり；Ｒ６ 、Ｒ７ 及びＲ８ の一つは
１〜４個の炭素原子のアルキル、２〜４個のアルケニル
もしくはアルキニル、トリハロメチル、１〜４個の炭素
原子のヒドロキシアルキル、２〜４個の炭素原子のアル
キルオキシアルキルもしくはアルキルチオアルキル、ア
ルキルオキシカルボニルアルキル（そのアルキル部分は
夫々１〜２個の炭素原子を含む）、ヒドロキシル、１〜
４個の炭素原子のアルキルオキシもしくはアルキルチオ
、２〜４個の炭素原子のヒドロキシアルキルオキシ、２
〜４個の炭素原子のアルカノイルオキシ、１〜４個の炭
素原子のアルキルスルフィニルもしくはアルキルスルホ
ニル、２〜６個の炭素原子のアルカノイル、アルコキシ
カルボニル（そのアルキル部分は１〜３個の炭素原子を
含む）、１〜４個の炭素原子のアミノアルキル、モノ−
もしくはジ−アルキルアミノアルキル（夫々のアルキル
部分は１〜２個の炭素原子を含む）、式−ＮＲ１２Ｒ１
３ の基、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジドまたはカ
ルボキシルであり、その他の二つの置換基は水素であり
；または、 【００１０】Ｒ６ 、Ｒ７ 及びＲ８ の二つは独立に
１〜２個の炭素原子のアルキル、トリハロメチル、１〜
２個の炭素原子のアルキルオキシもしくはアルキルチオ
、ハロゲンまたは式−ＮＲ１２Ｒ１３ の基であり、残
りの置換基は水素であり；または、Ｒ６、Ｒ７ 及びＲ
８ は夫々水素であり；且つ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２
及びＲ１３は夫々独立に水素、１〜４個の炭素原子のア
ルキル、２〜４個の炭素原子のアルケニルメチルもしく
はアルキニルメチル、アリールもしくはアリールメチル
（そのアリール部分は置換されていないかまたはメチル
、メトキシもしくはハロゲンで置換されたフェニル、チ
エニルまたはフラニルである）、２〜４個の炭素原子の
モノ−もしくはジヒドロキシアルキルメチル、１〜３個
の炭素原子のアルキルオキシ、ヒドロキシ、３〜４個の
炭素原子のアルキルオキシエチルもしくはアルキルチオ
エチル、１〜４個の炭素原子のアミノアルキルメチル、
モノ−もしくはジアルキルアミノアルキルメチル（夫々
のアルキル部分は１または２個の炭素原子を含む）、ま
たは１〜４個の炭素原子のアルカノイルであり；または
、 【００１１】Ｒ１０とＲ１１、及びＲ１２とＲ１３は、
それらの間の窒素原子と一緒に、夫々独立にアゼチジン
−１−イルまたは飽和もしくは不飽和であり、必要によ
り更に一つのハロゲン原子（Ｏ、ＳまたはＮから選ばれ
てもよい）を含み、または必要により炭素原子に代えて
式＝ＮＲ１４（式中、Ｒ１４は水素または１〜２個の炭
素原子のアルキルである）を含み、且つその環が必要に
より独立にヒドロキシメチル、アミノメチル、１〜４個
のメチル基及び１〜２個のヒドロキシ基で置換されてい
る５、６もしくは７員の環を形成し；但し、 ａ） Ｚが酸素または硫黄であり、 ｂ） Ｒ２ が水素、１〜５個の炭素原子のアルキル
、２〜５個のアルケニルもしくはアルキニル、２〜４個
の炭素原子のアルコキシアルキルもしくはアルキルチオ
アルキル、２〜４個の炭素原子のアルカノイル、２〜５
個の炭素原子のヒドロキシアルキル、フェニル（必要に
より１〜３個の炭素原子のアルキルもしくはアルコキシ
、ヒドロキシルまたはハロゲンで置換されている）、ま
たはアルコキシカルボニルメチル（そのアルキル部分は
１〜５個の炭素原子を含む）であり、 ｃ）ｉ） Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｒ５ 、Ｒ６ 、Ｒ７
及びＲ８ が夫々水素であり、または ｉｉ） Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｒ５ 、Ｒ６ 、Ｒ７ 及び
Ｒ８ の一つが１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４
個の炭素原子のヒドロキシアルキル、アルキルオキシカ
ルボニルアルキル（そのアルキル部分は夫々１または２
個の炭素原子を含む）、ヒドロキシル、１〜４個の炭素
原子のアルコキシもしくはアルキルチオ、４個までの炭
素原子のアルカノイルオキシ、４個までの炭素原子のア
ルカノイル、アミノ、４個までの炭素原子のアミノアル
キル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキル（夫
々のアルキル部分は１〜２個の炭素原子を含む）、ハロ
ゲン、シアノ、ニトロ、アジド、またはカルボキシルで
あり、且つＲ３ 、Ｒ４ 、Ｒ５ 、Ｒ６ 、Ｒ７ 及
びＲ８ の残りの五つが夫々水素であり、または 【００１２】ｉｉｉ） Ｒ３ 、Ｒ４ 及びＲ５ が
夫々独立に水素または１〜個の炭素原子のアルキルであ
り（但し、少なくとも一つは水素である）、またはＲ３
、Ｒ４ 及びＲ５ の一つがブチルであり残りの二つ
が水素であり、且つＲ６ 、Ｒ７ 及びＲ８ が夫々独
立に水素または１〜３個の炭素原子のアルキルであり（
但し、少なくとも一つは水素である）、またはＲ６ 、
Ｒ７ 及びＲ８ の一つがブチルてあり残りの二つが水
素である場合には、Ｒ１ は水素、１〜５個の炭素原子
のアルキル、３〜５個の炭素原子のアルケニルもしくは
アルキニル、２−ハロ−２−プロペン−１−イル、アリ
ールメチル（そのアリール部分は置換されていないかま
たはメチル、メトキシもしくはハロゲンで置換されたフ
ェニル、チエニルまたはフラニルである）、２または３
個の炭素原子を含むアルカノイル、２〜４個の炭素原子
のアルコキシアルキルもしくはアルキルチオアルキルで
あり得ない〕の５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド〔
３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン；
または 【００１３】式Ｉの化合物であって下記の条件を満すも
の〔式中、Ｚは酸素であり且つ ｉ） Ｒ１ はメチルであり、Ｒ２ はエチルであり
、且つＲ７ はアジド、アミノまたはニトロであり且つ
Ｒ３ 〜Ｒ６ 及びＲ８ は水素であり、またはＲ３
はエチルアミノまたはジエチルアミノであり且つＲ４
〜Ｒ８ は水素であり、またはＲ６ 及びＲ８ はメチ
ルであり且つＲ３ 〜Ｒ５ 及びＲ７ は水素であり、
またはＲ３ 及びＲ４ はメチルであり且つＲ５ 〜Ｒ
８ は水素であり、またはＲ５ がメチルであり且つＲ
３ 、Ｒ４ 、Ｒ６ 、Ｒ７ 及びＲ８ が水素であり
、または ｉｉ） Ｒ１ はメチルであり、Ｒ２ はエチル、ｔ−
ブチル、ｓ−ブチルまたはイソプロピルであり且つＲ３
〜Ｒ８ は水素であり、または ｉｉｉ） Ｒ１ 及びＲ２ はメトキシメチルであり
、Ｒ５ はメチルであり且つＲ３ 、Ｒ４ 及びＲ６
、Ｒ７ 及びＲ８ は水素であり、または 【００１４】ｉｖ） Ｒ１ は水素であり、Ｒ２ はエ
チルであり且つＲ３ 〜Ｒ８ は水素である〕又は、式
Ｉの化合物であって、式中Ｚがイオウであり、かつ（ａ
）Ｒ２ がエチル、Ｒ３ とＲ５ がメチル、Ｒ１ 、
Ｒ４ 、Ｒ６ 〜Ｒ８ が水素であるか、又は（ｂ）Ｒ
１ がメチル、Ｒ２ がエチル、Ｒ３ がメトキシ、Ｒ
４ 〜Ｒ８ が水素である化合物を含む。 【００１５】本発明の下位概念的特徴は、Ｚが酸素、硫
黄または式＝ＮＯＲ９ の基（式中、Ｒ９ は１〜２個
の炭素原子のアルキルである）であり；Ｒ１ が水素、
１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子の
フルオロアルキル、シクロプロピル、３〜４個の炭素原
子のアルケニルメチルもしくはアルキニルメチル、２−
ハロ−２−プロペン−１−イル、２〜３個の炭素原子の
アルカノイル、２〜３個の炭素原子のアルキルオキシア
ルキルもしくはアルキルチオアルキル、またはシアノア
ルキル（そのアルキル部分は１〜３個の炭素原子を含む
）であり；Ｒ２ は水素（Ｒ１ が水素ではないことを
条件とする）、１〜５個の炭素原子のアルキル、１〜５
個の炭素原子のフルオロアルキル、３〜５個の炭素原子
のシクロアルキル、オキセタニル、チエタニル、３〜５
個の炭素原子のアルケニルメチルもしくはアルキニルメ
チル、２〜４個の炭素原子のアルキルオキシアルキルも
しくはアルキルチオアルキル、２〜４個の炭素原子のア
ルカノイル、２〜５個の炭素原子のヒドロキシアルキル
、アリールもしくはアリールメチル（そのアリール部分
は置換されていないかまたは１〜３個の炭素原子のアル
キルもしくはアルキルオキシ、ヒドロキシルまたはハロ
ゲンで置換されたフェニル、チエニルまたはフラニルで
ある）、またはアルキルオキシカルボニルメチル（その
アルキル部分は１〜４個の炭素原子を含む）であり；【
００１６】Ｒ３ 、Ｒ４ 及びＲ５ の一つが１〜４個
の炭素原子のアルキル、２〜４個の炭素原子のアルケニ
ルもしくはアルキニル、トリハロメチル、１〜４個の炭
素原子のヒドロキシアルキル、２〜４個の炭素原子のア
ルキルオキシアルキルもしくはアルキルチオアルキル、
アルキルオキシカルボニルアルキル（そのアルキル部分
は夫々１〜２個の炭素原子を含む）、ヒドロキシル、１
〜３個の炭素原子のアルキルオキシもしくはアルキルチ
オ、２〜３個の炭素原子のヒドロキシアルキルオキシ、
２〜３個の炭素原子のアルカノイルオキシ、１〜３個の
炭素原子のアルキルスルフィニルもしくはアルキルスル
ホニル、２〜４個の炭素原子のアルカノイル、アルキル
オキシカルボニル（そのアルキル部分は１〜２個の炭素
原子を含む）、１〜３個の炭素原子のアミノアルキル、
モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキル（夫々のア
ルキル部分は１〜２個の炭素原子を含む）、アミノ、モ
ノ−もしくはジ−アルキルアミノ（夫々のアルキル部分
は１〜４個の炭素原子を含む）、アセチジン−１−イル
、ピロール−１−イル、ピロリン−１−イル、ピロリジ
ン−１−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾリン−１
−イル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾール−１−
イル、イミダゾリン−１−イル、イミダゾリジン−１−
イル、テトラヒドロピリジン−１−イル、ピペリジン−
１−イル、モルホリン−１−イル、（４−メチル）ピペ
ラジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、Ｎ，Ｎ−ビ
ス（２−ヒドロキシエチル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（２
−メトキシエチル）アミノ、またはハロゲンであり、そ
の他の二つの置換基が水素、メチルまたはクロロであり
；または、 【００１７】Ｒ３ 、Ｒ４ 及びＲ５ の二つが独立に
１〜２個の炭素原子のアルキル、１〜２個の炭素原子の
アルキルオキシもしくはアルキルチオ、アミノ、モノ−
もしくはジ−アルキルアミノ（夫々のアルキル部分は１
〜３個の炭素原子を含む）、アゼチジン−１−イル、ピ
ロール−１−イル、ピロリン−１−イル、ピロリジン−
１−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾリン−１−イ
ル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾール−１−イル
、イミダゾリン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル
、テトラヒドロピリジン−１−イル、ピペリジン−１−
イル、モルホリン−１−イル、（４−メチル）ピペラジ
ン−１−イル、ピペラジン−１−イル、Ｎ，Ｎ−ビス（
２−ヒドロキシエチル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（２−メ
トキシエチル）アミノ、またはハロゲンであり、残りの
置換基が水素、メチルまたはクロロであり；または、【
００１８】Ｒ３ 、Ｒ４ 及びＲ５ が夫々水素であり
；Ｒ６ 、Ｒ７ およびＲ８ の一つが１〜２個の炭素
原子のアルキル、ビニル、トリフルオロメチル、１〜２
個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、１
〜２個の炭素原子のアルキルオキシもしくはアルキルチ
オ、２〜３個の炭素原子のヒドロキシアルキルオキシ、
２〜３個の炭素原子のアルカノイルオキシ、アミノ、モ
ノ−もしくはジ−アルキルアミノ（夫々のアルキル部分
は１〜２個の炭素原子を含む）、アゼチジン−１−イル
、ピロール−１−イル、ピロリン−１−イル、ピロリジ
ン−１−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾリン−１
−イル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾール−１−
イル、イミダゾリン−１−イル、イミダゾリジン−１−
イル、テトラヒドロピリジン−１−イル、ピペリジン−
１−イル、モルホリン−１−イル、（４−メチル）ピペ
ラジン−１−イン、ピペラジン−１−イル、Ｎ，Ｎ−ビ
ス（２−ヒドロキシエチル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（２
−メトキシエチル）アミノ、またはハロゲンであり、そ
の他の二つの置換基が水素であり；またはＲ６ 、Ｒ７
及びＲ８ が夫々水素である；式Ｉの化合物を含む。 【００１９】本発明の特別な下位概念的特徴は、Ｚが酸
素または硫黄であり；Ｒ１ が水素、１〜３個の炭素原
子のアルキルまたはアリルであり；Ｒ２ が２〜３個の
炭素原子のアルキル、または３〜４個の炭素原子のシク
ロアルキルであり；Ｒ３ が水素、メチル、１〜３個の
炭素原子のアルキルオキシもしくはアルキルチオ、クロ
ロ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ（夫々
のアルキル部分は１〜３個の炭素原子を含む）、アリル
アミノ、アゼチジン−１−イル、ピロール−１−イル、
ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピラゾー
ル−１−イル、ピラゾリン−１−イル、ピラゾリジン−
１−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾリン−１
−イル、イミダゾリジン−１−イル、テトラヒドロピリ
ジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−
１−イル、（４−メチル）ピペラジン−１−イル、ピペ
ラジン−１−イル、またはＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキ
シエチル）アミノであり；Ｒ４が水素、メチルまたはク
ロロであり；Ｒ５ が水素、メチル、エチル、クロロ、
またはトリフルオロメチルであり；Ｒ６ 及びＲ８ が
水素であり；且つ、Ｒ７ が水素またはアミノである；
式Ｉの化合物を含む。 【００２０】本発明の更に特別な下位概念的特徴は、Ｚ
が酸素または硫黄であり；Ｒ１ が水素、１〜３個の炭
素原子のアルキルまたはアリルであり；Ｒ２ が２〜３
個の炭素原子のアルキル、または３〜４個の炭素原子の
シクロアルキルであり； 【００２１】Ｒ３ が水素、メチル、クロロ、メトキシ
、エトキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミ
ノ（夫々のアルキル部分は１〜２個の炭素原子を含む）
、アリルアミノ、アリルメチルアミノ、ピロリン−１−
イル、ピロリジン−１−イル、テトラヒドロピリジン−
１−イル、ピペリジン−１−イルまたはモルホリン−１
−イルであり；Ｒ４ が水素であり；Ｒ５ が水素、メ
チル、エチル、クロロ、またはトリフルオロメチルであ
り；Ｒ６ 及びＲ８ が水素であり；且つＲ７ が水素
またはアミノである；式Ｉの化合物を含む。 【００２２】好ましい式Ｉの化合物は、５，１１−ジヒ
ドロ−１１−エチル−４−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３
，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６
−オン； １１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチ
ル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔
１，４〕ジアゼピン−６−オンまたは−チオン；５，１
１−ジヒドロ−１１−エチル−２，４−ジメチル−６Ｈ
−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン−６−チオン； １１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−２，４−
ジメチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンまたは−チオン；
２−クロロ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−４−
メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ
〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンまたは−チオン；２
−クロロ−１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ
−４−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３
′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンまたは−チオ
ン； ５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−メトキシ−４
−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンまたは−チオン；
【００２３】１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒド
ロ−２−メトキシ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，
２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−
オンまたは−チオン； ８−アミノ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−
メトキシ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：
２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンまた
は−チオン； ８−アミノ−１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒド
ロ−２−メトキシ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，
２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−
オンまたは−チオン； ５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−メトキシ−５
−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−チオン；１１−シクロ
プロピル−５，１１−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メ
チル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−６−オンまたは−チオン； 【００２４】５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−４−
メチル−２−（Ｎ−ピロリジノ）−６Ｈ−ジピリド〔３
，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６
−オンまたは−チオン； １１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチ
ル−２−（Ｎ−ピロリジノ）−６Ｈ−ジピリド〔３，２
−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オ
ンまたは−チオン； ５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチル−２−
（Ｎ−ピロリジノ）−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２
′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンまたは
−チオン； １１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−５−メチ
ル−２−（Ｎ−ピロリジノ）−６Ｈ−ジピリド〔３，２
−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オ
ンまたは−チオン； ５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−４−メチル−２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６Ｈ−ジピリド〔３，２
−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オ
ンまたは−チオン； １１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチ
ル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６Ｈ−ジピリド
〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン
−６−オンまたは−チオン； ８−アミノ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−４−
メチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６Ｈ−ジピ
リド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−６−オンまたは−チオン；及び ８−アミノ−１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒド
ロ−４−メチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６
Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４
〕ジアゼピン−６−オンまたは−チオン；である。 【００２５】式Ｉの化合物及びそれらの塩の合成式Ｉの
化合物及びそれらの塩は既知の方法またはその明らかな
変法により調製し得る。下記の方法Ａ〜Ｈはこれらの化
合物の調製方法の例示である。 方法Ａ 【００２６】 【化７】 【００２７】（式中、Ｒ１ およびＲ３ 〜Ｒ８ は前
述したとおりであり、Ｒ２′は水素を除いてＲ２ と同
じ意味を有する）の化合物は、一般式ＩＩ： 【００２８】 【化８】 【００２９】（式中、Ｒ１ 、Ｒ３ 〜Ｒ８ およびＲ
２′は式Ｉａにおいて述べたのと同じ意味を有し、Ｈａ
ｌはフッ素、塩素、臭素または沃素を示す）のカルボン
酸アミドを環化させることによって得ることができる。 この方法の別法（これはＲ６ 、Ｒ７ 、またはＲ８
、特にＲ７ がニトロの如き電化吸引基である式Ｉａの
化合物を調製するのに使用されることが好ましい）は、
式ＩＩａ【００３０】 【化９】 【００３１】（式中、Ｒ３ 〜Ｒ８ は上記のとおりで
あり、Ｒ２′は水素を除いてＲ２ と同じ意味を有し、
且つＨａｌはフッ素、塩素、臭素または沃素を表わす）
のカルボン酸アミドを環化することを伴なう。環化は０
℃と反応温度の沸点の間の温度に於ける式ＩＩまたはＩ
Ｉａの化合物からそれらのアルカリ金属塩への変換及び
その後の縮合により行なわれることが都合がよい。 【００３２】一般式ＩＩまたはＩＩａの出発化合物にお
いて、Ｒ１ が水素と異なる場合、金属塩化（ｍｅｔａ
ｌｌａｔｉｏｎ）には少なくとも１モルの金属塩化剤を
必要とする。一方、Ｒ１ が水素である場合には、少な
くとも２モルの金属塩化剤を使用すべきである。金属塩
化には、リチウム、ナトリウムおよびカリウムの各水素
化物、またはｎ−ブチルリチウムのようなリチウムアル
キル類の使用が好ましい。 【００３３】環化反応は不活性溶媒、例えば、テトラヒ
ドロフラン、１，４−ジオキサン、グリコールジメチル
エーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ト
リエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホル
ムアミド、ベンゼンまたはアニソール中で通常行う。環
化はまた一般式ＩＩまたはＩＩａのカルボン酸アミドを
双極性非プロトン溶媒中、好ましくはスルホランまたは
ジメチルスルホン中で加熱することによっても行い得る
。触媒量の強酸、例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リ
ン酸、ポリリン酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエ
ンスルホン酸を使用できることが証明されている。必要
な反応温度は通常１１０〜２２０℃である。 【００３４】方法Ｂ 一般式Ｉｂ： 【００３５】 【化１０】 【００３６】（式中、Ｒ１ およびＲ３ 〜Ｒ８ は前
述したとおりであり、Ａｒ は、例えば、フェニルまた
は４−メトキシフェニル基であり得る）の化合物のアリ
ールメチル基の加水分解開裂によって調製できる。加水
分解は−２０〜＋１５０℃の温度で強酸またはルイス酸
によって行う。そのような酸は硫酸、メタンスルホン酸
、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、
リン酸またはポリリン酸であり得る。リン酸またはポリ
リン酸を使用するときには、ベンゼン、トルエン、フェ
ノール、アニソールまたはベラトロールのような溶媒の
添加が有利であることがわかった。 【００３７】塩化または臭化アルミニウムのようなルイ
ス酸を用いてアリールメチル基を除去する場合、芳香族
炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、アニソール、
またはこれらとジクロロメタンとの混合物のような溶媒
が適する。方法Ｂが、Ｒ１ およびＲ３ 〜Ｒ８ のう
ちのいずれかが容易に加水分解し得る置換基である場合
、例えば、Ｒ１ がアルカノイルであるかあるいはＲ３
〜Ｒ８ のいずれかがアルカノイルアミノまたはアル
コキシカルボニルである場合には、好ましいものではな
いことは当業者にとって明らかであろう。Ｒ１ がアル
カノイルであるかＲ３ 〜Ｒ８ のいずれかがアルコキ
シカルボニルである場合、例えば、前述の方法Ａを用い
るのが好ましく；Ｒ１ が水素である場合、２当量の塩
基を使用すべきである。Ｒ３ 〜Ｒ８ のいずれかがア
ルカノイルアミノである場合、例えば、加水分解（およ
びその後のアシル化）を相応するニトロ誘導体上で行い
、次いで、そのニトロ部分をアミンに還元しその後アシ
ル化して所望の生成物を得ることが好ましい。 【００３８】方法Ｃ 【００３９】 【化１１】 【００４０】（式中、Ｒ１′は水素を除いてＲ１ と同
じ意味を有し、Ｒ２ 〜Ｒ８ は前述したとおりである
）の化合物は、式ＩＶ： 【００４１】 【化１２】 【００４２】（式中、Ｒ２ 〜Ｒ８ は前述のとおりで
ある）の５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド〔３，２
−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オ
ンを相応する５−アルカリまたはアルカリ土類金属化合
物に転化し、次いで、得られたアルカリ金属化合物を式
Ｖ： Ｒ１ ′Ｘ
（Ｖ）（式中、Ｒ１′は式Ｉｃの
場合と同じ意味を有し、Ｘは反応性エステル基、ハロゲ
ン原子、基 ＯＳＯ２ＯＲ１′、メタンスルホニロキシ
またはエタンスルホニロキシ基、または芳香族スルホニ
ロキシ基である）の化合物と反応させることによって得
ることができる。一般式ＩＶの化合物を第一段階でその
相応するアルカリ金属塩に転化させる代りに、式ＩＶの
化合物のアルキル化をトリエチルアミン、ジアザビシク
ロウンデセンまたは４−（ジメチルアミノ）ピリジンの
ようなアミノの存在下または炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムまたは重炭酸ナトリウムのようなアルカリ炭酸塩ま
たは重炭酸塩の存在下での式Ｖの化合物との反応によっ
て行い得る。 【００４３】一般式ＩＶの化合物の相応するアルカリ金
属またはアルカリ土類金属化合物への転化は式ＩＶの化
合物を水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化ナトリ
ウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属または
アルカリ土類金属水酸化物；ナトリウムメトキシドまた
はカリウムｔｅｒｔ．−ブトキシドのようなアルカリ金
属アルコレート；ナトリウムアミドまたはカリウムアミ
ドのようなアルカリ金属アミド；または水素化ナトリウ
ムまたは水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物
と反応させることによって行い得る。反応は好ましくは
適当な有機溶媒の存在下に昇温下に行う。ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン
またはグリコールジメチルエーテルのような不活性有機
溶媒がアルカリ金属水素化物を金属塩化剤として使用す
る場合には好ましく、アルカリまたはアルカリ土類金属
水酸化物を使用する場合には、メタノールまたはテトラ
ヒドロフランのような有機溶媒との水性混合物も使用で
きる。 かくして得られたアルカリまたはアルカリ土類金属置換
５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２
′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンから一
般式Ｉｃの化合物への転化のためには、アルカリまたは
アルカリ土類化合物の溶液または懸濁液を直接、即ち、
単離することなしに、式Ｖの化合物と−２０℃または溶
媒または反応媒体のいずれか低い方の沸点までの昇温下
で反応させる。置換は、１当量の塩基と１当量の式Ｖの
化合物を使用したと仮定して、式ＩＶの出発物質中のＲ
２ が水素原子であってもジヒドロジピリドジアゼピン
の５位置の窒素原子で殆んど全面的に起る。 【００４４】式Ｉｃの化合物中での求核性置換基の存在
は１１−位の窒素以外の求核性でなく所定の基を与える
ように誘導し得る置換基を有する式Ｉｃの中間体の使用
を必要とし得ることとは当業者にとっては明らかであろ
う。例えば、Ｒ３ 〜Ｒ８ のいずれかでのアミノまた
はモノアルキルアミノ置換基は好ましくはＲ３ 〜Ｒ８
のいずれかでニトロ基を有する式Ｉｃの中間体をアル
キル化またはアシル化し次いでこのニトロ基を還元し、
適切であれば、アルキル化して最終生成物を得ることに
よって得られる。 【００４５】方法Ｄ 【００４６】 【化１３】 【００４７】（式中、Ｚは酸素でありＲ１ 〜Ｒ８ は
上記の基を表わす）の化合物は一般式Ｉｂの５，１１−
ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−
ｅ〕ジアゼピン−６−オンを一般式ＶＩａの相応する金
属塩または式ＶＩｂの化合物（式Ｉｂの化合物のＲ１
が水素である場合）、即ち、 【００４８】 【化１４】 【００４９】（式中、Ｍはリチウム、ナトリウム、カリ
ウム、ルビジウムまたはセシウムのようなアルカリ金属
を示すか、あるいはＭは基Ｍｇ Ｈａｌ＋を示し、Ｈａ
ｌは塩素、臭素または沃素原子である）に転化し、次い
で、式ＶＩＩ Ｒ２ Ｘ
ＶＩＩ（式中、Ｒ２ およびＸは前述したとおりで
ある）の化合物でアルキル化することによって調製でき
る。 【００５０】一般式Ｉｂの化合物の式ＶＩａおよびＶＩ
ｂの相応するアルカリ金属化合物への転化は式Ｉｂの化
合物を必要に応じてのテトラメチルエチレンジアミンの
存在下のアルキルリチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウ
ムまたはｔ−ブチルリチウム）、リチウムジアルキルア
ミド（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウ
ムジシクロヘキシルアミドおよびリチウムイソプロピル
シクロヘキシルアミド）、アリールリチウム（例えば、
フェニルリチウム）、アルカリ金属水酸化物（例えば、
水酸化リチウム、ナトリウムまたはカリウム）、アルカ
リ金属水酸化物（例えば、水素化ナトリウムまたはカリ
ウム）またはアルカリ金属アミド（例えば、ナトリウム
またはカリウムアミド）、またはグリニャール試薬（例
えば、沃化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウ
ムまたは臭化フェニルマグネシウム）と反応させること
によって行い得る。１当量の塩基を式ＶＩａ化合物の調
製に必要とし、また、２当量の塩基を式ＶＩｂの化合物
の調製に必要とする。金属塩化は便利には不活性有機溶
媒中で−７８℃から当該反応混合物の沸点の間の温度で
行う。 アルキルリチウム、アリールリチウム、リチウムジアル
キルアミドまたはグリニャール試薬を金属塩化に使用す
る場合、好ましい溶媒は必要に応じてのヘキサンまたは
ベンゼンのような脂肪族または芳香族炭化水素との混合
物中でのテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたは
ジオキサンのようなエーテルであり、操作は−２０〜＋
８０℃の温度で行う。金属塩化をアルカリ金属水素化物
およびアルカリ金属アミドで行う場合、上述の溶媒以外
に、キシレン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミドおよびジメチルスルホキシドを使用すること
もでき、また、アルカリ金属水酸化物を用いる場合には
、エタノール、メタノールのようなアルコール、および
アセトンのような脂肪族ケトン、並びにこれら溶媒と水
の混合物も使用できる。 【００５１】かくして得られたアルカリ金属塩から式Ｉ
の化合物への転化のためには、アルカリ金属化合物の溶
液または懸濁液を直接、即ち、反応生成物を単離するこ
となしに式ＶＩＩ の化合物と−２０℃と反応混合物の
沸点の間の温度好ましくは室温で反応させる。式Ｉの化
合物中の求核性置換基の存在は１１−位窒素以外の求核
性でなく所要の基を与えるよう誘導し得る置換基を有す
る式Ｉｃの中間体の使用を必要とする。例えば、Ｒ３
〜Ｒ８ のいずれかでのアミノまたはモノアルキルアミ
ノ置換基は好ましくはＲ３ 〜Ｒ８ のいずれかでニト
ロ基を有する式Ｉｃの中間体をアルキル化またはアシル
化し次いでそのニトロ基を還元し、適切ならば、アルキ
ル化して最終生成物を得ることによって得られる。 【００５２】方法Ａ〜Ｄの出発物質 出発物質として使用する一般式ＩＩのカルボン酸アミド
は、例えば、一般式ＶＩＩＩ： 【００５３】 【化１５】 【００５４】（式中、Ｒ１ 〜Ｒ８ およびＨａｌは前
記で定義したとおりである）の２−クロロ−ニコチン酸
アミドの一般式ＩＸ： Ｈ２ Ｎ−Ｒ２ ′
（ＩＸ）（式中、Ｒ２′は前記で
定義したとおりである）の第１級アミンによるアミノ化
により得られる。反応はまたトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリン、炭酸ナトリウムおよびカリウムの
ような無機または有機補助塩基の存在下で行い得る。反
応は溶媒の使用なしでも行い得るが、不活性有機溶媒を
０℃〜１７５℃の温度、好ましくは還流温度で用いるこ
とが幾つかの利点を有する。使用できる適当な不活性溶
媒には、過剰量の一般式ＩＸの第一級アミン；テトラヒ
ドロフラン、１，４−ジオキサン、グリコールジメチル
エーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルのよ
うな開放鎖または環状エーテル；ベンゼン、トルエン、
キシレン、クロロベンゼンまたはピリジンのような芳香
族炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノー
ルのようなアルコール；ジメチルホルムアミドのような
双極性非プロトン溶液；１，３−ジメチル−２−イミダ
リジノン、１，３−ジメチル−テトラヒドロ−２（１Ｈ
）−ピリミジノンおよびスルホランがある。 【００５５】式ＩＩａのカルボン酸アミドは、公知の反
応条件下の適当に置換された２−クロロニコチン酸クロ
リドと適当に置換された３−アミノ−２−（アルキルア
ミノ）ピリジンとの縮合により調製し得る。Ｒ１ が水
素と異なる一般式ＶＩＩＩの出発物質は、一般式Ｘ：【
００５６】 【化１６】 【００５７】の２−クロロニコチン酸アミドから、一般
式Ｖのアルキル化剤と、例えば、トリエチルアミン、ジ
アザビシクロウンデセン、４−（ジメチルアミノ）ピリ
ジンのようなアミン類；水酸化ナトリウム、水酸化カル
シウム、水酸化カルシウムのようなアルカリまたはアル
カリ土類金属水酸化物；または炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムまたは炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭
酸塩またはアルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩の
プロトン受容体の存在下で反応させることにより調製し
得る。 【００５８】一般式Ｘの２−クロロニコチン酸アミドは
適当に置換された２−クロロニコチン酸クロリドと適当
に置換された３−アミノ−２−ハロゲン−ピリジンとの
公知の反応条件下での縮合により調製できる。他の出発
物質はすべて文献公知であり、購入し得、あるいは文献
公知の手順により得ることができる。 【００５９】方法Ｅ 方法Ｅにおいては、Ｚが硫黄である式Ｉの化合物は、Ｚ
が酸素である式Ｉの化合物を２，４−ビス（４−メトキ
シフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタ
ン−２，４−ジスルフィド、ビス（トリクロロヘキシル
錫）スルフィド、ビス（トリ−ｎ−ブチル錫）スルフィ
ド、ビス（トリフェニル錫）、ビス（トリメチルシリル
）スルフィドまたは五硫化リンのような硫化剤と反応さ
せることによって得られる。反応は二硫化炭素、ベンゼ
ンまたはトルエンのような不活性有機溶媒中で室温以上
、好ましくは反応混合物の沸点までの昇温下で好ましく
は無水条件下で行う。上述の錫またはシリルスルフィド
を使用する場合、硫化反応を三塩化ホウ素のようなルイ
ス酸の存在下で行うのが好ましい。 【００６０】式Ｉの化合物、例えば、Ｚが酸素でありＲ
３ 〜Ｒ８ のいずれかがアルカノイルである化合物中
のさらなるカルボニル部分の存在はそのケトンカルボニ
ルを硫化反応前に適当な保護基により公知の方法で保護
し；硫化反応後の脱保護により所望の化合物を得ること
を必要とすることは当業者にとって明らかであろう。同
様に、Ｒ２ が、例えば、アルカノイルである場合にも
、硫化反応は１１−位窒素のアシル化前に行なわれるこ
とが最善であることは明らかであろう。Ｒ３ 〜Ｒ８
のいずれかでの置換基がニトロから誘導され得る、例え
ば、アルカノイルアミノである場合、硫化反応は相応す
るニトロ誘導体上で行い次いで適当な（公知の）還元を
行い最後にアシル化を行って所望生成物を得ることがで
きる。 【００６１】方法Ｆ Ｒ１ が水素でありＲ２ 〜Ｒ８ が上記のとおりであ
り且つＺが式＝ＮＣＮの基である式Ｉの化合物は、式Ｘ
Ｉ：【００６２】 【化１７】 【００６３】（式中、Ｒ２ 〜Ｒ８ は上記のとおりで
ある）の化合物をシアナミドと反応させることにより得
ることができる。その反応は炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチル
アミンの如き塩基の存在下で塩化メチレン、１，４−ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ク
ロロホルム、またはジメチルホルムアミドの如き不活性
溶媒中で０℃と反応混合物の沸点との間の温度で行なわ
れる。 【００６４】方法Ｇ Ｒ１ が水素でありＲ２ 〜Ｒ８ が上記のとおりであ
り且つＺが式＝ＮＯＲ９ の基である式Ｉの化合物は、
方法Ｆと同様の方法で、Ｒ２ 〜Ｒ８ が上記のとおり
である式ＸＩの化合物を適当なアルコキシルアミン（ｏ
−アルキルヒドロキシルアミン）またはそれらの塩（例
えば、メトキシルアミン塩酸塩）と反応させることによ
り得ることができる。その反応はシアナミドによる式Ｘ
Ｉの化合物の処理について記載された条件と同様の条件
下で行なわれる。 【００６５】方法Ｆ及びＧの出発物質 Ｒ２ 〜Ｒ８ が上記のとおりである式ＸＩの化合物は
、Ｒ１ が水素でありＲ２ 〜Ｒ８ が上記のとおりで
あり且つＺが酸素である式Ｉの化合物をトリフルオロメ
タンスルホン酸無水物と反応させることにより得ること
ができる。その反応は１〜２当量のトリフルオロメタン
スルホン酸無水物を用いて不活性溶媒中で１〜２当量の
塩基の存在下で行なわれることが好ましい。塩基は、例
えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルア
ミンの如き三級アミンであってもよく、使用される不活
性溶媒は、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、またはトルエンを
含んでもよい。試薬の添加は一般に周囲温度以下で行な
われ、その後混合物は室温付近で反応させられる。 【００６６】アルコキシルアミン出発物質は購入でき、
または文献公知であり、あるいは文献公知の操作により
得ることができる。 塩及びその他の誘導体の調製 式Ｉの化合物は、所望により、その無毒性の薬学上許容
し得る酸付加塩に、通常の方法により、例えば、式Ｉの
化合物を適当な溶媒に溶解し、その溶液を１モル当量以
上の所望の酸で酸性化することにより転化できる。本発
明はそのような塩も含む。 【００６７】式Ｉの化合物と無毒の薬学上許容し得る酸
付加塩を形成する無機および有機酸の例は次の如くであ
る：塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、メタンス
ルホン酸等。一般式Ｉの化合物は１モル当量の酸と酸付
加塩を形成し得る。当業者は、上記の方法の一つを用い
て式Ｉの或種の化合物を直接つくることによるよりもむ
しろ、式Ｉのその他の化合物の誘導体化によりそれらを
つくることがしばしば都合がよいことを認める。このよ
うな誘導体化は既知の反応技術を用いる。非限定的な例
としては、Ｒ１ が水素である場合、それは酸化してヒ
ドロキシを生成でき；ニトロ基は還元してアミンを生成
でき；メトキシ基は通常の脱メチル化操作によりヒドロ
キシに転化でき、ヒドロキシは順に適当な設定条件下で
トリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体を経由して
アミンと置換でき；アミンはアシル化してアルカノイル
アミンを生成でき、またはアルキル化してモノ−もしく
はジアルキルアミンを生成でき；ハロゲンは適当な設定
条件下でアミンにより置換でき；保護基は除去し得る。 【００６８】生物学的性質 上述の式Ｉの化合物は、ＨＩＶ−１逆転写酵素に対する
抑制活性を有する。適当な投与形で投与したとき、これ
らの化合物はＡＩＤＳ、ＡＲＣおよびＨＩＶ感染に伴う
関連疾患の予防または治療において有用である。従って
、本発明のもう１つの局面はＨＩＶ−１に暴露または感
染したヒトに対し予防または治療上有効量の前記したよ
うな新規な式Ｉの化合物を投与することを含むＨＩＶ−
１感染の予防または治療方法である。 【００６９】式Ｉの化合物は経口、非経口または局所的
経路により単一または分割投与で投与できる。式Ｉの化
合物の適当な経口投与量は約０．５ｍｇ／ｇ／日の範囲
であろう。非経口製剤においては、適切な投与量単位は
０．１〜２５０ｍｇの上記化合物を含有し得、局所的投
与においては、０．０１〜１％の活性成分を含有する製
剤が好ましい。しかしながら、理解すべきことは投与量
は患者間で変化し、ある特定の患者の投与量はその臨床
的判断に依存し、適当な投与量を決める基準としては、
患者の体重および状態並びに患者の薬剤に対する応答性
を用いるであろうということである。 【００７０】本発明の化合物を経口ルートで投与すべき
ときには、これら化合物を適合性ある製剤上の担体即ち
キャリヤー物質と共に含有する製薬調合物の形の医薬と
して投与できる。このようなキャリヤー物質は経口投与
に適する不活性有機および無機キャリヤー物質であり得
る。そのようなキャリヤー物質の例は水、ゼラチン、タ
ルク、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、アラビア
ゴム、植物油、ポリアルキレングリコール、石油ジェリ
ー等である。 【００７１】製薬調合物は通常の方法で調製でき、最終
の投与形は固形投与形、例えば、錠剤、糖剤、カプセル
等または液状投与形、例えば、溶液、懸濁液、乳化液等
であり得る。製薬調合物は滅菌のような通常の製薬上の
操作に供し得る。さらに、製薬調合物は防腐剤、安定剤
、乳化剤、風味改良剤、湿潤剤、バッファー、浸透圧変
化用の塩類等の通常のアジュバンドを含有し得る。使用
できる固形キャリヤー物質には、例えば、スターチ、ラ
クトース、マンニトール、メチルセルロース、微結晶性
セルロース、タルク、シリカ、二塩基性リン酸カルシウ
ム、および高分子量ポリマー類（ポリエチレングリコー
ルのような）がある。 【００７２】非経口用途においては、式Ｉの化合物を薬
学上許容し得る油または液体混合物中の水性または非水
性の溶液、懸濁液または乳化液で投与することができ、
これらの液は滅菌剤、抗酸化剤、防腐剤、溶液を血液と
等張性にするバッファーまたは他の溶解物、増粘剤、懸
濁剤または他の薬学上許容し得る添加剤を含有し得る。 このタイプの添加剤には、例えば、酒石酸塩、クエン酸
塩および酢酸塩の各バッファー、エタノール、プロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、複合体形成剤
（ＥＤＴＡのような）、抗酸化剤（重亜硫酸ナトリウム
、メタ重亜硫酸ナトリウムおよびアスコルビン酸のよう
な）、粘度調製用の高分子量ポリマー（液状ポリエチレ
ンオキサイドのような）およびソルビトール無水物のポ
リエチレン誘導体がある。安息香酸、メチルまたはプロ
ピルパラベン、ベンズアルコニウムクロリドおよび他の
第４級アンモニウム化合物のような防腐剤も必要に応じ
て添加し得る。 【００７３】本発明の化合物はまた鼻投与用の溶液とし
て投与でき、本発明の化合物に加え、適当なバッファー
、緊張性調製剤、微生物的防腐剤、抗酸化剤および水性
ベヒクル中での増粘剤を含有し得る。増粘に使用する剤
の例はポリビニルアルコール、セルロース誘導体、ポリ
ビニルピロリドン、ポリソルベートまたはゼラチンであ
る。添加する微生物的防腐剤にはベンズアルコニウムク
ロライド、チメロサール、クロロブタノール、またはフ
ェニルエチルアルコールがある。 【００７４】さらに、本発明の化合物は座薬としても投
与できる。前述したように、本発明の化合物はＨＩＶ−
１ＲＴの酵素活性を抑制する。後述するようなこれら化
合物のかなり広範な試験に基づいて、ＨＩＶ−１ＲＴの
ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼ活性が抑制されること
を知見した。本発明の化合物はＨＩＶ−１ＲＴのＤＮＡ
依存性ＤＮＡポリメラーゼ活性も抑制することを知見し
た（データは示されない）。 【００７５】以下の逆転写酵素（ＲＴ）アッセイを用い
て、各化合物をそのＨＩＶ−１ＲＴのＲＮＡ依存性ＤＮ
Ａポリメラーゼ活性を抑制する能力について試験できる
。以下の各実施例で示す或るいくつかの特定の化合物を
そのようにして試験した。この試験結果は後の第１表に
示す。 逆転写酵素（ＲＴ）アッセイ アッセイ理論：ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ−１）が
コードする酵素のなかには、ＲＮＡ鋳型（テンプレート
）からＤＮＡコピーを転写することからそのように命名
された逆転写酵素（１）が存在する。この活性は、以前
に開示された無細胞酵素アッセイ（２）において定量的
に測定でき、逆転写酵素が合成鋳型（オリゴｄ（Ｇ）で
感作したポリｒ（ｃ）〕を用いて ３Ｈ−ｄＧＴＰを基
質として用いた放射標識した酸沈降性ＤＮＡストランド
を転写できるという観察に基づく。 材 料： ａ）酵素の調製 ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ−１）のＬＡＶ株からの
逆転写酵素（１）を発現ベクターｐＩＢＩ２１（４）中
のｌａｃ プロモーターの制御下にあるＤＮＡクローン
ｐＢＰＴｐｒｔ１＋（２）を発現する菌株ＪＭ１０９（
３）から単離した。陽性選択用の１００μｇ／ｍｌのア
ンピシリン加２ＸＹＴ培地中で増殖させた一夜培養物（
３７℃、２２５ｒｐｍ）（５）を１０μｇ／ｍｌのチア
ミン、０．５％のカザミノ酸および５０μｇ／ｍｌのア
ンピシリン加Ｍ９培地（５）中に１：４０希釈で接種す
る。培養物を０．３〜０．４のＯＤ５４０に達するまで
保温する（３７℃、２２５ｒｐｍ）。この時点で、リプ
レッサーインヒビターＩＰＴＧ（イソプロピルβ−Ｄ−
チオガラクトピラノシド）を０．５ｍＭに加えさらに２
時間その混合物を保温する。菌をペレット化し、５０ｍ
Ｍのトリス、０．６ｍＭのＥＤＴＡ、０．３７５ＭのＮ
ａＣｌのバッファー中に再懸濁させ、リゾチームを加え
て３０分間氷上で消化する。細胞を０．２％のＮＰ−４
０の添加により溶解し１Ｍ ＮａＣｌにする。 【００７６】不溶性細片を遠心分離により除去したのち
、たん白質を３容量の飽和硫酸アンモニウム水溶液の添
加により沈降させる。得られた酵素をペレット化し、Ｒ
Ｔバッファー（５０ｍＭのトリスｐＨ７．５、１ｍＭの
ＥＤＴＡ、５ｍＭのＤＴＴ、０．１％のＮＰ−４０、０
．１ＭのＮａＣｌ、および５０％のグリセリン）中に再
懸濁させ、７０℃で後の使用のために保存する。 【００７７】ｂ）２倍濃縮保存反応混合物の組成
保存薬剤
２倍混合濃縮１Ｍのトリスｐ
Ｈ７．４
１００ｍＭ１Ｍのジチオスリエトール
４０
ｍＭ１ＭのＮａＣｌ
１２０ｍＭ
１％のノニデットＰ−４０
０．１％１ＭのＭｇＣｌ
４ｍＭ〔ポリｒ（Ｃ）
／オリゴｄ（Ｇ） 〕（５：１）
２μｇ／ｍｌ３Ｈ−ｄＧＴＰ（８１μＭ）
０．６
μＭ アッセイ手順：２倍濃縮保存反応混合物を小分け
し−２０℃で保存する。混合物は安定であり各アッセイ
の使用のために溶解させる。この酵素アッセイは９６ウ
エルマイクロタイタープレート装置に適合し、従来開示
されている（６）。トリスバッファー（５０ｍＭ、ｐＨ
７．４）、ビヒクル（化合物の希釈に適合するように希
釈した溶媒）、またはビヒクル中の化合物を９６ウエル
マイクロタイタープレート中に分配する（１０μｌ／ウ
エル；３ウエル／化合物）。ＨＩＶ−１ＲＴ酵素を溶解
し、５０ｍＭのトリスｐＨ７．４中で希釈して希釈酵素
の１５μｌが０．００１ユニット（１ユニットは２５℃
で１分当り１マイクロモルの基質を形質転換する酵素の
量である）を含有するようにし、１５μｌを各ウエルに
分配する。０．１２−０．５ＭのＥＤＴＡの２０μｌを
マイクロタイタープレートの最初の３つのウエルに加え
る。ＥＤＴＡは存在するＭｇ＋＋をキレート化し逆転写
を防止する。この群はすべての他の群から差引く背景重
合として働く。２５μｌの上記２倍反応混合物をすべて
のウエルに加え、そのアッセイを室温で６０分間保温す
る。アッセイは各ウエル中でＤＮＡをピロリン酸ナトリ
ウム（１％ｗ／ｖ）中トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）（１０
％ｗ／ｖ）の５０μｌで沈降させることにより終結させ
る。マイクロタイタープレートを４℃で１５分間保温し
、沈降物をスカトロン（Ｓｋａｔｒｏｎ）半自動ハーベ
スターを用いて＃３０ガラス繊維紙（Ｓｅｈｌｅｉｃｈ
ｅｒ ＆Ｓｃｈｕｅｌｌ社） 上に固定する。次いで、
このフィルターを１％のピロリン酸ナトリウムを含有す
る追加の５％ＴＣＡで洗浄し、７０％水性アルコールで
すすぎ、乾燥させ、シンチレーションバイアルに移す（
６）。各バイアルは２ｍｌのシンチレーションカクテル
を受け入れベックマンベータカウンター内で計数する。 【００７８】％抑制の計算は次のとおりである：文
献： １． Ｂｅｎｎ， Ｓ．等、ＳＣＩＥＮＣＥ ２３０
： ９４９， １９８５２． Ｆａｒｍｅｒｉｅ，
Ｗ．Ｇ．等、ＳＣＩＥＮＣＥ ２３６：３０５， １９
８７３． Ｙａｎｉｓｃｈ−Ｐｅｒｒｏｎ， Ｃ．，
Ｖｉｅｒａ， Ｊ．，および Ｍｅｓｓｉｎｇ， Ｊ
． ＧＥＮＥ ３３： １０３， １９８５４． Ｉ
ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇ
ｉｅｓ，Ｉｎｃ． ニューヘブン（コネチカット州）０
６５３５ ５． Ｍａｎｉａｔｉｓ， Ｔ．， Ｆｖｉｔｓｃｈ
， Ｅ，Ｆ．，および Ｊ． Ｓａｍｂｒｏｏｋ編、Ｍ
ＯＬＥＣＵＬＡＲ ＣＬＯＮＩＮＧ： Ａ ＬＡＢＯＲ
ＡＴＯＲＹ ＭＡＮＵＡＬ，コールドスプリングハーバ
ーラボラトリー社、１９８２６． Ｓｐｉｒａ， Ｔ
． 等、Ｊ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ
ｏｇｙ， ２５ ： ９７， １９８７ ＲＴアッセイにおいて活性である化合物が生体系におい
てもＨＩＶ複製を抑制する能力を有することを確認する
ために、本発明の各化合物を以下に述べるヒトＴ−細胞
培養アッセイにおいても試験した。この試験の結果を表
１に示す。 【００７９】ヒトＴ細胞培養アッセイ アッセイ理論：融合細胞の生成はＨＩＶ−１感染ＣＤ４
＋Ｔ細胞の試験管内培養物の特徴を有する。このアッセ
イにおいては、Ｔ細胞を推定の複製抑制性化合物で処理
し次いでＨＩＶ−１で感染させる。保温後、培養物を融
合細胞の生成についてチェックする。融合細胞の不存在
またはその数の減少を試験化合物のＨＩＶ複製を抑制す
る能力の尺度として使用する。 【００８０】アッセイ方法：ターゲット細胞、標示Ｃ８
１６６はＴ細胞起源のヒトリンパ細胞のサブクローンで
あり、９６ウエル平底プレート中のＲＰＭＩ１６４０（
＋１０％ウシ胎児血清）培地中での５×１０４ ／１０
０μｌの初期密度で確立する。ＤＭＳＯ中に溶解させた
選定量の試験化合物を含有させる。２４時間後、ＨＩＶ
−１のＨＴＬＶ−ＩＩＩ Ｂ株の５０−１００ＴＣＩＤ
５０（試験培養物の５０％において誘起した効果をもた
らす投与量）（２）を各培養物に接種する。対照培養物
は化合物またはウイルスのみを受け入れる。ウイルス攻
撃の５日後、培養物をウイルス誘起巨大細胞融合細胞の
ひん度および分布について目視試験する。試験化合物に
よる％抑制を対照値との比較により決定する。ウイルス
複製の存在または不存在の確認はすべての試験群からの
無細胞培養液を収穫することによって行い、３日後の二
次ヒトＴ細胞培養物中の融合細胞生成の誘発を介しての
感染子孫の存在または不存在を測定する。 【００８１】文 献： （１） Ｍ． Ｓｏｍａｓｕｎｄａｒａｎ および Ｈ
． Ｌ． Ｒｏｂｉｎｓｏｎ 、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４
２、１５５４（１９８８） （２） Ｇ． Ｍ． Ｓｈａｗ、Ｒ． Ｈ． Ｈａｈｎ
、Ｓ． Ｋ． Ａｒｙａ、Ｊ． Ｅ． Ｇｒｏｏｐｍａ
ｎ、Ｒ． Ｃ． ＧａｌｌｏおよびＦ． Ｗｏｎｇ−Ｓ
ｔａａｌ 、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２６、１１６５（１９
８４） 本発明の化合物の酵素抑制活性の特異性を評価するため
に、それ自体公知のアッセイ方法を用い、二、三の化合
物をネコ白血病ウィルス由来逆転写酵素およびウシ胸腺
由来ＤＮＡアルファーポリメラーゼを抑制するその能力
について試験した。かくして試験した化合物でこれらの
酵素に対して何らかの抑制活性を有することが観察され
たものはなかった。これらの結果は本発明の化合物の酵
素抑制活性がＨＩＶ−１ＲＴに対しむしろ特異的である
ことを示している。 【００８２】本発明の化合物の細胞毒性をおおよそ評価
するために、幾つかのそのような化合物を以下に述べる
ＭＴＴ細胞毒性アッセイで試験した。この試験の結果は
下記の表１に示す。比較的高いＥＣ５０を有する化合物
が好ましい。 細胞毒性用のＭＴＴアッセイ アッセイ理論：ＭＴＴ〔３−（４，５−ジメチルチアゾ
ール−２イル〕−２，５ジフェニルテトラゾリウムブロ
マイド〕アッセイは代謝的に活性な細胞によるテトラゾ
リウムブロマイドの分裂に基づき、高定量性の青色を生
じる。このアッセイは以前に開示されているが（１）、
本試験の目的に最適である。アッセイ方法：Ｈ９細胞系
（２）、即ち、１０％ウシ胎児血清加ＲＰＭＩ１６４０
中で増殖させた確立ヒトリンパ球懸濁細胞系をこのアッ
セイのターゲット細胞系として用いる。細胞（１００μ
ｌ）を種々の濃度の抑制剤の存在下で１０５ 細胞／ｍ
ｌの濃度でマイクロテストプレートウエル中に塗布する
。細胞を３７℃で保温ＣＯ２ インキュベーター中で保
温する。５日後、２０μｌのＭＴＴ（音波処理し、０．
２ミクロンフィルター処理し、４℃で保存したＲＰＭＩ
１６４０中５ｍｇ／ｍｌ）を各ウエル中に加える。３７
℃で更に４時間保温後、６０μｌのトリトン−Ｘを各ウ
エルに加え、十分に混合して結晶の溶解を促進する。無
水アルコール（５μｌ）を各ウエルに加え、得られた混
合物を６０℃で３０分間インキュベートし、直ちに５７
０ｎｍの波長でプレートリーダー（Ｄｙｎａｔｅｃｈ社
） を読む。 【００８３】このアッセイからのデータを用いてＥＣ５
０、最高無毒濃度を与える非直線回帰分析を行う。 文 献： １． Ｍｏｓｍａｎｎ， Ｔｉｍ， Ｊ． Ｉｍｍｕ
ｎｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ，６５：５５、１９８３ ２． Ｊａｃｏｂｓ． Ｊ． Ｐ．， Ｊ． Ｎａｔ
ｌ． ＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ．， ３４：２３１、１９
６５
表 １ 化合物 ＲＴアッセ
イ％抑制 Ｔ細胞アッセイ％抑制 細胞毒性アッセ
イ（実施例Ｎｏ．） （ａ）１０μｇ／ｍｌ
（ａ）３μｇ／ｍｌ （
ＥＣ５０、μＭ） １０
１００
ＮＴ ＮＴ １
１ １００
１００
２００ １２
１００ １００
２５０ １３
３６ ＊
ＮＴ
ＮＴ １５ ９１
＋ １００
４５ １６
９６ ＋
１００ ３５０
１７ ４０
＊ ＮＴ
ＮＴ １８
７５ ＊ Ｎ
Ｔ ＮＴ １９
８５ ＊
ＮＴ ＮＴ
２０ ７６ ＊
ＮＴ
ＮＴ ２１
９１ ＊ ＮＴ
ＮＴ ２２
９０ ＊
ＮＴ ＮＴ
２３ ９９
１００
ＮＴ ２４
８７ Ｎ
Ｔ ＮＴ ２５
６３ ＊
ＮＴ ＮＴ
【００８４】 ２６ ９９
ＮＴ
ＮＴ ２７
９９ ＮＴ
ＮＴ ２８
５０ ＊
ＮＴ ＮＴ
２９ ９３
ＮＴ
ＮＴ ３０
８５ ＮＴ
ＮＴ ３１
１００
ＮＴ ＮＴ
３２ ８８
ＮＴ
ＮＴ ３３
３５ ＊ ＮＴ
ＮＴ ３４
９４ ＊
ＮＴ ＮＴ
３５ ８６ ＊
ＮＴ
ＮＴ ３６
２ ＊ ＮＴ
ＮＴ ３７
３４ ＊
ＮＴ ＮＴ
３８ ０
ＮＴ
ＮＴ ３９ １
００ ＮＴ
ＮＴ ４０
９９
ＮＴ ＮＴ ４
１ １００
ＮＴ
ＮＴ ４２ ８
３ ＊ ＮＴ
ＮＴ ４３
８５ ＊
ＮＴ ＮＴ ４４
９１
ＮＴ
ＮＴ ４５ ６４
＊ ＮＴ
ＮＴ ４６
７０ ＊
ＮＴ ＮＴ ４７
３４ ＊
ＮＴ Ｎ
Ｔ ４８ ０
＊ ＮＴ
ＮＴ ４９
０ ＊ Ｎ
Ｔ ＮＴ ５０
４３ ＊
ＮＴ ＮＴ
【００８５】 ５１ ９０ ＊
ＮＴ
ＮＴ ５２
４４ ＮＴ
ＮＴ ５３
９０ ＊
ＮＴ ＮＴ
５４ ３５ ＊
ＮＴ
ＮＴ ５５
４４ ＮＴ
ＮＴ ５６
１００
１００ ＮＴ
５７ ７７
ＮＴ
ＮＴ ５８
５２ ＊ ＮＴ
ＮＴ ５９
４４ ＊
ＮＴ ＮＴ
６０ ２０ ＊
ＮＴ
ＮＴ ６１
７２ ＊ ＮＴ
ＮＴ ６２
１７ ＊
ＮＴ ＮＴ
６３ ３０ ＃
ＮＴ
ＮＴ ６４
６１ ＊ ＮＴ
ＮＴ ６５
６８ ＊
ＮＴ ＮＴ
６６ ６６ ＊
ＮＴ
ＮＴ ６７
３７ ＋ ＮＴ
ＮＴ ６８
８ ＊
ＮＴ ＮＴ
６９ ９０ ＊
ＮＴ
ＮＴ ７０
７５ ＊ ＮＴ
ＮＴ ７１
０ ＊
ＮＴ ＮＴ ７
２ ９８ ＊
ＮＴ
ＮＴ ７３ ９
４ ＊ ＮＴ
ＮＴ ７４
８２ ＊
ＮＴ ＮＴ ７５
１００
ＮＴ
ＮＴ ７６ ８８
＊ ＮＴ
ＮＴ＊ ＝（ａ）１μＭ ＋ ＝（ａ）１．２５μＭ ＃ ＝（ａ）０．５μＭ ＮＴ＝試験せず 【００８６】 【実施例】以下の実施例は本発明をさらに具体的に説明
するものであり、当業者が本発明をより完全に理解する
のを可能にする。しかしながら、本発明は以下の特定の
実施例に限定されるものではないことを理解すべきであ
る。 〔実施例１〕５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド〔３
，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６
−オン ａ） ２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニ
ル）−３−ピリジンカルボキシアミド 効率的なレフラックスコンデンサー、機械的撹拌器およ
び滴下ロートを取り付けた３つ口丸底フラスコに、４０
０ｍｌのジオキサン、５００ｍｌのシクロヘキサンおよ
び１３０ｍｌのピリジンとの混合物中に溶解させた２１
５ｇ（１．６７２モル）の３−アミノ−２−クロロピリ
ジンを入れた。２９９．２ｇ（１．７モル）の新たに調
製した２−クロロ−３−ピリジンカルボン酸クロリドの
２００ｍｌジオキサン中溶液を制御下に激しい反応を保
持するような速度で加えた。その後、反応混合物を室温
に冷却し、得られた結晶沈澱物を濾別し、シクロヘキサ
ンとエーテルで連続的に洗浄した。 【００８７】暗褐色生成物を５リットルの水酸化ナトリ
ウム３％水溶液に溶解させた。得られた溶液を活性炭で
処理し、吸引濾過し、濾液を５０％希酢酸を添加して酸
性化した。得られた沈澱物を濾過により集め十分に水洗
した。室温の窒素流中で一夜乾燥させたのち、殆んど無
色の生成物は１５６〜１５９℃のｍ．ｐ．を有しており
さらなる反応のために十分に純粋であった。収量は３７
６．０であった（理論値の８４％）。 ｂ） Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−２−｛
〔（４−メトキシフェニル）メチル〕アミノ｝−３−ピ
リジンカルボキシアミド １３．４ｇ（０．０５モル）の工程ａ）で得た生成物を
２０ｍｌのキシレン中に溶解し、得られた溶液を１３．
８ｇ（０．１モル）のｐ−メトキシベンジルアミドと混
合した。その後、混合物を２時間還流させた。反応混合
物を真空蒸発させ、残留物をシリカゲル（０．２〜０．
５ｍｍ）上でのカラムクロマトグラフによりジクロロメ
タン／酢酸エチル１０／１（ｖ／ｖ）を溶出剤として用
いて精製した。濃縮して１２２〜１２４℃で溶融する無
色結晶を得た（アセトニトリルからの再結晶後に）。収
量は１７．２ｇであった（理論値の９３％）。 【００８８】ｃ） ５，１１−ジヒドロ−１１−〔（
４−メトキシフェニル）メチル〕−６Ｈ−ジピリド〔３
，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６
−オン １６．７ｇ（０．０４５３モル）の工程ｂ）で得た生成
物を１５０ｍｌの無水ジオキサンに溶解し、得られた溶
液を６．７ｇ（０．１４モル）の鉱油中５０％水素化ナ
トリウム分散液と混合した。その後、混合物を、低窒素
流により外的雰囲気に対して保護しながら、出発物質が
ＴＬＣにより検出できなくなるまで還流させた。水素化
ナトリウムの余剰分を１０ｍｌのメタノールとテトラヒ
ドロフラン（５０／５０ｖ／ｖ）の混合物を注意深く添
加することにより分解させた。反応混合物を酢酸の添加
により中和し次いで真空蒸発させた。残留物をシリカゲ
ル（０．２〜０．５ｍｍ）上のカラムクロマトグラフィ
によりジクロロメタン／酢酸エチル（１０／１、ｖ／ｖ
）およびジクロロメタン／酢酸エチル１／１（ｖ／ｖ）
を溶出剤として連続的に用いて精製した。適当なフラク
ションの蒸発により得た結晶生成物をアセトニトリルお
よび２−プロパノールから再結晶させた。生成物は２１
３〜２１５℃のｍ．ｐ．を有し、５，１１−ジヒドロ−
１１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−６Ｈ−ジ
ピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジア
ゼピン−６−オンとして同定した。収量は１０．３ｇで
あった（理論値の６８％）。 ｄ） ５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド〔３，２
−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オ
ン１０．０ｇ（０．３モル）の工程ｃ）で得た生成物を
５０ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶解し、それによって混
合物は幾分温かくなった。その後、反応混合物を６０℃
で１時間撹拌した。出発物質はその時点でＴＬＣによっ
ては検出できなかった。次いで、混合物を真空蒸発させ
た。かくして得られた残渣を０．５％アンモニア水と十
分に撹拌し次いで吸引濾過した。粗生成物を１５０ｍｌ
のジメチルスルホキシドから再結晶させて＞３４０℃の
ｍ．ｐ．を有する無色結晶を得た。収量は４．８ｇであ
った（理論値の７５％）。この生成物は５，１１−ジヒ
ドロ−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−６−オンとして同定された。 【００８９】〔実施例２〕５，１１−ジヒドロ−１１−
プロピル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オン ａ） Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−２−（
プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボキシアミド２−
クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−３−ピ
リジンカルボキシアミド２６．８ｇ（０．１モル）をジ
オキサン２００ｍｌに溶解し、得られた溶液をプロピル
アミン２１．４ｇ（０．３６２モル）と混合した。その
後、混合物をステンレス鋼加圧容器中で１５０℃で６時
間振とうした。その後、反応混合物を減圧で蒸発させ、
溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチル１０／１（ｖ
／ｖ）及びジクロロメタン／シクロヘキサン／酢酸エチ
ル１／２／１（ｖ／ｖ／ｖ）を連続して用いて、残渣を
シリカゲルでクロマトグラフィーにより精製した。蒸発
により得られた生成物は以下の反応に充分な品質を有す
る高度に粘稠な樹脂であった。 ｂ） ５，１１−ジヒドロ−１１−プロピル−６Ｈ−
ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−６−オン 実施例１ｃ）に記載された操作と同様の操作を用いて、
上記の工程ａ）で得られた生成物及び水素化ナトリウム
から５，１１−ジヒドロ−１１−プロピル−６Ｈ−ジピ
リド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−６−オン、融点１８４〜１８６℃（アセトニトリ
ルで再結晶した）を調製した。収率は理論値の７４％で
あった。 【００９０】〔実施例３〕５，１１−ジヒドロ−５−メ
チル−１１−プロピル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：
２′，３′−ｅ〕〔１，４〕−ジアゼピン−６−オンａ
） ２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル
）−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド機械撹
拌機、滴下ロート、温度計及び有効な還流冷却器を備え
た四口の丸底フラスコに、２−クロロ−Ｎ−（２−クロ
ロ−３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキシアミド
２６８．１ｇ（１．０モル）、５０％の水性水酸化ナト
リウム２６０ｍｌ、トルエン１５００ｍｌ及びベンジル
トリエチルアンモニウムクロリド８．０ｇ（０．０３５
２モル）を仕込んだ。撹拌を開始し、トルエン１リット
ル中のジメチル硫酸１３４ｍｌ（１７８．５ｇ、１．４
１５モル）の溶液を約３時間の期間にわたって滴下して
添加し、それにより温度は５０〜６０℃に上昇した。ジ
メチル硫酸の添加が終了した後、６０℃での撹拌を更に
２時間続けた。反応混合物を室温に冷却し水１リットル
を添加した。層を分離し、水層をトルエン３００ｍｌず
つで３回抽出した。有機層を合わせ、水３００ｍｌ、１
％の酢酸水溶液及び水３００ｍｌで連続して洗浄した。 合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
減圧下の蒸留により除去した。溶離剤としてトルエン及
び酢酸エチル／シクロヘキサン／テトラヒドロフラン１
／９／１０（ｖ／ｖ／ｖ）を連続して使用して、残渣を
シリカゲル（０．２〜０．５ｍｍ）でカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。適当な画分の蒸発により得ら
れた生成物をアセトニトリル／ｔｅｒｔ−ブチルメチル
エーテル１／１（ｖ／ｖ）で再結晶した。それはジクロ
ロメタンに非常に可溶性であり、融点９８〜１０１℃を
有し、２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル
）−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミドである
と同定された。収量は２３２．５ｇ（理論値の８２．５
％）であった。 【００９１】ｂ） Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニ
ル）−Ｎ−メチル−２−（プロピルアミノ）−３−ピリ
ジンカルボキシアミド 実施例２ａに記載された操作と同様な操作を用いて、先
の工程で得られた生成物及びプロピルアミンからＮ−２
−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−２−（プロ
ピルアミノ）−３−ピペリジンカルボキシアミドを調製
した。収率は理論値の９１％であった。 ｃ） ５，１１−ジヒドロ−５−メチル−１１−プロ
ピル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−６−オン溶媒としてジオキサン
に代えてテトラヒドロフランを使用し、当モル量の水素
化ナトリウムのみを適用する以外は、実施例１ｃに記載
された操作と同様の操作を用いて、非常に粘稠な油であ
る５，１１−ジヒドロ−５−メチル−１１−プロピル−
６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−６−オンを、上記の工程で得られた生
成物から調製した。収率は理論値の７５％であった。 【００９２】〔実施例４〕５，１１−ジエチル−５，１
１−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３
′−ｅ〕〔１，４〕−ジアゼピン−６−オン５，１１−
ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オン６．４ｇ（０．０
３モル）を無水ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解
し、得られた溶液を鉱油中の水素化ナトリウムの５０％
分散液３．４ｇ（０．０７１モル）と混合した。窒素流
により外部雰囲気に対して保護されている間に、混合物
を５０〜７０℃で１時間撹拌した。水素の発生が停止し
た後、混合物を３０℃に冷却し、沃化エチル１０．９ｇ
（０．０７モル）を１５分以内に滴下して添加した。発
熱反応の完結のため、混合物を８０〜９０℃で更に１時
間加熱した。溶媒を減圧下の蒸留により除去した。残渣
を水と混合し、かくして得られた懸濁液をジクロロメタ
ンで徹底的に抽出した。通常の処理後に得られた生成物
をイソオクタン１５０ｍｌで再結晶した。生成物は融点
１０２〜１０３℃を有し、５，１１−ジエチル−５，１
１−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３
′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンとして同定さ
れた。収量は５．７ｇ（理論値の７１％）であった。 【００９３】〔実施例５〕５，１１−ジヒドロ−５−エ
チル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−６−オン ａ） Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−２−〔
（フェニルメチル）アミノ〕−３−ピリジンカルボキシ
アミド溶媒としてキシレンに代えてジエチレングリコー
ルジメチルエーテルを使用する以外は、実施例１ｂに記
載された操作と同様の操作を用いて、２−クロロ−Ｎ−
（２−クロロ−３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボ
キシアミド及びベンジルアミンからＮ−（２−クロロ−
３−ピリジニル）−２−〔（フェニルメチル）アミノ〕
−３−ピリジンカルボキシアミド、融点９５〜９７℃（
ジエチレングリコールジメチルエーテルで再結晶した）
を調製した。収率は理論値の７２％であった。 ｂ） ５，１１−ジヒドロ−１１−（フェニルメチル
）−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔
１，４〕ジアゼピン−６−オン溶媒としてジオキサンに
代えてジエチレングリコールジメチルエーテルを使用す
る以外は、実施例１ｃに記載された操作と同様の操作を
用いて、工程ａ）で得られた生成物及び水素化ナトリウ
ムから５，１１−ジヒドロ−１１−（フェニルメチル）
−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１
，４〕ジアゼピン−６−オン、融点２１２〜２１３℃（
１−プロパノールで再結晶した）を調製した。収率は理
論値の６１％であった。 【００９４】ｃ） ５，１１−ジヒドロ−５−エチル
−１１−（フェニルメチル）−６Ｈ−ジピリド〔３，２
−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オ
ン実施例３ａに記載された操作と同様の操作を用いて、
工程ｂ）で得られた生成物及び硫酸ジエチルから５，１
１−ジヒドロ−５−エチル−１１−（フェニルメチル）
−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１
，４〕ジアゼピン−６−オン、融点２０９〜２１１℃（
トルエン／アセトニトリル１／１ｖ／ｖで再結晶した）
を調製した。収率は理論値の８２％であった。 ｄ） ５，１１−ジヒドロ−５−エチル−６Ｈ−ジピ
リド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−６−オン 開放容器に代えて加圧容器を使用し混合物を１２０℃で
１０時間加熱する以外は、実施例１ｄに記載された操作
と同様の操作を用いて、工程ｃ）で得られた生成物から
５，１１−ジヒドロ−５−エチル−６Ｈ−ジピリド〔３
，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６
−オン、融点１６１〜１６３℃（イソオクタン／酢酸エ
チル１／１ｖ／ｖで再結晶した）を調製した。収率は理
論値の５７％であった。 【００９５】〔実施例６〕５，１１−ジヒドロ−５−メ
チル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−６−オン ａ） Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ−メ
チル−２−〔（フェニルメチル）アミノ〕−３−ピリジ
ンカルボキシアミド 実施例１ｂに記載された操作と同様の操作を用いて、２
−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ−
メチル−３−ピリジンカルボキシアミド及びベンジルア
ミンからＮ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ−メ
チル−２−〔（フェニルメチル）アミノ〕−３−ピリジ
ンカルボキシアミド、融点１１４〜１１６℃（ｔｅｒｔ
−ブチルメチルエーテル／ジクロロメタン／酢酸エチル
３／１ｖ／ｖで再結晶した）を調製した。収率は理論値
の８７％であった。 ｂ） ５，１１−ジヒドロ−５−メチル−１１−（フ
ェニルメチル）−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，
３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オン実施例３ｂ
に記載された操作と同様の操作を用いて工程（ａ）で得
られた生成物から５，１１−ジヒドロ−５−メチル−１
１−（フェニルメチル）−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ
：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オン、
融点１９８〜１９９℃（アセトニトリルで再結晶した）
を調製した。収率は理論値の８０％であった。 【００９６】ｃ） ５，１１−ジヒドロ−５−メチル
−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１
，４〕ジアゼピン−６−オン 工程ｂ）で得られた生成物７５．５ｇ（０．２３９モル
）、ポリリン酸２．５ｋｇ、及びアニソール４２５ｍｌ
からなる混合物を１４０〜１６０℃で２時間撹拌した。 未だ熱いうちに、反応混合物を砕いた氷中で撹拌した。 その後、混合物をアンモニア水の添加により若干アルカ
リ性にし、その後ジクロロメタンで徹底的に抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧で蒸発さ
せた。溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチル１／１
（ｖ／ｖ）を用いて残渣をシリカゲルでクロマトグラフ
ィーにかけた。好適な画分の蒸発により得られた生成物
をアセトニリルで再結晶して、融点２３６〜２３７℃を
有する無色の結晶２１．６ｇ（理論値の４０％）を得た
。 【００９７】〔実施例７〕５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−
ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−６−オン 実施例５ｂで得られた生成物３．８ｇ（０．０１２６モ
ル）をトリフロロ酢酸２０ｍｌに溶解し、それにより混
合物がわずかに温かくなった。その後、反応混合物を８
時間還流させた。その時点で出発物質はＴＬＣにより検
出できなかった。その後、混合物を減圧で蒸発させ、か
くして得られた残渣を０．５％のアンモニア水と共に充
分撹拌し、ついで吸引により濾過した。粗物質をアセト
ニトリル２０ｍｌ中に懸濁し、１５分間還流させ、熱い
うちに吸引濾過した。フィルターケークを熱ジメチルス
ルホキシドで再結晶して無色の結晶１．２ｇ（理論値の
４５％）を得、これは＞３４０℃の融点を有し、融点、
混合融点並びにＵＶスペクトル、ＩＲスペクトル及びＭ
Ｓスペクトルにより実施例１ｄで得られた化合物と同一
であることが同定された。 【００９８】〔実施例８〕５，１１−ジヒドロ−１１−
エチル−５−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２
′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンａ）
２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−
３−ピリジンカルボキシアミド 実施例１ａに記載された操作と同様の操作を用いて、２
−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−３−
ピリジンカルボキシアミドを調製した。反応混合物を室
温に冷却し上澄液を沈澱でからデカントすることにより
精製生成物を得た。その後、固体を塩化メチレンに溶解
し、溶液を水洗し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、溶
媒を減圧で除去した。その後、固体を酢酸エチルで洗浄
し乾燥し次の反応に使用するのに適した生成物７．２４
ｇ（理論値の８４％）を得た。 ｂ） Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−２−〔
〔（４−メトキシフェニル）メチル〕アミノ〕−３−ピ
リジンカルボキシアミド 実施例１ｂに記載された操作と同様の操作を用いて、Ｎ
−（２−クロロ−３−ピリジニル）−２−〔〔（４−メ
トキシフェニル）メチル〕アミノ〕−３−ピリジンカル
ボキシアミドを調製した。溶媒を減圧で除去し、水を残
渣に添加し、生成物を塩化メチレンで抽出することによ
り精製生成物を得た。この溶液を乾燥（無水硫酸ナトリ
ウム）し溶媒を除去して褐色の油を得、これをエーテル
１０ｍｌで処理した。結晶化した生成物を濾過しエーテ
ル及びヘキサンで連続して洗浄し帯灰白色の粉末（融点
１２１〜１２２℃）として標題の化合物７８．０ｇ（理
論値の９１％）を得た。 【００９９】ｃ） ５，１１−ジヒドロ−１１−〔（
４−メトキシフェニル）メチル〕−６Ｈ−ジピリド〔３
，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６
−オン鉱油中の水素化ナトリウムの５０％の分散液１．
４４ｇのジメチルホルムアミド１００ｍｌ中のＮ−（２
−クロロ−３−ピリジニル）−２−〔〔（４−メトキシ
フェニル）メチル〕アミノ〕−３−ピリジン−カルボキ
シアミド３．６９ｇ（０．０１０モル）の溶液に添加し
た。水素の発生が停止した後、混合物を１６時間加熱（
１１０℃）し、その後、８時間還流させた。混合物が冷
却した後、過剰の水素化ナトリウムを氷の徐々の添加に
より分解した。混合物を水で更に希釈し、生成物をエー
テルで抽出し濃縮した。結晶化した残渣を濾過し、帯灰
白色の粉末（融点２０９〜２１０℃）として５，１１−
ジヒドロ−１１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕
−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１
，４〕ジアゼピン−６−オン１．６０ｇ（理論値の５０
％）を得た。 ｄ） ５，１１−ジヒドロ−１１−〔（４−メトキシ
フェニル）メチル〕−５−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３
，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６
−オン 【０１００】５，１１−ジヒドロ−１１−〔（４−メト
キシフェニル）メチル〕−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ
：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オン１
０．０ｇ（０．０３０モル）を、鉱油中の水素化ナトリ
ウムの５０％の分散液２．１６ｇ及びジメチルホルムア
ミド１００ｍｌを含むフラスコに添加した。得られた混
合物を室温で３０分間撹拌し、その後５０℃で３０分間
加熱した。冷却後、ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中の
沃化メチル８．５１ｇ（０．０６０モル）を滴下して添
加し、混合物を室温で一夜撹拌した。過剰の水素化ナト
リウムを氷の注意した添加により分解した。その後、水
を添加し、生成物をエーテルで抽出し、乾燥（無水硫酸
ナトリウム）し、濃縮し次の反応に使用するのに適した
淡い黄色の油として５，１１−ジヒドロ−１１−〔（メ
トキシフェニル）メチル〕−５−メチル−６Ｈ−ジピリ
ド−〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−６−オン１０．３ｇ（理論値の９９％）を得た。 【０１０１】ｅ〕 ５，１１−ジヒドロ−５−メチル
−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１
，４〕ジアゼピン−６−オン トリフルオロ酢酸５０ｍｌを５，１１−ジヒドロ−１１
−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−５−メチル−
６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，
４〕−ジアゼピン−６−オン１０．３ｇ（０．０３０モ
ル）に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。その酸
を減圧で除去し、残渣を０．５％のアンモニアと共に１
時間撹拌した。固体を濾過し乾燥し純粋な５，１１−ジ
ヒドロ−５−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２
′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オン（融点
２３０〜２３２℃）６．７０ｇ（理論値の９８％）を得
た。 ｆ） ５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチ
ル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔
１，４〕ジアゼピン−６−オン鉱油中の水素化ナトリウ
ムの５０％分散液２．００ｇをジメチルホルムアミド１
００ｍｌ中の５，１１−ジヒドロ−５−メチル−６Ｈ−
ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−６−オン５．７５ｇ（０．０２５モル）の溶
液に添加した。水素の発生が停止した時、混合物を５０
℃に３０分間加熱し、その後室温に冷却した。その後、
沃化エチル（ニート）７．８０ｇを１５分間にわたって
滴下して添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した
。過剰の水素化ナトリウムを氷の注意した添加、その後
の水の添加により分解した。生成物をエーテルで抽出し
、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、蒸発して５，１１−
ジヒドロ−１１−エチル−５−メチル−６Ｈ−ジピリド
〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン
−６−オン（融点１３０〜１３２゜）４．５ｇ（理論値
の７０％）を得た。 【０１０２】〔実施例９〕５，１１−ジヒドロ−１１−
エチル−５−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２
′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−チオントル
エン５０ｍｌ中の５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−
５−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′
−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オン及びラウエッセ
ン試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，
３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスル
フィド）２．１０ｇ（０．００５モル）の混合物を２１
／２ 時間還流させた。その後、溶媒を減圧で除去し、
水を残渣に添加した。生成物を酢酸エチルで抽出し、乾
燥（無水硫酸ナトリウム）し、減圧で濃縮した。第一溶
離剤として塩化メチレンを使用し、続いて酢酸エチル／
ヘキサン（１：４）を使用して精製をシリカゲルで行な
った。溶媒を減圧で除去して５，１１−ジヒドロ−１１
−エチル−５−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：
２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−チオン２
．２０ｇ（理論値の７４％）を黄色の粉末として得、こ
れを１０％のヘキサン／酢酸エチルで再結晶して黄色の
針状結晶（融点１５７〜１５８℃）として標題化合物１
．１ｇを得た。 【０１０３】〔実施例１０〕５，１１−ジヒドロ−１１
−エチル−２−メチル−４−トリフルオロメチル−６Ｈ
−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン−６−オン ａ） ３−シアノ−２−ヒドロキシ−６−メチル−４
−（トリフルオロメチル）ピリジン エタノール８０ｍｌ中のシアノアセトアミド１４．０ｇ
の溶液を５０℃に温め、その後ピペリジン１４ｇ及びト
リフルオロアセチルアセトン２５ｇを添加した。得られ
た混合物を７０℃で３０分間撹拌し、その後室温で一夜
撹拌した。混合物を減圧で濃縮し、その後、水１００ｍ
ｌで希釈した。濃塩酸（１５ｍｌ）を撹拌しながら注意
して添加し１５分後に沈澱を濾過して減圧で一夜乾燥し
て所望のシアノピリジン２７．８ｇを得た。 ｂ） ３−アミノカルボニル−２−クロロ−６−メチ
ル−４−（トリフルオロメチル）ピリシンオキシ塩化リ
ン３５ｍｌ及び上で得られたシアノピリジン９．８ｇの
混合物を５時間還流させた。冷却した混合物を氷水４０
０ｍｌに注意して添加することにより反応を停止させた
。生成物を塩化メチレンで抽出し、飽和重炭酸ナトリウ
ムで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。濾過し、
減圧で濃縮した後、粗クロロ化合物を濃硫酸５０ｍｌに
溶解し１４０℃に２０分間加熱した。冷却した混合物を
氷６００ｍｌの上に注意して注ぎ、沈澱を濾過し、氷水
で洗浄し、乾燥して所望のアミド７．６ｇを得た。濾液
を酢酸エチル２００ｍｌで抽出し、乾燥（硫酸マグネシ
ウム）し、濾過し濃縮して更に１．７ｇの生成物を得た
。 【０１０４】ｃ） ３−アミノ−２−クロロ−６−メ
チル−４−（トリフルオロメチル）ピリシン５℃の水６
０ｍｌ中の水酸化ナトリウム６．６ｇの溶液に臭素９．
３ｇを添加した。透明な溶液を得た時、３−アミノカル
ボニル−２−クロロ−６−メチル−４−（トリフルオロ
メチル）ピリシン９．２ｇを迅速に添加し、温度を５℃
より低く保った。３−（アミノカルボニル）ピリジンが
溶解するまで（約３０分）、得られた混合物を撹拌した
。冷却浴を取り除き、その後混合物を７５℃に３０分間
温めた。室温に冷却した後、２−アミノピリジン生成物
を酢酸エチルで抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、
濾過し、蒸発して所望の生成物４．９ｇを得た。 ｄ） ２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−メチル−
４−トリフルオロメチル−３−ピリジニル）−３−ピリ
ジンカルボキシアミド ＴＨＦ１０ｍｌ中の３−アミノ−２−クロロ−６−メチ
ル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン２．１ｇの冷
却した（−７８℃）溶液にリチウムジイソプロピルアミ
ン（ＬＤＡ、シクロヘキサン中１．５Ｍ）７ｍｌを３分
間で滴下して添加した。混合物を５分間撹拌し、ＴＨＦ
３ｍｌ中の２−クロロニコチノイルクロリド０．９ｇを
１分間で添加した。５分後、ＬＤＡ溶液更に３ｍｌを添
加しその後ＴＨＦ１ｍｌ中の酸クロリド更に０．５ｇを
添加した。得られた混合物を１０分間撹拌し、その後水
１００ｍｌで反応を停止した。酢酸エチル３０ｍｌで分
配した後、有機相を水で抽出し、合わせた水相を塩化メ
チレンで抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し
蒸発させて粗生成物を得た。これを少量の酢酸エチルで
洗浄し乾燥して標題化合物１．３ｇを得た。 【０１０５】ｅ〕 Ｎ−（２−クロロ−６−メチル−
４−トリフルオロメチル−３−ピリジニル）−２−エチ
ルアミノ−３−ピリジンカルボキシアミドエチルアミン
（０．４ｇ）をキシレン５ｍｌ中の２−クロロ−Ｎ−（
２−クロロ−６−メチル−４−トリフルオロメチル−３
−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキシアミド１．３
ｇの懸濁液に添加し、得られた混合物を加圧管中で１６
０℃で３０分間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチル
で希釈し、洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルでカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：
１）にかけて標題化合物０．５ｇを得た。 ｆ） ５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−メチ
ル−４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２
−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オ
ンピリジン３ｍｌ中のＮ−（２−クロロ−６−メチル−
４−トリフルオロメチル−３−ピリジニル）−２−エチ
ルアミノ−３−ピリジンカルボキシアミド０．５ｇの溶
液を油中の水素化ナトリウムの５０％の分散液０．２ｇ
に添加した。混合物を１５０℃に加熱し、その後冷却し
減圧で濃縮した。水を残渣に添加し生成物を酢酸エチル
で抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮
した。 生成物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィー（塩化
メチレン、ついで塩化メチレン／メタノール）により精
製した。減圧で濃縮した後、残渣をヘキサンで結晶化し
て標題化合物（融点１５０〜１５１℃）０．０９ｇを得
た。 【０１０６】〔実施例１１〕５，１１−ジヒドロ−１１
−エチル−４−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：
２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンａ）
２−クロロ−４−メチル−３−ニトロピリジン２−
ヒドロキシ−４−メチル−３−ニトロピリジン２５ｇ、
五塩化リン１２．５ｇ、及びオキシ塩化リン６２ｍｌの
混合物を２時間還流させた。冷却後、混合物を砕いた氷
の上に注ぎ、沈澱が生じるまで撹拌した。生成物を塩化
メチレンで抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し濃縮して
褐色の油とし、これを熱ヘキサンで洗浄した。減圧で濃
縮して標題化合物（融点４５〜４７℃）１６．２ｇを得
た。 ｂ） ３−アミノ−２−クロロ−４−メチルピリジン
２−クロロ−４−メチル−３−ニトロピリジン１６．２
ｇを酢酸４７０ｍｌに添加し、得られた混合物を室温で
１５分間撹拌した。その後、濃塩酸２００ｍｌ中の塩化
第二スズ二水和物１６０ｇの溶液を一度に添加し、得ら
れた混合物を室温で一夜撹拌した。その後、この混合物
を水で１リットルまで希釈しスズ塩酸塩の白色の沈澱が
溶解するまで１０Ｎの水酸化ナトリウムを徐々に添加し
た。生成物を塩化メチレンで抽出し、乾燥（硫酸ナトリ
ウム）し濃縮して黄色の油１２．８ｇを得、これは次の
反応に使用するのに適した殆ど純粋な３−アミノ−２−
クロロ−４−メチルピリジンの油であり放置すると固化
した。 ｃ） ２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−メチル−
３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキシアミド実施
例１ａに記載された操作と同様の操作を用いて、３−ア
ミノ−２−クロロ−４−メチルピリジン１２．８ｇ、２
−クロロニコチノイルクロリド１５．８ｇ、ピリジン７
．１ｇ、シクロヘキサン３０ｍｌ及びジオキサン６０ｍ
ｌからそのカルボキシアミドを調製した。溶媒の除去後
、生成物を塩化メチレンに溶解し、水洗し乾燥（硫酸ナ
トリウム）した。溶媒の除去後、残渣を酢酸エチルで洗
浄して標題化合物（融点１９３〜１９４℃）１．２ｇを
得た。 【０１０７】ｄ） Ｎ−（２−クロロ−４−メチル−
３−ピリジニル）−２−エチルアミノ−３−ピリジンカ
ルボキシアミド エチルアミン（１２．７ｇ）を鋼ホンベ中のキシレン１
５０ｍｌ中の２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−メチ
ル−３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキシアミド
２１．０ｇの懸濁液に添加した。その後、混合物を油浴
中で１６５℃に６時間加熱し、その後室温で一夜撹拌し
た。溶媒を減圧で除去し、水を残渣に添加した。生成物
をエーテルで抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し濃縮し
て油を得た。これを酢酸エチルに溶解し続いてヘキサン
を加えると、その時に沈澱が生じた。固体を濾過し乾燥
して標題化合物（融点１２２〜１２４℃）１６．５ｇを
得た。 ｅ〕 ５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−４−メチ
ル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔
１，４〕ジアゼピン−６−オン 水素化ナトリウム（７．９ｇ）の５０％の懸濁液をジメ
チルホルムアミド２００ｍｌ中の上で得られたＮ−（２
−クロロ−４−メチル−３−ピリジニル）−２−エチル
アミノ−３−ピリジンカルボキシアミド１６．０ｇの溶
液に添加し３０分間撹拌した。その後、混合物を２時間
還流させ、冷却し砕いた氷で注意して処理した。溶媒を
減圧で除去し水を残渣に添加した。生成物をエーテルで
抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し濃縮した。残渣を酢
酸エチル／シクロヘキサン（１：１）と共に煮沸し濾過
して殆ど純粋な生成物４．１ｇを得た。この生成物２．
０ｇをジクロロエタンで再結晶して更に精製し純粋な５
，１１−ジヒドロ−１１−エチル−４−メチル−６Ｈ−
ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−６−オン（融点２１２〜２１４℃）１．０ｇ
を得た。 【０１０８】〔実施例１２〕１１−シクロプロピル−５
，１１−ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，
２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−
オン エチルアミンに代えてシクロプロピルアミンを使用する
以外は、実施例１１に記載された操作と同様の操作を用
いて、標題化合物（融点２４７〜２４９℃）を生成した
。 【０１０９】〔実施例１３〕１１−シクロプロピル−５
，１１−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−６Ｈ
−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン−６−オン テトラヒドロフラン２５ｍｌ中の１１−シクロプロピル
−５，１１−ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド〔
３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−
６−オン（実施例１２）０．５ｇの混合物に鉱油中の５
０％の水素化ナトリウム０．１２ｇを添加した。反応混
合物を室温で１時間撹拌し、その後０℃に冷却し、その
時点でオキソジペルオキシモリブデン（ピリジン）−ヘ
キサメチルホスホルアミド（ＭｏＯＰＨ）０．９ｇを一
度に添加した。その後、反応混合物を室温に温め、一夜
撹拌した。 混合物を水で反応を停止し、溶媒を減圧で除去した。残
渣を温かい酢酸エチルで抽出し、減圧で濃縮しシリカゲ
ルカラム（溶離剤：酢酸エチル）で精製して純粋な１１
−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−５−ヒドロキ
シ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，
３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オン（融点２３
９〜２４１℃）０．０５ｇを得た。収率は理論値の９．
５％であった。 【０１１０】〔実施例１４〕５，１１−ジヒドロ−１１
−エチル−２−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ジピリド
〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン
−６−オン ａ） ３−アミノ−２−ブロモ−６−メトキシピリジ
ン酢酸ナトリウム（１．６ｇ）を酢酸（１５ｍｌ）中の
５−アミノ−２−メトキシピリジン（２．５ｇ）の溶液
に添加した。得られた溶液に臭素（３．０ｇ）を滴下し
て添加し、混合物を２０分間撹拌し、その後、水（１０
０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１０ｇ）の溶液に添加
した。生成物は酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、乾燥
（無水硫酸マグネシウム）し、減圧で濃縮した。生成物
をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン、１：４）
で精製して、次の反応に使用するのに適した標題化合物
２．７ｇを得た。 ｂ） Ｎ−（２−ブロモ−６−メトキシ−３−ピリジ
ニル）−２−クロロ−３−ピリジンカルボキシアミド塩
化メチレン（２０ｍｌ）及びピリジン（１ｍｌ）中の３
−アミノ−２−ブロモ−６−メトキシピリジン（２．７
ｇ）の溶液に２−クロロニコチノイルクロリド（２．２
ｇ）を添加し、得られた混合物を２０分間撹拌した。そ
の後、混合後を塩化メチレン（１００ｍｌ）で希釈し、
水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウ
ム）し、濃縮した。半固体の残渣をヘキサンで飽和し、
濾過し、乾燥して次の反応に使用するのに適した生成物
４．１ｇを得た。 【０１１１】ｃ） Ｎ−（２−ブロモ−６−メトキシ
−３−ピリジニル）−２−クロロ−Ｎ−メチル−３−ピ
リジンカルボキシアミド 水素化ナトリウム（鉱油中の５０％の分散液０．３ｇ）
をジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）に添加し５０℃に
温めた。混合物を室温に冷却した後、Ｎ−（２−ブロモ
−６−メトキシ−３−ピリジニル）−２−クロロ−３−
ピリジンカルボキシアミド（２．０ｇ）を添加し、得ら
れた溶液を１０分間撹拌した。その後、沃化メチル（０
．４ｍｌ）を添加し混合物を３０分間撹拌した。反応混
合物を水（１０ｍｌ）の添加により反応を停止し、その
後酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加した。有機相を水（
４×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウ
ム）し、濃縮し、シリカゲルカラム（塩化メチレン続い
てメチレン／エタノール、９８：２）で精製して、次の
反応に使用するのに適した標題化合物１．９ｇを得た。 ｄ） Ｎ−（２−ブロモ−６−メトキシ−３−ピリジ
ニル）−２−エチルアミノ−Ｎ−メチル−３−ピリジン
カルボキシアミド エチルアミン（０．７ｇ）をキシレン（５ｍｌ）中のＮ
−（２−ブロモ−６−メトキシ−３−ピリジニル）−２
−クロロ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド
（１．９ｇ）の溶液に添加し、得られた混合物を加圧び
ん中にシールし１５０℃で４時間加熱した。溶液を酢酸
エチルで希釈し、水洗し、乾燥（無水硫酸マグネシウム
）し、濃縮し、シリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサ
ン、１：４）で精製して、次の反応に使用するのに適し
た標題化合物１．５ｇを得た。 【０１１２】ｅ〕 ５，１１−ジヒドロ−１１−エチ
ル−２−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，
２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−
オン 水素化ナトリウム（鉱油中の５０％の分散液０．９ｇ）
をキシレン（２０ｍｌ）中のＮ−（２−ブロモ−６−メ
トキシ−３−ピリジニル）−２−エチルアミノ−Ｎ−メ
チル−３−ピリジンカルボキシアミド（１．４ｇ）の溶
液に添加し混合物を２時間還流させた。冷却後、混合物
をメタノールで反応を停止し、酢酸エチルで希釈し、水
洗した。有機相を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、濃
縮し、シリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン、１：
４）で精製してかなり純粋な生成物を得、ついでこれを
酢酸エチル／ヘキサンで２回再結晶して純粋な５，１１
−ジヒドロ−１１−エチル−２−メトキシ−５−メチル
−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１
，４〕ジアゼピン−６−オン（融点１１６〜１１８℃）
０．５２ｇを得た。 【０１１３】〔実施例１５〕５，１１−ジヒドロ−１１
−エチル−５−メチル−２−（Ｎ−ピロリジノ）−６Ｈ
−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン−６−オン ａ） ５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−ヒド
ロキシ−５−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２
′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オン臭化水
素酸（４８％、２ｍｌ）を酢酸（２ｍｌ）中の５，１１
−ジヒドロ−１１−エチル−２−メトキシ−５−メチル
−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１
，４〕ジアゼピン−６−オン（０．３ｇ）の溶液に添加
し、得られた混合物を迅速に加熱して５分間還流させた
。反応混合物を１０％水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）で
反応を停止し、生成物を酢酸エチルで抽出し、乾燥（無
水硫酸マグネシウム）し濃縮して固体を得、これを酢酸
エチルで再結晶して生成物（融点２１５〜２１８℃）０
．０８ｇを得た。 ｂ） ５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチ
ル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−６Ｈ−
ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−６−オン 窒素下の塩化メチレン（４ｍｌ）中の５，１１−ジヒド
ロ−１１−エチル−２−ヒドロキシ−５−メチル−６Ｈ
−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン−６−オン（０．２ｇ）の溶液にジイソプロ
ピルエチルアミン（０．２ｍｌ）続いてトリフルオロメ
タンスルホン酸無水物（０．２ｍｌ）を添加した。得ら
れた混合物を１時間撹拌し、その後塩化メチレン（２０
ｍｌ）で希釈し、水洗した。有機相を乾燥（無水硫酸マ
グネシウム）し、濃縮し、シリカゲルカラム（酢酸エチ
ル／ヘキサン、１：３）で精製して、次の反応に使用す
るのに適したかなり純粋な生成物を得た。 【０１１４】ｃ） ５，１１−ジヒドロ−１１−エチ
ル−５−メチル−２−（Ｎ−ピロリジノ）−６Ｈ−ジピ
リド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−６−オン ５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチル−２−
トリフルオロメタンスルホニルオキシ−６Ｈ−ジピリド
〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン
−６−オン（０．２５ｇ）をピロリジン（１ｍｌ）に溶
解し３０分間還流させた。着色した溶液を酢酸エチルで
希釈し、水洗し、有機相を乾燥（無水硫酸マグネシウム
）し濃縮した。得られた油状残渣を酢酸エチル／ヘキサ
ンで結晶化して５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５
−メチル−２−Ｎ−（ピロリジノ）−６Ｈ−ジピリド〔
３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−
６−オン（融点１８５〜１８８℃）０．１１ｇを得た。 【０１１５】〔実施例１６〕５，１１−ジヒドロ−１１
−エチル−２−メトキシ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド
〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン
−６−オン ａ） ２−メトキシ−４−メチル−５−ニトロピリジ
ンナトリウムメトキシド（２６．１ｇ）をメタノール（
１００ｍｌ）中の１−クロロ−４−メチル−５−ニトロ
ピリジン（１９．０ｇ）の溶液に添加し、得られた混合
物を１２時間還流させた。冷却後、混合物を水（１リッ
トル）に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出し水洗した。 有機相を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し濃縮し、残渣
を熱エーテルに溶解し濾過した。エーテルで結晶化して
次の反応に使用するのに適した標題化合物１０．２ｇを
得た。 ｂ） ５−アミノ−２−メトキシ−４−メチルピリジ
ン塩化第一スズ二水和物（４１ｇ）及び濃塩酸（４０ｍ
ｌ）の混合物を酢酸（４０ｍｌ）中の２−メトキシ−４
−メチル−５−ニトロピリジン（５．１ｇ）の溶液に徐
々に添加し温度を３５℃より低く保った。得られた混合
物を室温で２時間撹拌し、その後冷蔵庫中に一夜放置し
た。固体を集め、固体と上澄液の両方を２０％の水酸化
ナトリウム溶液で別々に塩基性にした。生成物をクロロ
ホルムで抽出し、合わせ、乾燥（無水硫酸マグネシウム
）し濃縮し、次の反応に使用するのに適した固体として
標題化合物３．９ｇを得た。 【０１１６】ｃ） ３−アミノ−２−ブロモ−６−メ
トキシ−４−メチルピリジン 臭素（４．８ｇ）を酢酸（２５ｍｌ）及び酢酸ナトリウ
ム（４．０ｇ）中の５−アミノ−２−メトキシ−４−メ
チルピリジン（３．９ｇ）の混合物に一度に添加した。 得られた混合物を２０分間撹拌し、その後、水（２００
ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１５ｇ）の溶液に添加し
た。生成物をクロロホルムで抽出し、乾燥（無水硫酸マ
グネシウム）し、濃縮し、シリカゲルカラム（塩化メチ
レン／酢酸エチル、１９：１→４：１）で精製して、次
の反応に使用するのに適した標題化合物４．５ｇを得た
。 ｄ） Ｎ−（２−ブロモ−６−メトキシ−４−メチル
−３−ピリジニル）−２−クロロ−３−ピリジンカルボ
キシアミド ２−クロロニコチノイルクロリド（３．５ｇ）を塩化メ
チレン中の３−アミノ−２−ブロモ−６−メトキシ−４
−メチルピリジン（４．５ｇ）の溶液に添加し、得られ
た混合物を室温で一夜撹拌し、ジイソプロピルエーテル
で粉末にした。沈澱した固体を濾過して、次の反応に使
用するのに適した標題化合物６．０ｇを得た。 ｅ〕 Ｎ−（２−ブロモ−６−メトキシ−４−メチル
−３−ピリジニル）−２−エチルアミノ−３−ピリジン
カルボキシアミド Ｎ−（２−ブロモ−６−メトキシ−４−メチル−３−ピ
リジニル）−２−クロロ−３−ピリジンカルボキシアミ
ド（２．１ｇ）、ジオキサン（１０ｍｌ）、及びエチル
アミン（０．５ｇ）の混合物をシールした管中で１４０
℃に５時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチルで希
釈し、水洗し、有機相を乾燥（無水硫酸マグネシウム）
し濃縮した。生成物をシリカゲルカラム（塩化メチレン
／酢酸エチル、９９：１）で精製しジイソプロピルエー
テルによる粉末化により結晶化して標題化合物０．９５
ｇを得た。 【０１１７】ｆ） ５，１１−ジヒドロ−１１−エチ
ル−２−メトキシ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，
２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−
オン 水素化ナトリウム（鉱油中の５０％の分散液０．１４ｇ
）をピリジン（４ｍｌ）中のＮ−（２−ブロモ−６−メ
トキシ−４−メチル−３−ピリジニル）−２−エチルア
ミノ−３−ピリジンカルボキシアミド（０．５４ｇ）の
溶液に添加し、得られた混合物を１．５時間還流させた
。冷却した混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗し、有機
相を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し濃縮した。残渣を
ジイソプロピルエーテルついで熱酢酸エチルで洗浄し、
その後エタノールで結晶化して５，１１−ジヒドロ−１
１−エチル−２−メトキシ−４−メチル−６Ｈ−ジピリ
ド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピ
ン−６−オン（融点２４９〜２５１℃）０．２ｇを得た
。 【０１１８】〔実施例１７〜７３〕上記の操作と同様の
操作を用いて、表ＩＩ中に下記される実施例１７〜７３
の化合物を調製した。 【０１１９】表 ＩＩ この表中の化合物は下記の式の化合物である。 【０１２０】 【化１８】 【０１２１】（式中、Ｒ１ 〜Ｒ８ は下記のとおりで
あり且つＺは硫黄原子であると記載されない限り酵素原
子である） 実施例 Ｒ１ Ｒ２
その他
融点（℃） １７ メチル エチル
３−クロロ， ２−ニトロ
２１５−２１６ １８ Ｈ
シクロブチル ４−メチル
２１４−２１５
１９ Ｈ シクロプロピル
２，４−ジメチル ＞３０
０ ２０ Ｈ シクロプロピ
ル ４−エチル
２２８−２３０ ２１ Ｈ
エチル ２−クロロ， ４
−メチル ２２４−２２８ ２２
Ｈ シクロプロピル ２−ク
ロロ， ４−メチル ３１０−３２０
２３ Ｈ エチル
２１１−２１２ ２４ メチル
ｔ−ブチル
１９２−１９４
２５ メチル エチル
８−アジド
２６５−２６６ ２６ Ｈ
イソプロピル
２０４−２０６ ２
７ Ｈ シクロプロピル
２４０−２５０ ２８ メチル シク
ロプロピル ４−メチル
２４４−２４５ ２９ メチル
シクロプロピル
１３８−１３９
−メチル【０１２２
】 ３０ Ｈ （Ｒ）−２−ブチ
ル
１７２−１７４ ３１ メチ
ル エチル ２，３−ジ
メチル １４３−１４５
３２ Ｈ （Ｓ）−２−ブチル
１７３−１７５ ３３ Ｈ
シクロペンチル
２２５−２２８
３４ メチル エチル
２−（ピロリジン−１−イ ２４４
−２４６
ル），４−メチル
３５ メチル エチル
２−（３− ピロリン−１− １
５３−１５６
イル） ３６
Ｈ エチル
７，９−ジメチル ２
４５−２４７ ３７ メチル シクロ
ペンチル ３８ メトキシ メトキシ−メチ
ル ４−メチル
１３５−１３７ −メチル ３９ Ｈ エチル
２−クロロ，４−トリ−
１５８−１６０
フルオロメチ
ル ４０ Ｈ シクロブチル
２４１−２４３ ４１ メチル
シクロブチル
１４４−１４６
４２ Ｈ シクロプロピル
４−クロロ ＮＡ
４３ メチル エチル
２−（テトラヒドロ− １３
８−１４０
ピリジン−１−
イル） 【０１２３】 ４４ Ｈ シクロプロピル
４−メトキシ １
８５−１８７ ４５ メチル エチル
２−（ｐ−メトキシ−ベン
８３−８５
ジル
メチル−アミノ） ４６ メチル エ
チル ２−アリルアミノ
１６７−１７０ ４７
Ｈ シクロプロピル ４−ヒドロキ
シメチル ２４３−２４６ ４８
メチル エチル ３
，８−ジニトロ １６７−１
６９ ４９ メチル エチル
２，８−ジニトロ，３−クロロ
２１５−２１６ ５０ Ｈ
シクロプロピル ４−メチル， ７−ヒドロキシ
２２５−２２７ ５１ Ｈ
シクロプロピル ４−メチル， （Ｚ＝Ｓ
） １８９−１９４ ５２
メチル シアノ
２
７４−２７７ ５３ メチル シクロ
ヘキシル
１４５−１４６ ５４
Ｈ シクロヘキシル
１９９−２０
１ ５５ Ｈ エチル
７，９−ジメチル， ８−クロロ
１６０−１６２ ５６ メチル
シクロプロピル
１６３−１６６ ５７
メチル メチルスルホニル
２３９−２４
１ ５８ メチル エチル
２−アミノ， ３−クロロ
１６０−１６２ ５９ アリル シ
クロプロピル ４−メチル
１４６−１４９ ６０ メチ
ル エチル ３，８−ジ
アミノ ２４０−２５０
６１ ビニルオキ シクロプロピル ４−
メチル １４０−１
４３ シ−カルボ ニル 【０１２４】 ６２ メトキシ シクロプロピル
４−メチル １６９
−１７１ ６３ アセチル シクロプロピ
ル ４−メチル
１７６−１７９ ６４ メチル
エチル ２−（ｐ−メトキシ−
ベンジ １３３−１３５
ルアミノ） ６５ メチル エチル
２−（モルホリン−１− イル
） １５８−１６０ ６６ メチル
エチル ２−（ピペリジン−
１− イル） １６４−１６６ ６７
Ｈ シクロプロピル ４−シアノ
２４３−２４５
６８ ジメチル− シクロプロピル
８
８−８９ アミノエチル ６９ メチル エチル
２−ジメチルアミノ １１
８−１２０ ７０ メチル エチル
２−エチルアミノ
１５４−１５７ ７１ メチル
エチル ８−ニトロ
１４８−１４９
７２ Ｈ エチル
２−ジメチルアミノ， ２０
９−２１１
４−メチル ７
３ Ｈ エチル
２−（ ピロリジン−１− イル）， ２１５
−２１８
３−クロロ， ４−
メチル ＮＡ＝得ることができず 【０１２５】〔実施例７４〕８−アミノ−５，１１−ジ
ヒドロ−１１−エチル−５−メチル−６Ｈ−ジピリド〔
３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−
６−オン半水和物 ａ） ２−エチルアミノ−３−ニトロピリジン２−ク
ロロ−３−ニトロピリジン（８．６０ｇ、０．０５４モ
ル）、エチルアミン（５．３７ｇ、０．１２モル）、及
びキシレン（１０ｍｌ）の撹拌混合物をシールした管中
で１００℃で３時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧で除
去し、水を残渣に添加した。生成物を塩化メチレンで抽
出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧で濃縮して、次
の反応に使用するのに適した標題化合物１０．０ｇを黄
色の油として得た。 ｂ） ３−アミノ−２−エチルアミノピリジン実施例
１１ｂに記載された操作と同様の操作を用いて、２−エ
チルアミノ−３−ニトロピリジン９．１ｇから標題化合
物６．５ｇを調製した。 ｃ） ２−クロロ−Ｎ−（２−エチルアミノ−３−ピ
リジニル）−５−ニトロ−３−ピリジンカルボキシアミ
ドテトラヒドロフラン１０ｍｌ中の２−クロロ−５−ニ
トロニコチノイルクロリド２．２１ｇ（２−ヒドロキシ
ニコチン酸をニトロ化し、その後２−クロロ−５−ニト
ロニコチン酸に変換し、ついでこれを塩化チオニルで処
理することにより得られた）の溶液を、３−アミノ−２
−エチルアミノピリジン１．３４ｇ、ジイソプロピルエ
チルアミン１．２９ｇ、及びテトラヒドロフラン４０ｍ
ｌの冷却し撹拌した混合物に１５分間にわたって徐々に
添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌し、その後
、減圧で濃縮した。残渣を塩化メチレンで処理した時に
沈澱した標題化合物（２．３０ｇ、融点１８５〜１８６
℃）は次の反応に使用するのに適していた。 【０１２６】ｄ） ５，１１−ジヒドロ−１１−エチ
ル−８−ニトロ−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，
３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンキシレン２
５ｍｌ中の２−クロロ−Ｎ−（２−エチルアミノ−３−
ピリジニル）−５−ニトロ−３−ピリジンカルボキシア
ミド１．８０ｇの溶液を４時間還流させた。減圧で濃縮
した後、残渣を５０％の酢酸エチル／ヘキサンで遊離す
るシリカゲルカラムで精製して標題化合物０．９３ｇを
得た。 ｅ〕 ５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチ
ル−８−ニトロ−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，
３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オン実施例８ｄ
に記載された方法と同様の方法で５，１１−ジヒドロ−
１１−エチル−８−ニトロ−６Ｈ−ジピリド〔３，２−
ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オン
０．９３ｇから標題化合物（０．７２ｇ、融点１４８〜
１４９℃）を調製した。 ｆ） ８−アミノ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチ
ル−５−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，
３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オン半水和物実
施例１１ｂに記載された操作と同様の操作に従って、５
，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチル−８−ニ
トロ−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−６−オンを還元し、１，２−ジ
クロロエタン／ヘキサンで再結晶した後、標題化合物０
．０６０ｇを黄褐色の粉末（融点１９３〜１９４℃）と
して得た。 【０１２７】〔実施例７５〕６−シアノイミノ−５，１
１−ジヒドロ−１１−エチル−２，４−ジメチル−６Ｈ
−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン ５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−６−メタンスルホ
ニルオキシ−２，４−ジメチル−６Ｈ−ジピリド〔３，
２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン（０．
２５ｇ、０．６３ミリモル）、シアナミド（０．０３４
ｇ、０．８ミリモル）、１，４−ジオキサン５ｍｌ、及
び炭酸カリウム（０．１１ｇ、０．８ミリモル）の混合
物を室温で１０日間撹拌した。その後、混合物を減圧で
濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相
を乾燥し、濾過し減圧で濃縮した。残渣を１０％の酢酸
エチル／塩化メチレンを用いてシリカでクロマトグラフ
ィーにかけ標題化合物（融点２３０〜２３３℃）０．０
２５ｇを得た。 【０１２８】〔実施例７６〕５，１１−ジヒドロ−１１
−エチル−６−メトキシイミノ−２，４−ジメチル−６
Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４
〕ジアゼピン ａ） ５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−６−メタ
ンスルホニルオキシ−２，４−ジメチル−６Ｈ−ジピリ
ド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピ
ントリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２４ｍｌ
、１４ミリモル）を、ジイソプロピルエチルアミン０．
２５ｍｌ（１４ミリモル）を含む塩化メチレン１５ｍｌ
中の５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２，４−ジメ
チル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−６−オン０．３１４ｇ（１．２
ミリモル）の溶液に添加し、得られた混合物をアルゴン
下で３時間還流させた。その後、酢酸エチル（約２００
ｍｌ）を添加し溶液を３回水洗し食塩水で４回洗浄した
。乾燥（硫酸マグネシウム）後、溶液を減圧で濃縮し、
残渣を高真空下で２時間乾燥した。残渣を塩化メチレン
２０ｍｌに溶解し、シアン化テトラエチルアンモニウム
０．２３ｇ（１４ミリモル）を添加した。得られた溶液
を室温で一夜撹拌した後、反応混合物を減圧で濃縮した
。残渣を酢酸エチル１００ｍｌに溶解し、溶液を水洗し
食塩水で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）した溶液
を減圧で濃縮し、残渣を５％の酢酸エチル／ヘキサンを
用いてシリカでクロマトグラフィーにかけた。得られた
固体をヘプタンで結晶化して標題化合物０．０３３ｇを
赤色の結晶（融点１５４〜１５５℃）として得た。 ｂ） ５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−６−メト
キシイミノ−２，４−ジメチル−６Ｈ−ジピリド〔３，
２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン塩化メ
チレン中の５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−６−メ
タンスルホニルオキシ−２，４−ジメチル−６Ｈ−ジピ
リド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン（０．３ｇ、０．７５ミリモル）、メトキシルアミ
ン塩酸塩（０．１５ｇ、１．８ミリモル）及びジイソプ
ロピルアミン（０．３ｇ、２ミリモル）の溶液を室温で
４日間撹拌した。有機相を水洗し、乾燥し、濾過した。 溶液を減圧で濃縮し、残渣を２０％の酢酸エチル／ヘキ
サンを用いてシリカでクロマトグラフィーにかけ標題化
合物（融点１６４〜１６６℃）０．０７ｇを得た。 【０１２９】〔実施例７７〕５，１１−ジヒドロ−６Ｈ
−１１−シクロプロピル−４−メチル−ジピリド〔３，
２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−
チオン ５，１１−ジヒドロ−１１−シクロプロピル−４−メチ
ル−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４
〕ジアゼピン−６−オン５．０ｇ（１８．７７ミリモル
）とｐ−メトキシフェニルチエノフォスフィンスルフィ
ドダイマー（ローソン試薬：Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ ｒ
ｅａｇｅｎｔ） ３．８ｇ（９．４０ミリモル）の混合
物を１００ｍｌのトルエン中で２時間半還流した。溶液
を室温に冷却し一夜放置した。 トルエンを下方蒸留により除去し、残渣を新しいシリカ
ゲルを通すクロマトグラフィー（メチレンクロライド／
エチルアセテート６：１）により、放置すると固体にな
る黄色油状物を得た。エチルエーテル／石油エーテルか
ら再結晶し、８０℃高真空度で１２時間乾燥して融点１
８９〜１９４℃の鮮黄色の固体、１．７ｇ（３２％）を
得た。 【０１３０】 【０１３１】〔実施例Ａ〕 カプセルまたは錠剤 Ａ−１
Ａ−２ 成
分 量
成 分
量 実施例１２の化合物
５０ｍｇ 実施例１２の化合物
５０ｍｇ スターチ
１６０ｍｇ リン酸二
カルシウム １６０ｍｇマイクロクリ
スタルセルロ ９０ｍｇ マイクロクリス
タルセルロ ９０ｍｇ ース
ー
スナトリウムスターチグルク １０ｍｇ
ステアリン酸 ５ｍ
ｇ テート ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ ナ
トリウムスターチグリコ １０ｍｇ
レートヒュームドコロイド状シリカ
１ｍｇ ヒュームドコロイド状シリカ １
ｍｇ 実施例１２の化合物を潤滑剤を除いた上記の予
備混合賦形剤物質と混合して粉末混合物にする。次いで
、潤滑剤を混合して、得られた混合物を錠剤に圧縮加工
するかあるいは硬質ゼラチンカプセルに充填する。 【０１３２】〔実施例Ｂ〕 非経口溶液 成 分
量
実施例１２の化合物
５００ｍｇ 酒石酸
１．５ｇ
ベンジルアルコール
０．１重量％ 注射用水
１００ｍｇに達
する量賦形剤物質を水と混合し、その後、実施例１２の
化合物を加える。混合を溶液が透明になるまで続行する
。この溶液のｐＨを３．０に調製し次いで適当なバイア
ルまたはアンプルに濾過して入れオートクレーブ処理に
より滅菌する。 【０１３３】〔実施例Ｃ〕 鼻用溶液 成 分
量
実施例１２の化合物
１００ｍｇ クエン酸
１．９２ｇ ベンズアルコニウムクロラ
イド ０．０２５重量％
ＥＤＴＡ
０．１ 重量％
ポリビニルアルコール
１０ 重量％ 水
１００ｍｇに達する量賦形剤物質を水と混
合し、その後、実施例１２の化合物を加え、混合を溶液
が透明になるまで続行する。この溶液のｐＨを４．０に
調製し、次いで、適当なバイアルまたはアンプルに濾過
して入れる。
本発明は新規な５、１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド〔
３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン及
びこれらの製薬上許容し得る酸付加塩、これらの化合物
の調製方法、これら化合物のＨＩＶ感染の予防または治
療に於ける用途、並びにこれらの化合物を含む製薬組成
物に関する。 【０００２】ヒトの病気、後天性免疫不全症候群（ＡＩ
ＤＳ）はヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）、特にＨＩＶ
−１として知られる菌株に起因する。他のウィルスのよ
うに、ＨＩＶ−１はこれが感染したホスト細胞の生合成
装置を強制的に取除く以外には複製することができない
。ＨＩＶ−１はこの装置にウィルス子孫を作る構造たん
白質を産生させる。これらのたん白質はその感染性ウィ
ルス粒子即ちピリオン内に含まれた遺伝子物質によりコ
ードされる。しかしながら、レトロウィルスであるので
、ＨＩＶの遺伝子物質はホスト細胞のゲノムにおけるよ
うなＤＮＡではなくＲＮＡである。従って、ウィルスＲ
ＮＡは、ホスト細胞が所要のウィルスたん白質を産生す
るためには、先ずＤＮＡに転化し次いでホスト細胞ゲノ
ム中に組み込まれねばならない。ＲＮＡのＤＮＡへの転
化は酵素、即ち、逆転写酵素（ＲＴ）の使用により行な
われ、この酵素は感染性ビリオン内でＲＮＡに沿って含
有されている。逆転写酵素は３つの酵素機能を有し；Ｒ
ＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして、リボヌクレアー
ゼとしておよびＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして
作用する。先ずＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして
作用して、ＲＴはウィルスＲＮＡの単一鎖ＤＮＡコピー
を作る。次に、リボヌクレアーゼとして作用して、ＲＴ
は元のウィルスＲＮＡから丁度産生されたＤＮＡを遊離
し次いで元のＲＮＡを破壊する。最後に、再びＤＮＡ依
存性ＤＮＡポリメラーゼとして作用して、ＲＴは第１の
ＤＮＡストランドを鋳型として使用し第２の相補ＤＮＡ
ストランドを作る。２つのストランドは二重鎖ＤＮＡを
形成し、このＤＮＡはインテグラーゼと称される他の酵
素によりホスト細胞ゲノム中に組み込まれる。 【０００３】ＨＩＶ−１逆転写酵素の酵素機能を抑制す
る化合物は感染細胞中でのＨＩＶ−１の複製を抑制する
であろう。そのような化合物はヒトのＨＩＶ−１感染の
予防または治療に有用である。 【０００４】 【課題を解決するための手段】組成物の態様において、
本発明は式： 【０００５】 【化６】 【０００６】〔式中、Ｚは酸素、硫黄、＝ＮＣＮ、また
は式＝ＮＯＲ９ （式中、Ｒ９ は１〜３個の炭素原子
のアルキルである）の基であり；Ｒ１ は水素、１〜６
個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子及び１〜
３個のフッ素原子のフルオロアルキル、３〜６個の炭素
原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニ
ルもしくはアルキニル、２−ハロ−２−プロペン−１−
イル、モノ−もしくはジ−ハロビニル、アリールもしく
はアリールメチル（そのアリール部分は置換されていな
いかまたはメチル、メトキシもしくはハロゲンで置換さ
れたフェニル、チエニルまたはフラニルである）、２〜
４個の炭素原子のアルカノイル、アミノエチル、モノ−
もしくはジ−アルキルアミノエチル（夫々のアルキル部
分は１〜２個の炭素原子を含む）、２〜４個の炭素原子
のアルキルオキシアルキルもしくはアルキルチオアルキ
ル、アルキルオキシカルボニル（そのアルキル部分は１
〜４個の炭素原子を含む）、アルケニルオキシ−もしく
はアルキニルオキシカルボニル（夫々のアルケニルもし
くはアルキニル部分は２〜４個の炭素原子を含む）、ヒ
ドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキルオキシ、アミ
ノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ（夫々のアルキ
ル部分は１〜４個の炭素原子を含む）、アミノカルボニ
ルメチル、またはシアノアルキル（そのアルキル部分は
１〜４個の炭素原子を含む）であり； 【０００７】Ｒ２ は水素（Ｒ１ が水素ではないこと
を条件とする）、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜
６個の炭素原子及び１〜３のフッ素原子のフルオロアル
キル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、オキセタ
ニル、チエタニル、テトラヒドロフラニルもしくはテト
ラヒドロチエニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルも
しくはアルキニル、２〜５個の炭素原子のアルキルオキ
シアルキルもしくはアルキルチオアルキル、２〜５個の
炭素原子のアルカノイル、シアノ、２〜６個の炭素原子
のヒドロキシアルキル、アリールもしくはアリールメチ
ル（そのアリール部分は置換されていないかまたは１〜
３個の炭素原子のアルキルもしくはアルキルオキシ、ヒ
ドロキシルまたはハロゲンで置換されたフェニル、チエ
ニルまたはフラニルである）、またはアルキルオキシカ
ルボニルメチル（そのアルキル部分は１〜５個の炭素原
子を含む）であり；且つ 【０００８】Ｒ３ 、Ｒ４ 及びＲ５ の一つは１〜６
個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロ
アルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニルもしくはア
ルキニル、トリハロメチル、１〜６個の炭素原子のヒド
ロキシアルキル、２〜５個の炭素原子のアルキルオキシ
アルキルもしくはアルキルチオアルキル、アルキルオキ
シカルボニルアルキル（そのアルキル部分は夫々１〜２
個の炭素原子を含む）、ヒドロキシル、１〜５個の炭素
原子のアルキルオキシもしくはアルキルチオ、２〜４個
の炭素原子のヒドロキシアルキルオキシ、２〜４個の炭
素原子のアルカノイルオキシ、１〜４個の炭素原子のア
ルキルスルフィニルもしくはアルキルスルホニル、２〜
６個の炭素原子のアルカノイル、アルキルオキシカルボ
ニル（そのアルキル部分は１〜３個の炭素原子を含む）
、モノ−もしくはジ−アルキルアミノカルボニル（夫々
のアルキル部分は１〜３個の炭素原子を含む）、１〜４
個の炭素原子のアミノアルキル、モノ−もしくはジ−ア
ルキルアミノアルキル（夫々のアルキル部分は１〜３個
の炭素原子を含む）、アリールもしくはアリールメチル
（そのアリール部分は置換されていないかまたは１〜３
個のアルキルもしくはアルキルオキシ、ヒドロキシルま
たはハロゲンで置換されたフェニル、チエニルまたはフ
ラニルである）、式−ＮＲ１０Ｒ１１ の基、ハロゲン
、シアノ、ニトロ、アジドまたはカルボニルであり、そ
の他の二つの置換基は水素、メチルまたはクロロであり
；または【０００９】Ｒ３ 、Ｒ４ 及びＲ５ の二つ
は独立に１〜２個の炭素原子のアルキルもしくはヒドロ
キシアルキル、トリハロメチル、１〜２個の炭素原子の
アルキルオキシもしくはアルキルチオ、ハロゲンまたは
式−ＮＲ１０Ｒ１１ の基であり、残りの置換基は水素
またはメチルであり；またはＲ３ 、Ｒ４ 及びＲ５
は夫々水素であり；Ｒ６ 、Ｒ７ 及びＲ８ の一つは
１〜４個の炭素原子のアルキル、２〜４個のアルケニル
もしくはアルキニル、トリハロメチル、１〜４個の炭素
原子のヒドロキシアルキル、２〜４個の炭素原子のアル
キルオキシアルキルもしくはアルキルチオアルキル、ア
ルキルオキシカルボニルアルキル（そのアルキル部分は
夫々１〜２個の炭素原子を含む）、ヒドロキシル、１〜
４個の炭素原子のアルキルオキシもしくはアルキルチオ
、２〜４個の炭素原子のヒドロキシアルキルオキシ、２
〜４個の炭素原子のアルカノイルオキシ、１〜４個の炭
素原子のアルキルスルフィニルもしくはアルキルスルホ
ニル、２〜６個の炭素原子のアルカノイル、アルコキシ
カルボニル（そのアルキル部分は１〜３個の炭素原子を
含む）、１〜４個の炭素原子のアミノアルキル、モノ−
もしくはジ−アルキルアミノアルキル（夫々のアルキル
部分は１〜２個の炭素原子を含む）、式−ＮＲ１２Ｒ１
３ の基、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジドまたはカ
ルボキシルであり、その他の二つの置換基は水素であり
；または、 【００１０】Ｒ６ 、Ｒ７ 及びＲ８ の二つは独立に
１〜２個の炭素原子のアルキル、トリハロメチル、１〜
２個の炭素原子のアルキルオキシもしくはアルキルチオ
、ハロゲンまたは式−ＮＲ１２Ｒ１３ の基であり、残
りの置換基は水素であり；または、Ｒ６、Ｒ７ 及びＲ
８ は夫々水素であり；且つ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２
及びＲ１３は夫々独立に水素、１〜４個の炭素原子のア
ルキル、２〜４個の炭素原子のアルケニルメチルもしく
はアルキニルメチル、アリールもしくはアリールメチル
（そのアリール部分は置換されていないかまたはメチル
、メトキシもしくはハロゲンで置換されたフェニル、チ
エニルまたはフラニルである）、２〜４個の炭素原子の
モノ−もしくはジヒドロキシアルキルメチル、１〜３個
の炭素原子のアルキルオキシ、ヒドロキシ、３〜４個の
炭素原子のアルキルオキシエチルもしくはアルキルチオ
エチル、１〜４個の炭素原子のアミノアルキルメチル、
モノ−もしくはジアルキルアミノアルキルメチル（夫々
のアルキル部分は１または２個の炭素原子を含む）、ま
たは１〜４個の炭素原子のアルカノイルであり；または
、 【００１１】Ｒ１０とＲ１１、及びＲ１２とＲ１３は、
それらの間の窒素原子と一緒に、夫々独立にアゼチジン
−１−イルまたは飽和もしくは不飽和であり、必要によ
り更に一つのハロゲン原子（Ｏ、ＳまたはＮから選ばれ
てもよい）を含み、または必要により炭素原子に代えて
式＝ＮＲ１４（式中、Ｒ１４は水素または１〜２個の炭
素原子のアルキルである）を含み、且つその環が必要に
より独立にヒドロキシメチル、アミノメチル、１〜４個
のメチル基及び１〜２個のヒドロキシ基で置換されてい
る５、６もしくは７員の環を形成し；但し、 ａ） Ｚが酸素または硫黄であり、 ｂ） Ｒ２ が水素、１〜５個の炭素原子のアルキル
、２〜５個のアルケニルもしくはアルキニル、２〜４個
の炭素原子のアルコキシアルキルもしくはアルキルチオ
アルキル、２〜４個の炭素原子のアルカノイル、２〜５
個の炭素原子のヒドロキシアルキル、フェニル（必要に
より１〜３個の炭素原子のアルキルもしくはアルコキシ
、ヒドロキシルまたはハロゲンで置換されている）、ま
たはアルコキシカルボニルメチル（そのアルキル部分は
１〜５個の炭素原子を含む）であり、 ｃ）ｉ） Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｒ５ 、Ｒ６ 、Ｒ７
及びＲ８ が夫々水素であり、または ｉｉ） Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｒ５ 、Ｒ６ 、Ｒ７ 及び
Ｒ８ の一つが１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４
個の炭素原子のヒドロキシアルキル、アルキルオキシカ
ルボニルアルキル（そのアルキル部分は夫々１または２
個の炭素原子を含む）、ヒドロキシル、１〜４個の炭素
原子のアルコキシもしくはアルキルチオ、４個までの炭
素原子のアルカノイルオキシ、４個までの炭素原子のア
ルカノイル、アミノ、４個までの炭素原子のアミノアル
キル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキル（夫
々のアルキル部分は１〜２個の炭素原子を含む）、ハロ
ゲン、シアノ、ニトロ、アジド、またはカルボキシルで
あり、且つＲ３ 、Ｒ４ 、Ｒ５ 、Ｒ６ 、Ｒ７ 及
びＲ８ の残りの五つが夫々水素であり、または 【００１２】ｉｉｉ） Ｒ３ 、Ｒ４ 及びＲ５ が
夫々独立に水素または１〜個の炭素原子のアルキルであ
り（但し、少なくとも一つは水素である）、またはＲ３
、Ｒ４ 及びＲ５ の一つがブチルであり残りの二つ
が水素であり、且つＲ６ 、Ｒ７ 及びＲ８ が夫々独
立に水素または１〜３個の炭素原子のアルキルであり（
但し、少なくとも一つは水素である）、またはＲ６ 、
Ｒ７ 及びＲ８ の一つがブチルてあり残りの二つが水
素である場合には、Ｒ１ は水素、１〜５個の炭素原子
のアルキル、３〜５個の炭素原子のアルケニルもしくは
アルキニル、２−ハロ−２−プロペン−１−イル、アリ
ールメチル（そのアリール部分は置換されていないかま
たはメチル、メトキシもしくはハロゲンで置換されたフ
ェニル、チエニルまたはフラニルである）、２または３
個の炭素原子を含むアルカノイル、２〜４個の炭素原子
のアルコキシアルキルもしくはアルキルチオアルキルで
あり得ない〕の５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド〔
３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン；
または 【００１３】式Ｉの化合物であって下記の条件を満すも
の〔式中、Ｚは酸素であり且つ ｉ） Ｒ１ はメチルであり、Ｒ２ はエチルであり
、且つＲ７ はアジド、アミノまたはニトロであり且つ
Ｒ３ 〜Ｒ６ 及びＲ８ は水素であり、またはＲ３
はエチルアミノまたはジエチルアミノであり且つＲ４
〜Ｒ８ は水素であり、またはＲ６ 及びＲ８ はメチ
ルであり且つＲ３ 〜Ｒ５ 及びＲ７ は水素であり、
またはＲ３ 及びＲ４ はメチルであり且つＲ５ 〜Ｒ
８ は水素であり、またはＲ５ がメチルであり且つＲ
３ 、Ｒ４ 、Ｒ６ 、Ｒ７ 及びＲ８ が水素であり
、または ｉｉ） Ｒ１ はメチルであり、Ｒ２ はエチル、ｔ−
ブチル、ｓ−ブチルまたはイソプロピルであり且つＲ３
〜Ｒ８ は水素であり、または ｉｉｉ） Ｒ１ 及びＲ２ はメトキシメチルであり
、Ｒ５ はメチルであり且つＲ３ 、Ｒ４ 及びＲ６
、Ｒ７ 及びＲ８ は水素であり、または 【００１４】ｉｖ） Ｒ１ は水素であり、Ｒ２ はエ
チルであり且つＲ３ 〜Ｒ８ は水素である〕又は、式
Ｉの化合物であって、式中Ｚがイオウであり、かつ（ａ
）Ｒ２ がエチル、Ｒ３ とＲ５ がメチル、Ｒ１ 、
Ｒ４ 、Ｒ６ 〜Ｒ８ が水素であるか、又は（ｂ）Ｒ
１ がメチル、Ｒ２ がエチル、Ｒ３ がメトキシ、Ｒ
４ 〜Ｒ８ が水素である化合物を含む。 【００１５】本発明の下位概念的特徴は、Ｚが酸素、硫
黄または式＝ＮＯＲ９ の基（式中、Ｒ９ は１〜２個
の炭素原子のアルキルである）であり；Ｒ１ が水素、
１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子の
フルオロアルキル、シクロプロピル、３〜４個の炭素原
子のアルケニルメチルもしくはアルキニルメチル、２−
ハロ−２−プロペン−１−イル、２〜３個の炭素原子の
アルカノイル、２〜３個の炭素原子のアルキルオキシア
ルキルもしくはアルキルチオアルキル、またはシアノア
ルキル（そのアルキル部分は１〜３個の炭素原子を含む
）であり；Ｒ２ は水素（Ｒ１ が水素ではないことを
条件とする）、１〜５個の炭素原子のアルキル、１〜５
個の炭素原子のフルオロアルキル、３〜５個の炭素原子
のシクロアルキル、オキセタニル、チエタニル、３〜５
個の炭素原子のアルケニルメチルもしくはアルキニルメ
チル、２〜４個の炭素原子のアルキルオキシアルキルも
しくはアルキルチオアルキル、２〜４個の炭素原子のア
ルカノイル、２〜５個の炭素原子のヒドロキシアルキル
、アリールもしくはアリールメチル（そのアリール部分
は置換されていないかまたは１〜３個の炭素原子のアル
キルもしくはアルキルオキシ、ヒドロキシルまたはハロ
ゲンで置換されたフェニル、チエニルまたはフラニルで
ある）、またはアルキルオキシカルボニルメチル（その
アルキル部分は１〜４個の炭素原子を含む）であり；【
００１６】Ｒ３ 、Ｒ４ 及びＲ５ の一つが１〜４個
の炭素原子のアルキル、２〜４個の炭素原子のアルケニ
ルもしくはアルキニル、トリハロメチル、１〜４個の炭
素原子のヒドロキシアルキル、２〜４個の炭素原子のア
ルキルオキシアルキルもしくはアルキルチオアルキル、
アルキルオキシカルボニルアルキル（そのアルキル部分
は夫々１〜２個の炭素原子を含む）、ヒドロキシル、１
〜３個の炭素原子のアルキルオキシもしくはアルキルチ
オ、２〜３個の炭素原子のヒドロキシアルキルオキシ、
２〜３個の炭素原子のアルカノイルオキシ、１〜３個の
炭素原子のアルキルスルフィニルもしくはアルキルスル
ホニル、２〜４個の炭素原子のアルカノイル、アルキル
オキシカルボニル（そのアルキル部分は１〜２個の炭素
原子を含む）、１〜３個の炭素原子のアミノアルキル、
モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキル（夫々のア
ルキル部分は１〜２個の炭素原子を含む）、アミノ、モ
ノ−もしくはジ−アルキルアミノ（夫々のアルキル部分
は１〜４個の炭素原子を含む）、アセチジン−１−イル
、ピロール−１−イル、ピロリン−１−イル、ピロリジ
ン−１−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾリン−１
−イル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾール−１−
イル、イミダゾリン−１−イル、イミダゾリジン−１−
イル、テトラヒドロピリジン−１−イル、ピペリジン−
１−イル、モルホリン−１−イル、（４−メチル）ピペ
ラジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、Ｎ，Ｎ−ビ
ス（２−ヒドロキシエチル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（２
−メトキシエチル）アミノ、またはハロゲンであり、そ
の他の二つの置換基が水素、メチルまたはクロロであり
；または、 【００１７】Ｒ３ 、Ｒ４ 及びＲ５ の二つが独立に
１〜２個の炭素原子のアルキル、１〜２個の炭素原子の
アルキルオキシもしくはアルキルチオ、アミノ、モノ−
もしくはジ−アルキルアミノ（夫々のアルキル部分は１
〜３個の炭素原子を含む）、アゼチジン−１−イル、ピ
ロール−１−イル、ピロリン−１−イル、ピロリジン−
１−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾリン−１−イ
ル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾール−１−イル
、イミダゾリン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル
、テトラヒドロピリジン−１−イル、ピペリジン−１−
イル、モルホリン−１−イル、（４−メチル）ピペラジ
ン−１−イル、ピペラジン−１−イル、Ｎ，Ｎ−ビス（
２−ヒドロキシエチル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（２−メ
トキシエチル）アミノ、またはハロゲンであり、残りの
置換基が水素、メチルまたはクロロであり；または、【
００１８】Ｒ３ 、Ｒ４ 及びＲ５ が夫々水素であり
；Ｒ６ 、Ｒ７ およびＲ８ の一つが１〜２個の炭素
原子のアルキル、ビニル、トリフルオロメチル、１〜２
個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、１
〜２個の炭素原子のアルキルオキシもしくはアルキルチ
オ、２〜３個の炭素原子のヒドロキシアルキルオキシ、
２〜３個の炭素原子のアルカノイルオキシ、アミノ、モ
ノ−もしくはジ−アルキルアミノ（夫々のアルキル部分
は１〜２個の炭素原子を含む）、アゼチジン−１−イル
、ピロール−１−イル、ピロリン−１−イル、ピロリジ
ン−１−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾリン−１
−イル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾール−１−
イル、イミダゾリン−１−イル、イミダゾリジン−１−
イル、テトラヒドロピリジン−１−イル、ピペリジン−
１−イル、モルホリン−１−イル、（４−メチル）ピペ
ラジン−１−イン、ピペラジン−１−イル、Ｎ，Ｎ−ビ
ス（２−ヒドロキシエチル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（２
−メトキシエチル）アミノ、またはハロゲンであり、そ
の他の二つの置換基が水素であり；またはＲ６ 、Ｒ７
及びＲ８ が夫々水素である；式Ｉの化合物を含む。 【００１９】本発明の特別な下位概念的特徴は、Ｚが酸
素または硫黄であり；Ｒ１ が水素、１〜３個の炭素原
子のアルキルまたはアリルであり；Ｒ２ が２〜３個の
炭素原子のアルキル、または３〜４個の炭素原子のシク
ロアルキルであり；Ｒ３ が水素、メチル、１〜３個の
炭素原子のアルキルオキシもしくはアルキルチオ、クロ
ロ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ（夫々
のアルキル部分は１〜３個の炭素原子を含む）、アリル
アミノ、アゼチジン−１−イル、ピロール−１−イル、
ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピラゾー
ル−１−イル、ピラゾリン−１−イル、ピラゾリジン−
１−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾリン−１
−イル、イミダゾリジン−１−イル、テトラヒドロピリ
ジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−
１−イル、（４−メチル）ピペラジン−１−イル、ピペ
ラジン−１−イル、またはＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキ
シエチル）アミノであり；Ｒ４が水素、メチルまたはク
ロロであり；Ｒ５ が水素、メチル、エチル、クロロ、
またはトリフルオロメチルであり；Ｒ６ 及びＲ８ が
水素であり；且つ、Ｒ７ が水素またはアミノである；
式Ｉの化合物を含む。 【００２０】本発明の更に特別な下位概念的特徴は、Ｚ
が酸素または硫黄であり；Ｒ１ が水素、１〜３個の炭
素原子のアルキルまたはアリルであり；Ｒ２ が２〜３
個の炭素原子のアルキル、または３〜４個の炭素原子の
シクロアルキルであり； 【００２１】Ｒ３ が水素、メチル、クロロ、メトキシ
、エトキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミ
ノ（夫々のアルキル部分は１〜２個の炭素原子を含む）
、アリルアミノ、アリルメチルアミノ、ピロリン−１−
イル、ピロリジン−１−イル、テトラヒドロピリジン−
１−イル、ピペリジン−１−イルまたはモルホリン−１
−イルであり；Ｒ４ が水素であり；Ｒ５ が水素、メ
チル、エチル、クロロ、またはトリフルオロメチルであ
り；Ｒ６ 及びＲ８ が水素であり；且つＲ７ が水素
またはアミノである；式Ｉの化合物を含む。 【００２２】好ましい式Ｉの化合物は、５，１１−ジヒ
ドロ−１１−エチル−４−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３
，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６
−オン； １１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチ
ル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔
１，４〕ジアゼピン−６−オンまたは−チオン；５，１
１−ジヒドロ−１１−エチル−２，４−ジメチル−６Ｈ
−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン−６−チオン； １１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−２，４−
ジメチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンまたは−チオン；
２−クロロ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−４−
メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ
〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンまたは−チオン；２
−クロロ−１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ
−４−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３
′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンまたは−チオ
ン； ５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−メトキシ−４
−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンまたは−チオン；
【００２３】１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒド
ロ−２−メトキシ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，
２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−
オンまたは−チオン； ８−アミノ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−
メトキシ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：
２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンまた
は−チオン； ８−アミノ−１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒド
ロ−２−メトキシ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，
２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−
オンまたは−チオン； ５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−メトキシ−５
−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−チオン；１１−シクロ
プロピル−５，１１−ジヒドロ−２−メトキシ−５−メ
チル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−６−オンまたは−チオン； 【００２４】５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−４−
メチル−２−（Ｎ−ピロリジノ）−６Ｈ−ジピリド〔３
，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６
−オンまたは−チオン； １１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチ
ル−２−（Ｎ−ピロリジノ）−６Ｈ−ジピリド〔３，２
−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オ
ンまたは−チオン； ５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチル−２−
（Ｎ−ピロリジノ）−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２
′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンまたは
−チオン； １１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−５−メチ
ル−２−（Ｎ−ピロリジノ）−６Ｈ−ジピリド〔３，２
−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オ
ンまたは−チオン； ５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−４−メチル−２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６Ｈ−ジピリド〔３，２
−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オ
ンまたは−チオン； １１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチ
ル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６Ｈ−ジピリド
〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン
−６−オンまたは−チオン； ８−アミノ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−４−
メチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６Ｈ−ジピ
リド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−６−オンまたは−チオン；及び ８−アミノ−１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒド
ロ−４−メチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６
Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４
〕ジアゼピン−６−オンまたは−チオン；である。 【００２５】式Ｉの化合物及びそれらの塩の合成式Ｉの
化合物及びそれらの塩は既知の方法またはその明らかな
変法により調製し得る。下記の方法Ａ〜Ｈはこれらの化
合物の調製方法の例示である。 方法Ａ 【００２６】 【化７】 【００２７】（式中、Ｒ１ およびＲ３ 〜Ｒ８ は前
述したとおりであり、Ｒ２′は水素を除いてＲ２ と同
じ意味を有する）の化合物は、一般式ＩＩ： 【００２８】 【化８】 【００２９】（式中、Ｒ１ 、Ｒ３ 〜Ｒ８ およびＲ
２′は式Ｉａにおいて述べたのと同じ意味を有し、Ｈａ
ｌはフッ素、塩素、臭素または沃素を示す）のカルボン
酸アミドを環化させることによって得ることができる。 この方法の別法（これはＲ６ 、Ｒ７ 、またはＲ８
、特にＲ７ がニトロの如き電化吸引基である式Ｉａの
化合物を調製するのに使用されることが好ましい）は、
式ＩＩａ【００３０】 【化９】 【００３１】（式中、Ｒ３ 〜Ｒ８ は上記のとおりで
あり、Ｒ２′は水素を除いてＲ２ と同じ意味を有し、
且つＨａｌはフッ素、塩素、臭素または沃素を表わす）
のカルボン酸アミドを環化することを伴なう。環化は０
℃と反応温度の沸点の間の温度に於ける式ＩＩまたはＩ
Ｉａの化合物からそれらのアルカリ金属塩への変換及び
その後の縮合により行なわれることが都合がよい。 【００３２】一般式ＩＩまたはＩＩａの出発化合物にお
いて、Ｒ１ が水素と異なる場合、金属塩化（ｍｅｔａ
ｌｌａｔｉｏｎ）には少なくとも１モルの金属塩化剤を
必要とする。一方、Ｒ１ が水素である場合には、少な
くとも２モルの金属塩化剤を使用すべきである。金属塩
化には、リチウム、ナトリウムおよびカリウムの各水素
化物、またはｎ−ブチルリチウムのようなリチウムアル
キル類の使用が好ましい。 【００３３】環化反応は不活性溶媒、例えば、テトラヒ
ドロフラン、１，４−ジオキサン、グリコールジメチル
エーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ト
リエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホル
ムアミド、ベンゼンまたはアニソール中で通常行う。環
化はまた一般式ＩＩまたはＩＩａのカルボン酸アミドを
双極性非プロトン溶媒中、好ましくはスルホランまたは
ジメチルスルホン中で加熱することによっても行い得る
。触媒量の強酸、例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リ
ン酸、ポリリン酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエ
ンスルホン酸を使用できることが証明されている。必要
な反応温度は通常１１０〜２２０℃である。 【００３４】方法Ｂ 一般式Ｉｂ： 【００３５】 【化１０】 【００３６】（式中、Ｒ１ およびＲ３ 〜Ｒ８ は前
述したとおりであり、Ａｒ は、例えば、フェニルまた
は４−メトキシフェニル基であり得る）の化合物のアリ
ールメチル基の加水分解開裂によって調製できる。加水
分解は−２０〜＋１５０℃の温度で強酸またはルイス酸
によって行う。そのような酸は硫酸、メタンスルホン酸
、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、
リン酸またはポリリン酸であり得る。リン酸またはポリ
リン酸を使用するときには、ベンゼン、トルエン、フェ
ノール、アニソールまたはベラトロールのような溶媒の
添加が有利であることがわかった。 【００３７】塩化または臭化アルミニウムのようなルイ
ス酸を用いてアリールメチル基を除去する場合、芳香族
炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、アニソール、
またはこれらとジクロロメタンとの混合物のような溶媒
が適する。方法Ｂが、Ｒ１ およびＲ３ 〜Ｒ８ のう
ちのいずれかが容易に加水分解し得る置換基である場合
、例えば、Ｒ１ がアルカノイルであるかあるいはＲ３
〜Ｒ８ のいずれかがアルカノイルアミノまたはアル
コキシカルボニルである場合には、好ましいものではな
いことは当業者にとって明らかであろう。Ｒ１ がアル
カノイルであるかＲ３ 〜Ｒ８ のいずれかがアルコキ
シカルボニルである場合、例えば、前述の方法Ａを用い
るのが好ましく；Ｒ１ が水素である場合、２当量の塩
基を使用すべきである。Ｒ３ 〜Ｒ８ のいずれかがア
ルカノイルアミノである場合、例えば、加水分解（およ
びその後のアシル化）を相応するニトロ誘導体上で行い
、次いで、そのニトロ部分をアミンに還元しその後アシ
ル化して所望の生成物を得ることが好ましい。 【００３８】方法Ｃ 【００３９】 【化１１】 【００４０】（式中、Ｒ１′は水素を除いてＲ１ と同
じ意味を有し、Ｒ２ 〜Ｒ８ は前述したとおりである
）の化合物は、式ＩＶ： 【００４１】 【化１２】 【００４２】（式中、Ｒ２ 〜Ｒ８ は前述のとおりで
ある）の５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド〔３，２
−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オ
ンを相応する５−アルカリまたはアルカリ土類金属化合
物に転化し、次いで、得られたアルカリ金属化合物を式
Ｖ： Ｒ１ ′Ｘ
（Ｖ）（式中、Ｒ１′は式Ｉｃの
場合と同じ意味を有し、Ｘは反応性エステル基、ハロゲ
ン原子、基 ＯＳＯ２ＯＲ１′、メタンスルホニロキシ
またはエタンスルホニロキシ基、または芳香族スルホニ
ロキシ基である）の化合物と反応させることによって得
ることができる。一般式ＩＶの化合物を第一段階でその
相応するアルカリ金属塩に転化させる代りに、式ＩＶの
化合物のアルキル化をトリエチルアミン、ジアザビシク
ロウンデセンまたは４−（ジメチルアミノ）ピリジンの
ようなアミノの存在下または炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムまたは重炭酸ナトリウムのようなアルカリ炭酸塩ま
たは重炭酸塩の存在下での式Ｖの化合物との反応によっ
て行い得る。 【００４３】一般式ＩＶの化合物の相応するアルカリ金
属またはアルカリ土類金属化合物への転化は式ＩＶの化
合物を水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化ナトリ
ウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属または
アルカリ土類金属水酸化物；ナトリウムメトキシドまた
はカリウムｔｅｒｔ．−ブトキシドのようなアルカリ金
属アルコレート；ナトリウムアミドまたはカリウムアミ
ドのようなアルカリ金属アミド；または水素化ナトリウ
ムまたは水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物
と反応させることによって行い得る。反応は好ましくは
適当な有機溶媒の存在下に昇温下に行う。ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン
またはグリコールジメチルエーテルのような不活性有機
溶媒がアルカリ金属水素化物を金属塩化剤として使用す
る場合には好ましく、アルカリまたはアルカリ土類金属
水酸化物を使用する場合には、メタノールまたはテトラ
ヒドロフランのような有機溶媒との水性混合物も使用で
きる。 かくして得られたアルカリまたはアルカリ土類金属置換
５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２
′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンから一
般式Ｉｃの化合物への転化のためには、アルカリまたは
アルカリ土類化合物の溶液または懸濁液を直接、即ち、
単離することなしに、式Ｖの化合物と−２０℃または溶
媒または反応媒体のいずれか低い方の沸点までの昇温下
で反応させる。置換は、１当量の塩基と１当量の式Ｖの
化合物を使用したと仮定して、式ＩＶの出発物質中のＲ
２ が水素原子であってもジヒドロジピリドジアゼピン
の５位置の窒素原子で殆んど全面的に起る。 【００４４】式Ｉｃの化合物中での求核性置換基の存在
は１１−位の窒素以外の求核性でなく所定の基を与える
ように誘導し得る置換基を有する式Ｉｃの中間体の使用
を必要とし得ることとは当業者にとっては明らかであろ
う。例えば、Ｒ３ 〜Ｒ８ のいずれかでのアミノまた
はモノアルキルアミノ置換基は好ましくはＲ３ 〜Ｒ８
のいずれかでニトロ基を有する式Ｉｃの中間体をアル
キル化またはアシル化し次いでこのニトロ基を還元し、
適切であれば、アルキル化して最終生成物を得ることに
よって得られる。 【００４５】方法Ｄ 【００４６】 【化１３】 【００４７】（式中、Ｚは酸素でありＲ１ 〜Ｒ８ は
上記の基を表わす）の化合物は一般式Ｉｂの５，１１−
ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−
ｅ〕ジアゼピン−６−オンを一般式ＶＩａの相応する金
属塩または式ＶＩｂの化合物（式Ｉｂの化合物のＲ１
が水素である場合）、即ち、 【００４８】 【化１４】 【００４９】（式中、Ｍはリチウム、ナトリウム、カリ
ウム、ルビジウムまたはセシウムのようなアルカリ金属
を示すか、あるいはＭは基Ｍｇ Ｈａｌ＋を示し、Ｈａ
ｌは塩素、臭素または沃素原子である）に転化し、次い
で、式ＶＩＩ Ｒ２ Ｘ
ＶＩＩ（式中、Ｒ２ およびＸは前述したとおりで
ある）の化合物でアルキル化することによって調製でき
る。 【００５０】一般式Ｉｂの化合物の式ＶＩａおよびＶＩ
ｂの相応するアルカリ金属化合物への転化は式Ｉｂの化
合物を必要に応じてのテトラメチルエチレンジアミンの
存在下のアルキルリチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウ
ムまたはｔ−ブチルリチウム）、リチウムジアルキルア
ミド（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウ
ムジシクロヘキシルアミドおよびリチウムイソプロピル
シクロヘキシルアミド）、アリールリチウム（例えば、
フェニルリチウム）、アルカリ金属水酸化物（例えば、
水酸化リチウム、ナトリウムまたはカリウム）、アルカ
リ金属水酸化物（例えば、水素化ナトリウムまたはカリ
ウム）またはアルカリ金属アミド（例えば、ナトリウム
またはカリウムアミド）、またはグリニャール試薬（例
えば、沃化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウ
ムまたは臭化フェニルマグネシウム）と反応させること
によって行い得る。１当量の塩基を式ＶＩａ化合物の調
製に必要とし、また、２当量の塩基を式ＶＩｂの化合物
の調製に必要とする。金属塩化は便利には不活性有機溶
媒中で−７８℃から当該反応混合物の沸点の間の温度で
行う。 アルキルリチウム、アリールリチウム、リチウムジアル
キルアミドまたはグリニャール試薬を金属塩化に使用す
る場合、好ましい溶媒は必要に応じてのヘキサンまたは
ベンゼンのような脂肪族または芳香族炭化水素との混合
物中でのテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたは
ジオキサンのようなエーテルであり、操作は−２０〜＋
８０℃の温度で行う。金属塩化をアルカリ金属水素化物
およびアルカリ金属アミドで行う場合、上述の溶媒以外
に、キシレン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミドおよびジメチルスルホキシドを使用すること
もでき、また、アルカリ金属水酸化物を用いる場合には
、エタノール、メタノールのようなアルコール、および
アセトンのような脂肪族ケトン、並びにこれら溶媒と水
の混合物も使用できる。 【００５１】かくして得られたアルカリ金属塩から式Ｉ
の化合物への転化のためには、アルカリ金属化合物の溶
液または懸濁液を直接、即ち、反応生成物を単離するこ
となしに式ＶＩＩ の化合物と−２０℃と反応混合物の
沸点の間の温度好ましくは室温で反応させる。式Ｉの化
合物中の求核性置換基の存在は１１−位窒素以外の求核
性でなく所要の基を与えるよう誘導し得る置換基を有す
る式Ｉｃの中間体の使用を必要とする。例えば、Ｒ３
〜Ｒ８ のいずれかでのアミノまたはモノアルキルアミ
ノ置換基は好ましくはＲ３ 〜Ｒ８ のいずれかでニト
ロ基を有する式Ｉｃの中間体をアルキル化またはアシル
化し次いでそのニトロ基を還元し、適切ならば、アルキ
ル化して最終生成物を得ることによって得られる。 【００５２】方法Ａ〜Ｄの出発物質 出発物質として使用する一般式ＩＩのカルボン酸アミド
は、例えば、一般式ＶＩＩＩ： 【００５３】 【化１５】 【００５４】（式中、Ｒ１ 〜Ｒ８ およびＨａｌは前
記で定義したとおりである）の２−クロロ−ニコチン酸
アミドの一般式ＩＸ： Ｈ２ Ｎ−Ｒ２ ′
（ＩＸ）（式中、Ｒ２′は前記で
定義したとおりである）の第１級アミンによるアミノ化
により得られる。反応はまたトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリン、炭酸ナトリウムおよびカリウムの
ような無機または有機補助塩基の存在下で行い得る。反
応は溶媒の使用なしでも行い得るが、不活性有機溶媒を
０℃〜１７５℃の温度、好ましくは還流温度で用いるこ
とが幾つかの利点を有する。使用できる適当な不活性溶
媒には、過剰量の一般式ＩＸの第一級アミン；テトラヒ
ドロフラン、１，４−ジオキサン、グリコールジメチル
エーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルのよ
うな開放鎖または環状エーテル；ベンゼン、トルエン、
キシレン、クロロベンゼンまたはピリジンのような芳香
族炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノー
ルのようなアルコール；ジメチルホルムアミドのような
双極性非プロトン溶液；１，３−ジメチル−２−イミダ
リジノン、１，３−ジメチル−テトラヒドロ−２（１Ｈ
）−ピリミジノンおよびスルホランがある。 【００５５】式ＩＩａのカルボン酸アミドは、公知の反
応条件下の適当に置換された２−クロロニコチン酸クロ
リドと適当に置換された３−アミノ−２−（アルキルア
ミノ）ピリジンとの縮合により調製し得る。Ｒ１ が水
素と異なる一般式ＶＩＩＩの出発物質は、一般式Ｘ：【
００５６】 【化１６】 【００５７】の２−クロロニコチン酸アミドから、一般
式Ｖのアルキル化剤と、例えば、トリエチルアミン、ジ
アザビシクロウンデセン、４−（ジメチルアミノ）ピリ
ジンのようなアミン類；水酸化ナトリウム、水酸化カル
シウム、水酸化カルシウムのようなアルカリまたはアル
カリ土類金属水酸化物；または炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムまたは炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭
酸塩またはアルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩の
プロトン受容体の存在下で反応させることにより調製し
得る。 【００５８】一般式Ｘの２−クロロニコチン酸アミドは
適当に置換された２−クロロニコチン酸クロリドと適当
に置換された３−アミノ−２−ハロゲン−ピリジンとの
公知の反応条件下での縮合により調製できる。他の出発
物質はすべて文献公知であり、購入し得、あるいは文献
公知の手順により得ることができる。 【００５９】方法Ｅ 方法Ｅにおいては、Ｚが硫黄である式Ｉの化合物は、Ｚ
が酸素である式Ｉの化合物を２，４−ビス（４−メトキ
シフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタ
ン−２，４−ジスルフィド、ビス（トリクロロヘキシル
錫）スルフィド、ビス（トリ−ｎ−ブチル錫）スルフィ
ド、ビス（トリフェニル錫）、ビス（トリメチルシリル
）スルフィドまたは五硫化リンのような硫化剤と反応さ
せることによって得られる。反応は二硫化炭素、ベンゼ
ンまたはトルエンのような不活性有機溶媒中で室温以上
、好ましくは反応混合物の沸点までの昇温下で好ましく
は無水条件下で行う。上述の錫またはシリルスルフィド
を使用する場合、硫化反応を三塩化ホウ素のようなルイ
ス酸の存在下で行うのが好ましい。 【００６０】式Ｉの化合物、例えば、Ｚが酸素でありＲ
３ 〜Ｒ８ のいずれかがアルカノイルである化合物中
のさらなるカルボニル部分の存在はそのケトンカルボニ
ルを硫化反応前に適当な保護基により公知の方法で保護
し；硫化反応後の脱保護により所望の化合物を得ること
を必要とすることは当業者にとって明らかであろう。同
様に、Ｒ２ が、例えば、アルカノイルである場合にも
、硫化反応は１１−位窒素のアシル化前に行なわれるこ
とが最善であることは明らかであろう。Ｒ３ 〜Ｒ８
のいずれかでの置換基がニトロから誘導され得る、例え
ば、アルカノイルアミノである場合、硫化反応は相応す
るニトロ誘導体上で行い次いで適当な（公知の）還元を
行い最後にアシル化を行って所望生成物を得ることがで
きる。 【００６１】方法Ｆ Ｒ１ が水素でありＲ２ 〜Ｒ８ が上記のとおりであ
り且つＺが式＝ＮＣＮの基である式Ｉの化合物は、式Ｘ
Ｉ：【００６２】 【化１７】 【００６３】（式中、Ｒ２ 〜Ｒ８ は上記のとおりで
ある）の化合物をシアナミドと反応させることにより得
ることができる。その反応は炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチル
アミンの如き塩基の存在下で塩化メチレン、１，４−ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ク
ロロホルム、またはジメチルホルムアミドの如き不活性
溶媒中で０℃と反応混合物の沸点との間の温度で行なわ
れる。 【００６４】方法Ｇ Ｒ１ が水素でありＲ２ 〜Ｒ８ が上記のとおりであ
り且つＺが式＝ＮＯＲ９ の基である式Ｉの化合物は、
方法Ｆと同様の方法で、Ｒ２ 〜Ｒ８ が上記のとおり
である式ＸＩの化合物を適当なアルコキシルアミン（ｏ
−アルキルヒドロキシルアミン）またはそれらの塩（例
えば、メトキシルアミン塩酸塩）と反応させることによ
り得ることができる。その反応はシアナミドによる式Ｘ
Ｉの化合物の処理について記載された条件と同様の条件
下で行なわれる。 【００６５】方法Ｆ及びＧの出発物質 Ｒ２ 〜Ｒ８ が上記のとおりである式ＸＩの化合物は
、Ｒ１ が水素でありＲ２ 〜Ｒ８ が上記のとおりで
あり且つＺが酸素である式Ｉの化合物をトリフルオロメ
タンスルホン酸無水物と反応させることにより得ること
ができる。その反応は１〜２当量のトリフルオロメタン
スルホン酸無水物を用いて不活性溶媒中で１〜２当量の
塩基の存在下で行なわれることが好ましい。塩基は、例
えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルア
ミンの如き三級アミンであってもよく、使用される不活
性溶媒は、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、またはトルエンを
含んでもよい。試薬の添加は一般に周囲温度以下で行な
われ、その後混合物は室温付近で反応させられる。 【００６６】アルコキシルアミン出発物質は購入でき、
または文献公知であり、あるいは文献公知の操作により
得ることができる。 塩及びその他の誘導体の調製 式Ｉの化合物は、所望により、その無毒性の薬学上許容
し得る酸付加塩に、通常の方法により、例えば、式Ｉの
化合物を適当な溶媒に溶解し、その溶液を１モル当量以
上の所望の酸で酸性化することにより転化できる。本発
明はそのような塩も含む。 【００６７】式Ｉの化合物と無毒の薬学上許容し得る酸
付加塩を形成する無機および有機酸の例は次の如くであ
る：塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、メタンス
ルホン酸等。一般式Ｉの化合物は１モル当量の酸と酸付
加塩を形成し得る。当業者は、上記の方法の一つを用い
て式Ｉの或種の化合物を直接つくることによるよりもむ
しろ、式Ｉのその他の化合物の誘導体化によりそれらを
つくることがしばしば都合がよいことを認める。このよ
うな誘導体化は既知の反応技術を用いる。非限定的な例
としては、Ｒ１ が水素である場合、それは酸化してヒ
ドロキシを生成でき；ニトロ基は還元してアミンを生成
でき；メトキシ基は通常の脱メチル化操作によりヒドロ
キシに転化でき、ヒドロキシは順に適当な設定条件下で
トリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体を経由して
アミンと置換でき；アミンはアシル化してアルカノイル
アミンを生成でき、またはアルキル化してモノ−もしく
はジアルキルアミンを生成でき；ハロゲンは適当な設定
条件下でアミンにより置換でき；保護基は除去し得る。 【００６８】生物学的性質 上述の式Ｉの化合物は、ＨＩＶ−１逆転写酵素に対する
抑制活性を有する。適当な投与形で投与したとき、これ
らの化合物はＡＩＤＳ、ＡＲＣおよびＨＩＶ感染に伴う
関連疾患の予防または治療において有用である。従って
、本発明のもう１つの局面はＨＩＶ−１に暴露または感
染したヒトに対し予防または治療上有効量の前記したよ
うな新規な式Ｉの化合物を投与することを含むＨＩＶ−
１感染の予防または治療方法である。 【００６９】式Ｉの化合物は経口、非経口または局所的
経路により単一または分割投与で投与できる。式Ｉの化
合物の適当な経口投与量は約０．５ｍｇ／ｇ／日の範囲
であろう。非経口製剤においては、適切な投与量単位は
０．１〜２５０ｍｇの上記化合物を含有し得、局所的投
与においては、０．０１〜１％の活性成分を含有する製
剤が好ましい。しかしながら、理解すべきことは投与量
は患者間で変化し、ある特定の患者の投与量はその臨床
的判断に依存し、適当な投与量を決める基準としては、
患者の体重および状態並びに患者の薬剤に対する応答性
を用いるであろうということである。 【００７０】本発明の化合物を経口ルートで投与すべき
ときには、これら化合物を適合性ある製剤上の担体即ち
キャリヤー物質と共に含有する製薬調合物の形の医薬と
して投与できる。このようなキャリヤー物質は経口投与
に適する不活性有機および無機キャリヤー物質であり得
る。そのようなキャリヤー物質の例は水、ゼラチン、タ
ルク、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、アラビア
ゴム、植物油、ポリアルキレングリコール、石油ジェリ
ー等である。 【００７１】製薬調合物は通常の方法で調製でき、最終
の投与形は固形投与形、例えば、錠剤、糖剤、カプセル
等または液状投与形、例えば、溶液、懸濁液、乳化液等
であり得る。製薬調合物は滅菌のような通常の製薬上の
操作に供し得る。さらに、製薬調合物は防腐剤、安定剤
、乳化剤、風味改良剤、湿潤剤、バッファー、浸透圧変
化用の塩類等の通常のアジュバンドを含有し得る。使用
できる固形キャリヤー物質には、例えば、スターチ、ラ
クトース、マンニトール、メチルセルロース、微結晶性
セルロース、タルク、シリカ、二塩基性リン酸カルシウ
ム、および高分子量ポリマー類（ポリエチレングリコー
ルのような）がある。 【００７２】非経口用途においては、式Ｉの化合物を薬
学上許容し得る油または液体混合物中の水性または非水
性の溶液、懸濁液または乳化液で投与することができ、
これらの液は滅菌剤、抗酸化剤、防腐剤、溶液を血液と
等張性にするバッファーまたは他の溶解物、増粘剤、懸
濁剤または他の薬学上許容し得る添加剤を含有し得る。 このタイプの添加剤には、例えば、酒石酸塩、クエン酸
塩および酢酸塩の各バッファー、エタノール、プロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、複合体形成剤
（ＥＤＴＡのような）、抗酸化剤（重亜硫酸ナトリウム
、メタ重亜硫酸ナトリウムおよびアスコルビン酸のよう
な）、粘度調製用の高分子量ポリマー（液状ポリエチレ
ンオキサイドのような）およびソルビトール無水物のポ
リエチレン誘導体がある。安息香酸、メチルまたはプロ
ピルパラベン、ベンズアルコニウムクロリドおよび他の
第４級アンモニウム化合物のような防腐剤も必要に応じ
て添加し得る。 【００７３】本発明の化合物はまた鼻投与用の溶液とし
て投与でき、本発明の化合物に加え、適当なバッファー
、緊張性調製剤、微生物的防腐剤、抗酸化剤および水性
ベヒクル中での増粘剤を含有し得る。増粘に使用する剤
の例はポリビニルアルコール、セルロース誘導体、ポリ
ビニルピロリドン、ポリソルベートまたはゼラチンであ
る。添加する微生物的防腐剤にはベンズアルコニウムク
ロライド、チメロサール、クロロブタノール、またはフ
ェニルエチルアルコールがある。 【００７４】さらに、本発明の化合物は座薬としても投
与できる。前述したように、本発明の化合物はＨＩＶ−
１ＲＴの酵素活性を抑制する。後述するようなこれら化
合物のかなり広範な試験に基づいて、ＨＩＶ−１ＲＴの
ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼ活性が抑制されること
を知見した。本発明の化合物はＨＩＶ−１ＲＴのＤＮＡ
依存性ＤＮＡポリメラーゼ活性も抑制することを知見し
た（データは示されない）。 【００７５】以下の逆転写酵素（ＲＴ）アッセイを用い
て、各化合物をそのＨＩＶ−１ＲＴのＲＮＡ依存性ＤＮ
Ａポリメラーゼ活性を抑制する能力について試験できる
。以下の各実施例で示す或るいくつかの特定の化合物を
そのようにして試験した。この試験結果は後の第１表に
示す。 逆転写酵素（ＲＴ）アッセイ アッセイ理論：ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ−１）が
コードする酵素のなかには、ＲＮＡ鋳型（テンプレート
）からＤＮＡコピーを転写することからそのように命名
された逆転写酵素（１）が存在する。この活性は、以前
に開示された無細胞酵素アッセイ（２）において定量的
に測定でき、逆転写酵素が合成鋳型（オリゴｄ（Ｇ）で
感作したポリｒ（ｃ）〕を用いて ３Ｈ−ｄＧＴＰを基
質として用いた放射標識した酸沈降性ＤＮＡストランド
を転写できるという観察に基づく。 材 料： ａ）酵素の調製 ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ−１）のＬＡＶ株からの
逆転写酵素（１）を発現ベクターｐＩＢＩ２１（４）中
のｌａｃ プロモーターの制御下にあるＤＮＡクローン
ｐＢＰＴｐｒｔ１＋（２）を発現する菌株ＪＭ１０９（
３）から単離した。陽性選択用の１００μｇ／ｍｌのア
ンピシリン加２ＸＹＴ培地中で増殖させた一夜培養物（
３７℃、２２５ｒｐｍ）（５）を１０μｇ／ｍｌのチア
ミン、０．５％のカザミノ酸および５０μｇ／ｍｌのア
ンピシリン加Ｍ９培地（５）中に１：４０希釈で接種す
る。培養物を０．３〜０．４のＯＤ５４０に達するまで
保温する（３７℃、２２５ｒｐｍ）。この時点で、リプ
レッサーインヒビターＩＰＴＧ（イソプロピルβ−Ｄ−
チオガラクトピラノシド）を０．５ｍＭに加えさらに２
時間その混合物を保温する。菌をペレット化し、５０ｍ
Ｍのトリス、０．６ｍＭのＥＤＴＡ、０．３７５ＭのＮ
ａＣｌのバッファー中に再懸濁させ、リゾチームを加え
て３０分間氷上で消化する。細胞を０．２％のＮＰ−４
０の添加により溶解し１Ｍ ＮａＣｌにする。 【００７６】不溶性細片を遠心分離により除去したのち
、たん白質を３容量の飽和硫酸アンモニウム水溶液の添
加により沈降させる。得られた酵素をペレット化し、Ｒ
Ｔバッファー（５０ｍＭのトリスｐＨ７．５、１ｍＭの
ＥＤＴＡ、５ｍＭのＤＴＴ、０．１％のＮＰ−４０、０
．１ＭのＮａＣｌ、および５０％のグリセリン）中に再
懸濁させ、７０℃で後の使用のために保存する。 【００７７】ｂ）２倍濃縮保存反応混合物の組成
保存薬剤
２倍混合濃縮１Ｍのトリスｐ
Ｈ７．４
１００ｍＭ１Ｍのジチオスリエトール
４０
ｍＭ１ＭのＮａＣｌ
１２０ｍＭ
１％のノニデットＰ−４０
０．１％１ＭのＭｇＣｌ
４ｍＭ〔ポリｒ（Ｃ）
／オリゴｄ（Ｇ） 〕（５：１）
２μｇ／ｍｌ３Ｈ−ｄＧＴＰ（８１μＭ）
０．６
μＭ アッセイ手順：２倍濃縮保存反応混合物を小分け
し−２０℃で保存する。混合物は安定であり各アッセイ
の使用のために溶解させる。この酵素アッセイは９６ウ
エルマイクロタイタープレート装置に適合し、従来開示
されている（６）。トリスバッファー（５０ｍＭ、ｐＨ
７．４）、ビヒクル（化合物の希釈に適合するように希
釈した溶媒）、またはビヒクル中の化合物を９６ウエル
マイクロタイタープレート中に分配する（１０μｌ／ウ
エル；３ウエル／化合物）。ＨＩＶ−１ＲＴ酵素を溶解
し、５０ｍＭのトリスｐＨ７．４中で希釈して希釈酵素
の１５μｌが０．００１ユニット（１ユニットは２５℃
で１分当り１マイクロモルの基質を形質転換する酵素の
量である）を含有するようにし、１５μｌを各ウエルに
分配する。０．１２−０．５ＭのＥＤＴＡの２０μｌを
マイクロタイタープレートの最初の３つのウエルに加え
る。ＥＤＴＡは存在するＭｇ＋＋をキレート化し逆転写
を防止する。この群はすべての他の群から差引く背景重
合として働く。２５μｌの上記２倍反応混合物をすべて
のウエルに加え、そのアッセイを室温で６０分間保温す
る。アッセイは各ウエル中でＤＮＡをピロリン酸ナトリ
ウム（１％ｗ／ｖ）中トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）（１０
％ｗ／ｖ）の５０μｌで沈降させることにより終結させ
る。マイクロタイタープレートを４℃で１５分間保温し
、沈降物をスカトロン（Ｓｋａｔｒｏｎ）半自動ハーベ
スターを用いて＃３０ガラス繊維紙（Ｓｅｈｌｅｉｃｈ
ｅｒ ＆Ｓｃｈｕｅｌｌ社） 上に固定する。次いで、
このフィルターを１％のピロリン酸ナトリウムを含有す
る追加の５％ＴＣＡで洗浄し、７０％水性アルコールで
すすぎ、乾燥させ、シンチレーションバイアルに移す（
６）。各バイアルは２ｍｌのシンチレーションカクテル
を受け入れベックマンベータカウンター内で計数する。 【００７８】％抑制の計算は次のとおりである：文
献： １． Ｂｅｎｎ， Ｓ．等、ＳＣＩＥＮＣＥ ２３０
： ９４９， １９８５２． Ｆａｒｍｅｒｉｅ，
Ｗ．Ｇ．等、ＳＣＩＥＮＣＥ ２３６：３０５， １９
８７３． Ｙａｎｉｓｃｈ−Ｐｅｒｒｏｎ， Ｃ．，
Ｖｉｅｒａ， Ｊ．，および Ｍｅｓｓｉｎｇ， Ｊ
． ＧＥＮＥ ３３： １０３， １９８５４． Ｉ
ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇ
ｉｅｓ，Ｉｎｃ． ニューヘブン（コネチカット州）０
６５３５ ５． Ｍａｎｉａｔｉｓ， Ｔ．， Ｆｖｉｔｓｃｈ
， Ｅ，Ｆ．，および Ｊ． Ｓａｍｂｒｏｏｋ編、Ｍ
ＯＬＥＣＵＬＡＲ ＣＬＯＮＩＮＧ： Ａ ＬＡＢＯＲ
ＡＴＯＲＹ ＭＡＮＵＡＬ，コールドスプリングハーバ
ーラボラトリー社、１９８２６． Ｓｐｉｒａ， Ｔ
． 等、Ｊ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ
ｏｇｙ， ２５ ： ９７， １９８７ ＲＴアッセイにおいて活性である化合物が生体系におい
てもＨＩＶ複製を抑制する能力を有することを確認する
ために、本発明の各化合物を以下に述べるヒトＴ−細胞
培養アッセイにおいても試験した。この試験の結果を表
１に示す。 【００７９】ヒトＴ細胞培養アッセイ アッセイ理論：融合細胞の生成はＨＩＶ−１感染ＣＤ４
＋Ｔ細胞の試験管内培養物の特徴を有する。このアッセ
イにおいては、Ｔ細胞を推定の複製抑制性化合物で処理
し次いでＨＩＶ−１で感染させる。保温後、培養物を融
合細胞の生成についてチェックする。融合細胞の不存在
またはその数の減少を試験化合物のＨＩＶ複製を抑制す
る能力の尺度として使用する。 【００８０】アッセイ方法：ターゲット細胞、標示Ｃ８
１６６はＴ細胞起源のヒトリンパ細胞のサブクローンで
あり、９６ウエル平底プレート中のＲＰＭＩ１６４０（
＋１０％ウシ胎児血清）培地中での５×１０４ ／１０
０μｌの初期密度で確立する。ＤＭＳＯ中に溶解させた
選定量の試験化合物を含有させる。２４時間後、ＨＩＶ
−１のＨＴＬＶ−ＩＩＩ Ｂ株の５０−１００ＴＣＩＤ
５０（試験培養物の５０％において誘起した効果をもた
らす投与量）（２）を各培養物に接種する。対照培養物
は化合物またはウイルスのみを受け入れる。ウイルス攻
撃の５日後、培養物をウイルス誘起巨大細胞融合細胞の
ひん度および分布について目視試験する。試験化合物に
よる％抑制を対照値との比較により決定する。ウイルス
複製の存在または不存在の確認はすべての試験群からの
無細胞培養液を収穫することによって行い、３日後の二
次ヒトＴ細胞培養物中の融合細胞生成の誘発を介しての
感染子孫の存在または不存在を測定する。 【００８１】文 献： （１） Ｍ． Ｓｏｍａｓｕｎｄａｒａｎ および Ｈ
． Ｌ． Ｒｏｂｉｎｓｏｎ 、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４
２、１５５４（１９８８） （２） Ｇ． Ｍ． Ｓｈａｗ、Ｒ． Ｈ． Ｈａｈｎ
、Ｓ． Ｋ． Ａｒｙａ、Ｊ． Ｅ． Ｇｒｏｏｐｍａ
ｎ、Ｒ． Ｃ． ＧａｌｌｏおよびＦ． Ｗｏｎｇ−Ｓ
ｔａａｌ 、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２６、１１６５（１９
８４） 本発明の化合物の酵素抑制活性の特異性を評価するため
に、それ自体公知のアッセイ方法を用い、二、三の化合
物をネコ白血病ウィルス由来逆転写酵素およびウシ胸腺
由来ＤＮＡアルファーポリメラーゼを抑制するその能力
について試験した。かくして試験した化合物でこれらの
酵素に対して何らかの抑制活性を有することが観察され
たものはなかった。これらの結果は本発明の化合物の酵
素抑制活性がＨＩＶ−１ＲＴに対しむしろ特異的である
ことを示している。 【００８２】本発明の化合物の細胞毒性をおおよそ評価
するために、幾つかのそのような化合物を以下に述べる
ＭＴＴ細胞毒性アッセイで試験した。この試験の結果は
下記の表１に示す。比較的高いＥＣ５０を有する化合物
が好ましい。 細胞毒性用のＭＴＴアッセイ アッセイ理論：ＭＴＴ〔３−（４，５−ジメチルチアゾ
ール−２イル〕−２，５ジフェニルテトラゾリウムブロ
マイド〕アッセイは代謝的に活性な細胞によるテトラゾ
リウムブロマイドの分裂に基づき、高定量性の青色を生
じる。このアッセイは以前に開示されているが（１）、
本試験の目的に最適である。アッセイ方法：Ｈ９細胞系
（２）、即ち、１０％ウシ胎児血清加ＲＰＭＩ１６４０
中で増殖させた確立ヒトリンパ球懸濁細胞系をこのアッ
セイのターゲット細胞系として用いる。細胞（１００μ
ｌ）を種々の濃度の抑制剤の存在下で１０５ 細胞／ｍ
ｌの濃度でマイクロテストプレートウエル中に塗布する
。細胞を３７℃で保温ＣＯ２ インキュベーター中で保
温する。５日後、２０μｌのＭＴＴ（音波処理し、０．
２ミクロンフィルター処理し、４℃で保存したＲＰＭＩ
１６４０中５ｍｇ／ｍｌ）を各ウエル中に加える。３７
℃で更に４時間保温後、６０μｌのトリトン−Ｘを各ウ
エルに加え、十分に混合して結晶の溶解を促進する。無
水アルコール（５μｌ）を各ウエルに加え、得られた混
合物を６０℃で３０分間インキュベートし、直ちに５７
０ｎｍの波長でプレートリーダー（Ｄｙｎａｔｅｃｈ社
） を読む。 【００８３】このアッセイからのデータを用いてＥＣ５
０、最高無毒濃度を与える非直線回帰分析を行う。 文 献： １． Ｍｏｓｍａｎｎ， Ｔｉｍ， Ｊ． Ｉｍｍｕ
ｎｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ，６５：５５、１９８３ ２． Ｊａｃｏｂｓ． Ｊ． Ｐ．， Ｊ． Ｎａｔ
ｌ． ＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ．， ３４：２３１、１９
６５
表 １ 化合物 ＲＴアッセ
イ％抑制 Ｔ細胞アッセイ％抑制 細胞毒性アッセ
イ（実施例Ｎｏ．） （ａ）１０μｇ／ｍｌ
（ａ）３μｇ／ｍｌ （
ＥＣ５０、μＭ） １０
１００
ＮＴ ＮＴ １
１ １００
１００
２００ １２
１００ １００
２５０ １３
３６ ＊
ＮＴ
ＮＴ １５ ９１
＋ １００
４５ １６
９６ ＋
１００ ３５０
１７ ４０
＊ ＮＴ
ＮＴ １８
７５ ＊ Ｎ
Ｔ ＮＴ １９
８５ ＊
ＮＴ ＮＴ
２０ ７６ ＊
ＮＴ
ＮＴ ２１
９１ ＊ ＮＴ
ＮＴ ２２
９０ ＊
ＮＴ ＮＴ
２３ ９９
１００
ＮＴ ２４
８７ Ｎ
Ｔ ＮＴ ２５
６３ ＊
ＮＴ ＮＴ
【００８４】 ２６ ９９
ＮＴ
ＮＴ ２７
９９ ＮＴ
ＮＴ ２８
５０ ＊
ＮＴ ＮＴ
２９ ９３
ＮＴ
ＮＴ ３０
８５ ＮＴ
ＮＴ ３１
１００
ＮＴ ＮＴ
３２ ８８
ＮＴ
ＮＴ ３３
３５ ＊ ＮＴ
ＮＴ ３４
９４ ＊
ＮＴ ＮＴ
３５ ８６ ＊
ＮＴ
ＮＴ ３６
２ ＊ ＮＴ
ＮＴ ３７
３４ ＊
ＮＴ ＮＴ
３８ ０
ＮＴ
ＮＴ ３９ １
００ ＮＴ
ＮＴ ４０
９９
ＮＴ ＮＴ ４
１ １００
ＮＴ
ＮＴ ４２ ８
３ ＊ ＮＴ
ＮＴ ４３
８５ ＊
ＮＴ ＮＴ ４４
９１
ＮＴ
ＮＴ ４５ ６４
＊ ＮＴ
ＮＴ ４６
７０ ＊
ＮＴ ＮＴ ４７
３４ ＊
ＮＴ Ｎ
Ｔ ４８ ０
＊ ＮＴ
ＮＴ ４９
０ ＊ Ｎ
Ｔ ＮＴ ５０
４３ ＊
ＮＴ ＮＴ
【００８５】 ５１ ９０ ＊
ＮＴ
ＮＴ ５２
４４ ＮＴ
ＮＴ ５３
９０ ＊
ＮＴ ＮＴ
５４ ３５ ＊
ＮＴ
ＮＴ ５５
４４ ＮＴ
ＮＴ ５６
１００
１００ ＮＴ
５７ ７７
ＮＴ
ＮＴ ５８
５２ ＊ ＮＴ
ＮＴ ５９
４４ ＊
ＮＴ ＮＴ
６０ ２０ ＊
ＮＴ
ＮＴ ６１
７２ ＊ ＮＴ
ＮＴ ６２
１７ ＊
ＮＴ ＮＴ
６３ ３０ ＃
ＮＴ
ＮＴ ６４
６１ ＊ ＮＴ
ＮＴ ６５
６８ ＊
ＮＴ ＮＴ
６６ ６６ ＊
ＮＴ
ＮＴ ６７
３７ ＋ ＮＴ
ＮＴ ６８
８ ＊
ＮＴ ＮＴ
６９ ９０ ＊
ＮＴ
ＮＴ ７０
７５ ＊ ＮＴ
ＮＴ ７１
０ ＊
ＮＴ ＮＴ ７
２ ９８ ＊
ＮＴ
ＮＴ ７３ ９
４ ＊ ＮＴ
ＮＴ ７４
８２ ＊
ＮＴ ＮＴ ７５
１００
ＮＴ
ＮＴ ７６ ８８
＊ ＮＴ
ＮＴ＊ ＝（ａ）１μＭ ＋ ＝（ａ）１．２５μＭ ＃ ＝（ａ）０．５μＭ ＮＴ＝試験せず 【００８６】 【実施例】以下の実施例は本発明をさらに具体的に説明
するものであり、当業者が本発明をより完全に理解する
のを可能にする。しかしながら、本発明は以下の特定の
実施例に限定されるものではないことを理解すべきであ
る。 〔実施例１〕５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド〔３
，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６
−オン ａ） ２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニ
ル）−３−ピリジンカルボキシアミド 効率的なレフラックスコンデンサー、機械的撹拌器およ
び滴下ロートを取り付けた３つ口丸底フラスコに、４０
０ｍｌのジオキサン、５００ｍｌのシクロヘキサンおよ
び１３０ｍｌのピリジンとの混合物中に溶解させた２１
５ｇ（１．６７２モル）の３−アミノ−２−クロロピリ
ジンを入れた。２９９．２ｇ（１．７モル）の新たに調
製した２−クロロ−３−ピリジンカルボン酸クロリドの
２００ｍｌジオキサン中溶液を制御下に激しい反応を保
持するような速度で加えた。その後、反応混合物を室温
に冷却し、得られた結晶沈澱物を濾別し、シクロヘキサ
ンとエーテルで連続的に洗浄した。 【００８７】暗褐色生成物を５リットルの水酸化ナトリ
ウム３％水溶液に溶解させた。得られた溶液を活性炭で
処理し、吸引濾過し、濾液を５０％希酢酸を添加して酸
性化した。得られた沈澱物を濾過により集め十分に水洗
した。室温の窒素流中で一夜乾燥させたのち、殆んど無
色の生成物は１５６〜１５９℃のｍ．ｐ．を有しており
さらなる反応のために十分に純粋であった。収量は３７
６．０であった（理論値の８４％）。 ｂ） Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−２−｛
〔（４−メトキシフェニル）メチル〕アミノ｝−３−ピ
リジンカルボキシアミド １３．４ｇ（０．０５モル）の工程ａ）で得た生成物を
２０ｍｌのキシレン中に溶解し、得られた溶液を１３．
８ｇ（０．１モル）のｐ−メトキシベンジルアミドと混
合した。その後、混合物を２時間還流させた。反応混合
物を真空蒸発させ、残留物をシリカゲル（０．２〜０．
５ｍｍ）上でのカラムクロマトグラフによりジクロロメ
タン／酢酸エチル１０／１（ｖ／ｖ）を溶出剤として用
いて精製した。濃縮して１２２〜１２４℃で溶融する無
色結晶を得た（アセトニトリルからの再結晶後に）。収
量は１７．２ｇであった（理論値の９３％）。 【００８８】ｃ） ５，１１−ジヒドロ−１１−〔（
４−メトキシフェニル）メチル〕−６Ｈ−ジピリド〔３
，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６
−オン １６．７ｇ（０．０４５３モル）の工程ｂ）で得た生成
物を１５０ｍｌの無水ジオキサンに溶解し、得られた溶
液を６．７ｇ（０．１４モル）の鉱油中５０％水素化ナ
トリウム分散液と混合した。その後、混合物を、低窒素
流により外的雰囲気に対して保護しながら、出発物質が
ＴＬＣにより検出できなくなるまで還流させた。水素化
ナトリウムの余剰分を１０ｍｌのメタノールとテトラヒ
ドロフラン（５０／５０ｖ／ｖ）の混合物を注意深く添
加することにより分解させた。反応混合物を酢酸の添加
により中和し次いで真空蒸発させた。残留物をシリカゲ
ル（０．２〜０．５ｍｍ）上のカラムクロマトグラフィ
によりジクロロメタン／酢酸エチル（１０／１、ｖ／ｖ
）およびジクロロメタン／酢酸エチル１／１（ｖ／ｖ）
を溶出剤として連続的に用いて精製した。適当なフラク
ションの蒸発により得た結晶生成物をアセトニトリルお
よび２−プロパノールから再結晶させた。生成物は２１
３〜２１５℃のｍ．ｐ．を有し、５，１１−ジヒドロ−
１１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−６Ｈ−ジ
ピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジア
ゼピン−６−オンとして同定した。収量は１０．３ｇで
あった（理論値の６８％）。 ｄ） ５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド〔３，２
−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オ
ン１０．０ｇ（０．３モル）の工程ｃ）で得た生成物を
５０ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶解し、それによって混
合物は幾分温かくなった。その後、反応混合物を６０℃
で１時間撹拌した。出発物質はその時点でＴＬＣによっ
ては検出できなかった。次いで、混合物を真空蒸発させ
た。かくして得られた残渣を０．５％アンモニア水と十
分に撹拌し次いで吸引濾過した。粗生成物を１５０ｍｌ
のジメチルスルホキシドから再結晶させて＞３４０℃の
ｍ．ｐ．を有する無色結晶を得た。収量は４．８ｇであ
った（理論値の７５％）。この生成物は５，１１−ジヒ
ドロ−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−６−オンとして同定された。 【００８９】〔実施例２〕５，１１−ジヒドロ−１１−
プロピル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オン ａ） Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−２−（
プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボキシアミド２−
クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−３−ピ
リジンカルボキシアミド２６．８ｇ（０．１モル）をジ
オキサン２００ｍｌに溶解し、得られた溶液をプロピル
アミン２１．４ｇ（０．３６２モル）と混合した。その
後、混合物をステンレス鋼加圧容器中で１５０℃で６時
間振とうした。その後、反応混合物を減圧で蒸発させ、
溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチル１０／１（ｖ
／ｖ）及びジクロロメタン／シクロヘキサン／酢酸エチ
ル１／２／１（ｖ／ｖ／ｖ）を連続して用いて、残渣を
シリカゲルでクロマトグラフィーにより精製した。蒸発
により得られた生成物は以下の反応に充分な品質を有す
る高度に粘稠な樹脂であった。 ｂ） ５，１１−ジヒドロ−１１−プロピル−６Ｈ−
ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−６−オン 実施例１ｃ）に記載された操作と同様の操作を用いて、
上記の工程ａ）で得られた生成物及び水素化ナトリウム
から５，１１−ジヒドロ−１１−プロピル−６Ｈ−ジピ
リド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−６−オン、融点１８４〜１８６℃（アセトニトリ
ルで再結晶した）を調製した。収率は理論値の７４％で
あった。 【００９０】〔実施例３〕５，１１−ジヒドロ−５−メ
チル−１１−プロピル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：
２′，３′−ｅ〕〔１，４〕−ジアゼピン−６−オンａ
） ２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル
）−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド機械撹
拌機、滴下ロート、温度計及び有効な還流冷却器を備え
た四口の丸底フラスコに、２−クロロ−Ｎ−（２−クロ
ロ−３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキシアミド
２６８．１ｇ（１．０モル）、５０％の水性水酸化ナト
リウム２６０ｍｌ、トルエン１５００ｍｌ及びベンジル
トリエチルアンモニウムクロリド８．０ｇ（０．０３５
２モル）を仕込んだ。撹拌を開始し、トルエン１リット
ル中のジメチル硫酸１３４ｍｌ（１７８．５ｇ、１．４
１５モル）の溶液を約３時間の期間にわたって滴下して
添加し、それにより温度は５０〜６０℃に上昇した。ジ
メチル硫酸の添加が終了した後、６０℃での撹拌を更に
２時間続けた。反応混合物を室温に冷却し水１リットル
を添加した。層を分離し、水層をトルエン３００ｍｌず
つで３回抽出した。有機層を合わせ、水３００ｍｌ、１
％の酢酸水溶液及び水３００ｍｌで連続して洗浄した。 合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
減圧下の蒸留により除去した。溶離剤としてトルエン及
び酢酸エチル／シクロヘキサン／テトラヒドロフラン１
／９／１０（ｖ／ｖ／ｖ）を連続して使用して、残渣を
シリカゲル（０．２〜０．５ｍｍ）でカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。適当な画分の蒸発により得ら
れた生成物をアセトニトリル／ｔｅｒｔ−ブチルメチル
エーテル１／１（ｖ／ｖ）で再結晶した。それはジクロ
ロメタンに非常に可溶性であり、融点９８〜１０１℃を
有し、２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル
）−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミドである
と同定された。収量は２３２．５ｇ（理論値の８２．５
％）であった。 【００９１】ｂ） Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニ
ル）−Ｎ−メチル−２−（プロピルアミノ）−３−ピリ
ジンカルボキシアミド 実施例２ａに記載された操作と同様な操作を用いて、先
の工程で得られた生成物及びプロピルアミンからＮ−２
−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−２−（プロ
ピルアミノ）−３−ピペリジンカルボキシアミドを調製
した。収率は理論値の９１％であった。 ｃ） ５，１１−ジヒドロ−５−メチル−１１−プロ
ピル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−６−オン溶媒としてジオキサン
に代えてテトラヒドロフランを使用し、当モル量の水素
化ナトリウムのみを適用する以外は、実施例１ｃに記載
された操作と同様の操作を用いて、非常に粘稠な油であ
る５，１１−ジヒドロ−５−メチル−１１−プロピル−
６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−６−オンを、上記の工程で得られた生
成物から調製した。収率は理論値の７５％であった。 【００９２】〔実施例４〕５，１１−ジエチル−５，１
１−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３
′−ｅ〕〔１，４〕−ジアゼピン−６−オン５，１１−
ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オン６．４ｇ（０．０
３モル）を無水ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解
し、得られた溶液を鉱油中の水素化ナトリウムの５０％
分散液３．４ｇ（０．０７１モル）と混合した。窒素流
により外部雰囲気に対して保護されている間に、混合物
を５０〜７０℃で１時間撹拌した。水素の発生が停止し
た後、混合物を３０℃に冷却し、沃化エチル１０．９ｇ
（０．０７モル）を１５分以内に滴下して添加した。発
熱反応の完結のため、混合物を８０〜９０℃で更に１時
間加熱した。溶媒を減圧下の蒸留により除去した。残渣
を水と混合し、かくして得られた懸濁液をジクロロメタ
ンで徹底的に抽出した。通常の処理後に得られた生成物
をイソオクタン１５０ｍｌで再結晶した。生成物は融点
１０２〜１０３℃を有し、５，１１−ジエチル−５，１
１−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３
′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンとして同定さ
れた。収量は５．７ｇ（理論値の７１％）であった。 【００９３】〔実施例５〕５，１１−ジヒドロ−５−エ
チル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−６−オン ａ） Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−２−〔
（フェニルメチル）アミノ〕−３−ピリジンカルボキシ
アミド溶媒としてキシレンに代えてジエチレングリコー
ルジメチルエーテルを使用する以外は、実施例１ｂに記
載された操作と同様の操作を用いて、２−クロロ−Ｎ−
（２−クロロ−３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボ
キシアミド及びベンジルアミンからＮ−（２−クロロ−
３−ピリジニル）−２−〔（フェニルメチル）アミノ〕
−３−ピリジンカルボキシアミド、融点９５〜９７℃（
ジエチレングリコールジメチルエーテルで再結晶した）
を調製した。収率は理論値の７２％であった。 ｂ） ５，１１−ジヒドロ−１１−（フェニルメチル
）−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔
１，４〕ジアゼピン−６−オン溶媒としてジオキサンに
代えてジエチレングリコールジメチルエーテルを使用す
る以外は、実施例１ｃに記載された操作と同様の操作を
用いて、工程ａ）で得られた生成物及び水素化ナトリウ
ムから５，１１−ジヒドロ−１１−（フェニルメチル）
−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１
，４〕ジアゼピン−６−オン、融点２１２〜２１３℃（
１−プロパノールで再結晶した）を調製した。収率は理
論値の６１％であった。 【００９４】ｃ） ５，１１−ジヒドロ−５−エチル
−１１−（フェニルメチル）−６Ｈ−ジピリド〔３，２
−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オ
ン実施例３ａに記載された操作と同様の操作を用いて、
工程ｂ）で得られた生成物及び硫酸ジエチルから５，１
１−ジヒドロ−５−エチル−１１−（フェニルメチル）
−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１
，４〕ジアゼピン−６−オン、融点２０９〜２１１℃（
トルエン／アセトニトリル１／１ｖ／ｖで再結晶した）
を調製した。収率は理論値の８２％であった。 ｄ） ５，１１−ジヒドロ−５−エチル−６Ｈ−ジピ
リド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−６−オン 開放容器に代えて加圧容器を使用し混合物を１２０℃で
１０時間加熱する以外は、実施例１ｄに記載された操作
と同様の操作を用いて、工程ｃ）で得られた生成物から
５，１１−ジヒドロ−５−エチル−６Ｈ−ジピリド〔３
，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６
−オン、融点１６１〜１６３℃（イソオクタン／酢酸エ
チル１／１ｖ／ｖで再結晶した）を調製した。収率は理
論値の５７％であった。 【００９５】〔実施例６〕５，１１−ジヒドロ−５−メ
チル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−６−オン ａ） Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ−メ
チル−２−〔（フェニルメチル）アミノ〕−３−ピリジ
ンカルボキシアミド 実施例１ｂに記載された操作と同様の操作を用いて、２
−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ−
メチル−３−ピリジンカルボキシアミド及びベンジルア
ミンからＮ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ−メ
チル−２−〔（フェニルメチル）アミノ〕−３−ピリジ
ンカルボキシアミド、融点１１４〜１１６℃（ｔｅｒｔ
−ブチルメチルエーテル／ジクロロメタン／酢酸エチル
３／１ｖ／ｖで再結晶した）を調製した。収率は理論値
の８７％であった。 ｂ） ５，１１−ジヒドロ−５−メチル−１１−（フ
ェニルメチル）−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，
３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オン実施例３ｂ
に記載された操作と同様の操作を用いて工程（ａ）で得
られた生成物から５，１１−ジヒドロ−５−メチル−１
１−（フェニルメチル）−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ
：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オン、
融点１９８〜１９９℃（アセトニトリルで再結晶した）
を調製した。収率は理論値の８０％であった。 【００９６】ｃ） ５，１１−ジヒドロ−５−メチル
−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１
，４〕ジアゼピン−６−オン 工程ｂ）で得られた生成物７５．５ｇ（０．２３９モル
）、ポリリン酸２．５ｋｇ、及びアニソール４２５ｍｌ
からなる混合物を１４０〜１６０℃で２時間撹拌した。 未だ熱いうちに、反応混合物を砕いた氷中で撹拌した。 その後、混合物をアンモニア水の添加により若干アルカ
リ性にし、その後ジクロロメタンで徹底的に抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧で蒸発さ
せた。溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチル１／１
（ｖ／ｖ）を用いて残渣をシリカゲルでクロマトグラフ
ィーにかけた。好適な画分の蒸発により得られた生成物
をアセトニリルで再結晶して、融点２３６〜２３７℃を
有する無色の結晶２１．６ｇ（理論値の４０％）を得た
。 【００９７】〔実施例７〕５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−
ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−６−オン 実施例５ｂで得られた生成物３．８ｇ（０．０１２６モ
ル）をトリフロロ酢酸２０ｍｌに溶解し、それにより混
合物がわずかに温かくなった。その後、反応混合物を８
時間還流させた。その時点で出発物質はＴＬＣにより検
出できなかった。その後、混合物を減圧で蒸発させ、か
くして得られた残渣を０．５％のアンモニア水と共に充
分撹拌し、ついで吸引により濾過した。粗物質をアセト
ニトリル２０ｍｌ中に懸濁し、１５分間還流させ、熱い
うちに吸引濾過した。フィルターケークを熱ジメチルス
ルホキシドで再結晶して無色の結晶１．２ｇ（理論値の
４５％）を得、これは＞３４０℃の融点を有し、融点、
混合融点並びにＵＶスペクトル、ＩＲスペクトル及びＭ
Ｓスペクトルにより実施例１ｄで得られた化合物と同一
であることが同定された。 【００９８】〔実施例８〕５，１１−ジヒドロ−１１−
エチル−５−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２
′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンａ）
２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−
３−ピリジンカルボキシアミド 実施例１ａに記載された操作と同様の操作を用いて、２
−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−３−
ピリジンカルボキシアミドを調製した。反応混合物を室
温に冷却し上澄液を沈澱でからデカントすることにより
精製生成物を得た。その後、固体を塩化メチレンに溶解
し、溶液を水洗し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、溶
媒を減圧で除去した。その後、固体を酢酸エチルで洗浄
し乾燥し次の反応に使用するのに適した生成物７．２４
ｇ（理論値の８４％）を得た。 ｂ） Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−２−〔
〔（４−メトキシフェニル）メチル〕アミノ〕−３−ピ
リジンカルボキシアミド 実施例１ｂに記載された操作と同様の操作を用いて、Ｎ
−（２−クロロ−３−ピリジニル）−２−〔〔（４−メ
トキシフェニル）メチル〕アミノ〕−３−ピリジンカル
ボキシアミドを調製した。溶媒を減圧で除去し、水を残
渣に添加し、生成物を塩化メチレンで抽出することによ
り精製生成物を得た。この溶液を乾燥（無水硫酸ナトリ
ウム）し溶媒を除去して褐色の油を得、これをエーテル
１０ｍｌで処理した。結晶化した生成物を濾過しエーテ
ル及びヘキサンで連続して洗浄し帯灰白色の粉末（融点
１２１〜１２２℃）として標題の化合物７８．０ｇ（理
論値の９１％）を得た。 【００９９】ｃ） ５，１１−ジヒドロ−１１−〔（
４−メトキシフェニル）メチル〕−６Ｈ−ジピリド〔３
，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６
−オン鉱油中の水素化ナトリウムの５０％の分散液１．
４４ｇのジメチルホルムアミド１００ｍｌ中のＮ−（２
−クロロ−３−ピリジニル）−２−〔〔（４−メトキシ
フェニル）メチル〕アミノ〕−３−ピリジン−カルボキ
シアミド３．６９ｇ（０．０１０モル）の溶液に添加し
た。水素の発生が停止した後、混合物を１６時間加熱（
１１０℃）し、その後、８時間還流させた。混合物が冷
却した後、過剰の水素化ナトリウムを氷の徐々の添加に
より分解した。混合物を水で更に希釈し、生成物をエー
テルで抽出し濃縮した。結晶化した残渣を濾過し、帯灰
白色の粉末（融点２０９〜２１０℃）として５，１１−
ジヒドロ−１１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕
−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１
，４〕ジアゼピン−６−オン１．６０ｇ（理論値の５０
％）を得た。 ｄ） ５，１１−ジヒドロ−１１−〔（４−メトキシ
フェニル）メチル〕−５−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３
，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６
−オン 【０１００】５，１１−ジヒドロ−１１−〔（４−メト
キシフェニル）メチル〕−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ
：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オン１
０．０ｇ（０．０３０モル）を、鉱油中の水素化ナトリ
ウムの５０％の分散液２．１６ｇ及びジメチルホルムア
ミド１００ｍｌを含むフラスコに添加した。得られた混
合物を室温で３０分間撹拌し、その後５０℃で３０分間
加熱した。冷却後、ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中の
沃化メチル８．５１ｇ（０．０６０モル）を滴下して添
加し、混合物を室温で一夜撹拌した。過剰の水素化ナト
リウムを氷の注意した添加により分解した。その後、水
を添加し、生成物をエーテルで抽出し、乾燥（無水硫酸
ナトリウム）し、濃縮し次の反応に使用するのに適した
淡い黄色の油として５，１１−ジヒドロ−１１−〔（メ
トキシフェニル）メチル〕−５−メチル−６Ｈ−ジピリ
ド−〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−６−オン１０．３ｇ（理論値の９９％）を得た。 【０１０１】ｅ〕 ５，１１−ジヒドロ−５−メチル
−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１
，４〕ジアゼピン−６−オン トリフルオロ酢酸５０ｍｌを５，１１−ジヒドロ−１１
−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−５−メチル−
６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，
４〕−ジアゼピン−６−オン１０．３ｇ（０．０３０モ
ル）に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。その酸
を減圧で除去し、残渣を０．５％のアンモニアと共に１
時間撹拌した。固体を濾過し乾燥し純粋な５，１１−ジ
ヒドロ−５−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２
′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オン（融点
２３０〜２３２℃）６．７０ｇ（理論値の９８％）を得
た。 ｆ） ５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチ
ル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔
１，４〕ジアゼピン−６−オン鉱油中の水素化ナトリウ
ムの５０％分散液２．００ｇをジメチルホルムアミド１
００ｍｌ中の５，１１−ジヒドロ−５−メチル−６Ｈ−
ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−６−オン５．７５ｇ（０．０２５モル）の溶
液に添加した。水素の発生が停止した時、混合物を５０
℃に３０分間加熱し、その後室温に冷却した。その後、
沃化エチル（ニート）７．８０ｇを１５分間にわたって
滴下して添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した
。過剰の水素化ナトリウムを氷の注意した添加、その後
の水の添加により分解した。生成物をエーテルで抽出し
、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、蒸発して５，１１−
ジヒドロ−１１−エチル−５−メチル−６Ｈ−ジピリド
〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン
−６−オン（融点１３０〜１３２゜）４．５ｇ（理論値
の７０％）を得た。 【０１０２】〔実施例９〕５，１１−ジヒドロ−１１−
エチル−５−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２
′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−チオントル
エン５０ｍｌ中の５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−
５−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′
−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オン及びラウエッセ
ン試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，
３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスル
フィド）２．１０ｇ（０．００５モル）の混合物を２１
／２ 時間還流させた。その後、溶媒を減圧で除去し、
水を残渣に添加した。生成物を酢酸エチルで抽出し、乾
燥（無水硫酸ナトリウム）し、減圧で濃縮した。第一溶
離剤として塩化メチレンを使用し、続いて酢酸エチル／
ヘキサン（１：４）を使用して精製をシリカゲルで行な
った。溶媒を減圧で除去して５，１１−ジヒドロ−１１
−エチル−５−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：
２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−チオン２
．２０ｇ（理論値の７４％）を黄色の粉末として得、こ
れを１０％のヘキサン／酢酸エチルで再結晶して黄色の
針状結晶（融点１５７〜１５８℃）として標題化合物１
．１ｇを得た。 【０１０３】〔実施例１０〕５，１１−ジヒドロ−１１
−エチル−２−メチル−４−トリフルオロメチル−６Ｈ
−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン−６−オン ａ） ３−シアノ−２−ヒドロキシ−６−メチル−４
−（トリフルオロメチル）ピリジン エタノール８０ｍｌ中のシアノアセトアミド１４．０ｇ
の溶液を５０℃に温め、その後ピペリジン１４ｇ及びト
リフルオロアセチルアセトン２５ｇを添加した。得られ
た混合物を７０℃で３０分間撹拌し、その後室温で一夜
撹拌した。混合物を減圧で濃縮し、その後、水１００ｍ
ｌで希釈した。濃塩酸（１５ｍｌ）を撹拌しながら注意
して添加し１５分後に沈澱を濾過して減圧で一夜乾燥し
て所望のシアノピリジン２７．８ｇを得た。 ｂ） ３−アミノカルボニル−２−クロロ−６−メチ
ル−４−（トリフルオロメチル）ピリシンオキシ塩化リ
ン３５ｍｌ及び上で得られたシアノピリジン９．８ｇの
混合物を５時間還流させた。冷却した混合物を氷水４０
０ｍｌに注意して添加することにより反応を停止させた
。生成物を塩化メチレンで抽出し、飽和重炭酸ナトリウ
ムで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。濾過し、
減圧で濃縮した後、粗クロロ化合物を濃硫酸５０ｍｌに
溶解し１４０℃に２０分間加熱した。冷却した混合物を
氷６００ｍｌの上に注意して注ぎ、沈澱を濾過し、氷水
で洗浄し、乾燥して所望のアミド７．６ｇを得た。濾液
を酢酸エチル２００ｍｌで抽出し、乾燥（硫酸マグネシ
ウム）し、濾過し濃縮して更に１．７ｇの生成物を得た
。 【０１０４】ｃ） ３−アミノ−２−クロロ−６−メ
チル−４−（トリフルオロメチル）ピリシン５℃の水６
０ｍｌ中の水酸化ナトリウム６．６ｇの溶液に臭素９．
３ｇを添加した。透明な溶液を得た時、３−アミノカル
ボニル−２−クロロ−６−メチル−４−（トリフルオロ
メチル）ピリシン９．２ｇを迅速に添加し、温度を５℃
より低く保った。３−（アミノカルボニル）ピリジンが
溶解するまで（約３０分）、得られた混合物を撹拌した
。冷却浴を取り除き、その後混合物を７５℃に３０分間
温めた。室温に冷却した後、２−アミノピリジン生成物
を酢酸エチルで抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、
濾過し、蒸発して所望の生成物４．９ｇを得た。 ｄ） ２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−メチル−
４−トリフルオロメチル−３−ピリジニル）−３−ピリ
ジンカルボキシアミド ＴＨＦ１０ｍｌ中の３−アミノ−２−クロロ−６−メチ
ル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン２．１ｇの冷
却した（−７８℃）溶液にリチウムジイソプロピルアミ
ン（ＬＤＡ、シクロヘキサン中１．５Ｍ）７ｍｌを３分
間で滴下して添加した。混合物を５分間撹拌し、ＴＨＦ
３ｍｌ中の２−クロロニコチノイルクロリド０．９ｇを
１分間で添加した。５分後、ＬＤＡ溶液更に３ｍｌを添
加しその後ＴＨＦ１ｍｌ中の酸クロリド更に０．５ｇを
添加した。得られた混合物を１０分間撹拌し、その後水
１００ｍｌで反応を停止した。酢酸エチル３０ｍｌで分
配した後、有機相を水で抽出し、合わせた水相を塩化メ
チレンで抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し
蒸発させて粗生成物を得た。これを少量の酢酸エチルで
洗浄し乾燥して標題化合物１．３ｇを得た。 【０１０５】ｅ〕 Ｎ−（２−クロロ−６−メチル−
４−トリフルオロメチル−３−ピリジニル）−２−エチ
ルアミノ−３−ピリジンカルボキシアミドエチルアミン
（０．４ｇ）をキシレン５ｍｌ中の２−クロロ−Ｎ−（
２−クロロ−６−メチル−４−トリフルオロメチル−３
−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキシアミド１．３
ｇの懸濁液に添加し、得られた混合物を加圧管中で１６
０℃で３０分間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチル
で希釈し、洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルでカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：
１）にかけて標題化合物０．５ｇを得た。 ｆ） ５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−メチ
ル−４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２
−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オ
ンピリジン３ｍｌ中のＮ−（２−クロロ−６−メチル−
４−トリフルオロメチル−３−ピリジニル）−２−エチ
ルアミノ−３−ピリジンカルボキシアミド０．５ｇの溶
液を油中の水素化ナトリウムの５０％の分散液０．２ｇ
に添加した。混合物を１５０℃に加熱し、その後冷却し
減圧で濃縮した。水を残渣に添加し生成物を酢酸エチル
で抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮
した。 生成物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィー（塩化
メチレン、ついで塩化メチレン／メタノール）により精
製した。減圧で濃縮した後、残渣をヘキサンで結晶化し
て標題化合物（融点１５０〜１５１℃）０．０９ｇを得
た。 【０１０６】〔実施例１１〕５，１１−ジヒドロ−１１
−エチル−４−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：
２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンａ）
２−クロロ−４−メチル−３−ニトロピリジン２−
ヒドロキシ−４−メチル−３−ニトロピリジン２５ｇ、
五塩化リン１２．５ｇ、及びオキシ塩化リン６２ｍｌの
混合物を２時間還流させた。冷却後、混合物を砕いた氷
の上に注ぎ、沈澱が生じるまで撹拌した。生成物を塩化
メチレンで抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し濃縮して
褐色の油とし、これを熱ヘキサンで洗浄した。減圧で濃
縮して標題化合物（融点４５〜４７℃）１６．２ｇを得
た。 ｂ） ３−アミノ−２−クロロ−４−メチルピリジン
２−クロロ−４−メチル−３−ニトロピリジン１６．２
ｇを酢酸４７０ｍｌに添加し、得られた混合物を室温で
１５分間撹拌した。その後、濃塩酸２００ｍｌ中の塩化
第二スズ二水和物１６０ｇの溶液を一度に添加し、得ら
れた混合物を室温で一夜撹拌した。その後、この混合物
を水で１リットルまで希釈しスズ塩酸塩の白色の沈澱が
溶解するまで１０Ｎの水酸化ナトリウムを徐々に添加し
た。生成物を塩化メチレンで抽出し、乾燥（硫酸ナトリ
ウム）し濃縮して黄色の油１２．８ｇを得、これは次の
反応に使用するのに適した殆ど純粋な３−アミノ−２−
クロロ−４−メチルピリジンの油であり放置すると固化
した。 ｃ） ２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−メチル−
３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキシアミド実施
例１ａに記載された操作と同様の操作を用いて、３−ア
ミノ−２−クロロ−４−メチルピリジン１２．８ｇ、２
−クロロニコチノイルクロリド１５．８ｇ、ピリジン７
．１ｇ、シクロヘキサン３０ｍｌ及びジオキサン６０ｍ
ｌからそのカルボキシアミドを調製した。溶媒の除去後
、生成物を塩化メチレンに溶解し、水洗し乾燥（硫酸ナ
トリウム）した。溶媒の除去後、残渣を酢酸エチルで洗
浄して標題化合物（融点１９３〜１９４℃）１．２ｇを
得た。 【０１０７】ｄ） Ｎ−（２−クロロ−４−メチル−
３−ピリジニル）−２−エチルアミノ−３−ピリジンカ
ルボキシアミド エチルアミン（１２．７ｇ）を鋼ホンベ中のキシレン１
５０ｍｌ中の２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−メチ
ル−３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキシアミド
２１．０ｇの懸濁液に添加した。その後、混合物を油浴
中で１６５℃に６時間加熱し、その後室温で一夜撹拌し
た。溶媒を減圧で除去し、水を残渣に添加した。生成物
をエーテルで抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し濃縮し
て油を得た。これを酢酸エチルに溶解し続いてヘキサン
を加えると、その時に沈澱が生じた。固体を濾過し乾燥
して標題化合物（融点１２２〜１２４℃）１６．５ｇを
得た。 ｅ〕 ５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−４−メチ
ル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔
１，４〕ジアゼピン−６−オン 水素化ナトリウム（７．９ｇ）の５０％の懸濁液をジメ
チルホルムアミド２００ｍｌ中の上で得られたＮ−（２
−クロロ−４−メチル−３−ピリジニル）−２−エチル
アミノ−３−ピリジンカルボキシアミド１６．０ｇの溶
液に添加し３０分間撹拌した。その後、混合物を２時間
還流させ、冷却し砕いた氷で注意して処理した。溶媒を
減圧で除去し水を残渣に添加した。生成物をエーテルで
抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し濃縮した。残渣を酢
酸エチル／シクロヘキサン（１：１）と共に煮沸し濾過
して殆ど純粋な生成物４．１ｇを得た。この生成物２．
０ｇをジクロロエタンで再結晶して更に精製し純粋な５
，１１−ジヒドロ−１１−エチル−４−メチル−６Ｈ−
ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−６−オン（融点２１２〜２１４℃）１．０ｇ
を得た。 【０１０８】〔実施例１２〕１１−シクロプロピル−５
，１１−ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，
２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−
オン エチルアミンに代えてシクロプロピルアミンを使用する
以外は、実施例１１に記載された操作と同様の操作を用
いて、標題化合物（融点２４７〜２４９℃）を生成した
。 【０１０９】〔実施例１３〕１１−シクロプロピル−５
，１１−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−６Ｈ
−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン−６−オン テトラヒドロフラン２５ｍｌ中の１１−シクロプロピル
−５，１１−ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド〔
３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−
６−オン（実施例１２）０．５ｇの混合物に鉱油中の５
０％の水素化ナトリウム０．１２ｇを添加した。反応混
合物を室温で１時間撹拌し、その後０℃に冷却し、その
時点でオキソジペルオキシモリブデン（ピリジン）−ヘ
キサメチルホスホルアミド（ＭｏＯＰＨ）０．９ｇを一
度に添加した。その後、反応混合物を室温に温め、一夜
撹拌した。 混合物を水で反応を停止し、溶媒を減圧で除去した。残
渣を温かい酢酸エチルで抽出し、減圧で濃縮しシリカゲ
ルカラム（溶離剤：酢酸エチル）で精製して純粋な１１
−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−５−ヒドロキ
シ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，
３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オン（融点２３
９〜２４１℃）０．０５ｇを得た。収率は理論値の９．
５％であった。 【０１１０】〔実施例１４〕５，１１−ジヒドロ−１１
−エチル−２−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ジピリド
〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン
−６−オン ａ） ３−アミノ−２−ブロモ−６−メトキシピリジ
ン酢酸ナトリウム（１．６ｇ）を酢酸（１５ｍｌ）中の
５−アミノ−２−メトキシピリジン（２．５ｇ）の溶液
に添加した。得られた溶液に臭素（３．０ｇ）を滴下し
て添加し、混合物を２０分間撹拌し、その後、水（１０
０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１０ｇ）の溶液に添加
した。生成物は酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、乾燥
（無水硫酸マグネシウム）し、減圧で濃縮した。生成物
をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン、１：４）
で精製して、次の反応に使用するのに適した標題化合物
２．７ｇを得た。 ｂ） Ｎ−（２−ブロモ−６−メトキシ−３−ピリジ
ニル）−２−クロロ−３−ピリジンカルボキシアミド塩
化メチレン（２０ｍｌ）及びピリジン（１ｍｌ）中の３
−アミノ−２−ブロモ−６−メトキシピリジン（２．７
ｇ）の溶液に２−クロロニコチノイルクロリド（２．２
ｇ）を添加し、得られた混合物を２０分間撹拌した。そ
の後、混合後を塩化メチレン（１００ｍｌ）で希釈し、
水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウ
ム）し、濃縮した。半固体の残渣をヘキサンで飽和し、
濾過し、乾燥して次の反応に使用するのに適した生成物
４．１ｇを得た。 【０１１１】ｃ） Ｎ−（２−ブロモ−６−メトキシ
−３−ピリジニル）−２−クロロ−Ｎ−メチル−３−ピ
リジンカルボキシアミド 水素化ナトリウム（鉱油中の５０％の分散液０．３ｇ）
をジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）に添加し５０℃に
温めた。混合物を室温に冷却した後、Ｎ−（２−ブロモ
−６−メトキシ−３−ピリジニル）−２−クロロ−３−
ピリジンカルボキシアミド（２．０ｇ）を添加し、得ら
れた溶液を１０分間撹拌した。その後、沃化メチル（０
．４ｍｌ）を添加し混合物を３０分間撹拌した。反応混
合物を水（１０ｍｌ）の添加により反応を停止し、その
後酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加した。有機相を水（
４×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウ
ム）し、濃縮し、シリカゲルカラム（塩化メチレン続い
てメチレン／エタノール、９８：２）で精製して、次の
反応に使用するのに適した標題化合物１．９ｇを得た。 ｄ） Ｎ−（２−ブロモ−６−メトキシ−３−ピリジ
ニル）−２−エチルアミノ−Ｎ−メチル−３−ピリジン
カルボキシアミド エチルアミン（０．７ｇ）をキシレン（５ｍｌ）中のＮ
−（２−ブロモ−６−メトキシ−３−ピリジニル）−２
−クロロ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド
（１．９ｇ）の溶液に添加し、得られた混合物を加圧び
ん中にシールし１５０℃で４時間加熱した。溶液を酢酸
エチルで希釈し、水洗し、乾燥（無水硫酸マグネシウム
）し、濃縮し、シリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサ
ン、１：４）で精製して、次の反応に使用するのに適し
た標題化合物１．５ｇを得た。 【０１１２】ｅ〕 ５，１１−ジヒドロ−１１−エチ
ル−２−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，
２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−
オン 水素化ナトリウム（鉱油中の５０％の分散液０．９ｇ）
をキシレン（２０ｍｌ）中のＮ−（２−ブロモ−６−メ
トキシ−３−ピリジニル）−２−エチルアミノ−Ｎ−メ
チル−３−ピリジンカルボキシアミド（１．４ｇ）の溶
液に添加し混合物を２時間還流させた。冷却後、混合物
をメタノールで反応を停止し、酢酸エチルで希釈し、水
洗した。有機相を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、濃
縮し、シリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン、１：
４）で精製してかなり純粋な生成物を得、ついでこれを
酢酸エチル／ヘキサンで２回再結晶して純粋な５，１１
−ジヒドロ−１１−エチル−２−メトキシ−５−メチル
−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１
，４〕ジアゼピン−６−オン（融点１１６〜１１８℃）
０．５２ｇを得た。 【０１１３】〔実施例１５〕５，１１−ジヒドロ−１１
−エチル−５−メチル−２−（Ｎ−ピロリジノ）−６Ｈ
−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン−６−オン ａ） ５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−ヒド
ロキシ−５−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２
′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オン臭化水
素酸（４８％、２ｍｌ）を酢酸（２ｍｌ）中の５，１１
−ジヒドロ−１１−エチル−２−メトキシ−５−メチル
−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１
，４〕ジアゼピン−６−オン（０．３ｇ）の溶液に添加
し、得られた混合物を迅速に加熱して５分間還流させた
。反応混合物を１０％水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）で
反応を停止し、生成物を酢酸エチルで抽出し、乾燥（無
水硫酸マグネシウム）し濃縮して固体を得、これを酢酸
エチルで再結晶して生成物（融点２１５〜２１８℃）０
．０８ｇを得た。 ｂ） ５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチ
ル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−６Ｈ−
ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−６−オン 窒素下の塩化メチレン（４ｍｌ）中の５，１１−ジヒド
ロ−１１−エチル−２−ヒドロキシ−５−メチル−６Ｈ
−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン−６−オン（０．２ｇ）の溶液にジイソプロ
ピルエチルアミン（０．２ｍｌ）続いてトリフルオロメ
タンスルホン酸無水物（０．２ｍｌ）を添加した。得ら
れた混合物を１時間撹拌し、その後塩化メチレン（２０
ｍｌ）で希釈し、水洗した。有機相を乾燥（無水硫酸マ
グネシウム）し、濃縮し、シリカゲルカラム（酢酸エチ
ル／ヘキサン、１：３）で精製して、次の反応に使用す
るのに適したかなり純粋な生成物を得た。 【０１１４】ｃ） ５，１１−ジヒドロ−１１−エチ
ル−５−メチル−２−（Ｎ−ピロリジノ）−６Ｈ−ジピ
リド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−６−オン ５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチル−２−
トリフルオロメタンスルホニルオキシ−６Ｈ−ジピリド
〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン
−６−オン（０．２５ｇ）をピロリジン（１ｍｌ）に溶
解し３０分間還流させた。着色した溶液を酢酸エチルで
希釈し、水洗し、有機相を乾燥（無水硫酸マグネシウム
）し濃縮した。得られた油状残渣を酢酸エチル／ヘキサ
ンで結晶化して５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５
−メチル−２−Ｎ−（ピロリジノ）−６Ｈ−ジピリド〔
３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−
６−オン（融点１８５〜１８８℃）０．１１ｇを得た。 【０１１５】〔実施例１６〕５，１１−ジヒドロ−１１
−エチル−２−メトキシ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド
〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン
−６−オン ａ） ２−メトキシ−４−メチル−５−ニトロピリジ
ンナトリウムメトキシド（２６．１ｇ）をメタノール（
１００ｍｌ）中の１−クロロ−４−メチル−５−ニトロ
ピリジン（１９．０ｇ）の溶液に添加し、得られた混合
物を１２時間還流させた。冷却後、混合物を水（１リッ
トル）に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出し水洗した。 有機相を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し濃縮し、残渣
を熱エーテルに溶解し濾過した。エーテルで結晶化して
次の反応に使用するのに適した標題化合物１０．２ｇを
得た。 ｂ） ５−アミノ−２−メトキシ−４−メチルピリジ
ン塩化第一スズ二水和物（４１ｇ）及び濃塩酸（４０ｍ
ｌ）の混合物を酢酸（４０ｍｌ）中の２−メトキシ−４
−メチル−５−ニトロピリジン（５．１ｇ）の溶液に徐
々に添加し温度を３５℃より低く保った。得られた混合
物を室温で２時間撹拌し、その後冷蔵庫中に一夜放置し
た。固体を集め、固体と上澄液の両方を２０％の水酸化
ナトリウム溶液で別々に塩基性にした。生成物をクロロ
ホルムで抽出し、合わせ、乾燥（無水硫酸マグネシウム
）し濃縮し、次の反応に使用するのに適した固体として
標題化合物３．９ｇを得た。 【０１１６】ｃ） ３−アミノ−２−ブロモ−６−メ
トキシ−４−メチルピリジン 臭素（４．８ｇ）を酢酸（２５ｍｌ）及び酢酸ナトリウ
ム（４．０ｇ）中の５−アミノ−２−メトキシ−４−メ
チルピリジン（３．９ｇ）の混合物に一度に添加した。 得られた混合物を２０分間撹拌し、その後、水（２００
ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１５ｇ）の溶液に添加し
た。生成物をクロロホルムで抽出し、乾燥（無水硫酸マ
グネシウム）し、濃縮し、シリカゲルカラム（塩化メチ
レン／酢酸エチル、１９：１→４：１）で精製して、次
の反応に使用するのに適した標題化合物４．５ｇを得た
。 ｄ） Ｎ−（２−ブロモ−６−メトキシ−４−メチル
−３−ピリジニル）−２−クロロ−３−ピリジンカルボ
キシアミド ２−クロロニコチノイルクロリド（３．５ｇ）を塩化メ
チレン中の３−アミノ−２−ブロモ−６−メトキシ−４
−メチルピリジン（４．５ｇ）の溶液に添加し、得られ
た混合物を室温で一夜撹拌し、ジイソプロピルエーテル
で粉末にした。沈澱した固体を濾過して、次の反応に使
用するのに適した標題化合物６．０ｇを得た。 ｅ〕 Ｎ−（２−ブロモ−６−メトキシ−４−メチル
−３−ピリジニル）−２−エチルアミノ−３−ピリジン
カルボキシアミド Ｎ−（２−ブロモ−６−メトキシ−４−メチル−３−ピ
リジニル）−２−クロロ−３−ピリジンカルボキシアミ
ド（２．１ｇ）、ジオキサン（１０ｍｌ）、及びエチル
アミン（０．５ｇ）の混合物をシールした管中で１４０
℃に５時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチルで希
釈し、水洗し、有機相を乾燥（無水硫酸マグネシウム）
し濃縮した。生成物をシリカゲルカラム（塩化メチレン
／酢酸エチル、９９：１）で精製しジイソプロピルエー
テルによる粉末化により結晶化して標題化合物０．９５
ｇを得た。 【０１１７】ｆ） ５，１１−ジヒドロ−１１−エチ
ル−２−メトキシ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，
２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−
オン 水素化ナトリウム（鉱油中の５０％の分散液０．１４ｇ
）をピリジン（４ｍｌ）中のＮ−（２−ブロモ−６−メ
トキシ−４−メチル−３−ピリジニル）−２−エチルア
ミノ−３−ピリジンカルボキシアミド（０．５４ｇ）の
溶液に添加し、得られた混合物を１．５時間還流させた
。冷却した混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗し、有機
相を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し濃縮した。残渣を
ジイソプロピルエーテルついで熱酢酸エチルで洗浄し、
その後エタノールで結晶化して５，１１−ジヒドロ−１
１−エチル−２−メトキシ−４−メチル−６Ｈ−ジピリ
ド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピ
ン−６−オン（融点２４９〜２５１℃）０．２ｇを得た
。 【０１１８】〔実施例１７〜７３〕上記の操作と同様の
操作を用いて、表ＩＩ中に下記される実施例１７〜７３
の化合物を調製した。 【０１１９】表 ＩＩ この表中の化合物は下記の式の化合物である。 【０１２０】 【化１８】 【０１２１】（式中、Ｒ１ 〜Ｒ８ は下記のとおりで
あり且つＺは硫黄原子であると記載されない限り酵素原
子である） 実施例 Ｒ１ Ｒ２
その他
融点（℃） １７ メチル エチル
３−クロロ， ２−ニトロ
２１５−２１６ １８ Ｈ
シクロブチル ４−メチル
２１４−２１５
１９ Ｈ シクロプロピル
２，４−ジメチル ＞３０
０ ２０ Ｈ シクロプロピ
ル ４−エチル
２２８−２３０ ２１ Ｈ
エチル ２−クロロ， ４
−メチル ２２４−２２８ ２２
Ｈ シクロプロピル ２−ク
ロロ， ４−メチル ３１０−３２０
２３ Ｈ エチル
２１１−２１２ ２４ メチル
ｔ−ブチル
１９２−１９４
２５ メチル エチル
８−アジド
２６５−２６６ ２６ Ｈ
イソプロピル
２０４−２０６ ２
７ Ｈ シクロプロピル
２４０−２５０ ２８ メチル シク
ロプロピル ４−メチル
２４４−２４５ ２９ メチル
シクロプロピル
１３８−１３９
−メチル【０１２２
】 ３０ Ｈ （Ｒ）−２−ブチ
ル
１７２−１７４ ３１ メチ
ル エチル ２，３−ジ
メチル １４３−１４５
３２ Ｈ （Ｓ）−２−ブチル
１７３−１７５ ３３ Ｈ
シクロペンチル
２２５−２２８
３４ メチル エチル
２−（ピロリジン−１−イ ２４４
−２４６
ル），４−メチル
３５ メチル エチル
２−（３− ピロリン−１− １
５３−１５６
イル） ３６
Ｈ エチル
７，９−ジメチル ２
４５−２４７ ３７ メチル シクロ
ペンチル ３８ メトキシ メトキシ−メチ
ル ４−メチル
１３５−１３７ −メチル ３９ Ｈ エチル
２−クロロ，４−トリ−
１５８−１６０
フルオロメチ
ル ４０ Ｈ シクロブチル
２４１−２４３ ４１ メチル
シクロブチル
１４４−１４６
４２ Ｈ シクロプロピル
４−クロロ ＮＡ
４３ メチル エチル
２−（テトラヒドロ− １３
８−１４０
ピリジン−１−
イル） 【０１２３】 ４４ Ｈ シクロプロピル
４−メトキシ １
８５−１８７ ４５ メチル エチル
２−（ｐ−メトキシ−ベン
８３−８５
ジル
メチル−アミノ） ４６ メチル エ
チル ２−アリルアミノ
１６７−１７０ ４７
Ｈ シクロプロピル ４−ヒドロキ
シメチル ２４３−２４６ ４８
メチル エチル ３
，８−ジニトロ １６７−１
６９ ４９ メチル エチル
２，８−ジニトロ，３−クロロ
２１５−２１６ ５０ Ｈ
シクロプロピル ４−メチル， ７−ヒドロキシ
２２５−２２７ ５１ Ｈ
シクロプロピル ４−メチル， （Ｚ＝Ｓ
） １８９−１９４ ５２
メチル シアノ
２
７４−２７７ ５３ メチル シクロ
ヘキシル
１４５−１４６ ５４
Ｈ シクロヘキシル
１９９−２０
１ ５５ Ｈ エチル
７，９−ジメチル， ８−クロロ
１６０−１６２ ５６ メチル
シクロプロピル
１６３−１６６ ５７
メチル メチルスルホニル
２３９−２４
１ ５８ メチル エチル
２−アミノ， ３−クロロ
１６０−１６２ ５９ アリル シ
クロプロピル ４−メチル
１４６−１４９ ６０ メチ
ル エチル ３，８−ジ
アミノ ２４０−２５０
６１ ビニルオキ シクロプロピル ４−
メチル １４０−１
４３ シ−カルボ ニル 【０１２４】 ６２ メトキシ シクロプロピル
４−メチル １６９
−１７１ ６３ アセチル シクロプロピ
ル ４−メチル
１７６−１７９ ６４ メチル
エチル ２−（ｐ−メトキシ−
ベンジ １３３−１３５
ルアミノ） ６５ メチル エチル
２−（モルホリン−１− イル
） １５８−１６０ ６６ メチル
エチル ２−（ピペリジン−
１− イル） １６４−１６６ ６７
Ｈ シクロプロピル ４−シアノ
２４３−２４５
６８ ジメチル− シクロプロピル
８
８−８９ アミノエチル ６９ メチル エチル
２−ジメチルアミノ １１
８−１２０ ７０ メチル エチル
２−エチルアミノ
１５４−１５７ ７１ メチル
エチル ８−ニトロ
１４８−１４９
７２ Ｈ エチル
２−ジメチルアミノ， ２０
９−２１１
４−メチル ７
３ Ｈ エチル
２−（ ピロリジン−１− イル）， ２１５
−２１８
３−クロロ， ４−
メチル ＮＡ＝得ることができず 【０１２５】〔実施例７４〕８−アミノ−５，１１−ジ
ヒドロ−１１−エチル−５−メチル−６Ｈ−ジピリド〔
３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−
６−オン半水和物 ａ） ２−エチルアミノ−３−ニトロピリジン２−ク
ロロ−３−ニトロピリジン（８．６０ｇ、０．０５４モ
ル）、エチルアミン（５．３７ｇ、０．１２モル）、及
びキシレン（１０ｍｌ）の撹拌混合物をシールした管中
で１００℃で３時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧で除
去し、水を残渣に添加した。生成物を塩化メチレンで抽
出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧で濃縮して、次
の反応に使用するのに適した標題化合物１０．０ｇを黄
色の油として得た。 ｂ） ３−アミノ−２−エチルアミノピリジン実施例
１１ｂに記載された操作と同様の操作を用いて、２−エ
チルアミノ−３−ニトロピリジン９．１ｇから標題化合
物６．５ｇを調製した。 ｃ） ２−クロロ−Ｎ−（２−エチルアミノ−３−ピ
リジニル）−５−ニトロ−３−ピリジンカルボキシアミ
ドテトラヒドロフラン１０ｍｌ中の２−クロロ−５−ニ
トロニコチノイルクロリド２．２１ｇ（２−ヒドロキシ
ニコチン酸をニトロ化し、その後２−クロロ−５−ニト
ロニコチン酸に変換し、ついでこれを塩化チオニルで処
理することにより得られた）の溶液を、３−アミノ−２
−エチルアミノピリジン１．３４ｇ、ジイソプロピルエ
チルアミン１．２９ｇ、及びテトラヒドロフラン４０ｍ
ｌの冷却し撹拌した混合物に１５分間にわたって徐々に
添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌し、その後
、減圧で濃縮した。残渣を塩化メチレンで処理した時に
沈澱した標題化合物（２．３０ｇ、融点１８５〜１８６
℃）は次の反応に使用するのに適していた。 【０１２６】ｄ） ５，１１−ジヒドロ−１１−エチ
ル−８−ニトロ−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，
３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンキシレン２
５ｍｌ中の２−クロロ−Ｎ−（２−エチルアミノ−３−
ピリジニル）−５−ニトロ−３−ピリジンカルボキシア
ミド１．８０ｇの溶液を４時間還流させた。減圧で濃縮
した後、残渣を５０％の酢酸エチル／ヘキサンで遊離す
るシリカゲルカラムで精製して標題化合物０．９３ｇを
得た。 ｅ〕 ５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチ
ル−８−ニトロ−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，
３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オン実施例８ｄ
に記載された方法と同様の方法で５，１１−ジヒドロ−
１１−エチル−８−ニトロ−６Ｈ−ジピリド〔３，２−
ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オン
０．９３ｇから標題化合物（０．７２ｇ、融点１４８〜
１４９℃）を調製した。 ｆ） ８−アミノ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチ
ル−５−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，
３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オン半水和物実
施例１１ｂに記載された操作と同様の操作に従って、５
，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチル−８−ニ
トロ−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−６−オンを還元し、１，２−ジ
クロロエタン／ヘキサンで再結晶した後、標題化合物０
．０６０ｇを黄褐色の粉末（融点１９３〜１９４℃）と
して得た。 【０１２７】〔実施例７５〕６−シアノイミノ−５，１
１−ジヒドロ−１１−エチル−２，４−ジメチル−６Ｈ
−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン ５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−６−メタンスルホ
ニルオキシ−２，４−ジメチル−６Ｈ−ジピリド〔３，
２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン（０．
２５ｇ、０．６３ミリモル）、シアナミド（０．０３４
ｇ、０．８ミリモル）、１，４−ジオキサン５ｍｌ、及
び炭酸カリウム（０．１１ｇ、０．８ミリモル）の混合
物を室温で１０日間撹拌した。その後、混合物を減圧で
濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相
を乾燥し、濾過し減圧で濃縮した。残渣を１０％の酢酸
エチル／塩化メチレンを用いてシリカでクロマトグラフ
ィーにかけ標題化合物（融点２３０〜２３３℃）０．０
２５ｇを得た。 【０１２８】〔実施例７６〕５，１１−ジヒドロ−１１
−エチル−６−メトキシイミノ−２，４−ジメチル−６
Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４
〕ジアゼピン ａ） ５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−６−メタ
ンスルホニルオキシ−２，４−ジメチル−６Ｈ−ジピリ
ド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピ
ントリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２４ｍｌ
、１４ミリモル）を、ジイソプロピルエチルアミン０．
２５ｍｌ（１４ミリモル）を含む塩化メチレン１５ｍｌ
中の５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２，４−ジメ
チル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−６−オン０．３１４ｇ（１．２
ミリモル）の溶液に添加し、得られた混合物をアルゴン
下で３時間還流させた。その後、酢酸エチル（約２００
ｍｌ）を添加し溶液を３回水洗し食塩水で４回洗浄した
。乾燥（硫酸マグネシウム）後、溶液を減圧で濃縮し、
残渣を高真空下で２時間乾燥した。残渣を塩化メチレン
２０ｍｌに溶解し、シアン化テトラエチルアンモニウム
０．２３ｇ（１４ミリモル）を添加した。得られた溶液
を室温で一夜撹拌した後、反応混合物を減圧で濃縮した
。残渣を酢酸エチル１００ｍｌに溶解し、溶液を水洗し
食塩水で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）した溶液
を減圧で濃縮し、残渣を５％の酢酸エチル／ヘキサンを
用いてシリカでクロマトグラフィーにかけた。得られた
固体をヘプタンで結晶化して標題化合物０．０３３ｇを
赤色の結晶（融点１５４〜１５５℃）として得た。 ｂ） ５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−６−メト
キシイミノ−２，４−ジメチル−６Ｈ−ジピリド〔３，
２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン塩化メ
チレン中の５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−６−メ
タンスルホニルオキシ−２，４−ジメチル−６Ｈ−ジピ
リド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン（０．３ｇ、０．７５ミリモル）、メトキシルアミ
ン塩酸塩（０．１５ｇ、１．８ミリモル）及びジイソプ
ロピルアミン（０．３ｇ、２ミリモル）の溶液を室温で
４日間撹拌した。有機相を水洗し、乾燥し、濾過した。 溶液を減圧で濃縮し、残渣を２０％の酢酸エチル／ヘキ
サンを用いてシリカでクロマトグラフィーにかけ標題化
合物（融点１６４〜１６６℃）０．０７ｇを得た。 【０１２９】〔実施例７７〕５，１１−ジヒドロ−６Ｈ
−１１−シクロプロピル−４−メチル−ジピリド〔３，
２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−
チオン ５，１１−ジヒドロ−１１−シクロプロピル−４−メチ
ル−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４
〕ジアゼピン−６−オン５．０ｇ（１８．７７ミリモル
）とｐ−メトキシフェニルチエノフォスフィンスルフィ
ドダイマー（ローソン試薬：Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ ｒ
ｅａｇｅｎｔ） ３．８ｇ（９．４０ミリモル）の混合
物を１００ｍｌのトルエン中で２時間半還流した。溶液
を室温に冷却し一夜放置した。 トルエンを下方蒸留により除去し、残渣を新しいシリカ
ゲルを通すクロマトグラフィー（メチレンクロライド／
エチルアセテート６：１）により、放置すると固体にな
る黄色油状物を得た。エチルエーテル／石油エーテルか
ら再結晶し、８０℃高真空度で１２時間乾燥して融点１
８９〜１９４℃の鮮黄色の固体、１．７ｇ（３２％）を
得た。 【０１３０】 【０１３１】〔実施例Ａ〕 カプセルまたは錠剤 Ａ−１
Ａ−２ 成
分 量
成 分
量 実施例１２の化合物
５０ｍｇ 実施例１２の化合物
５０ｍｇ スターチ
１６０ｍｇ リン酸二
カルシウム １６０ｍｇマイクロクリ
スタルセルロ ９０ｍｇ マイクロクリス
タルセルロ ９０ｍｇ ース
ー
スナトリウムスターチグルク １０ｍｇ
ステアリン酸 ５ｍ
ｇ テート ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ ナ
トリウムスターチグリコ １０ｍｇ
レートヒュームドコロイド状シリカ
１ｍｇ ヒュームドコロイド状シリカ １
ｍｇ 実施例１２の化合物を潤滑剤を除いた上記の予
備混合賦形剤物質と混合して粉末混合物にする。次いで
、潤滑剤を混合して、得られた混合物を錠剤に圧縮加工
するかあるいは硬質ゼラチンカプセルに充填する。 【０１３２】〔実施例Ｂ〕 非経口溶液 成 分
量
実施例１２の化合物
５００ｍｇ 酒石酸
１．５ｇ
ベンジルアルコール
０．１重量％ 注射用水
１００ｍｇに達
する量賦形剤物質を水と混合し、その後、実施例１２の
化合物を加える。混合を溶液が透明になるまで続行する
。この溶液のｐＨを３．０に調製し次いで適当なバイア
ルまたはアンプルに濾過して入れオートクレーブ処理に
より滅菌する。 【０１３３】〔実施例Ｃ〕 鼻用溶液 成 分
量
実施例１２の化合物
１００ｍｇ クエン酸
１．９２ｇ ベンズアルコニウムクロラ
イド ０．０２５重量％
ＥＤＴＡ
０．１ 重量％
ポリビニルアルコール
１０ 重量％ 水
１００ｍｇに達する量賦形剤物質を水と混
合し、その後、実施例１２の化合物を加え、混合を溶液
が透明になるまで続行する。この溶液のｐＨを４．０に
調製し、次いで、適当なバイアルまたはアンプルに濾過
して入れる。
Claims (13)
- 【請求項１】 式Ｉで表わされる化合物又はその製薬
上許容し得る酸付加塩、 【化１】 〔式中、Ｚは酸素、硫黄、＝ＮＣＮ、または式＝ＮＯＲ
９ （式中、Ｒ９ は１〜３個の炭素原子のアルキルで
ある）の基であり；Ｒ１ は水素、１〜６個の炭素原子
のアルキル、１〜６個の炭素原子及び１〜３個のフッ素
原子のフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロ
アルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニルもしくはア
ルキニル、２−ハロ−２−プロペン−１−イル、モノ−
もしくはジ−ハロビニル、アリールもしくはアリールメ
チル（そのアリール部分は置換されていないかまたはメ
チル、メトキシもしくはハロゲンで置換されたフェニル
、チエニルまたはフラニルである）、２〜４個の炭素原
子のアルカノイル、アミノエチル、モノ−もしくはジ−
アルキルアミノエチル（夫々のアルキル部分は１〜２個
の炭素原子を含む）、２〜４個の炭素原子のアルキルオ
キシアルキルもしくはアルキルチオアルキル、アルキル
オキシカルボニル（アルキル部分は１〜４個の炭素原子
を含む）、アルケニルオキシ−もしくはアルキニルオキ
シカルボニル（夫々のアルケニルもしくはアルキニル部
分は２〜４個の炭素原子を含む）、ヒドロキシ、１〜４
個の炭素原子のアルキルオキシ、アミノ、モノ−もしく
はジ−アルキルアミノ（夫々のアルキル部分は１〜４個
の炭素原子を含む）、アミノカルボニルメチル、または
シアノアルキル（そのアルキル部分は１〜４個の炭素原
子を含む）であり；Ｒ２ は水素（Ｒ１ が水素ではな
いことを条件とする）、１〜６個の炭素原子のアルキル
、１〜６個の炭素原子及び１〜３個のフッ素原子のフル
オロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、
オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロフラニルもし
くはテトラヒドロチエニル、２〜６個の炭素原子のアル
ケニルもしくはアルキニル、２〜５個の炭素原子のアル
キルオキシアルキルもしくはアルキルチオアルキル、２
〜５個の炭素原子のアルカノイル、シアノ、２〜６個の
炭素原子のヒドロキシアルキル、アリールもしくはアリ
ールメチル（そのアリール部分は置換されていないかま
たは１〜３個の炭素原子のアルキルもしくはアルキルオ
キシ、ヒドロキシルまたはハロゲンで置換されたフェニ
ル、チエニルまたはフラニルである）、またはアルキル
オキシカルボニルメチル（そのアルキル部分は１〜５個
の炭素原子を含む）であり；且つＲ３ 、Ｒ４ 及びＲ
５ の一つは１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個
の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子のア
ルケニルもしくはアルキニル、トリハロメチル、１〜６
個の炭素原子のヒドロキシアルキル、２〜５個の炭素原
子のアルキルオキシアルキルもしくはアルキルチオアル
キル、アルキルオキシカルボニルアルキル（そのアルキ
ル部分は夫々１〜２個の炭素原子を含む）、ヒドロキシ
ル、１〜５個の炭素原子のアルキルオキシもしくはアル
キルチオ、２〜４個の炭素原子のヒドロキシアルキルオ
キシ、２〜４個の炭素原子のアルカノイルオキシ、１〜
４個の炭素原子のアルキルスルフィニルもしくはアルキ
ルスルホニル、２〜６個の炭素原子のアルカノイル、ア
ルキルオキシカルボニル（そのアルキル部分は１〜３個
の炭素原子を含む）、モノ−もしくはジ−アルキルアミ
ノカルボニル（夫々のアルキル部分は１〜３個の炭素原
子を含む）、１〜４個の炭素原子のアミノアルキル、モ
ノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキル（夫々のアル
キル部分は１〜３個の炭素原子を含む）、アリールもし
くはアリールメチル（そのアリール部分は置換されてい
ないかまたは１〜３個のアルキルもしくはアルキルオキ
シ、ヒドロキシルまたはハロゲンで置換されたフェニル
、チエニルまたはフラニルである）、式−ＮＲ１０Ｒ１
１ の基、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジドまたはカ
ルボニルであり、その他の二つの置換基は水素、メチル
またはクロロであり；またはＲ３ 、Ｒ４ 及びＲ５
の二つは独立に１〜２個の炭素原子のアルキルもしくは
ヒドロキシアルキル、トリハロメチル、１〜２個の炭素
原子のアルキルオキシもしくはアルキルチオ、ハロゲン
または式−ＮＲ１０Ｒ１１ の基であり、残りの置換基
は水素またはメチルであり；またはＲ３ 、Ｒ４ 及び
Ｒ５ は夫々水素であり；Ｒ６ 、Ｒ７ 及びＲ８ の
一つは１〜４個の炭素原子のアルキル、２〜４個のアル
ケニルもしくはアルキニル、トリハロメチル、１〜４個
の炭素原子のヒドロキシアルキル、２〜４個の炭素原子
のアルキルオキシアルキルもしくはアルキルチオアルキ
ル、アルキルオキシカルボニルアルキル（そのアルキル
部分は夫々１〜２個の炭素原子を含む）、ヒドロキシル
、１〜４個の炭素原子のアルキルオキシもしくはアルキ
ルチオ、２〜４個の炭素原子のヒドロキシアルキルオキ
シ、２〜４個の炭素原子のアルカノイルオキシ、１〜４
個の炭素原子のアルキルスルフィニルもしくはアルキル
スルホニル、２〜６個の炭素原子のアルカノイル、アル
コキシカルボニル（そのアルキル部分は１〜３個の炭素
原子を含む）、１〜４個の炭素原子のアミノアルキル、
モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキル（夫々のア
ルキル部分は１〜２個の炭素原子を含む）、式−ＮＲ１
２Ｒ１３ の基、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジドま
たはカルボキシルであり、その他の二つの置換基は水素
であり；または、Ｒ６ 、Ｒ７ 及びＲ８ の二つは独
立に１〜２個の炭素原子のアルキル、トリハロメチル、
１〜２個の炭素原子のアルキルオキシもしくはアルキル
チオ、ハロゲンまたは式−ＮＲ１２Ｒ１３ の基であり
、残りの置換基は水素であり；または、Ｒ６ 、Ｒ７
及びＲ８ は夫々水素であり；且つ、Ｒ１０、Ｒ１１、
Ｒ１２及びＲ１３は夫々独立に水素、１〜４個の炭素原
子のアルキル、２〜４個の炭素原子のアルケニルメチル
もしくはアルキニルメチル、アリールもしくはアリール
メチル（そのアリール部分は置換されていないかまたは
メチル、メトキシもしくはハロゲンで置換されたフェニ
ル、チエニルまたはフラニルである）、２〜４個の炭素
原子のモノ−もしくはジヒドロキシアルキルメチル、１
〜３個の炭素原子のアルキルオキシ、ヒドロキシ、３〜
４個の炭素原子のアルキルオキシエチルもしくはアルキ
ルチオエチル、２〜４個の炭素原子のアミノアルキルメ
チル、モノ−もしくはジアルキルアミノアルキルメチル
（夫々のアルキル部分は１または２個の炭素原子を含む
）、または１〜４個の炭素原子のアルカノイルであり；
または、Ｒ１０とＲ１１、及びＲ１２とＲ１３は、それ
らの間の窒素原子と一緒に、夫々独立にアゼチジン−１
−イルまたは飽和もしくは不飽和であり、必要により更
に一つのハロゲン原子（Ｏ、ＳまたはＮから選ばれても
よい）を含み、または必要により炭素原子に代えて式＝
ＮＲ１４（式中、Ｒ１４は水素または１〜２個の炭素原
子のアルキルである）を含み、且つその環が必要により
独立にヒドロキシメチル、アミノメチル、１〜４個のメ
チル基及び１〜２個のヒドロキシ基で置換されている５
、６もしくは７員の環を形成し；但し、 ａ） Ｚが酸素または硫黄であり、 ｂ） Ｒ２ が水素、１〜５個の炭素原子のアルキル
、２〜５個のアルケニルもしくはアルキニル、２〜４個
の炭素原子のアルコキシアルキルもしくはアルキルチオ
アルキル、２〜４個の炭素原子のアルカノイル、２〜５
個の炭素原子のヒドロキシアルキル、フェニル（必要に
より１〜３個の炭素原子のアルキルもしくはアルコキシ
、ヒドロキシルまたはハロゲンで置換されている）、ま
たはアルコキシカルボニルメチル（そのアルキル部分は
１〜５個の炭素原子を含む）であり、 ｃ）ｉ） Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｒ５ 、Ｒ６ 、Ｒ７
及びＲ８ が夫々水素であり、または ｉｉ） Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｒ５ 、Ｒ６ 、Ｒ７ 及び
Ｒ８ の一つが１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４
個の炭素原子のヒドロキシアルキル、アルキルオキシカ
ルボニルアルキル（そのアルキル部分は夫々１または２
個の炭素原子を含む）、ヒドロキシル、１〜４個の炭素
原子のアルコキシもしくはアルキルチオ、４個までの炭
素原子のアルカノイルオキシ、４個までの炭素原子のア
ルカノイル、アミノ、４個までの炭素原子のアミノアル
キル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキル（夫
々のアルキル部分は１〜２個の炭素原子を含む）、ハロ
ゲン、シアノ、ニトロ、アジド、またはカルボキシルで
あり、且つＲ３ 、Ｒ４ 、Ｒ５ 、Ｒ６ 、Ｒ７ 及
びＲ８ の残りの五つが夫々水素であり、または ｉｉｉ） Ｒ３ 、Ｒ４ 及びＲ５ が夫々独立に水
素または１〜３個の炭素原子のアルキルであり（但し、
少なくとも一つは水素である）、またはＲ３ 、Ｒ４
及びＲ５の一つがブチルであり残りの二つが水素であり
、且つＲ６ 、Ｒ７ 及びＲ８ が夫々独立に水素また
は１〜３個の炭素原子のアルキルであり（但し、少なく
とも一つは水素である）、または Ｒ６ 、Ｒ７ 及びＲ８ の一つがブチルであり残りの
二つが水素である場合には、Ｒ１ は水素、１〜５個の
炭素原子のアルキル、３〜５個の炭素原子のアルケニル
もしくはアルキニル、２−ハロ−２−プロペン−１−イ
ル、アリールメチル（そのアリール部分は置換されてい
ないかまたはメチル、メトキシもしくはハロゲンで置換
されたフェニル、チエニルまたはフラニルである）、２
または３個の炭素原子を含むアルカノイル、２〜４個の
炭素原子のアルコキシアルキルもしくはアルキルチオア
ルキルであり得ない〕；または式Ｉで表わされる化合物
であって下記の条件を満すものまたはその製薬上許容し
得る酸付加塩、〔式中、Ｚは酸素であり且つ ｉ） Ｒ１ はメチルであり、Ｒ２ はエチルであり
、且つＲ７ はアジド、アミノまたはニトロであり且つ
Ｒ３ 〜Ｒ６ 及びＲ８ は水素であり、または Ｒ３ はエチルアミノまたはジエチルアミノであり且つ
Ｒ４ 〜Ｒ８ は水素であり、または Ｒ６ 及びＲ８ はメチルであり且つＲ３ 〜Ｒ５ 及
びＲ７ は水素であり、または Ｒ３ 及びＲ４ はメチルであり且つＲ５ 〜Ｒ８ は
水素であり、または Ｒ５ がメチルであり且つＲ３ 、Ｒ４ 、Ｒ６ 、Ｒ
７ 及びＲ８ が水素であり、または ｉｉ） Ｒ１ はメチルであり、Ｒ２ はエチル、ｔ−
ブチル、ｓ−ブチルまたはイソプロピルであり且つＲ３
〜Ｒ８ は水素であり、または ｉｉｉ） Ｒ１ 及びＲ２ はメトキシメチルであり
、Ｒ５ はメチルであり且つＲ３ 、Ｒ４ 及びＲ６
、Ｒ７ 及びＲ８ は水素であり、または ｉｖ） Ｒ１ は水素であり、Ｒ２ はエチルであり且
つＲ３ 〜Ｒ８ は水素である〕または、式Ｉの化合物
であって、式中Ｚがイオウであり、かつ（ａ）Ｒ２ が
エチル、Ｒ３ とＲ５ がメチル、Ｒ１ 、Ｒ４ 、Ｒ
６ 〜Ｒ８ が水素であるか、又は（ｂ）Ｒ１ がメチ
ル、Ｒ２ がエチル、Ｒ３ がメトキシ、Ｒ４ 〜Ｒ８
が水素である化合物又はその製薬上許容し得る酸付加
塩。 - 【請求項２】 Ｚが酸素、硫黄または式＝ＮＯＲ９
の基（式中、Ｒ９ は１〜２個の炭素原子のアルキルで
ある）であり；Ｒ１ が水素、１〜４個の炭素原子のア
ルキル、１〜４個の炭素原子のフルオロアルキル、シク
ロプロピル、３〜４個の炭素原子のアルケニルメチルも
しくはアルキニルメチル、２−ハロ−２−プロペン−１
−イル、２〜３個の炭素原子のアルカノイル、２〜３個
の炭素原子のアルキルオキシアルキルもしくはアルキル
チオアルキル、またはシアノアルキル（そのアルキル部
分は１〜３個の炭素原子を含む）であり；Ｒ２ は水素
（Ｒ１ が水素ではないことを条件とする）、１〜５個
の炭素原子のアルキル、１〜５個の炭素原子のフルオロ
アルキル、３〜５個の炭素原子のシクロアルキル、オキ
セタニル、チエタニル、３〜５個の炭素原子のアルケニ
ルメチルもしくはアルキニルメチル、２〜４個の炭素原
子のアルキルオキシアルキルもしくはアルキルチオアル
キル、２〜４個の炭素原子のアルカノイル、２〜５個の
炭素原子のヒドロキシアルキル、アリールもしくはアリ
ールメチル（そのアリール部分は置換されていないかま
たは１〜３個の炭素原子のアルキルもしくはアルキルオ
キシ、ヒドロキシルまたはハロゲンで置換されたフェニ
ル、チエニルまたはフラニルである）、またはアルキル
オキシカルボニルメチル（そのアルキル部分は１〜４個
の炭素原子を含む）であり；Ｒ３ 、Ｒ４ 及びＲ５
の一つが１〜４個の炭素原子のアルキル、２〜４個の炭
素原子のアルケニルもしくはアルキニル、トリハロメチ
ル、１〜４個の炭素原子のヒドロキシアルキル、２〜４
個の炭素原子のアルキルオキシアルキルもしくはアルキ
ルチオアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル（
そのアルキル部分は夫々１〜２個の炭素原子を含む）、
ヒドロキシル、１〜３個の炭素原子のアルキルオキシも
しくはアルキルチオ、２〜３個の炭素原子のヒドロキシ
アルキルオキシ、２〜３個の炭素原子のアルカノイルオ
キシ、１〜３個の炭素原子のアルキルスルフィニルもし
くはアルキルスルホニル、２〜４個の炭素原子のアルカ
ノイル、アルキルオキシカルボニル（そのアルキル部分
は１〜２個の炭素原子を含む）、１〜３個の炭素原子の
アミノアルキル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノア
ルキル（夫々のアルキル部分は１〜２個の炭素原子を含
む）、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ（夫
々のアルキル部分は１〜４個の炭素原子を含む）、アセ
チジン−１−イル、ピロール−１−イル、ピロリン−１
−イル、ピロリジン−１−イル、ピラゾール−１−イル
、ピラゾリン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、イ
ミダゾール−１−イル、イミダゾリン−１−イル、イミ
ダゾリジン−１−イル、テトラヒドロピリジン−１−イ
ル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−１−イル、（
４−メチル）ピペラジン−１−イル、ピペラジン−１−
イル、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ、
Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミノ、またはハ
ロゲンであり、その他の二つの置換基が水素、メチルま
たはクロロであり；または、Ｒ３、Ｒ４ 及びＲ５ の
二つが独立に１〜２個の炭素原子のアルキル、１〜２個
の炭素原子のアルキルオキシもしくはアルキルチオ、ア
ミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ（夫々のアル
キル部分は１〜３個の炭素原子を含む）、アゼチジン−
１−イル、ピロール−１−イル、ピロリン−１−イル、
ピロリジン−１−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾ
リン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾー
ル−１−イル、イミダゾリン−１−イル、イミダゾリジ
ン−１−イル、テトラヒドロピリジン−１−イル、ピペ
リジン−１−イル、モルホリン−１−イル、（４−メチ
ル）ピペラジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、Ｎ
，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ、Ｎ，Ｎ−
ビス（２−メトキシエチル）アミノ、またはハロゲンで
あり、残りの置換基が水素、メチルまたはクロロであり
；または、Ｒ３ 、Ｒ４ 及びＲ５ が夫々水素であり
；Ｒ６ 、Ｒ７ 及びＲ８ の一つが１〜２個の炭素原
子のアルキル、ビニル、トリフルオロメチル、１〜２個
の炭素原子のヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、１〜
２個の炭素原子のアルキルオキシもしくはアルキルチオ
、２〜３個の炭素原子のヒドロキシアルキルオキシ、２
〜３個の炭素原子のアルカノイルオキシ、アミノ、モノ
−もしくはジ−アルキルアミノ（夫々のアルキル部分は
１〜２個の炭素原子を含む）、アゼチジン−１−イル、
ピロール−１−イル、ピロリン−１−イル、ピロリジン
−１−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾリン−１−
イル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾール−１−イ
ル、イミダゾリン−１−イル、イミダゾリジン−１−イ
ル、テトラヒドロピリジン−１−イル、ピペリジン−１
−イル、モルホリン−１−イル、（４−メチル）ピペラ
ジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、Ｎ，Ｎ−ビス
（２−ヒドロキシエチル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（２−
メトキシエチル）アミノ、またはハロゲンであり、その
他の二つの置換基が水素であり；または Ｒ６ 、Ｒ７ 及びＲ８ が夫々水素である；請求項１
記載の化合物またはその製薬上許容し得る酸付加塩。 - 【請求項３】 Ｚが酸素または硫黄であり；Ｒ１ が
水素、１〜３個の炭素原子のアルキルまたはアリルであ
り；Ｒ２ が２〜３個の炭素原子のアルキル、または３
〜４個の炭素原子のシクロアルキルであり；Ｒ３ が水
素、メチル、１〜３個の炭素原子のアルキルオキシもし
くはアルキルチオ、クロロ、アミノ、モノ−もしくはジ
−アルキルアミノ（夫々のアルキル部分は１〜３個の炭
素原子を含む）、アリルアミノ、アゼチジン−１−イル
、ピロール−１−イル、ピロリン−１−イル、ピロリジ
ン−１−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾリン−１
−イル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾール−１−
イル、イミダゾリン−１−イル、イミダゾリジン−１−
イル、テトラヒドロピリジン−１−イル、ピペリジン−
１−イル、モルホリン−１−イル、（４−メチル）ピペ
ラジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、Ｎ，Ｎ−ビ
ス（２−ヒドロキシエチル）アミノであり；Ｒ４ が水
素、メチルまたはクロロであり；Ｒ５ が水素、メチル
、エチル、クロロ、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ６ 及びＲ８ が水素であり；且つ、Ｒ７ が水素ま
たはアミノである；請求項１記載の式Ｉの化合物、また
はその製薬上許容し得る酸付加塩。 - 【請求項４】 Ｚが酸素または硫黄であり；Ｒ１ が
水素、１〜３個の炭素原子のアルキルまたはアリルであ
り；Ｒ２ が２〜３個の炭素原子のアルキル、または３
〜４個の炭素原子のシクロアルキルであり；Ｒ３ が水
素、メチル、クロロ、メトキシ、エトキシ、アミノ、モ
ノ−もしくはジ−アルキルアミノ（夫々のアルキル部分
は１〜２個の炭素原子を含む）、アリルアミノ、アリル
メチルアミノ、ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−
イル、テトラヒドロピリジン−１−イル、ピペリジン−
１−イルまたはモルホリン−１−イルであり；Ｒ４ が
水素であり；Ｒ５ が水素、メチル、エチル、クロロ、
またはトリフルオロメチルであり；Ｒ６ 及びＲ８ が
水素であり；且つ、Ｒ７ が水素またはアミノである；
請求項１記載の式Ｉの化合物またはその製薬上許容し得
る塩。 - 【請求項５】 ５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−
４−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′
−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンまたは−チオン
；１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メ
チル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−６−オンまたは−チオン；５，
１１−ジヒドロ−１１−エチル−２，４−ジメチル−６
Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４
〕ジアゼピン−６−オンまたは−チオン；１１−シクロ
プロピル−５，１１−ジヒドロ−２，４−ジメチル−６
Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４
〕ジアゼピン−６−オンまたは−チオン；２−クロロ−
５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−４−メチル−６Ｈ
−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン−６−オンまたは−チオン；２−クロロ−１
１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチル
−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１
，４〕ジアゼピン−６−オンまたは−チオン； ５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−メトキシ−４
−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンまたは−チオン；
１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−２−メト
キシ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′
，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンまたは−
チオン； ８−アミノ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−
メトキシ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：
２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンまた
は−チオン； ８−アミノ−１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒド
ロ−２−メトキシ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，
２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−
オンまたは−チオン； ５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−メトキシ−５
−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンまたは−チオン；
１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−２−メト
キシ−５−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′
，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンまたは−
チオン； ５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−４−メチル−２−
（Ｎ−ピロリジノ）−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２
′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンまたは
−チオン； １１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチ
ル−２−（Ｎ−ピロリジノ）−６Ｈ−ジピリド〔３，２
−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オ
ンまたは−チオン； ５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチル−２−
（Ｎ−ピロリジノ）−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２
′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンまたは
−チオン； １１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−５−メチ
ル−２−（Ｎ−ピロリジノ）−６Ｈ−ジピリド〔３，２
−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オ
ンまたは−チオン； ５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−４−メチル−２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６Ｈ−ジピリド〔３，２
−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オ
ンまたは−チオン； １１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチ
ル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６Ｈ−ジピリド
〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン
−６−オンまたは−チオン； ８−アミノ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−４−
メチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６Ｈ−ジピ
リド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕−ジア
ゼピン−６−オンまたは−チオン； ８−アミノ−１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒド
ロ−４−メチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６
Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４
〕−ジアゼピン−６−オンまたは−チオン；からなる群
から選ばれた化合物及びその製薬上許容し得る塩。 - 【請求項６】 １１−シクロプロピル−５，１１−ジ
ヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２
′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンまたは
−チオン、またはその製薬上許容し得る酸付加塩。 - 【請求項７】 ５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−
４−メチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６Ｈ−
ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−６−オンまたは−チオン、またはその製薬上
許容し得る酸付加塩。 - 【請求項８】 １１−シクロプロピル−５，１１−ジ
ヒドロ−４−メチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１
，４〕ジアゼピン−６−オンまたは−チオン、またはそ
の製薬上許容し得る酸付加塩。 - 【請求項９】 ５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−
２−メトキシ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−
ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オン
または−チオン、またはその製薬上許容し得る酸付加塩
。 - 【請求項１０】 １１−シクロプロピル−５，１１−
ジヒドロ−２−メトキシ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド
〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン
−６−オンまたは−チオン、またはその製薬上許容し得
る酸付加塩。 - 【請求項１１】 ＨＩＶ−１に暴露または感染したヒ
トに、予防上または治療上の有効量の請求項１、２、３
、４、５、６、７、８、９または１０記載の式Ｉの化合
物またはその製薬上許容し得る酸付加塩を投与すること
を特徴とするＨＩＶ−１感染の予防または治療方法。 - 【請求項１２】 予防上または治療上の有効量の請求
項１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０記載
の式Ｉの化合物またはその製薬上許容し得る酸付加塩、
及び製薬上許容し得る担体を含むことを特徴とするＨＩ
Ｖ−１感染の予防または治療に適した製薬組成物。 - 【請求項１３】 請求項１〜１０のいずれか１項に記
載の化合物の製造方法であって、次の工程の少くとも１
つの工程を採用することを特徴とする該製造方法。 （Ａ）式Ｉ中、Ｒ２ が水素以外のものであり、かつＺ
が酸素である化合物を製造するために、式ＩＩのカルボ
ン酸アミドを環化し、 【化２】 （式中、Ｒ１ 、Ｒ３ 〜Ｒ８ は前述の通りであり、
Ｒ２′は水素を除きＲ２ と同様であり、Ｈａｌはフッ
素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。）又は、 （Ｂ）式Ｉ中、Ｒ２ が水素であり、かつＺが酸素であ
る化合物を製造するために、式ＩＩＩ の化合物からア
リールメチル基を加水開裂し、 【化３】 （式中、Ｒ１ 、Ｒ３ 〜Ｒ８ は前述の通りであり、
Ａｒはアリール基を示す。）又は、 （Ｃ） 式Ｉ中、Ｒ１ が水素以外のものであり、かつ
Ｚが酸素の化合物を製造するために、式Ｉの化合物（式
中、Ｒ１ が水素でＺが酸素である。）を対応する５−
アルカリ又はアルカリ土類金属化合物に変換し、次いで
該化合物を式Ｖの化合物と反応させ、 Ｒ１ ′ｘ
（Ｖ）（式中、Ｒ１′は水素を除きＲ１
と同様であり、Ｘは反応性エステル基、ハロゲン、
ＯＳＯ２ＯＲ１′で表わされる基、メタンスルフォニル
オキシ、エタンスルフォニルオキシ又は芳香族スルフォ
ニルオキシ基である。）又は（Ｃ′） 式Ｉ中、Ｒ１
が水素以外であり、かつＺが酸素の化合物を製造するた
めに、アミン、アルカリ金属カルボネート又はビカルボ
ネートの存在下、式Ｉの化合物（Ｒ１ が水素であり、
Ｚが酸素である。）を式Ｖの化合物と反応させ、又は、 （Ｄ） 式Ｉ中、Ｚが酸素である化合物を製造するため
に、式Ｉの化合物（Ｒ２ が水素である）を式ＶＩａ
の対応する金属塩に変化させ、又は式Ｉの化合物（Ｒ１
が水素である）を式ＶＩｂ の対応する金属塩に変化
させ、【化４】 （式中、Ｍはリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジ
ウム、セシウムなどのアルカリ金属であるか、又は Ｍ
ｇＨａｌ＋で表わされる基（ここでＨａｌは塩素、臭素
又はヨウ素である。）である。）次いで、式ＶＩＩ の
化合物でアルキル化し、 Ｒ２ｘ
（ＶＩＩ） （式中、Ｘは前述の通りあり
、Ｒ２ はＲ２ について述べたと同じである。）又は
、 （Ｅ） 式Ｉ中、Ｚがイオウである化合物を製造するた
めに、式Ｉの化合物（Ｚが酸素である。）を硫化剤と反
応させ、又は、 （Ｆ）式Ｉ中、Ｒ１ が水素でＲ２ 〜Ｒ８ が前述の
通りであり、Ｚが＝ＮＣＮで表わされる基である化合物
を製造するために、式ＸＩの化合物のシアナミドと反応
させ、【化５】 （Ｇ） 式Ｉ中、Ｒ１ が水素でＲ２ 〜Ｒ８が前述の
通りであり、Ｚが＝ＮＯＲ９ の基である化合物を製造
するために、式ＸＩの化合物を適当なアルコキシルアミ
ン（ｏ−アルキルヒドロキシルアミン）又はその塩と反
応させ、上記いずれかの工程に続き、式Ｉの化合物自体
又はその酸付加塩を単離する。
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