JPH04257588A - 置換４，５−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド及びその６，６−ジオキサイド - Google Patents
置換４，５−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド及びその６，６−ジオキサイドInfo
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- JPH04257588A JPH04257588A JP3261962A JP26196291A JPH04257588A JP H04257588 A JPH04257588 A JP H04257588A JP 3261962 A JP3261962 A JP 3261962A JP 26196291 A JP26196291 A JP 26196291A JP H04257588 A JPH04257588 A JP H04257588A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】この発明は構造式
【化７】
の４，５−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−
２−スルホンアミド及び６，６−ジオキサイドの新規誘
導体又は眼科学的に許容し得るその塩（式中、ｎは０、
１又は２であり、Ａ及びＢは下記に定義されるとおりで
ある。）に関する。 【０００２】この発明はまた、活性成分としてこの新規
化合物の少なくとも１つを単独で又は他の眼科製剤、例
えばピロカルピン、チモロール又はエナリプリラート（
ｅｎａｌｉｐｒｉｌａｔ）、との組合せにおいて含む眼
科製剤に関する。この発明はまた、高眼圧及びそれと関
連する緑内障を治療する方法に関する。この方法はその
ような治療を必要とする患者へのこの発明の新規化合物
の局所的眼投与を特徴とする。 【０００３】緑内障は、通常の機能のためにはあまりに
高過ぎそして視覚機能の不可逆的喪失を生じ得る高い眼
内圧に関連する眼の疾患である。治療しない場合には、
緑内障は失明させることがある。高眼圧、すなわち視神
経乳頭損傷のない高眼内圧又は特徴的な緑内障の視野欠
損の症状は緑内障の初期を示すと多くの眼科学者によっ
て信じられている。 【０００４】緑内障の治療のために以前に使用された薬
剤の多くは十分には満足のいくものではなかった。実際
に、ピロカルピン及びフィゾスチグミンが導入されたの
で緑内障の治療にはいくつかの進歩がみられた。ほんの
最近になって臨床医は多くのβ−アドレナリン遮断剤が
眼内圧を下げるのに効果的であることに気付いた。これ
らの薬剤の多くは眼内圧を下げるのに効果的であるが、
それらはまた他の特性、例えば膜安定化活性をもってい
て慢性の眼の用途には受け入れられない。（Ｓ）−１−
ｔｅｒｔ−ブチルアミノ〔（４−モノホリノ−１，２，
５−チアジアゾール−３−イル）オキシ〕−２−プロパ
ノール、β−アドレナリン遮断剤、は眼内圧を下げ、ピ
ロカルピンに関連する多くの望ましくない副作用がなく
そしてさらに他の多くのβ−アドレナリン遮断剤以上の
利点をもっている、例えば局所麻酔性がなく、活性の持
続が長くそして最小の耐性を示すことがわかった。 【０００５】ピロカルピン、フィゾスチグミン及び上述
のβ−遮断剤は眼内圧を減少させるが、これらの薬剤の
どれもカルボニック アンヒドラーゼ（炭酸脱水酵素
）を阻害し、それによってカルボニック アンヒドラ
ーゼ経路によってなされる水性体液形成への寄与を妨げ
る作用を示さない。 【０００６】カルボニック アンヒドラーゼ阻害剤と
いわれる薬剤は酵素カルボニック アンヒドラーゼを
阻害することによってこの流入経路を遮断するか又は妨
げる。そのようなカルボニック アンヒドラーゼ阻害
剤は経口、静脈内又は他の全身的な経路によって眼内圧
を治療するために現在使用されているが、それは全身を
通してカルボニック アンヒドラーゼを阻害するとい
う明らかな欠点を有している。基本的酵素系のそのよう
な著しい崩壊は異状に高い眼内圧の発作の間又は他の薬
剤が効果的でない場合のみ正当化される。カルボニック
アンヒドラーゼ阻害剤を所望の眼の目標組織へのみ
向けることが望ましいにもかかわらず、臨床用に利用で
きる局所的に有効なカルボニック アンヒドラーゼ阻
害剤はない。 【０００７】しかしながら、局所的に有効なカルボニッ
ク アンヒドラーゼ阻害剤はＵＳＰ４，３８６，０９
８；４，４１６，８９０；及び４，４２６，３８８に報
告されている。これらに報告された化合物は５（及び６
）−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾールスルホンアミド
及びそのアシルエステルである。ベンゾチオフェン−２
−スルホンアミド、ベンゼンスルホニルチオフェン−２
−スルホンアミド及びチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン
−２−スルホンアミドはまたそれぞれＵＳＰ４，６６８
，６９７；４，５８５，７８７；及び４，７９７，４１
３に、眼内圧を下げるのに局所的に有効なカルボニック
アンヒドラーゼ阻害剤であると報告されている。 【０００８】この発明の新規な化合物は構造式【化８】 又はその（Ｒ）又は（Ｓ）対掌体又はそれらの混合物又
は眼科学的に許容し得るそれらの塩を有する。 式中： ｎは０、１又は２、好ましくは２である；Ｒ１ は １
） 水素、 ２） Ｃ１−６ アルキル、又は ３） Ｃ２−６ アルケニルである； Ａは−ＣＨ２ −又は−ＣＯ−である；Ｂは−ＯＲ６
又は−ＮＲ２ Ｒ３ である、ここでＲ２ は水素又は
Ｃ１−６ アルキル；Ｒ３ は水素又はＲ６ Ｒ６ は １） Ｃ１−６ アルキル、２） Ｃ２−６
アルケニル、 ３） Ｃ２−６ アルキニル、 ４） Ｃ１−６ アルコキシ−Ｃ１−６ アルキル又は
５） Ｃ１−６ アルキルチオ−Ｃ１−６ アルキル又
は６） Ｒ４ Ｒ５ Ｎ−Ｃ２−６ アルキル、ここで
Ｒ４ 及びＲ５ は独立して水 素又はＣ１−６ アルキル又は一緒に結合してそれらが
結合されている窒素と共にＯ、Ｓ及びＮから選択される
１個までの別のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロ環、
例えばピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、
モルホリン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−（
Ｃ１−３ −アルキル）−ピペラジン−１−イル；又は
Ｒ２ 及びＲ３ は一緒に結合してそれらが結合してい
る窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１個ま
での別のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロ環、例えば
ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホ
リン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−
３ −アルキル）−ピペラジン−１−イル；及びＲ１
及びＲ２ は一緒に結合して５〜７員、好ましくは５員
のスピロ−ヘテロ環、例えばピロリジニルを表わす。好
ましくは、Ａは−ＣＨ２ −であり、Ｂは−ＮＲ２Ｒ３
であり、そしてＲ１ は−ＣＨ３ 、−Ｃ２ Ｈ５
、−Ｃ３ Ｈ７ である。または好ましくは、本新規化
合物は通常右旋性である（Ｒ）−構造を有する。 【０００９】ここで使用される“アルキル”及び“アル
コキシ”は直鎖アルキル及びアルコキシ；分枝鎖アルキ
ル及び“アルコキシ；及びＣ３−６ −シクロアルキル
及びＣ３−６ シクロアルコキシを含むことを意味して
いる。 【００１０】この発明の化合物を製造するための新規な
方法は反応図式１に示されている。 【化９】 【化１０】 【００１１】反応図式１において、化合物Ｉ−１を、不
活性雰囲気中で過剰のトリエチルシランで処理した後強
酸、例えばトリフルオロ酢酸を滴々添加することによっ
て部分的に水素化する。約１０〜３０分後、その混合物
を約−１０〜＋１０℃まで冷却し、濃硫酸（１モル／モ
ルＩ−１）で滴々処理する。還元された化合物Ｉ−２を
真空で濃縮することによって単離して粗製物質を残す。 Ｉ−２のエステル基（臨界的ではないのですべての低級
アルキルエステルを利用でできるが、それはメチルエス
テルとして例示されている）を、ＴＨＦ中のアルカリ金
属水酸化物の水溶液を用いる約室温で約５〜２０時間ケ
ン化することによって除去する。生成物、Ｉ−３を酸性
化及び抽出手段によって単離する。 【００１２】化合物Ｉ−３を、キノリン中１８５℃で銅
微粉の存在においてガス発生が止むまで加熱することに
よって脱カルボキシル化してＩ−４を生成する。ジオキ
サイド、Ｉ−４を水性低級アルコール、例えばメタノー
ル又はエタノール中約室温でＯｘｏｎｅ（商標）を用い
て処理することによってジオキサイド、Ｉ−５を生成す
る。 【００１３】ジオキサイドＩ−５をエーテル性溶媒、例
えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエ
タン等中において約−８５°〜−７５℃で不活性雰囲気
において約１時間かけてｎ−ブチルリチウムで滴々処理
した後、二酸化炭素で処理して２−カルボキシ−１，１
−ジオキサイド、Ｉ−６を生成する。 【００１４】ＤＭＦ中強塩基、例えば水素化ナトリウム
及びＣ１−３ アルキルヨージドの混合物へ不活性雰囲
気中約０℃で滴々添加することによって化合物Ｉ−６を
２位置においてアルキル化してＩ−７を生成する。０℃
で約１．５〜５時間後、反応を水で停止させ、アルカリ
を加えてこのときに生成されたＣ１−３ アルキルエス
テルをケン化する。 【００１５】Ｉ−７のカルボキシル基を、不活性雰囲気
中で約室温で１〜２時間カルボニルジイミダゾールで処
理した後、過剰のアンモニア又は式 Ｒ２Ｒ３ＮＨ の
アミンのクロロホルム溶液で処理することによってＩ−
８又はＩ−１２のアミドへそれぞれ転換する。１〜２時
間後、反応を水で停止させる。１−８又はＩ−１２のア
ミドの還元を、不活性雰囲気中で約１〜３時間約還流温
度でＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエ
タン等のようなエーテル性溶媒中ボラン−ジメチルスル
フィド錯体で処理することによって行う。この反応を約
０〜２０℃で希ＨＣｌを徐々に添加することによって停
止させる。 【００１６】Ｉ−９の第一アミンを、約０℃〜室温で約
２〜５時間かけてＤＭＦ中において水素化ナトリウム及
び過剰のＣ１−５ アルキルヨージドで処理することに
よってＩ−１０を生成する。化合物Ｉ−１０及びＩ−１
３を、ｎ−ブチル、リチウム、二酸化イオウ及びヒドロ
キシルアミン−Ｏ−スルホン酸で処理することによって
２−スルホンアミドへ転換してＩ−１１及びＩ−１４を
生成する。 【００１７】この発明の新規化合物を製造するための別
の方法を反応図式ＩＩに示す。 【化１１】 【００１８】最初の工程においては、約０℃で酢酸エチ
ル又はクロロホルム中無水酢酸と硫酸の混合物へ親分子
ＩＩ−１を添加し、そして周囲温度で約５〜２０時間攪
拌することによってＮ−ｔ−ブチルスルホンアミドＩＩ
−２を生成する。約０℃まで冷却した後、この混合物を
最少のエタノール中酢酸カリウムで滴々処理して約１時
間後にスルホナート塩を単離する。次にこのスルホナー
ト塩を酢酸エチル、オキサリルクロリド及びＤＭＦの混
合物に０℃で加え、攪拌を５〜約２０時間続づける。反
応を塩溶液で停止させる。このようにして得たスルホニ
ルクロリドをｔ−ブチルアミンで処理する。スルホンＩ
Ｉ−３へのＩＩ−２の酸化をＩ−５の調製において図式
Ｉで記載したよう行う。ＩＩ−４を生成しついでＩＩ−
５を生成するためのアルキル化をＴＨＦ又は同様な溶媒
中それぞれの出発物質をテトラメチルエチレンジアミン
で処理することによって行い、ドライアイス温度に冷却
し、ｎ−ブチルリチウムで処理した後、適当なアルキル
ヨージドで処理する。約３〜６時間かけて室温に加温し
た後、反応を水の添加によって停止させる。最終化合物
ＩＩ−６を、不活性雰囲気において約１〜４時間トリフ
ルオロ酢酸中で約７５〜１００℃に加熱してＮ−ｔ−ブ
チル基を除去することによって調製する。過剰のＴＦＡ
を真空中で蒸発させ、その残渣を水性アルカリで中和す
る。 【００１９】３番目の新規な方法、反応図式ＩＩＩ は
キラル中間体の合成及び光学的に純粋な最終生成物への
転換を示す。 【化１２】 【化１３】 【化１４】 【００２０】化合物ＩＩＩ −１を、ＩＩ−２の酸化に
ついて記載した方法によって酸化してジオキサイドＩＩ
Ｉ −２を生成し、次にＣｕ ／キノリンで脱カルボキ
シル化してＩＩＩ −３を生成し、カルボキシル化して
ＩＩＩ −４を生成し、５位置でアルキル化してＩＩＩ
−５を生成しそして一連の工程（それらの各々はそれ
ぞれの反応図式Ｉ及びＩＩに記載されている）によって
ＩＩＩ −６へ転換する。ジアステレオマーアミドＩＩ
Ｉ−７を、ＤＭＦ、クロロホルム等の中において約ｐＨ
８、約１５〜２５℃で約１〜５時間１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ
）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールで処理してカ
ルボン酸ＩＩＩ −６とＬ−フェニルアラニンを縮合す
ることによって調製する。このジアステレオマーを酢酸
エチル／ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルのカラム
クロマトグラフィーによって分離する。 【００２１】各ジアステレオマーを順に、８５℃〜還流
温度で約５〜１０時間加熱して６Ｎ塩酸のような強酸で
加水分解することによって光学的に活性なカルボン酸Ｉ
ＩＩ −８へ転換する。各々のカルボン酸ＩＩＩ −８
（ａ）及び（ｂ）を約１５〜２５℃で約１０〜３０分間
ＤＭＦ中でＢＯＰ−試薬で処理した後、クロロホルム又
はメチレンクロリドのような塩素化炭化水素中のアミン
、Ｒ２ Ｒ３ ＮＨに１５分〜１時間かけて添加するこ
とによってアミドＩＩＩ −９（ａ）及び（ｂ）を調製
する。最終生成物ＩＩＩ −１０（ａ）及び（ｂ）への
還元は上記Ｉ−１２〜Ｉ−１３について記載したように
進行する。 【００２２】６−スピロ化合物を調製するための方法を
反応図式ＩＶに示す。 【化１５】 【化１６】 【００２３】ＤＭＦ中において約１５〜２５℃で約１０
〜２０時間水素化ナトリウム及びアリルブロミドで処理
することによって６−アリル化合物ＩＶ−２を生成する
。 化合物ＩＶ−２を、約０℃でＢＯＰ試薬を用いて処理し
た後、大過剰のアルキルアミンを徐々に添加し、添加が
完了した後で約１〜３時間攪拌することによってＮ−Ｃ
１−３ −アルキル−アミドへ転換する。淡青色が持続
するまでメタノール／クロロホルム中において約−８０
℃でオゾンを用いてＩＶ−３を処理することによって、
スピロピロリジノンＩＶ−４を平衡にある５−ホルミル
メチル基へ５−アリル基を転換する。 【００２４】クロロホルムのような塩素化炭化水素中に
おいてボロントリフルオリドエチラート及びトリエチル
シランを用いて０℃で約２〜８時間かけて還元すること
によってピロリジノンＩＶ−５を生成する。ＴＨＦ、ジ
エチルエーテル等のようなエーテル性溶媒中においてボ
ランジメチルスルフィド錯体を用いて約１５〜２５℃で
さらに還元することによってピロリジノンＩＶをピロリ
ジンＩＶ−６に転換する。 【００２５】ＩＶ−７のスルホンアミド基の生成をＩＩ
Ｉ −６、Ｉ−１１、及びＩ−１４の調製について上記
したように行う。この発明の新規な薬学的製剤を、錠剤
、カプセル等の経口投与として；特にスプレイの形の鼻
投与として；無菌注入液の注射として；又は溶液、懸濁
液、軟膏、固形水溶性ポリマー挿入物又はゲルの形の局
所的眼投与として適用することができる。 【００２６】この発明は特に、緑内障及び別の段階の高
眼内圧の治療のための局所眼投与として適用される製剤
に関し、約０．１〜１５重量％の薬剤、特に０．５〜２
重量％の薬剤を含み、その残部は当技術分野において公
知の担体及び他の賦形剤からなる。 【００２７】この新規な局所的眼用製剤中の薬剤はこの
発明の新規化合物の１つを単独、又はチモロールマレア
ートのようなβ−アドレナリン遮断剤又はピナコルピン
のような副交感神経作用剤との組合せにおいて含む。そ
のような組合せにおいて２つの活性な薬剤はほぼ薬学的
に等しい量で存在する。この発明の新規な治療方法はこ
の発明の新規化合物又はその薬学的製剤の投与による高
眼内圧の治療を特徴とする。そのような化合物を１日当
り約０．１〜２５ｍｇ、特に０．２〜１０ｍｇ、１日当
り１回又は２〜４回局所的に眼に投与する方法が主とし
て意図されるものである。 【００２８】実施例１ ４，５−ジヒドロ−５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル
−５−メチルチエノ−〔２，３−ｂ〕−チオフエン−２
−スルホンアミド−６，６−ジオキシド 工程Ａ
： メチル４，５−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チ
オフエン−２−カルボキシレートの製造
【化１７】 窒素雰囲気下においてメチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオ
フエン−２−カルボキシレート（１０ｇ、０．０５０ｍ
ｏｌ）をトリエチルシラン（２３．５ｇ、０．２０２ｍ
ｏｌ）でしみ込ませた。次に、トリフルオロ酢酸（５７
．５ｇ、０．５０４ｍｏｌ）を、この有機溶液に滴下し
た。１５分後に、反応物を０℃に冷却し、硫酸（２．６
ｍｌ、０．０５０５ｍｏｌ）を滴下した。反応物を、室
温において一晩攪拌した。真空下において揮発物を除去
して、表題の化合物（９．５ｇ）を暗こはく色の残渣と
して得た。 【００２９】工程Ｂ： ４，５−ジヒドロチエノ〔２
，３−ｂ〕−チオフエン−２−カルボン酸の製造
【化１８】 メチル−４，５−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフ
エン−２−カルボキシレート（９．５ｇ、５０ｍｍｏｌ
） をＴＨＦの２００ｍｌ中に溶解し、ここに水酸化ナ
トリウムの２０％溶液の１００ｍｌで処理し、一晩攪拌
した。ＴＨＦを真空下において除去して暗色の残渣を得
た。この残渣を水中に取り、酢酸エチルで２回抽出した
。次に、水相を、濃ＨＣｌを用いて、ｐＨ＜１に酸性化
し、酢酸エチル３×２００ｍｌで抽出した。抽出物をま
とめ、水（１回）および食塩水（２回）で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。この溶液を濾過し、溶剤を蒸
発して表題の化合物を固体（８．１ｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ２
．５（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ， ２Ｈ）、７．５（ｓ
， １Ｈ）、１２．８（ｂｓ， １Ｈ， ｅｘｃｈ）。 【００３０】工程Ｃ： ２，３−ジヒドロチエノ〔２
，３−ｂ〕−チオフエンの製造 【化１９】 ４，５−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２
−カルボン酸（８．１ｇ、４３．５ｍｍｏｌ） と銅微
粉（２．７ｇ、４３．５ｍｍｏｌ） とをキノリンの１
００ｍｌ中で合せた。この反応物を内温１８５℃に加熱
し、この温度においてガスの発生が始まった。約１時間
後に反応物を室温に冷却し、そして酢酸エチルで稀釈し
た。次に、この混合物をセライトを通して濾過し、酢酸
エチルでよく洗浄した。有機性溶液を、６ＮＨＣｌの２
×１００ｍｌ、水で２回、食塩水で２回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。この溶液を濾過し、溶剤を蒸発
して、表題の化合物（６．４ｇ）を油状物として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
３．０（ｔ， ２Ｈ）、３．８５（ｔ， ２Ｈ） 、
６．９（ｄ， １Ｈ）、７．２５（ｄ， １Ｈ） 。 【００３１】工程Ｄ： ２，３−ジヒドロチエノ〔２
，３−ｂ〕−チオフエン−１，１−ジオキシドの製造
【化２０】 水２リットル中のオクソン〔Ｏｘｏｎｅ（商標） 、５
７０ｇ、０．９２ｍｏｌ）の溶液を、攪拌しながら、メ
タノール（１リットル）中の２，３−ジヒドロチエノ〔
２，３−ｂ〕チオフエン（４４ｇ、０．３１ｍｏｌ）の
溶液に加えた。反応物を室温において１．５時間攪拌し
、そして酢酸エチル（５×１リットル）で抽出した。抽
出物をまとめ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、
濾過し、真空下で濃縮して、軟かい固体を得た。これを
ｎ−ブチルクロライドで処理し、濾過して、表題の化合
物を淡黄褐色の固体（３５ｇ、６５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
３．３０（２Ｈ， ｔ） 、３．９５（２Ｈ， ｔ）
、７．１０（１Ｈ， ｄ） 、８．０５（１Ｈ， ｄ）
。 【００３２】工程Ｅ： ２，３−ジヒドロチエノ〔２
，３−ｂ〕−チオフエン−２−カルボン酸−１，１−ジ
オキシドの製造
【化２１】 ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の２，３−ジヒドロチエノ〔２
，３−ｂ〕−チオフエン−１，１−ジオキシド（３５．
５７ｇ、０．２０４ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下において
−７８℃に冷却した。ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの溶液
（８２．７ｍｌ、２．４７Ｍ）を１時間かけて滴下した
。暗赤色の溶液を、さらに１５分間攪拌し、次にエーテ
ル（２リットル）中のドライアイス（２リットル）上に
注いだ。反応物を室温にまで暖ため、生成物を水性Ｎａ
ＯＨとエーテルとに分配した。水相を酢酸エチルで２回
抽出し、濃ＨＣｌでｐＨ＜１に酸性化した。得られた黄
色の懸濁物を酢酸エチルへ抽出した。酢酸エチル溶液を
飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４ で乾燥した。この溶
液を濾過し、溶剤を真空下で除去して２種類の生成物（
カルボン酸の８：２の混合物）を黄色の固体として得た
。この固体を、エーテル中の５％ＣＨ３ ＣＮとこね合
せ、濾過した。これを４回くり返し、望ましくない少量
の生成物であるカルボン酸の大部分を除去した。得られ
た淡黄褐色の粉末を真空下２０℃において一晩乾燥して
、表題の化合物（２１．３ｇ、４７％）（融点１８９〜
１９３℃、１６５℃において焦げる）を得た。洗浄液か
らの濾液を合せ、溶剤を真空下で除去してカルボン酸の
１：１混合物（１７．６ｇ、３９％）を得た。これは、
シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりＣＨＣｌ
３ 中の１０％酢酸エチルで分離可能である。 【００３３】工程Ｆ： ２，３−ジヒドロチエノ−２
−メチル−〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸
−１，１−ジオキシドの製造
【化２２】 ＤＭＦ（２００ｍｌ、ＣａＨ２ から蒸留し、脱ガスし
たもの）中のＮａＨ（１２．３ｇ、油中の６０％分散物
）の懸濁物を、窒素雰囲気下、攪拌しながら０℃に冷却
した。沃化メチル（１８．５ｍｌ、０．２９ｍｏｌ）を
加え、ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の２，３−ジヒドロチエ
ノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸−１，１
−ジオキシド（２１．３３ｇ、０．０９７８ｍｏｌ）を
１．２５時間かけて滴下した。反応物を０℃において、
さらに２．２５時間攪拌し、次に水（１００ｍｌ）と４
０％ＮａＯＨ（２ｍｌ）とで反応を停止した。メチルエ
ステルの加水分解が完了するまで、塩基性反応混合物を
０℃において、さらに１時間攪拌した。１０％ＨＣｌを
加えてｐＨを６に調節し、真空下においてＤＭＦを除去
した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。１０％ＨＣ
ｌを用いて、水相のｐＨを６に調節し、濁っている溶液
を酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチ
ルの量を５００ｍｌまで減少させ、溶液を１０％ＮａＯ
Ｈ（３×３００ｍｌ）で抽出した。水相を濃ＨＣｌで酸
性とし、酢酸エチル４００ｍｌで２回抽出した。有機性
抽出物を合せ、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４ で乾
燥し、濾過した。真空下で溶剤を除去し、油状物を得た
。これは固化した。固体を、冷ＣＨ２ Ｃｌ２ （５０
ｍｌ）とこね合せ、濾過し、真空下で乾燥し（０．５ｍ
ｍ、４０℃）、表題の化合物を淡黄褐色の粉末（１４．
７ｇ、６５％）として得た。 【００３４】工程Ｇ： ２，３−ジヒドロ−２−メチ
ルチエノ−〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−カルボキシ
アミド−１，１−ジオキシドの製造 【
化２３】 カルボニルジイミダゾール（１３．３ｇ，８２．０ｍｍ
ｏｌ） を、乾燥、脱ガスしたＤＭＦ（２００ｍｌ）中
の２，３−ジヒドロ−２−メチルチエノ−〔２，３−ｂ
〕チオフエン−２−カルボン酸−１，１−ジオキシド（
１２．７ｇ、５４．７ｍｍｏｌ） の溶液に加えた。メ
タノールで反応を停止したサンプル中に出発物質が、Ｔ
ＬＣによって最早見られなくなるまで（約１時間）、窒
素雰囲気下で反応物を攪拌する。ＣＨＣｌ３ 中のＮＨ
３ （ガス）飽和溶液の過剰を加え、反応物を１．５時
間攪拌する。反応物を水で稀釈し、酢酸エチルで３回抽
出した。有機抽出物を集め、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ
４ で乾燥し、濾過し、溶剤を真空下で除去して半固体
を得た。この半固体をジクロロエタンで処理し、フリー
ザー中で冷却し、濾過して、表題の化合物（６．６９ｇ
、５３％）を得た。 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
１．７０（ｓ， ３Ｈ） 、３．００（ｄ， １Ｈ）
、３．８５（ｄ， １Ｈ） 、７．１０（ｄ， １Ｈ
） 、７．６３（ｂｓ， １Ｈ， ｅｘｃｈ．） 、７
．６９（ｂｓ， １Ｈ， ｅｘｃｈ．） 、８．０５（
ｄ， １Ｈ） 。 【００３５】工程Ｈ： ２−アミノメチル−２，３−
ジヒドロ−２−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン
−１，１−ジオキシドの製造
【化２４】 ほう素−ジメチルスルフィド錯体（１１．１２ｍｌ、１
０Ｍ）を、攪拌しながら、ＴＨＦ（７５ｍｌ）中の２，
３−ジヒドロ−２−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフ
エン−２−カルボキサミド−１，１−ジオキシド（２．
５７ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ） の溶液に、室温におい
て添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下において１．
５時間還流させ、氷浴で１０℃に冷却し、６ＮのＨＣｌ
で反応をゆっくりと停止させた。ガスの発生が止った後
、酸性溶液を２時間還流加熱した。反応混合物を室温に
冷却し、エーテルで２回抽出した。水相を、ＮａＯＨの
水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチル（５×３００ｍｌ
）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合せ、飽和食塩水で
洗浄し、ＭｇＳＯ４ で乾燥した。この溶液を濾過し、
真空下において溶剤を除去して、２−アミノメチル−２
，３−ジヒドロ−２−メチル−チエノ〔２，３−ｂ〕チ
オフエン−１，１−ジオキシドを油状物（２．２ｇ、９
１％）として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６） １．４０（ｓ， ３Ｈ） 、２．
８５−３．００（ｍ， ３Ｈ）、３．３０（ｄ， １Ｈ
） 、７．０５（ｓ， １Ｈ） 、８．０５（ｓ， １
Ｈ） 。 【００３６】工程Ｉ： ２，３−ジヒドロ−２−Ｎ，
Ｎ−ジメチル−アミノメチル−２−メチルチエノ〔２，
３−ｂ〕チオフエン−１，１−ジオキシドの製造
【化２５】 水素化ナトリウム（油中６０％分散物１．１０ｇ、２５
ｍｍｏｌ） を、窒素雰囲気下において、乾燥、脱ガス
したＤＭＦ（７５ｍｌ）中に懸濁させた。この懸濁物は
攪拌しながら０℃に冷却し、ＤＭＦ中の２−アミノメチ
ル−２，３−ジヒドロ−２−メチルチエノ−〔２，３−
ｂ〕チオフエン−１，１−ジオキシド（２．２ｇ、１０
．１３ｍｍｏｌ） を滴下し、次に沃化メチル（１．２
６ｍｌ、２０ｍｍｏｌ） を滴下した。反応物を室温に
まで暖ため、ＴＬＣで反応の進行を監視した。１時間後
に沃化メチル（０．１２ｍｌ）を追加して反応の完遂を
進めた。２時間後に、ＤＭＦを真空中で除去し、残渣を
エーテルと１０％ＨＣｌとに分配した。水相をもう一度
エーテルで洗浄し、水酸化ナトリウムの水溶液を加えて
アルカリ性（ｐＨ＞１０）とした。この塩基性溶液を酢
酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出し、抽出物を合せ、
飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４ で乾燥した。溶液を
濾過し、真空下て溶剤を除去して、粗生成物（２．０８
ｇ）を得た。これをヘキサン中の酢酸エチルを用いるシ
リカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題の化合物を
油状物（１．５７ｇ、６３％）として得た。 １Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） １．５０
（ｓ， ３Ｈ） 、２．３０（ｓ， ６Ｈ） 、２．６
５（ｄ， １Ｈ） 、２．９５（ｄ， １Ｈ） 、３．
００（ｄ， １Ｈ） 、３．１５（ｄ， １Ｈ） 、７
．０５（ｄ， １Ｈ） 、８．０５（ｄ， １Ｈ） 。 【００３７】工程Ｊ： ４，５−ジヒドロ−５−メチ
ルアミノ−５−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン
−２−スルホンアミド−６，６−ジオキシド塩酸塩の製
造 【化２６】 乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２，３−ジヒドロ−２−ジ
メチルアミノ−メチル−２−メチルチエノ〔２，３−ｂ
〕チオフエン−１，１−ジオキシド（０．９０ｇ、３．
６７ｍｍｏｌ） を、窒素雰囲気下において−７８℃に
冷却した。この溶液を攪拌し、これにｎ−ＢｕＬｉ（ヘ
キサン中、２．５Ｍ溶液１．６２ｍｌ）をシリンジから
滴下した。３０分後に、−７８℃において、反応混合物
中にＳＯ２ （ガス）を数分間凝縮させた。直ちに白色
沈殿が生成した。さらに１０分間、反応物を攪拌し、そ
して室温に暖ため、エーテルで稀釈し、固体を集めた。 固体を水（２５０ｍｌ）中に溶解し、酢酸ナトリウム（
０．７５ｇ、６０．５ｍｍｏｌ） とヒドロキシルアミ
ン−ｏ−スルホン酸（０．９０ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）
とを加えた。反応混合物を、室温において一晩攪拌し
た。酸性溶液を酢酸エチルでもう一回抽出した。濃ＮＨ
４ ＯＨ水で、水相のｐＨを８に調節し、酢酸エチルの
等量で２回抽出した。有機抽出物を合せ、飽和食塩水で
洗浄し、ＭｇＳＯ４ で乾燥した。溶液を濾過し、真空
下において溶剤を除去して、油状物を得た。この油状物
を、メタノール−クロロホルムを用いるシリカゲルのク
ロマトグラフィーにかけて、表題の化合物の遊離塩基を
固体として得た。この固体をメタノール中に溶解し、Ｈ
Ｃｌで処理した。真空下において溶剤を除去し、残渣を
メタノール中に２回取り出し、溶剤を揮発させて過剰の
ＨＣｌを除いた。残った固体をメタノール−エーテルで
こね合せ、固体を集め、真空中で４８時間乾燥して、表
題の化合物を白色の固体（０．６００ｇ、４５％）とし
て得た。融点２４２〜２４５℃。 元素分析 計算値〔Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２ Ｏ４ Ｓ３ ・ＨＣｌ
として〕： Ｃ，３３．２８；
Ｈ，４．７５； Ｎ，７．７６ 実測値：Ｃ，３３
．３１； Ｈ，４．７９； Ｎ，８．０３【００３
８】実施例２ ４，５−ジヒドロ−５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル
−５−メチルチエノ−〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−
スルホンアミド−６，６−ジオキシド塩酸塩工程Ａ：
４，５−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕−チオフエン
−２−Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミドの製造
【化２７】 無水酢酸（８５ｇ、０．８４ｍｏｌ）を７５０ｍｌの酢
酸エチル中で０℃に冷却した。温度を５℃以下に維持し
ながら、硫酸（３５．７ｍｌ、０．６４３ｍｏｌ）を滴
下した。５分後に、２，３−ジヒドロチエノ〔２，３−
ｂ〕チオフエン（６１ｇ、０．４２ｍｏｌ）を加え、反
応物を一晩攪拌した。反応溶液を０℃に冷却し、少量の
エタノール中の酢酸カリウム（４９．４ｇ、０．５０４
ｍｏｌ）を滴下した。１時間後に、真空濾過によってス
ルフィナート塩の懸濁物を集め、捕集ロート中で乾燥し
た。約２リットルの酢酸エチルを０℃に冷却し、塩化オ
キサリル（６５．２ｍｌ、０．３５ｍｏｌ）を加え、次
にＤＭＦ（７３．９ｍｌ、０．１７ｍｏｌ）を滴下した
。窒素を用いて約１０分間、反応物をパージし、上から
スルフィナート塩を加えた。反応物を一晩、攪拌した。 さらに塩化オキサリル（６０ｍｌ）とＤＭＦ（１２ｍｌ
）とを加えて反応を完遂させた。 食塩水５００ｍｌを加えて反応を停止させ、２相を分離
した。有機相を、水（１回）、食塩水（１回）で洗浄し
、約５℃に冷却した。次に、ｔ−ブチルアミン（３００
ｍｌ）を迅速に加えた。２時間後に、濃ＨＣｌで反応物
を酸性にし、酢酸エチル（３×３００ｍｌ）で抽出した
。抽出物を水で３回、食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶液を濾過して乾燥剤を除き、真空
下において溶剤を除去して、表題の化合物を固体（４５
ｇ）として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６） ｄ １．１５（ｓ， ９Ｈ）、３．
１５（ｔ， ２Ｈ）、３．８（ｔ， ２Ｈ）、７．３（
ｓ， １Ｈ）、７．６（ｓ， １Ｈ ｅｘｃｈ．）。 【００３９】工程Ｂ： ４，５−ジヒドロチエノ〔２
，３−ｂ〕−２−Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド−６，
６ジオキシドの製造
【化２８】 ２，３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−１
，１−ジオキシドと同様な方法で表題の化合物を製造し
た。すなわち、全体で５．２リットルの１：１のメタノ
ール水中において、４，５−ジヒドロチエノ〔２，３−
ｂ〕チオフエン−２−Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド（
８５ｇ、０．３０ｍｏｌ）とオクソン〔Ｏｘｏｎｅ（商
標）、５７０ｇ、０．９２ｍｏｌ）とは、表題の化合物
を固体（４５ｇ、４８％）として与えた。 １Ｈ Ｎ
ＭＲ（３００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ−ｄ６） １．２０（
ｓ， ９Ｈ） 、３．３０（ｔ， ２Ｈ） 、３．９５
（ｔ， ２Ｈ） 、７．５５（ｓ， １Ｈ） 、８．２
０（ｓ， １Ｈ） 。 【００４０】工程Ｃ： ４，５−ジヒドロ−５−メチ
ルチエノ−〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−Ｎ−ｔ−ブ
チルスルホンアミド−６，６−ジオキシドの製造
【化２９】 １リットル容の三ッ口フラスコに、機械的攪拌機および
温度計を取り付け、真空下において火炎乾燥し窒素雰囲
気を確立した。４，５−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕
チオフエン−２−Ｎ−ｔ−ブチル−スルホンアミド−６
，６−ジオキシド（９．９９ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）
をフラスコ中に仕込み、そしてＴＨＦ（２９０ｍｌ）を
加えた。この溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチ
ルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）（４．８８ｍｌ、３
２．３ｍｍｏｌ） を加えた。この溶液を−７８℃に冷
却し、シリンジを介してｎ−ＢｕＬｉの溶液（２．５８
Ｍ溶液を２５．０８ｍｌ）を、温度を−６５℃以下に維
持できる速度で加えた。添加時間は全体で１５分であっ
た。暗赤色の溶液は、ＢｕＬｉの添加完了後すぐに沈殿
を生成する。 反応物を−７８℃において４５分間攪拌し、そしてＴＨ
Ｆ（８ｍｌ）中の沃化メチル（２．０ｍｌ）をシリンジ
を介して添加した。反応物を、ゆっくりと４時間かけて
２０℃に加温した。水を加えて反応を停止し、真空下に
おいてＴＨＦを除去した。残渣を酢酸エチルとチオ硫酸
ナトリウムの１０％水溶液とに分配した。有機相を水と
飽和食塩水とで洗浄し、ＭｇＳＯ４ で乾燥した。溶液
を濾過し、真空中で濃縮して油状物を得た。これは放置
しておくと固化（１１．２ｇ）した。この固体をｎ−ブ
チルクロライドの１５０ｍｌから再結晶し、０．５ｍｍ
において１１時間６５℃で乾燥して、表題の化合物を黄
色の結晶として得た（７．４２ｇ、７１％）（融点１４
２〜１４４℃）。 元素分析 計算値〔Ｃ１１Ｈ１７Ｎ２ ＮＳ３ Ｏ４ 〕とし
て： Ｎ，４．３３； Ｃ，４０
．８４； Ｈ，５．２９ 実測値：Ｎ，４．３１；
Ｃ，４１．１４； Ｈ，５．３３【００４１】工
程Ｄ： ４，５−ジヒドロ−５−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノメチル−５−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエ
ン−２−Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド−６，６−ジオ
キシドの製造
【化３０】 ５００ｍｌ容の三っ口フラスコに、磁気攪拌用のバー、
窒素の入口及び出口、およびセラムキャップを取り付け
た。この装置を真空下において火炎乾燥して窒素雰囲気
を確立した。４，５−ジヒドロ−５−メチルチエノ〔２
，３−ｂ〕チオフエン−２−Ｎ−ｔ−ブチルスルホンア
ミド−６，６−ジオキシド（７．２ｇ、０．０２２４ｍ
ｏｌ）をフラスコに移し、次に乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ
）を加えた。ＴＭＥＤＡ（３．３７ｍｌ、０．０２２４
ｍｏｌ）を加え、溶液を攪拌しながら−７８℃に冷却し
た。ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの溶液（２．５８Ｍ溶液
を１７．４ｍｌ）を、シリンジを介してゆっくりと加え
反応温度を−７５℃以下に保持した。添加時間は全体で
５０分であった。暗赤色の溶液を、さらに２５分間攪拌
し、次にＮ，Ｎ−ジメチルメチレンアンモニウム・ヨー
ジド（４．１４ｇ、０．０２２４ｍｏｌ、ジメチルスル
ホンから再結晶）を分割添加した。反応物を−７８℃に
おいて１．５時間攪拌した。この間に、赤色は徐々に消
えた。 反応物を、３０分間で２０℃に暖ため、そして水を加え
た。真空下においてＴＨＦを除去し、残渣を酢酸エチル
と重炭酸ナトリウムとに分配した。有機相を水で洗浄し
、ＭｇＳＯ４ で乾燥した。溶液を濾過し、真空下で濃
縮して、黄色泡体５．２ｇを得た。クロロホルム中２％
のメタノールを用いて、シリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけた。主成分の画分を集めて、表題の化合物を黄
色泡体（３．２ｇ、３７％）として得た。 【００４２】工程Ｅ： ４，５−ジヒドロ−５−Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノメチル−５−メチルチエノ〔２，３
−ｂ〕チオフエン−２−スルホンアミド−６，６−ジオ
キシド塩酸塩の製造
【化３１】 ４，５−ジヒドロ−５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル
−５−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−Ｎ
−ｔ−ブチルスルホンアミド−６，６−ジオキシドをト
リフルオロ酢酸（ＴＨＦ、４０ｍｌ）中に溶解し、Ｎ２
雰囲気下において８０℃に２時間加熱した。反応溶液
を室温に冷却し、真空下においてＴＨＦを除去した。得
られた残渣を水酸化ナトリウムの５％水溶液で中和し、
酢酸エチルで２回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄
してＭｇＳＯ４ で乾燥した。溶液を濾過し、真空下で
濃縮して白色固体３．０ｇを得た。クロロホルム中１０
％のメタノールを用いて、シリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけた。これによって表題の化合物の遊離塩基を
得た。 これをメタノールに溶解し、ＨＣｌで処理した。メタノ
ールおよび過剰のＨＣｌを真空下で除去した。得られた
固体をメタノールで３回処理し、その度毎に真空下で溶
剤を除去した。残った白色固体を０．５ｍｍにおいて６
０℃で１８時間乾燥して表題の化合物（２．７ｇ、８９
％）（融点；２４７〜２４９℃）を得た。 元素分析 計算値〔Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２ Ｏ４ Ｓ３ ・ＨＣｌ
として〕： Ｎ，７．７６； Ｃ
，３３．２８； Ｎ，４．７５ 実測値：Ｎ，７．
７７； Ｃ，３３．３５； Ｎ，４．７０【００４
３】実施例３ ５−ジエチルアミノ−４，５−ジヒドロ−５−メチルチ
エノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−スルホンアミド−
６，６−ジオキシド塩酸塩
工程Ａ： ２−ジエチルアミノメチル−２，３
−ジヒドロ−２−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエ
ン−１，１−ジオキシドの製造
【化３２】 メタノール（４０ｍｌ）中のアセトアルデヒド（３．８
５ｍｌ、６９ｍｍｏｌ） と２−アミノメチル−２，３
−ジヒドロ−２−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエ
ン−１，１−ジオキシド（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）
との溶液を室温において１０分間攪拌した。過剰のＮ
ａＢＨ３ ＣＮを加え、メタノール性ＨＣｌで溶液のｐ
Ｈを４〜５に調節した。数時間後に、反応が完結してい
ることをＴＬＣによって判断した。そして反応混合物を
冷却し、６ＮのＨＣｌで反応を停止した。ガスの発生が
止んだ時に、溶剤を真空下において除去し、残渣をＮＨ
４ ＯＨの１０％水溶液と酢酸エチルとに分配した。有
機相をＭｇＳＯ４ で乾燥し、濾過し、溶剤を真空下に
おいて除去して、表題の化合物を油状物として得た（１
．５ｇ、７９％）。 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６ ） ０．９５（ｔ， ６Ｈ）、１．４
５（ｓ， ３Ｈ） 、２．６０（ｍ， ４Ｈ） 、２．
７５（ｄ， １Ｈ） 、２．９５（ｄ， ２Ｈ） 、３
．２０（ｄ， １Ｈ） 、７．０５（ｄ， １Ｈ） 、
８．０５（ｄ， １Ｈ） 。 【００４４】工程Ｂ： ５−ジエチルアミノメチル−
４，５−ジヒドロ−５−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チ
オフエン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキシド塩
酸塩の製造
【化３３】 表題の化合物を、４，５−ジヒドロ−５−ジメチルアミ
ノメチル−５−メチル−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフエ
ン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキシド塩酸塩を
２，３−ジヒドロ−２−ジメチルアミノメチル−２−メ
チルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−１，１−ジオキ
シドから製造したと同様な方法で製造した。すなわち、
２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル−２，３−ジヒドロ
−２−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−１，１
−ジオキシド（１．５ｇ、５．４９ｍｍｏｌ） は、表
題の化合物の遊離塩基を与えた。これを、クロロホルム
−メタノール（９５：５）を用いてシリカゲルのクロマ
トグラフィーにかけた。塩酸塩へ変換して表題の化合物
（１．６５ｇ、８５％）（融点：１７９〜１８２℃）を
得た。 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６ ）
０．９５（ｔ， ６Ｈ）、１．４５（ｓ， ３Ｈ）
、２．６０（ｍ， ４Ｈ） 、２．７５（ｄ， １Ｈ）
、３．００（ｍ， ２Ｈ） 、３．２５（ｄ， １Ｈ
） 、７．５５（ｓ， １Ｈ） 、８．０５（ｂａ，
１Ｈ， ｅｘｃｈ．）。 元素分析 計算値〔Ｃ１２Ｈ２０Ｎ２ Ｏ４ Ｓ３ ・ＨＣｌ
として〕： Ｃ，３７．０５；
Ｈ，５．４４； Ｎ，７．２０ 実測値：Ｃ，３６
．８９； Ｈ，５．５９； Ｎ，６．８６【００４
５】実施例４ ４，５−ジヒドロ−５−メチル−５−ピロリジノメチル
チエノ−〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−スルホンアミ
ド−６，６−ジオキシド塩酸塩
【化３４】 表題の化合物を、４，５−ジヒドロ−５−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノメチル−５−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チ
オフエン−２−Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド−６，６
−ジオキシドおよびそれに続く４，５−ジヒドロ−５−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−５−メチルチエノ〔２
，３−ｂ〕チオフエン−２−スルホンアミド−６，６−
ジオキシド塩酸塩への変換と同様な方法で製造した。す
なわち、４，５−ジヒドロ−５−メチルチエノ〔２，３
−ｂ〕チオフエン−２−Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド
−６，６−ジオキシド（６．７２ｇ、０．０２０８ｍｏ
ｌ）と１−メチレンピロリジニウムクロリド（２．４８
ｇ、０．０２０８ｍｏｌ）〔Ｂｏｈｍｅ，Ｈ．およびＨ
ａｒｔｋｅ， Ｋ． ； Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ． （１９
６０）第９３巻、第１３０５頁に記載の方法に従って製
造した〕とから、４，５−ジヒドロ−５−メチル−５−
ピロリジノメチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２
−Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド−６，６−ジオキシド
を得た。これをＴＦＡ中で還流加熱し、仕上げ処理をし
た後に表題の化合物の遊離塩基を固体として得た（５．
２９ｇ、粗収率７３％）。これの一部分をメタノールか
ら再結晶し、ＨＣｌ塩に変換した（９６５ｍｇ）。融点
、２３４〜２３７℃元素分析 計算値〔Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２ Ｏ４ Ｓ３ ・ＨＣｌ
として〕： Ｃ，３７．２５；
Ｈ，４．９４； Ｎ，７．２４ 実測値：Ｃ，３６
．９１； Ｈ，４．８４； Ｎ，７．１７【００４
６】実施例５ ５−（Ｎ−イソブチルアミノメチル）−４，５−ジヒド
ロ−５−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−
スルホンアミド−６，６−ジオキシド塩酸塩工程Ａ：
５−（Ｎ−ｔ−ブチルスルホニル）−１，１−ジオキ
ソ−２，３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン
−２−カルボン酸の製造 【化３５】 乾燥ＴＨＦ中の４，５−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕
チオフエン−２−Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド−６，
６−ジオキシド（１０ｇ、３２．３ｍｍ）とＴＭＥＤＡ
（４．８７ｍｌ、３２．３ｍｍｏｌ） との溶液を、攪
拌しながらＮ２ 雰囲気下において−７８℃に冷却した
。ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの溶液（２５．０ｍｌ、２
．５Ｍ）を、シリンジを介してゆっくりと添加した。得
られた橙色の懸濁物を３０分間攪拌し、次に反応混合物
中にＣＯ２ （ガス）を吹込んで反応を停止した。反応
物を室温にまで暖ため、６ＮのＨＣｌで稀釈し、酢酸エ
チルで抽出した。有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４ で乾燥し、濾過し、濾液を真空下において濃
縮して、表題の化合物を油状物として得た（８．８ｇ、
７８％）。 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
−ｄ６ ） １．２０（ｓ， ９Ｈ）、２．２５（ｓ，
６Ｈ） 、２．５５（ｍ， １Ｈ） 、２．９５（ｍ
， ２Ｈ） 、３．４０（ｍ， １Ｈ） 、４．３５（
ｍ， １Ｈ） 、７．５５（ｓ， １Ｈ） 、８．１５
（ｓ， １Ｈ， ｅｘｃｈ．）。 【００４７】工程Ｂ： ５−（Ｎ−ｔ−ブチルスルフ
ァモイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−チ
エノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸メチル
エステルの製造
【化３６】 乾燥し脱ガスしたＤＭＦ中の工程Ａからの生成物（７．
７ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながらＮ２
雰囲気下において、室温でカルボニルジイミダゾール
（５．３ｇ、３２．７ｍｍｏｌ） を加えた。１時間後
に、メタノール（１５０ｍｌ）を加え、反応物を３０分
間攪拌した。高真空下において溶剤を除去し、残渣を酢
酸エチル中に取り出した。この溶液を水および飽和食塩
水で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発
乾固して、泡体を得た。この泡体をｎ−ブチルクロライ
ドで処理し、得られた固体を濾過し、風乾して、表題の
化合物を得た（５．７ｇ、７４％）。１Ｈ ＮＭＲ（
３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２０（ｓ， ９
Ｈ） 、３．５３（ｄ， ２Ｈ） 、３．８０（
ｓ， ３Ｈ） 、５．３０（ｔ， １Ｈ） 、
７．６０（ｓ， １Ｈ） 、８．２０（ｓ， １
Ｈ，ｅｘｃｈ．）。 【００４８】工程Ｃ： ５−（Ｎ−ｔ−ブチルスルフ
ァモイル）−１，１−ジオキソ−２−メチル−２，３−
ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−カルボ
ン酸の製造
【化３７】 ＴＨＦ（２００ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（４．
４４ｍｌ、３１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、攪拌しながら
Ｎ２ 雰囲気下において−７８℃に冷却した。ヘキサン
中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１２．３ｍｌ、２．５
８Ｍ）をシリンジを介して添加し、混合物を−７８℃に
おいて１０分間、０℃において１５分間攪拌した。この
混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の工
程Ｂからの生成物（５．３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ） を
滴下した。反応物を３０分間攪拌し、次に沃化メチル（
０．９４ｍｌ、１５．１ｍｍｏｌ） を加えた。反応物
を室温に一晩、暖ため、次に水とＮａＯＨの１０％水溶
液とで１時間で反応を停止した。真空下においてＤＭＦ
を除去し、水を加えた。水溶液を、６ＮのＨＣｌで酸性
にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗
浄し、ＭｇＳＯ４ で乾燥した。溶液を濾過し、濾液か
ら溶剤を除去して、表題の化合物を得た（６．２５ｇ、
粗生成物）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
−ｄ６ ） １．２０（ｓ， ９Ｈ）、１．７０（ｓ，
３Ｈ） 、３．１７（ｄ， １Ｈ） 、３．８０（ｄ
， １Ｈ） 、７．６０（ｓ， １Ｈ） 、８．２０（
ｓ， １Ｈ， ｅｘｃｈ．）。 【００４９】工程Ｄ： ５−（Ｎ−イソブチルカルボ
ニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチルチエノ〔２，３
−ｂ〕チオフエン−２−Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド
−６，６−ジオキシドの製造
【化３８】 表題の化合物を、２，３−ジヒドロ−２−メチルチエノ
〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−カルボキシアミドの製
造と類似の方法で製造した。すなわち、工程Ｃの生成物
（２．６ｇ、６．８ｍｍｏｌ） を、カルボニルジイミ
ダゾール（２．８５ｇ）およびイソブチルアミン（５０
ｍｌ）と反応させ、酢酸エチル−ヘキサン（６：４）を
用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて表題の
化合物（１．５ｇ、６０％）を得た。 １Ｈ ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６ ） ０．８０（ｄ，
６Ｈ）、１．２０（ｓ，９Ｈ） 、１．７５（ｓ，
３Ｈ） 、１．８０（ｍ， １Ｈ） 、２．９５（ｍ，
１Ｈ） 、３．１０（ｄ， １Ｈ） 、３．９０（ｄ
， １Ｈ） 、７．６０（ｓ， １Ｈ） 、８．１８（
ｓ， １Ｈ）、８．２３（ｂｔ， １Ｈ）。 【００５０】工程Ｅ： ５−（Ｎ−イソブチルアミノ
メチル）−４，５−ジヒドロ−５−メチルチエノ〔２，
３−ｂ〕チオフエン−２−スルホンアミド−６，６−ジ
オキシド塩酸塩の製造
【化３９】 ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の５−（Ｎ−イソブチルカルバモ
イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチルチエノ〔２，３
−ｂ〕チオフエン−２−Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド
−６，６−ジオキシド（１．５ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）
を窒素雰囲気下において攪拌した。この溶液に、室温
においてホウ素−ジメチルスルフィド錯体（３．６ｍｌ
、１０Ｍ）を加えた。反応物を一晩、還流させ、氷浴中
で冷却し、１０％のＨＣｌで反応を停止した。この溶液
を３０分間、還流させ、室温に冷却し、ｐＨを７に調節
し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物
を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４ で乾燥し、濾過し、溶
剤を揮発させて、泡体を得た。この泡体をＴＦＡ（４０
ｍｌ）中に溶解し、８０℃に２時間加熱した。反応物を
室温に冷却し、ＴＦＡを真空下で除去した。残渣を１０
％のＨＣｌと酢酸エチルとに分配した。水相をＮＨ４
ＯＨで中和し、酢酸エチルで数回抽出した。有機抽出物
を合せ、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４ で乾燥し、
濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物の遊離塩
基を泡体（９００ｍｇ）として得た。この泡体を先のラ
ンの生成物（１３０ｍｇ）と合せ、クロロホルム−メタ
ノール（９５：５）を用いてシリカゲルのクロマトグラ
フィーにかけた。精製した遊離塩基をメタノール性ＨＣ
ｌ中に取り出し、蒸発乾固し、メタノールで２回処理し
、その度毎に真空下で溶剤を除いた。得られた固体をジ
クロロエタン／メタノールで２回処理し、濾過した。こ
のようにして得られた固体を真空中で一晩、乾燥した。 表題の化合物を白色固体として得た（４５８ｍｇ、２回
のランを合せて３３％）融点＝２３５〜２３７℃。 元素分析 計算値〔Ｃ１２Ｈ２０Ｎ２ Ｏ４ Ｓ３ ・ＨＣｌ
として〕： Ｃ，３７．０５；
Ｈ，５．４５； Ｎ，７．２０ 実測値：Ｃ，３６
．７０； Ｈ，５．３２； Ｎ，７．２２【００５
１】実施例６ ５−（Ｎ−エチルアミノメチル）−４，５−ジヒドロ−
５−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−スル
ホンアミド−６，６−ジオキシド塩酸塩 工程Ａ
： ５−（Ｎ−エチルカルバモイル）−４，５−ジヒ
ドロ−５−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２
−Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド−６，６−ジオキシド
の製造
【化４０】 ２，３−ジヒドロ−２−メチルチエニル〔２，３−ｂ〕
チオフエン−２−カルボキシアミドと同様な方法で表題
の化合物を製造した。すなわち、実施例５の工程Ｃの生
成物を、ＤＭＦ（２００ｍｌ）中でカルボニルジイミダ
ゾール（２．８４ｇ、１７．５ｍｍｏｌ） およびエチ
ルアミン（３０ｍｌ）と反応させ、粗生成物を酢酸エチ
ル−ヘキサン（１：１）を用いてシリカゲルのクロマト
グラフィーにかけて、表題の化合物を泡体（１．０ｇ、
３３％）として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ６ ） １．０５（ｔ， ３Ｈ）、１．
２０（ｓ， ９Ｈ） 、１．７０（ｓ， ３Ｈ） 、３
．０５（ｄ， １Ｈ） 、３．１５（ｍ， １Ｈ） 、
３．９０（ｄ， １Ｈ） 、７．６０（ｓ， １Ｈ）
、８．２０（ｓ， １Ｈ） 、８．２５（ｂｔ， １Ｈ
）。 【００５２】工程Ｂ： ５−（Ｎ−エチルアミノメチ
ル）−４，５−ジヒドロ−５−メチルチエノ〔２，３−
ｂ〕チオフエン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキ
シド塩酸塩の製造
【化４１】 表題の化合物を、５−（Ｎ−イソブチルアミノメチル）
−４，５−ジヒドロ−５−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕
チオフエン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキシド
塩酸塩と同様にして製造した。すなわち、５−（Ｎ−エ
チルカルバモイル）−４，５−ジヒドロ−５−メチルチ
エノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−Ｎ−ｔ−ブチルス
ルホンアミド−６，６−ジオキシド（９７０ｍｇ、２．
４６ｍｍｏｌ）は表題の化合物（６００ｍｇ、６７％）
を与えた。この生成物をジクロロエタンから再結晶し、
高真空下において乾燥して固体（融点＝２２８〜２３０
℃）を得た。 元素分析 計算値〔Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２ Ｏ４ Ｓ３ ・ＨＣｌ
として〕： Ｃ，３３．２８；
Ｈ，４．７５； Ｎ，７．７６ 実測値：Ｃ，３３
．１１； Ｈ，４．６８； Ｎ，７．６７【００５
３】実施例７ ４，５−ジヒドロ−５−メチル−５−イソプロピルアミ
ノメチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−スルホ
ンアミド−６，６−ジオキシド塩酸塩 工程
Ａ： ５−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）−４，
５−ジヒドロ−５−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフ
エン−２−Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド−６，６−ジ
オキシドの製造
【化４２】 温度計、窒素の入口／出口、セラムキャップおよび磁気
攪拌バーを備えた５００ｍｌ容の３っ口丸底フラスコを
火炎乾燥し、これに４，５−ジヒドロ−５−メチルチエ
ノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−Ｎ−ｔ−ブチルスル
ホンアミド−６，６−ジオキシド（５．００ｇ、１５．
４３ｍｍｏｌ） を移した。窒素雰囲気を確立し、この
容器にＴＨＦ（２００ｍｌ）とＴＭＦＤＥ（２．３２ｍ
ｌ、１５．４３ｍｍｏｌ）とを移した。溶液を攪拌しな
がら−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１１．９
ｍｌ、ヘキサン中２．５８Ｍ溶液）をシリンジを介して
ゆっくりと添加した。この添加中（５０分）、温度を−
７５℃以下に保持した。暗赤色の反応物を、さらに２０
分間攪拌し、そしてイソプロピルイソシアネート（１．
５１ｍｌ、１５．４３ｍｍｏｌ） を加えた。この反応
物を−７８℃において４．５時間攪拌し、そして水で反
応を停止した。溶液を室温に暖ため、ＴＨＦを真空下に
おいて除去した。残渣を酢酸エチルと１０％のＨＣｌと
に分配した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物（４．
５ｇ）を得た。これを、ヘキサン中の酢酸エチルを用い
てシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、得られた固
体を６０〜７０℃／０．５ｍｍにおいて３６時間乾燥し
て白色固体（３．２ｇ、５１％）を得た。 元素分析 計算値〔Ｃ１５Ｈ２４Ｎ２ Ｏ５ Ｓ３ として〕
： Ｃ，４４．０９； Ｈ，５．
９２； Ｎ，６．８５ 実測値：Ｃ，４４．２０；
Ｈ，５．８７； Ｎ，６．８１【００５４】工程
Ｂ： ４，５−ジヒドロ−５−メチル−５−イソプロ
ピルアミノメチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２
−スルホンアミド−６，６−ジオキシド塩酸塩の製造
【化４３】 表題の化合物を、５−（Ｎ−イソブチルアミノメチル）
−４，５−ジヒドロ−５−メチル−チエノ〔２，３−ｂ
〕チオフエン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキシ
ド塩酸塩と同様にして製造した。すなわち、５−（Ｎ−
イソプロピルカルバモイル）−４，５−ジヒドロ−５−
メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−Ｎ−ｔ−
ブチルスルホンアミド−６，６−ジオキシド（３．０ｇ
、７．３ｍｍｏｌ） をホウ素−ジメチルスルフィド錯
体（５．０ｍｌ、５０ｍｍｏｌ） で還元し、ＴＦＡで
脱保護し、ＨＣｌ塩に変換して、表題の化合物を白色の
固体（１．３２ｇ、２工程を合せて４８％）を得た。融
点１３２〜１３５℃ 元素分析 計算値〔Ｃ１１Ｈ１８Ｎ２ Ｏ４ Ｓ３ ・ＨＣｌ
・１／２Ｈ２ Ｏとして〕： Ｃ，
３４．４１； Ｈ，５．２５； Ｎ，７．２９
実測値：Ｃ，３４．４２； Ｈ，５．１９； Ｎ，
７．１１【００５５】実施例８ ４，５−ジヒドロ−５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル
−５−ｎ−プロピルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−
２−スルホンアミド−６，６−ジオキシド塩酸塩
工程Ａ： ２，３−
ジヒドロ−２−ｎ−プロピルチエノ〔２，３−ｂ〕チオ
フエン−２−カルボン酸−１，１−ジオキシドの製造
【化４４
】 表題の化合物を、２，３−ジヒドロ−２−メチルチエノ
〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸−１，１−
ジオキシドと実質的に同じ方法で製造した。すなわち、
２，３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２
−カルボン酸−１，１−ジオキシド（１０．５ｇ、０．
０４８ｍｍｏｌ） をＮａＨ（５．７６ｇ、油中６０％
分散物）およびｎ−プロピル・ヨーダイド（１４ｍｌ、
０．０４７ｍｏｌ）と、ＤＭＦ（２００ｍｌ）中で反応
させて、表題の化合物をゴム状物（１１．３ｇ、９０％
）として得た。 【００５６】工程Ｂ： ２，３−ジヒドロ−２−ｎ−
プロピルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−カルボ
キサミド−１，１−ジオキシドの製造 【化
４５】 表題の化合物を、２，３−ジヒドロ−２−メチルチエノ
〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミド−１，
１−ジオキサイドと同じ方法で製造した。すなわち、２
，３−ジヒドロ−２−ｎ−プロピルチエノ〔２，３−ｂ
〕チオフエン−２−カルボン酸−１，１−ジオキシド（
１１．３ｇ、４３．４ｍｍｏｌ） とカルボニルジイミ
ダゾール（１０．５５ｇ、６５．０ｍｍｏｌ） とから
、白色固体（５．４８ｇ、４８％）として表題の化合物
を得た。 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６ ） １．３０（ｍ， ２Ｈ）、１．９０（ｔ，
３Ｈ） 、１．７５（ｍ， １Ｈ） 、２．４５（ｍ，
１Ｈ） 、３．１（ｄ， １Ｈ）、３．８０（ｄ，
１Ｈ） 、７．１０（ｄ， １Ｈ） 、７．６５（ｂｄ
， ２Ｈ）、８．０５（ｓ， １Ｈ） 。 【００５７】工程Ｃ： ２−アミノメチル−２，３−
ジヒドロ−２−ｎ−プロピルチエノ〔２，３−ｂ〕チオ
フエン−１，１−ジオキシドの製造 【
化４６】 表題の化合物を、２−アミノメチル−２，３−ジヒドロ
−２−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−１，１
−ジオキシドと実質的に同じ方法で製造した。すなわち
、２，３−ジヒドロ−２−ｎ−プロピルチエノ〔２，３
−ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミド−１，１−ジオ
キシド（５．４５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ） を、ホウ素
−ジメチルスルフィド錯体（２１ｍｌ、１０Ｍ）と反応
させ、仕上げ処理をして、表題の化合物（４．０ｇ、７
７％）を得た。 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ６ ） ０．９５（ｔ， ３Ｈ）、１．３５（
ｍ， ２Ｈ） 、１．８０（ｍ， １Ｈ） 、２．００
（ｍ， １Ｈ） 、２．８０（ｄ， １Ｈ） 、２．９
５（ｄ， １Ｈ） 、３．１０（ｄ， １Ｈ） 、３．
２３（ｄ， １Ｈ） 、７．０５（ｄ， １Ｈ） 、８
．０５（ｄ， １Ｈ） 。 【００５８】工程Ｄ： ２，３−ジヒドロ−２−Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノメチル−２−ｎ−プロピルチエノ〔
２，３−ｂ〕チオフエン−１，１−ジオキシドの製造
【化４７】 表題の化合物を、２，３−ジヒドロ−２−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノメチル−２−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チ
オフエン−１，１−ジオキシドと実質的に同じ方法で製
造した。すなわち、２−アミノメチル−２，３−ジヒド
ロ−２−ｎ−プロピルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン
−１，１−ジオキシド（４．０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）
をＤＭＦ／ＮａＨ中において沃化メチル（２．５３ｍ
ｌ、４０．７ｍｍｏｌ） でＮ−メチル化して表題の化
合物（２．６２ｇ、６０％）を得た。 １Ｈ ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．８５（ｔ，３Ｈ
）、１．３５（ ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、
１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，６Ｈ）、２．６
５（ｄ，１Ｈ）、２．９５（ｄ，１Ｈ）、３．０５（ｄ
，１Ｈ）、３．１０（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ
）、８．０５（ｄ，１Ｈ）。 【００５９】工程Ｅ： ４，５−ジヒドロ−５−Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノメチル−５−ｎ−プロピルチエノ〔
２，３−ｂ〕チオフエン−２−スルホンアミド−６，６
−ジオキシド塩酸塩の製造
【化４８】 表題の化合物を、４，５−ジヒドロ−５−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノメチル−５−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チ
オフエン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキシド塩
酸塩と同様にして製造した。すなわち、２，３−ジヒド
ロ−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−２−ｎ−プロ
ピルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−１，１−ジオキ
シド（２．５９ｇ、９．４７ｍｍｏｌ） から、表題の
化合物の遊離塩基（２．９ｇ）を得た。この遊離塩基を
塩酸塩に変換し、メタノールでこね、真空中で乾燥して
表題の化合物（２．３ｇ、６２％）を得た。融点＝２４
６〜２４９℃ 元素分析 計算値〔Ｃ１２Ｈ２０Ｎ２ Ｏ４ Ｓ３ ・ＨＣｌ
として〕： Ｃ，３７．０５；
Ｈ，５．４６； Ｎ，７．２０ 実測値：Ｃ，３７
．２０； Ｈ，５．６０； Ｎ，６．９７【００６
０】実施例９ （＋）および（−）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエ
チル）−５−メチル−４，５−ジヒドロチエノ〔２，３
−ｂ〕チオフエン−２−スルホンアミド−６，６−ジオ
キシド塩酸塩
工程Ａ ４，５−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２
−カルボン酸−６，６−ジオキシドの製造
【化４９
】 ４，５−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２
−カルボン酸（８８．３ｇ、０．４７４モル）を、オキ
ソン（Ｏｘｏｎｅ 、登録商標） ７３０ｇ（１．１８
モル）を水３．０Ｌに溶解した液に加え、生じた懸濁液
を蒸気浴上で１時間加熱した。この期間中に固体は溶解
して透明な黄色の溶液となった。反応液は６０℃まで冷
却してから濾過した。濾液は酢酸エチル（全部で６Ｌ）
で４回抽出して抽出液を合わせ、飽和塩水で洗浄した後
、硫酸マグネシウムで乾燥した。液を濾過して真空下で
濃縮して標題化合物を黄色の固体として得た（７０ｇ、
６８％）。ジクロロエタンから再結晶して、オフホワイ
トの固体を得た。 【００６１】工程Ｂ ２，３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−１
，１−ジオキシドの製造
【化５０】 ４，５−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２
−カルボン酸−６，６−ジオキシド（４５ｇ、０．２０
モル）をキノリン５００ｍｌに溶解し、効率のよいコン
デンサーを付けた反応容器中で銅粉（１３．４ｇ、０．
２０モル）を加えた。反応混液はよく攪拌して、窒素雰
囲気下で１８０℃、１．５時間加熱した。暗色の反応液
を室温にまで冷却した後、酢酸エチル（２Ｌ）で希釈し
た。溶液を６Ｎ塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム、飽和
塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
脱色用炭素で処理した。濾過して、溶媒を留去すると標
題化合物が固体として得られた（３３ｇ、９５％）。 【００６２】工程Ｃ ２，３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２
−カルボン酸−１，１−ジオキシドの製造
【化５１
】 ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の２，３−ジヒドロチエノ〔２
，３−ｂ〕チオフエン−１，１−ジオキシド（３５．５
ｇ、０．２０４モル）を窒素雰囲気下で−７８℃まで冷
却した。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（８２．７
ｍｌ、２．４７Ｍ）を１時間かけて滴下して加えた。暗
赤色の溶液をさらに１５分間攪拌し、エーテル２Ｌ中の
ドライアイス（２Ｌ）の上に注いだ。反応液を室温にま
で戻し、生成物を水酸化ナトリウム溶液とエーテルとで
分配した。水層を酢酸エチルで２回洗浄し、濃塩酸で酸
性（ｐＨ１）にした。生じた黄色の懸濁液を酢酸エチル
で抽出し、酢酸エチル溶液を飽和塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で留去して
８：２のカルボン酸の混合物を得た。固体をエーテル中
５％アセトニトリルとともに摩砕して濾過して回収した
。これを全部で４回繰り返して、非所望の副生成物の大
部分を除去した。洗液を合体すると、約１：１のカルボ
ン酸の混合物が得られた（１７．６ｇ、３９％）。これ
はシリカゲルと１０％の酢酸を含むクロロホルムを用い
たカラムクロマトグラフィにより分離することができた
。濾過された生成物は明るい褐色の粉末で、バキューム
オーブンで２０℃一晩真空下で乾燥させて標題化合物（
２１．３ｇ、４７％）を９５％以上の純度で得た。 【００６３】工程Ｄ ２−メチル−２，３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チ
オフエン−２−カルボン酸−１，１−ジオキシドの製造
【化５２】 ナトリウムヒトリド（１２．３ｇ、油中６０％分散物）
をＤＭＦ（２００ｍｌ、カルシウムヒドリドから蒸留）
に懸濁し、窒素雰囲気下で攪拌しながら０℃まで冷却し
た。ヨウ化メチル（１８．５ｍｌ、０．２９モル）を加
え、２００ｍｌのＤＭＦ中の２，３−ジヒドロチエノ〔
２，３−ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸−１，１−ジ
オキシド（２１．３３ｇ、０．０９７８モル）を１．２
５時間かけて滴下して加えた。反応液は０℃でさらに２
．２５時間攪拌し、ついで水１００ｍｌと４０％水酸化
ナトリウム２ｍｌで反応を停止させた。エステルの加水
分解が完了したことがＴＬＣで確認されるまで、塩基性
の溶液は０℃でさらに１時間攪拌した。１０％ＨＣｌを
加えてｐＨを６に調整し、ＤＭＦを真空下で留去した。 残渣は酢酸エチルと水で分配した。水層のｐＨを１０％
ＨＣｌで１に調整し、濁った溶液を酢酸エチルで抽出し
た（５００ｍｌ×３）。酢酸エチル溶液を５００ｍｌに
まで濃縮し、１０％水酸化ナトリウムで抽出した（３０
０ｍｌ×３）。水層を濃ＨＣｌで酸性にし、４００ｍｌ
の酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を飽和塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。溶媒を
真空下で留去して油状物質を得た。この油状物質は固化
した。この固体を冷塩化メチレン５０ｍｌとともに摩砕
して濾過し、真空下（０．５ｍｍ、４０℃）で乾燥して
標題化合物を明色の褐色の粉末として得た。 【００６４】工程Ｅ １，１−ジオキソ−２−メチル−５−スルファモイル−
２，３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２
−カルボン酸
【化５３】 ２−メチル−２，３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チ
オフエン−２−カルボン酸−１，１−ジオキシド（１３
．９ｇ、０．０６０モル）を乾燥ＴＨＦ（４００ｍｌ）
に溶解し、機械的に攪拌しながら窒素雰囲気下で−８７
℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（４７．７ｍｌ、
ヘキサン中２．５Ｍ溶液）をシリンジから滴下した。滴
下速度は内部温度が−７５℃より低く保たれるようにし
た。添加が終に近付く頃（約３０分）までには非常に大
量の沈殿が生じていた。反応混液を−７８℃で１．２５
時間攪拌し、二酸化イオウを反応混液と１５分にわたり
縮合させた。反応液をさらに−７８℃で１５分攪拌して
から室温まで温度を戻した。溶媒を真空下で留去して白
色固体を得、これを希水酸化ナトリウムに溶かし込んだ
。ＨＣｌでｐＨを７に調整し、ヒドロキシルアミン−Ｏ
−スルホン酸（２当量、１３ｇ、０．１１９モル）を加
えた。透明な溶液を一晩攪拌し、分離してきたオイルを
酢酸エチルで抽出した（４００ｍｌ×２回）。有機層を
合し、飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し濾
過した。溶媒を真空下で留去して白色固体を得、ジエチ
ルエーテルと摩砕した。生成物を真空下で乾燥して標題
化合物を白色固体として得た（１４．５ｇ、７８％）。 【００６５】工程Ｆ （−）５Ｒ−（１（Ｓ）−メトキシ−カルボニルフェネ
チルアミノ）カルボニル−５−メチル−４，５−ジヒド
ロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−スルホンアミ
ド−６，６−ジオキシドおよび（＋）５Ｒ−（１（Ｓ）
−メトキシカルボニルフェネチルアミノ）カルボニル−
５−メチル−４，５−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チ
オフエン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキシドの
製造 【化５４】 工程Ｅの生成物（１４．０７ｇ、０．０４５２モル）を
乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ、脱気）に溶解し、攪拌しなが
らＬ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（９．９
５ｇ、０．０４５２モル）、１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ
）（９．５ｇ、０．０４９モル）および１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（６．１１ｇ、０．０４５モル）を
加えた。２時間後、反応を１０％ＨＣｌで停止させ、Ｄ
ＭＦを高真空下で留去した。残渣を１０％ＨＣｌと酢酸
エチルで分配した。酢酸エチル層を飽和重炭酸ナトリウ
ム（２回）と飽和塩水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾
燥させた。濾過した後溶媒を真空下で留去しジアステレ
オマーの混合物である黄色のガムを得た。これらのジア
ステレオマーはシリカゲルカラム（シリカゲル２．５ｋ
ｇ）と酢酸エチル：ヘキサン６：４を用いて分離された
。Ｒｆの高い方の成分は白色の泡状の物質（５．０２ｇ
）として得られ、これを４０℃／０．５ｍｍＨｇで乾燥
した。 融点＝１５０．０−１５０．５℃ ［α］Ｄ２５＝−６４．９（ｃ＝０．５６５、ＣＨ３
ＯＨ） 元素分析Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２ Ｏ７ Ｓ３ に対する計算
値 Ｃ，４５．７５； Ｈ，４．
２６； Ｎ，５．９２ 実測値：Ｃ，４５．８７；
Ｈ，４．２８； Ｎ，５．７９Ｒｆの低いほうの
成分は白色の泡状の物質として得られ、 融点＝７７−７９℃ ［α］Ｄ２５＝＋２１．６（ｃ＝０．４８０、ＣＨ３
ＯＨ） 元素分析Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２ Ｏ７ Ｓ３ に対する計算
値 Ｃ，４５．７５； Ｈ，４．
２６； Ｎ，５．９２ 実測値：Ｃ，４５．９７；
Ｈ，４．２６； Ｎ，５．７２混合画分は合して
再クロマトグラフィを行なった（６．３ｇ）。 【００６６】工程Ｆの別法（＋）−Ｎ−〔α−（Ｓ）−
メトキシカルボニル−α−（４−ヒドロキシフェネチル
）〕−２−メチル−１，１，−ジオキソ−５−スルファ
モイル−２，３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフ
エン−２−カルボキサミドおよび（−）−Ｎ−〔α−（
Ｓ）−メトキシカルボニル−α−（４−ヒドロキシフェ
ネチル）〕−２−メチル−１，１−ジオキソ−５−スル
ファモイル−２，３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チ
オフエン−２−カルボキサミドの製造
【化５５】 ２−メチル−１，１，−ジオキソ−５−スルファモイル
−２，３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−
２−カルボン酸をあらたに脱気した無水ＤＭＦに溶解し
た。この溶液にベンゾトリアゾール−１−イルオキシト
リス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロ
ホスフェート（５．１７ｇ、１１．７ミリモル）を加え
、ついでＬ−チロシンメチルエステル（４．３９ｇ、２
２．４８ミリモル）を加えた。反応混液を１．５時間攪
拌しその後ＤＭＦを真空下で留去した。生じた残渣を６
Ｎ塩酸と酢酸エチルで分配した。水層を分離させ、ｐＨ
を７に調整した。この中性の混合物を酢酸エチルで３回
抽出し、抽出液を合して飽和重炭酸ナトリウム溶液で１
回、ついで塩水で１回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾
燥して濾過した後、溶媒を留去すると泡状物質が６．２
ｇ得られた。この生成物を中圧クロマトグラフィ（ＣＨ
Ｃｌ３ 中３％ＣＨ３ ＯＨ、５０×５００ｍｍカラム
、２３０−４００メッシュシリカゲル）により精製して
、４００ｍｍの（＋）標題化合物を得た。［α］Ｄ ＝
＋３７°（ｃ＝０．７６、ＣＨ３ ＯＨ）、 融点＝１８９−１９０℃ 元素分析Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２ Ｏ８ Ｓ３ に対する計算
値 Ｃ，４４．２５； Ｈ，４．
１２； Ｎ，５．７４ 実測値：Ｃ，４４．０８；
Ｈ，４．０４； Ｎ，５．６４カラムから溶出さ
れた２番目の成分は（−）の標題化合物１．５ｇであっ
た。 ［α］ＤＤ ＝−４９．８６°（ｃ＝０．５５、ＣＨ３
ＯＨ） 融点＝１０７−１１０℃ 元素分析Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２ Ｏ８ Ｓ３ に対する計算
値 Ｃ，４４．２５； Ｈ，４．
１２； Ｎ，５．７４ 実測値：Ｃ，４３．９２；
Ｈ，３．９２； Ｎ，５．６７クロマトグラフィ
から２．０ｇの混合画分が得られた（８０％（＋）異性
体、２０％（−）異性体）。続く工程Ｇ以下に述べられ
る、工程Ｆのフェニルアラニン誘導体を用いる化学的手
段は、工程Ｆの別法のチロシン誘導体にも適用できる。 【００６７】工程Ｇ （−）２（Ｒ）−１，１−ジオキソ−２−メチル−５−
スルファモイル−２，３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ
〕チオフエン−２−カルボン酸の製造 【化
５６】 （−）５Ｒ−（１（Ｓ）−メトキシ−カルボニルフェネ
チルアミノ）カルボニル−５−メチル−４，５−ジヒド
ロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−スルホンアミ
ド−６，６−ジオキシド（５．０２ｇ、１０．３８ミリ
モル）を６ＮＨＣｌ（２５０ｍｌ）に懸濁し、攪拌しな
がら７時間還流した。透明な溶液を室温にまで冷却し、
酢酸エチル（２５０ｍｌ×２回）で抽出した。有機層を
合し、水（１００ｍｌ×５回）と飽和塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。標題化合物が白色固体とし
て得られた（３．０６ｇ、９５％収率）。ジクロロメタ
ン／メタノールから再結晶させて、融点２２９−２３０
℃で［α］Ｄ．２５＝−７４°（ｃ＝１．００、ＣＨ３
ＯＨ）の標題化合物が得られた。 【００６８】工程Ｈ （＋）２（Ｒ）−１，１−ジオキソ−２−メチル−５−
スルファモイル−２，３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ
〕チオフエン−２−カルボン酸の製造 【化
５７】 （＋）５Ｒ−（１（Ｓ）−メトキシカルボニルフェネチ
ルアミノ）カルボニル−５−メチル−４，５−ジヒドロ
チエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−スルホンアミド
−６，６−ジオキシド（３．０３ｇ、６．４１ミリモル
）を６ＮＨＣｌ（１５０ｍｌ）に懸濁し、（−）異性体
の場合と同様に加水分解を行なった。標題化合物が白色
固体として得られた（２．１９ｇ）。［α］Ｄ．２５＝
＋７２．９°（ｃ＝０．４８、ＣＨ３ ＯＨ）。 【００６９】工程Ｉ （−）５（Ｒ）−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−
５−メチル−４，５−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チ
オフエン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキシドの
製造
【化５８】 工程Ｇの生成物（１．８２ｇ、５．８６ミリモル）を脱
気したＤＭＦ２００ｍｌに溶解し、過剰のＢＯＰ試薬（
３．１１ｇ、７．０４ミリモル）を加えた。反応混液は
室温で２０分間窒素雰囲気下で攪拌し、ついでカニュー
レを通じて０℃のジメチルアミン飽和クロロホルム溶液
（８００ｍｌ）に加えた。反応混液はさらに３０分間攪
拌し、水（２５ｍｌ）で反応を停止させた。真空下で溶
媒を留去し、残渣を酢酸エチルと水で分配した。有機層
を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して
濃縮した。粗生成物はシリカゲル上クロロホルム中５−
１０％メタノールを用いたクロマトグラフにかけた。標
題化合物が泡状物として得られた（１．３９ｇ）。反応
液中の副生成物は標題化合物の後に溶出し、その １Ｈ
ＮＭＲスペクトルから（−）５−（Ｎ−メチルカルバモ
イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロチエノ〔２，３
−ｂ〕チオフエン−２−スルホンアミド−６，６−ジオ
キシド（２２８ｍｇ）と同定された。 【００７０】工程Ｊ （＋）−５（Ｓ）−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）
−５−メチル−４，５−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕
チオフエン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキシド
の製造
【化５９】 工程Ｈの生成物（２．３１ｇ、７．４２ミリモル）を（
−）異性体の場合と同様にＢＯＰ試薬（３．９４ｇ、８
．９１ミリモル）およびジメチルアミンと反応させた。 クロマトグラフィを行なって、標題化合物を白色泡状物
として得た（１．２５ｇ）。同時に（＋）−５−（Ｎ−
メチルカルバモイル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ
キシ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−スルホンアミド−
６，６−ジオキシド（３４０ｍｇ）が単離された。 【００７１】工程Ｋ （＋）−５（Ｒ）−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）
−５−メチル−４，５−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕
チオフエン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキシド
塩酸塩の製造
【化６０】 乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の（−）５（Ｒ）−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイル）−５−メチル−４，５−ジヒ
ドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンア
ミド−６，６−ジオキシド（１．３４ｇ、３．９６ミリ
モル）を窒素下で０℃に冷却した。ボラン−ジメチルス
ルフィド複合体（４．０ｍｌ、１０Ｍ）をシリンジを通
じて加え、溶液を攪拌しながら３．５時間還流させた。 反応物を０℃にまで冷却し、１０％ＨＣｌで反応を停止
させた。反応の停止した液を１．５時間還流させた。揮
発物を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと１０％ＨＣ
ｌで分配した。酢酸エチル層は反応副産物を含んでおり
、 １ＨＮＭＲにより既知のサンプルと比較して５−ヒ
ドロキシメチル−５−メチル−４，５−ジヒドロチエノ
〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド−６，
６−ジオキシド（最終的に４８０ｍｇ）と同定された。 水層を水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し
た（３回）。有機層を合し、飽和塩水で洗浄し硫酸マグ
ネシウムで乾燥して濃縮すると標題化合物の遊離塩基型
が泡状物として得られた（６９０ｍｇ、ＨＰＬＣによる
純度９９％）。遊離の塩基はメタノールに溶解し、ＨＣ
ｌガスで処理した。メタノールを蒸発させ（３回）、高
真空下８０℃で乾燥させると標題化合物が白色固体とし
て残った（５４０ｍｇ、融点＝２２０−２２２℃、１４
０℃で縮む）。この固体は吸湿性であった。〔α〕Ｄ
，２５ ＝＋１６．７°（ｃ＝０．８５、ＣＨ３ ＯＨ
）。ＦＡＢマススペクトル ｍ／ｅ＝３２５（ｍ＋１
）。 元素分析Ｃ１０Ｈ１７Ｏ４ Ｓ３ Ｎ２ Ｃｌに対する
計算値 Ｃ，３３．２８；
Ｈ，４．７４； Ｎ，７．７６ 実測値：Ｃ，
３３．３２； Ｈ，４．８０； Ｎ，７．７９【０
０７２】工程Ｌ （−）−５（Ｓ）−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）
−５−メチル−４，５−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕
チオフェン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキシド
塩酸塩の製造
【化６１】 乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の（＋）−５（Ｓ）−（Ｎ
，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−５−メチル−４，５−
ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホ
ンアミド−６，６−ジオキシド（１．２５ｇ、３．６９
ミリモル）を、（−）異性体の場合と同様にボラン−ジ
メチルスルフィド複合体（３．７ｍｌ、１０Ｍ）で処理
した。ＨＣｌ水溶液で反応を停止させ、溶液を１５分だ
け還流させた。前に述べたように操作を行ない、クロロ
ホルム中７％酢酸を用いたシリカゲルクロマトグラフィ
により、標題化合物の有利塩基体が白色固体としてえら
れた（７５０ｍｇ）。この固体のうち７５０ｍｇをとり
、ＨＣｌ塩にかえ、真空下で乾燥させた（７０℃、１４
時間）。融点＝２２６−２２８℃、１４０℃で縮む）。 この固体は吸湿性であった。〔α〕Ｄ ，２５ ＝−１
６．６°（ｃ＝０．８８５、ＣＨ３ＯＨ）。ＦＡＢマス
スペクトル ｍ／ｅ＝３２５（ｍ＋１）。 元素分析Ｃ１０Ｈ１７Ｏ４ Ｓ３ Ｎ２ Ｃｌに対する
計算値 Ｃ，３３．２８；
Ｈ，４．７４； Ｎ，７．７６ 実測値：Ｃ，
３３．４５； Ｈ，４．９８； Ｎ，７．６６実質
的に実施例９工程Ａ−Ｌに記載された方法に従い、アミ
ンＲ２ Ｒ３ ＮＨを工程ＩとＪにおけるジメチルアミ
ンのかわりに用いて、表Ｉに記載されるエナンチオマー
生成物が製造される。 【化６２】 【化６３】 実質的に実施例９工程Ａ−Ｅ、Ｉ、Ｊ、ＫおよびＬに記
載された方法に従い、ほぼ当量の式Ｒ２ Ｒ３ ＮＨの
アミンを工程Ｉにおけるジメチルアミンのかわりに用い
て、表ＩＩに記載されるエナンチオマー生成物が製造さ
れる。 【化６４】 【００７３】実施例１０ ５−（Ｎ−エチル−スピロ−３′−ピロリジン）−４，
５−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−ス
ルホンアミド塩酸塩
工程Ａ２−アリル−ジヒドロチエノ〔２，
３−ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸−１，１−ジオキ
シドの製造
【
化６５】 脱気したＤＭＦ２００ｍｌにナトリウムヒドリド（２．
５７ｇ、油中６０％分散物、０．１７モル）を懸濁し、
窒素下室温で攪拌した。これに２，２−ジヒドロチエノ
〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸（７．８ｇ
、０．０３５モル）およびアリルブロミド（９．３ｍｌ
、０．１０７モル）を加え、生じた混合物を一晩攪拌し
た。反応混液は０℃に冷却し、メタノール−水を加えて
反応を停止させ、これを室温で２時間攪拌した。真空下
でＤＭＦを留去し、酢酸エチルと水酸化ナトリウム水溶
液で分配した。水層をＨＣｌ水溶液でｐＨを酸性にし、
酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合し、塩水で洗浄
し硫酸マグネシウムで乾燥した。標題化合物がオイルと
して得られた（１１．１ｇ）。 【００７４】工程Ｂ Ｎ−エチル−２−アリル−２，３−ジヒドロチエノ〔２
，３−ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド−１，１−
ジオキシドの製造
【化６６】 ２−アリル−２，３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チ
オフェン−２−カルボン酸−１，１−ジオキシド（８ｇ
、０．０３１モル）およびＢＯＰ試薬（１７．８ｇ、０
．０４１モル）を脱気したＤＭＦ（１５０ｍｌ）に溶解
し、窒素下で０℃に冷却した。反応混液を攪拌しながら
、溶液が完全に塩基性になるまでエチルアミンを通気し
た。ＤＭＦを真空下で留去し残渣を酢酸エチルと６ＮＨ
Ｃｌで分配した。水層を合計４回酢酸エチルで抽出し、
合した抽出液を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過して溶媒を留去
すると、標題化合物がオイルとして得られた（７．２ｇ
）。 【００７５】工程Ｃ Ｎ−エチル−２−（ホルミルメチル）−２，３−ジヒド
ロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミ
ド−１，１−ジオキシドの製造
【化６７】 １：１メタノール−クロロホルム（３００ｍｌ）中のＮ
−エチル−２−アリル−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕
チオフェン−２−カルボキサミド−１，１−ジオキシド
（７．２ｇ、０．０２５モル）を、−７８℃まで冷却し
た。反応混液に薄い青色が消えなくなるまでオゾンを吹
き込んだ。反応混液に窒素を１０分間吹き込み（ｓｐａ
ｒｇｅ） 、ジメチルスルフィド（７ｍｌ）を加えた。 溶液を室温まで暖め、溶媒を真空下で留去した。残渣を
水と酢酸エチルで分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を留去
して標題化合物をオイルとして得た（５．３ｇ）。 【００７６】工程Ｄ ２−（Ｎ−エチル−スピロ−３′−ピロリジノン）−２
，３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−１，
１−ジオキシドの製造
【化６８】 クロロホルム中のＮ−エチル−２−（ホルミルメチル）
−２，３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−
２−カルボキサミド−１，１−ジオキシド（５．３ｇ、
０．０１８モル）（部分溶解性）を０℃に冷却し、ボロ
ントリフルオリドエーテル（４．６ｍｌ、０．０３６モ
ル）およびトリエチルシラン（１０ｍｌ、０．０６２モ
ル）を加えた。反応混液を窒素下で５時間攪拌した。水
で反応を停止させ、クロロホルムを留去した。残渣を酢
酸エチル（１００ｍｌ、３回）で抽出し、有機層を合し
て希ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム、飽和塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させ、
標題化合物をオイルとして得た（４．３ｇ）。 【００７７】工程Ｅ ２−（Ｎ−エチル−スピロ−３′−ピロリジン）−２，
３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−１，１
−ジオキシドの製造
【化６９】 ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の２−（Ｎ−エチル−スピロ−
３′−ピロリジノン）−２，３−ジヒドロチエノ〔２，
３−ｂ〕チオフェン−１，１−ジオキシド（４．３ｇ、
０．１５８モル）を窒素下で攪拌し、ボランジメチルス
ルフィド複合体（１５．８ｍｌ、１０Ｍ、０．１５８モ
ル）を室温で加えた。生じた透明な溶液を、窒素下で加
温して４８時間還流させた。反応液は室温まで冷却した
のち揮発性物を真空下で留去した。残渣を酢酸エチルと
３ＮＨＣｌで分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出し
てからｐＨを９．５に調節した。やや塩基性の溶液を酢
酸エチルで２回抽出し、有機層を合して飽和塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過して真空下で濃
縮すると標題化合物が結晶固体として得られた（３．１
ｇ）。 【００７８】工程Ｆ ５−（Ｎ−エチル−スピロ−３′−ピロリジン）−４，
５−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−ス
ルホンアミド−６，６−ジオキシド塩酸塩の製造
【化７０】 ２−（Ｎ−エチル−スピロ−３′−ピロリジン）−２，
３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−１，１
−ジオキシド（３．０ｇ、０．０１１６モル）を乾燥Ｔ
ＨＦに溶解し、窒素下で−７８℃まで冷却した。ヘキサ
ン中のｎ−ブチルリチウム（５．６ｍｌ、２．５Ｍ）を
シリンジから滴下して加えると、滴下の終点近くには反
応液は暗赤褐色になった。−７８℃で４０分後に、二酸
化イオウを反応混合物と１０分間縮合させると、スルフ
ィネートが生成すると同時に析出した。反応混液を室温
まで戻し、揮発性成分を真空下で除いた。残渣を酢酸ナ
トリウム（３．４４ｇ、０．０４２モル）とヒドロキシ
ルアミン−Ｏ−スルホン酸（４．７ｇ、０．０４２モル
）を含む水溶液に溶解し、室温で一晩攪拌した。水相を
低いｐＨ（＜１）で酢酸エチルで抽出し、ついで微アル
カリ性（ｐＨ８）にし、再度酢酸エチルで３回抽出した
。有機性の抽出液を合し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過して濃縮すると標題化合物の遊離塩
基が泡状物として得られた（１．４ｇ）。遊離塩基をメ
タノールに溶解しＨＣｌで処理した。メタノールを留去
して得られた固体を真空下で乾燥し、標題化合物を得た
。融点＝１６７℃（泡） 元素分析Ｃ１４Ｈ１６Ｏ４ Ｓ３ Ｎ２ ・ＨＣｌ・１
／２Ｈ２ Ｏに対する計算値
Ｃ，３４．５９； Ｈ，４．７４； Ｎ，７．３４
分析値：Ｃ，３４．３８； Ｈ，４．９６；
Ｎ，７．４０工程Ｂにおけるエチルアミンのかわり
に式Ｒ３ Ｈ２ Ｎで表わされるアミンをもちいる以外
は実施例１０工程Ａ〜Ｆに述べたのと本質的に同様な方
法を用いて、表ＩＩＩ のスピロ化合物が製造される。 【化７１】 【００７９】実施例１１ ２−メチル−Ｎ−（４−モルホリノエチル）−６，６−
ジオキソ−５−スルファモイル−２，３−ジヒドロチエ
ノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド塩酸
塩
【化７２】 標題化合物は実施例９、工程Ｆの別法のＮ−〔α−（Ｓ
）−メトキシカルボニル−α−（４−ヒドロキシフェネ
チル）〕−２−メチル−１，１−ジオキソ−５−スルフ
ァモイル−２，３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオ
フェン−２−カルボキサミドと同じ方法で製造された。 ２−メチル−１，１−ジオキソ−５−スルファモイル−
２，３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２
−カルボン酸（０．８０ｇ、２．５７ミリモル）を４−
モルホリノエチルアミン（１．６ｇ、１２．６５ミリモ
ル）と反応させて標題化合物の遊離塩基を得た（０．５
６ｇ）。遊離塩基はエタノール塩酸で処理することによ
り塩酸塩になり、真空下で乾燥すると０．６ｇの標題化
合物が得られた（収率５１％）。融点＝１５１−１５３
℃ 元素分析Ｃ１４Ｈ２１Ｏ６ Ｓ３ Ｎ３ ・ＨＣｌに対
する計算値 Ｃ，３６．５６；
Ｈ，４．８２； Ｎ，９．１３ 分析値：
Ｃ，３６．７９； Ｈ，４．８５； Ｎ，９．０８
【００８０】実施例１２ （４−モルホリノエチル）−２−メチル−６，６−ジオ
キソ−５−スルファモイル−２，３−ジヒドロチエノ〔
２，３−ｂ〕チオフェン−２−カルボキシレート塩酸塩
【化７３】 標題化合物は実施例９、工程Ｆの別法のＮ−〔α−（Ｓ
）−メトキシカルボニル−α−（４−ヒドロキシフェネ
チル）〕−２−メチル−１，１−ジオキソ−５−スルフ
ァモイル−２，３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオ
フェン−２−カルボキサミドと同じ方法で製造された。 ２−メチル−１，１−ジオキソ−５−スルファモイル−
２，３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２
−カルボン酸（１．０ｇ、３．２ミリモル）を４−モル
ホリノエチルアミン（４．１９ｇ、３２ミリモル）と反
応させて標題化合物の遊離塩基を得た（０．８００ｇ）
。遊離塩基はクロロホルムと５％メタノールでクロマト
グラフを行なうことにより０．３５ｇが得られた。 これをメタノール性ＨＣｌで処理すると塩酸塩になり、
真空下で乾燥すると０．３７５ｇの標題化合物が得られ
た（収率２５％）。融点＝１１０−１１３℃元素分析Ｃ
１４Ｈ２０Ｏ７ Ｓ３ Ｎ２ ・ＨＣｌに対する計算値
Ｃ，３６．４７； Ｈ，４
．６０； Ｎ，６．０８ 分析値：Ｃ，３６．
２３； Ｈ，４．７０； Ｎ，６．１１【００８１
】実施例１３ （ジメチルアミノエチル）−２−メチル−６，６−ジオ
キソ−５−スルファモイル−２，３−ジヒドロチエノ〔
２，３−ｂ〕チオフェン−２−カルボキシレート塩酸塩
【化７４】 標題化合物の調製は、２−メチル−１，１−ジオキソ−
５−スルファモイル−２，３−ジヒドロチエノ〔２，３
−ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸（１．０ｇ、３．２
ミリモル）を塩化チオニル（５ｍｌ）とＴＨＦ（１０ｍ
ｌ）に懸濁して行なった。溶液を５時間還流させ、その
後揮発性物質を真空下で除去した。残渣を乾燥ＴＨＦに
溶解し、室温でジメチルアミノエタノールの溶液に加え
１５分間攪拌した後溶媒を留去し、残渣を水と酢酸エチ
ルで分配した。水層をとってさらに１回抽出した。抽出
液を合し、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して溶媒を留去
すると６００ｍｇの生成物が残った。遊離塩基はクロロ
ホルムと５％メタノールでクロマトグラフを行なうこと
により泡状物が得られた。これをメタノール性ＨＣｌで
処理すると塩酸塩になり、真空下で乾燥すると０．３５
０ｇの標題化合物が得られた（収率２６％）。融点＝１
９０−１９４℃ 元素分析Ｃ１２Ｈ１８Ｏ６ Ｓ３ Ｎ２ ・ＨＣｌに対
する計算値 Ｃ，３４．４０；
Ｈ，４．５６； Ｎ，６．６９ 分析値
Ｃ，３４．６６； Ｈ，４．５２； Ｎ，６．３
８【００８２】実施例１４ （Ｒ）−（−）−２−メチル−（Ｎ−４−イミダゾリル
−２−エチル）−６，６−ジオキソ−５−スルファモイ
ル−２，３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン
−２−カルボキサミド塩酸塩
【化７５】 標題化合物は、実施例１１に概説した２−メチル−Ｎ−
（４−モルホリノ−２−エチル）−６，６−ジオキソ−
５−スルファモイル−２，３−ジヒドロチエノ〔２，３
−ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩合成の一
般的方法にしたがってヒスチジンから合成された。標題
化合物は１１０℃で融解し、〔α〕Ｄ，２０＝−７８°
（ｃ＝０．８６、ＣＨ３ＯＨ） 【００８３】実施例１５ 点眼剤処方 ４，５−ジヒドロ−５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル
−５−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−ス
ルホンアミド−６，６−ジオキシド
１ｍｇ
１５ｍｇ 一塩基性リン酸ナトリウム
９．３８ｍｇ ６．１
０ｍｇ 二塩基性リン酸ナトリウム
２８．４８ｍｇ １６．８０ｍｇ 塩
化ベンザルコニウム
０．１０ｍｇ ０．１０ｍｇ 注射用
水で 最終的
に１．０ｍｌに １．０ｍｌに新規化合物、
リン酸緩衝塩、塩化ベンザルコニウムを水に加えて溶解
する。組成物のｐＨは６．８に調整し、規定容量まで希
釈する。組成物はイオン化照射により無菌化する。 【００８４】実施例１６ 眼科用軟膏の処方 ５−ジエチルアミノ−４，５−ジヒドロ−５−メチルチ
エノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド−
６，６−ジオキシド塩酸塩 ５ｍｇワセリン
１ｍｇ 化合物及びワセリンを無菌的に合わせる。 【００８５】実施例１７ 眼科用装着物の処方 ４，５−ジヒドロ−５−メチル−５−ピロリジノメチル
チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド
−６，６−ジオキシ塩酸塩 １ｍｇヒドロキ
シプロピルセルロース
最終的に１２ｍｇに眼科用装着物は、上記の
組成の粉体混合物をＣａｒｖｅｒ Ｐｒｅｓｓ上で圧力
１２．０００ポンド（ゲージ）、１４８．８℃（３００
゜Ｆ）で１〜４分間圧縮して調製した圧縮形成フィルム
から製造される。フィルムは、プラーテン中に冷水を循
環させて圧力をかけたまま冷却する。眼科用装着物はフ
ィルムから棒状のパンチを用いて切り出す。 各装着物はバイヤルにいれ、湿度キャビネット中（相対
湿度８８％、３０℃）で２から４日保存する。湿度キャ
ビネットからとりだしてバイヤルに蓋をする。水和物の
入ったバイヤルは１２１．１℃（２５０°Ｆ）で０．５
時間オートクレーブする。
２−スルホンアミド及び６，６−ジオキサイドの新規誘
導体又は眼科学的に許容し得るその塩（式中、ｎは０、
１又は２であり、Ａ及びＢは下記に定義されるとおりで
ある。）に関する。 【０００２】この発明はまた、活性成分としてこの新規
化合物の少なくとも１つを単独で又は他の眼科製剤、例
えばピロカルピン、チモロール又はエナリプリラート（
ｅｎａｌｉｐｒｉｌａｔ）、との組合せにおいて含む眼
科製剤に関する。この発明はまた、高眼圧及びそれと関
連する緑内障を治療する方法に関する。この方法はその
ような治療を必要とする患者へのこの発明の新規化合物
の局所的眼投与を特徴とする。 【０００３】緑内障は、通常の機能のためにはあまりに
高過ぎそして視覚機能の不可逆的喪失を生じ得る高い眼
内圧に関連する眼の疾患である。治療しない場合には、
緑内障は失明させることがある。高眼圧、すなわち視神
経乳頭損傷のない高眼内圧又は特徴的な緑内障の視野欠
損の症状は緑内障の初期を示すと多くの眼科学者によっ
て信じられている。 【０００４】緑内障の治療のために以前に使用された薬
剤の多くは十分には満足のいくものではなかった。実際
に、ピロカルピン及びフィゾスチグミンが導入されたの
で緑内障の治療にはいくつかの進歩がみられた。ほんの
最近になって臨床医は多くのβ−アドレナリン遮断剤が
眼内圧を下げるのに効果的であることに気付いた。これ
らの薬剤の多くは眼内圧を下げるのに効果的であるが、
それらはまた他の特性、例えば膜安定化活性をもってい
て慢性の眼の用途には受け入れられない。（Ｓ）−１−
ｔｅｒｔ−ブチルアミノ〔（４−モノホリノ−１，２，
５−チアジアゾール−３−イル）オキシ〕−２−プロパ
ノール、β−アドレナリン遮断剤、は眼内圧を下げ、ピ
ロカルピンに関連する多くの望ましくない副作用がなく
そしてさらに他の多くのβ−アドレナリン遮断剤以上の
利点をもっている、例えば局所麻酔性がなく、活性の持
続が長くそして最小の耐性を示すことがわかった。 【０００５】ピロカルピン、フィゾスチグミン及び上述
のβ−遮断剤は眼内圧を減少させるが、これらの薬剤の
どれもカルボニック アンヒドラーゼ（炭酸脱水酵素
）を阻害し、それによってカルボニック アンヒドラ
ーゼ経路によってなされる水性体液形成への寄与を妨げ
る作用を示さない。 【０００６】カルボニック アンヒドラーゼ阻害剤と
いわれる薬剤は酵素カルボニック アンヒドラーゼを
阻害することによってこの流入経路を遮断するか又は妨
げる。そのようなカルボニック アンヒドラーゼ阻害
剤は経口、静脈内又は他の全身的な経路によって眼内圧
を治療するために現在使用されているが、それは全身を
通してカルボニック アンヒドラーゼを阻害するとい
う明らかな欠点を有している。基本的酵素系のそのよう
な著しい崩壊は異状に高い眼内圧の発作の間又は他の薬
剤が効果的でない場合のみ正当化される。カルボニック
アンヒドラーゼ阻害剤を所望の眼の目標組織へのみ
向けることが望ましいにもかかわらず、臨床用に利用で
きる局所的に有効なカルボニック アンヒドラーゼ阻
害剤はない。 【０００７】しかしながら、局所的に有効なカルボニッ
ク アンヒドラーゼ阻害剤はＵＳＰ４，３８６，０９
８；４，４１６，８９０；及び４，４２６，３８８に報
告されている。これらに報告された化合物は５（及び６
）−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾールスルホンアミド
及びそのアシルエステルである。ベンゾチオフェン−２
−スルホンアミド、ベンゼンスルホニルチオフェン−２
−スルホンアミド及びチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン
−２−スルホンアミドはまたそれぞれＵＳＰ４，６６８
，６９７；４，５８５，７８７；及び４，７９７，４１
３に、眼内圧を下げるのに局所的に有効なカルボニック
アンヒドラーゼ阻害剤であると報告されている。 【０００８】この発明の新規な化合物は構造式【化８】 又はその（Ｒ）又は（Ｓ）対掌体又はそれらの混合物又
は眼科学的に許容し得るそれらの塩を有する。 式中： ｎは０、１又は２、好ましくは２である；Ｒ１ は １
） 水素、 ２） Ｃ１−６ アルキル、又は ３） Ｃ２−６ アルケニルである； Ａは−ＣＨ２ −又は−ＣＯ−である；Ｂは−ＯＲ６
又は−ＮＲ２ Ｒ３ である、ここでＲ２ は水素又は
Ｃ１−６ アルキル；Ｒ３ は水素又はＲ６ Ｒ６ は １） Ｃ１−６ アルキル、２） Ｃ２−６
アルケニル、 ３） Ｃ２−６ アルキニル、 ４） Ｃ１−６ アルコキシ−Ｃ１−６ アルキル又は
５） Ｃ１−６ アルキルチオ−Ｃ１−６ アルキル又
は６） Ｒ４ Ｒ５ Ｎ−Ｃ２−６ アルキル、ここで
Ｒ４ 及びＲ５ は独立して水 素又はＣ１−６ アルキル又は一緒に結合してそれらが
結合されている窒素と共にＯ、Ｓ及びＮから選択される
１個までの別のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロ環、
例えばピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、
モルホリン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−（
Ｃ１−３ −アルキル）−ピペラジン−１−イル；又は
Ｒ２ 及びＲ３ は一緒に結合してそれらが結合してい
る窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１個ま
での別のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロ環、例えば
ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホ
リン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−
３ −アルキル）−ピペラジン−１−イル；及びＲ１
及びＲ２ は一緒に結合して５〜７員、好ましくは５員
のスピロ−ヘテロ環、例えばピロリジニルを表わす。好
ましくは、Ａは−ＣＨ２ −であり、Ｂは−ＮＲ２Ｒ３
であり、そしてＲ１ は−ＣＨ３ 、−Ｃ２ Ｈ５
、−Ｃ３ Ｈ７ である。または好ましくは、本新規化
合物は通常右旋性である（Ｒ）−構造を有する。 【０００９】ここで使用される“アルキル”及び“アル
コキシ”は直鎖アルキル及びアルコキシ；分枝鎖アルキ
ル及び“アルコキシ；及びＣ３−６ −シクロアルキル
及びＣ３−６ シクロアルコキシを含むことを意味して
いる。 【００１０】この発明の化合物を製造するための新規な
方法は反応図式１に示されている。 【化９】 【化１０】 【００１１】反応図式１において、化合物Ｉ−１を、不
活性雰囲気中で過剰のトリエチルシランで処理した後強
酸、例えばトリフルオロ酢酸を滴々添加することによっ
て部分的に水素化する。約１０〜３０分後、その混合物
を約−１０〜＋１０℃まで冷却し、濃硫酸（１モル／モ
ルＩ−１）で滴々処理する。還元された化合物Ｉ−２を
真空で濃縮することによって単離して粗製物質を残す。 Ｉ−２のエステル基（臨界的ではないのですべての低級
アルキルエステルを利用でできるが、それはメチルエス
テルとして例示されている）を、ＴＨＦ中のアルカリ金
属水酸化物の水溶液を用いる約室温で約５〜２０時間ケ
ン化することによって除去する。生成物、Ｉ−３を酸性
化及び抽出手段によって単離する。 【００１２】化合物Ｉ−３を、キノリン中１８５℃で銅
微粉の存在においてガス発生が止むまで加熱することに
よって脱カルボキシル化してＩ−４を生成する。ジオキ
サイド、Ｉ−４を水性低級アルコール、例えばメタノー
ル又はエタノール中約室温でＯｘｏｎｅ（商標）を用い
て処理することによってジオキサイド、Ｉ−５を生成す
る。 【００１３】ジオキサイドＩ−５をエーテル性溶媒、例
えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエ
タン等中において約−８５°〜−７５℃で不活性雰囲気
において約１時間かけてｎ−ブチルリチウムで滴々処理
した後、二酸化炭素で処理して２−カルボキシ−１，１
−ジオキサイド、Ｉ−６を生成する。 【００１４】ＤＭＦ中強塩基、例えば水素化ナトリウム
及びＣ１−３ アルキルヨージドの混合物へ不活性雰囲
気中約０℃で滴々添加することによって化合物Ｉ−６を
２位置においてアルキル化してＩ−７を生成する。０℃
で約１．５〜５時間後、反応を水で停止させ、アルカリ
を加えてこのときに生成されたＣ１−３ アルキルエス
テルをケン化する。 【００１５】Ｉ−７のカルボキシル基を、不活性雰囲気
中で約室温で１〜２時間カルボニルジイミダゾールで処
理した後、過剰のアンモニア又は式 Ｒ２Ｒ３ＮＨ の
アミンのクロロホルム溶液で処理することによってＩ−
８又はＩ−１２のアミドへそれぞれ転換する。１〜２時
間後、反応を水で停止させる。１−８又はＩ−１２のア
ミドの還元を、不活性雰囲気中で約１〜３時間約還流温
度でＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエ
タン等のようなエーテル性溶媒中ボラン−ジメチルスル
フィド錯体で処理することによって行う。この反応を約
０〜２０℃で希ＨＣｌを徐々に添加することによって停
止させる。 【００１６】Ｉ−９の第一アミンを、約０℃〜室温で約
２〜５時間かけてＤＭＦ中において水素化ナトリウム及
び過剰のＣ１−５ アルキルヨージドで処理することに
よってＩ−１０を生成する。化合物Ｉ−１０及びＩ−１
３を、ｎ−ブチル、リチウム、二酸化イオウ及びヒドロ
キシルアミン−Ｏ−スルホン酸で処理することによって
２−スルホンアミドへ転換してＩ−１１及びＩ−１４を
生成する。 【００１７】この発明の新規化合物を製造するための別
の方法を反応図式ＩＩに示す。 【化１１】 【００１８】最初の工程においては、約０℃で酢酸エチ
ル又はクロロホルム中無水酢酸と硫酸の混合物へ親分子
ＩＩ−１を添加し、そして周囲温度で約５〜２０時間攪
拌することによってＮ−ｔ−ブチルスルホンアミドＩＩ
−２を生成する。約０℃まで冷却した後、この混合物を
最少のエタノール中酢酸カリウムで滴々処理して約１時
間後にスルホナート塩を単離する。次にこのスルホナー
ト塩を酢酸エチル、オキサリルクロリド及びＤＭＦの混
合物に０℃で加え、攪拌を５〜約２０時間続づける。反
応を塩溶液で停止させる。このようにして得たスルホニ
ルクロリドをｔ−ブチルアミンで処理する。スルホンＩ
Ｉ−３へのＩＩ−２の酸化をＩ−５の調製において図式
Ｉで記載したよう行う。ＩＩ−４を生成しついでＩＩ−
５を生成するためのアルキル化をＴＨＦ又は同様な溶媒
中それぞれの出発物質をテトラメチルエチレンジアミン
で処理することによって行い、ドライアイス温度に冷却
し、ｎ−ブチルリチウムで処理した後、適当なアルキル
ヨージドで処理する。約３〜６時間かけて室温に加温し
た後、反応を水の添加によって停止させる。最終化合物
ＩＩ−６を、不活性雰囲気において約１〜４時間トリフ
ルオロ酢酸中で約７５〜１００℃に加熱してＮ−ｔ−ブ
チル基を除去することによって調製する。過剰のＴＦＡ
を真空中で蒸発させ、その残渣を水性アルカリで中和す
る。 【００１９】３番目の新規な方法、反応図式ＩＩＩ は
キラル中間体の合成及び光学的に純粋な最終生成物への
転換を示す。 【化１２】 【化１３】 【化１４】 【００２０】化合物ＩＩＩ −１を、ＩＩ−２の酸化に
ついて記載した方法によって酸化してジオキサイドＩＩ
Ｉ −２を生成し、次にＣｕ ／キノリンで脱カルボキ
シル化してＩＩＩ −３を生成し、カルボキシル化して
ＩＩＩ −４を生成し、５位置でアルキル化してＩＩＩ
−５を生成しそして一連の工程（それらの各々はそれ
ぞれの反応図式Ｉ及びＩＩに記載されている）によって
ＩＩＩ −６へ転換する。ジアステレオマーアミドＩＩ
Ｉ−７を、ＤＭＦ、クロロホルム等の中において約ｐＨ
８、約１５〜２５℃で約１〜５時間１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ
）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールで処理してカ
ルボン酸ＩＩＩ −６とＬ−フェニルアラニンを縮合す
ることによって調製する。このジアステレオマーを酢酸
エチル／ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルのカラム
クロマトグラフィーによって分離する。 【００２１】各ジアステレオマーを順に、８５℃〜還流
温度で約５〜１０時間加熱して６Ｎ塩酸のような強酸で
加水分解することによって光学的に活性なカルボン酸Ｉ
ＩＩ −８へ転換する。各々のカルボン酸ＩＩＩ −８
（ａ）及び（ｂ）を約１５〜２５℃で約１０〜３０分間
ＤＭＦ中でＢＯＰ−試薬で処理した後、クロロホルム又
はメチレンクロリドのような塩素化炭化水素中のアミン
、Ｒ２ Ｒ３ ＮＨに１５分〜１時間かけて添加するこ
とによってアミドＩＩＩ −９（ａ）及び（ｂ）を調製
する。最終生成物ＩＩＩ −１０（ａ）及び（ｂ）への
還元は上記Ｉ−１２〜Ｉ−１３について記載したように
進行する。 【００２２】６−スピロ化合物を調製するための方法を
反応図式ＩＶに示す。 【化１５】 【化１６】 【００２３】ＤＭＦ中において約１５〜２５℃で約１０
〜２０時間水素化ナトリウム及びアリルブロミドで処理
することによって６−アリル化合物ＩＶ−２を生成する
。 化合物ＩＶ−２を、約０℃でＢＯＰ試薬を用いて処理し
た後、大過剰のアルキルアミンを徐々に添加し、添加が
完了した後で約１〜３時間攪拌することによってＮ−Ｃ
１−３ −アルキル−アミドへ転換する。淡青色が持続
するまでメタノール／クロロホルム中において約−８０
℃でオゾンを用いてＩＶ−３を処理することによって、
スピロピロリジノンＩＶ−４を平衡にある５−ホルミル
メチル基へ５−アリル基を転換する。 【００２４】クロロホルムのような塩素化炭化水素中に
おいてボロントリフルオリドエチラート及びトリエチル
シランを用いて０℃で約２〜８時間かけて還元すること
によってピロリジノンＩＶ−５を生成する。ＴＨＦ、ジ
エチルエーテル等のようなエーテル性溶媒中においてボ
ランジメチルスルフィド錯体を用いて約１５〜２５℃で
さらに還元することによってピロリジノンＩＶをピロリ
ジンＩＶ−６に転換する。 【００２５】ＩＶ−７のスルホンアミド基の生成をＩＩ
Ｉ −６、Ｉ−１１、及びＩ−１４の調製について上記
したように行う。この発明の新規な薬学的製剤を、錠剤
、カプセル等の経口投与として；特にスプレイの形の鼻
投与として；無菌注入液の注射として；又は溶液、懸濁
液、軟膏、固形水溶性ポリマー挿入物又はゲルの形の局
所的眼投与として適用することができる。 【００２６】この発明は特に、緑内障及び別の段階の高
眼内圧の治療のための局所眼投与として適用される製剤
に関し、約０．１〜１５重量％の薬剤、特に０．５〜２
重量％の薬剤を含み、その残部は当技術分野において公
知の担体及び他の賦形剤からなる。 【００２７】この新規な局所的眼用製剤中の薬剤はこの
発明の新規化合物の１つを単独、又はチモロールマレア
ートのようなβ−アドレナリン遮断剤又はピナコルピン
のような副交感神経作用剤との組合せにおいて含む。そ
のような組合せにおいて２つの活性な薬剤はほぼ薬学的
に等しい量で存在する。この発明の新規な治療方法はこ
の発明の新規化合物又はその薬学的製剤の投与による高
眼内圧の治療を特徴とする。そのような化合物を１日当
り約０．１〜２５ｍｇ、特に０．２〜１０ｍｇ、１日当
り１回又は２〜４回局所的に眼に投与する方法が主とし
て意図されるものである。 【００２８】実施例１ ４，５−ジヒドロ−５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル
−５−メチルチエノ−〔２，３−ｂ〕−チオフエン−２
−スルホンアミド−６，６−ジオキシド 工程Ａ
： メチル４，５−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チ
オフエン−２−カルボキシレートの製造
【化１７】 窒素雰囲気下においてメチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオ
フエン−２−カルボキシレート（１０ｇ、０．０５０ｍ
ｏｌ）をトリエチルシラン（２３．５ｇ、０．２０２ｍ
ｏｌ）でしみ込ませた。次に、トリフルオロ酢酸（５７
．５ｇ、０．５０４ｍｏｌ）を、この有機溶液に滴下し
た。１５分後に、反応物を０℃に冷却し、硫酸（２．６
ｍｌ、０．０５０５ｍｏｌ）を滴下した。反応物を、室
温において一晩攪拌した。真空下において揮発物を除去
して、表題の化合物（９．５ｇ）を暗こはく色の残渣と
して得た。 【００２９】工程Ｂ： ４，５−ジヒドロチエノ〔２
，３−ｂ〕−チオフエン−２−カルボン酸の製造
【化１８】 メチル−４，５−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフ
エン−２−カルボキシレート（９．５ｇ、５０ｍｍｏｌ
） をＴＨＦの２００ｍｌ中に溶解し、ここに水酸化ナ
トリウムの２０％溶液の１００ｍｌで処理し、一晩攪拌
した。ＴＨＦを真空下において除去して暗色の残渣を得
た。この残渣を水中に取り、酢酸エチルで２回抽出した
。次に、水相を、濃ＨＣｌを用いて、ｐＨ＜１に酸性化
し、酢酸エチル３×２００ｍｌで抽出した。抽出物をま
とめ、水（１回）および食塩水（２回）で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。この溶液を濾過し、溶剤を蒸
発して表題の化合物を固体（８．１ｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ２
．５（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ， ２Ｈ）、７．５（ｓ
， １Ｈ）、１２．８（ｂｓ， １Ｈ， ｅｘｃｈ）。 【００３０】工程Ｃ： ２，３−ジヒドロチエノ〔２
，３−ｂ〕−チオフエンの製造 【化１９】 ４，５−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２
−カルボン酸（８．１ｇ、４３．５ｍｍｏｌ） と銅微
粉（２．７ｇ、４３．５ｍｍｏｌ） とをキノリンの１
００ｍｌ中で合せた。この反応物を内温１８５℃に加熱
し、この温度においてガスの発生が始まった。約１時間
後に反応物を室温に冷却し、そして酢酸エチルで稀釈し
た。次に、この混合物をセライトを通して濾過し、酢酸
エチルでよく洗浄した。有機性溶液を、６ＮＨＣｌの２
×１００ｍｌ、水で２回、食塩水で２回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。この溶液を濾過し、溶剤を蒸発
して、表題の化合物（６．４ｇ）を油状物として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
３．０（ｔ， ２Ｈ）、３．８５（ｔ， ２Ｈ） 、
６．９（ｄ， １Ｈ）、７．２５（ｄ， １Ｈ） 。 【００３１】工程Ｄ： ２，３−ジヒドロチエノ〔２
，３−ｂ〕−チオフエン−１，１−ジオキシドの製造
【化２０】 水２リットル中のオクソン〔Ｏｘｏｎｅ（商標） 、５
７０ｇ、０．９２ｍｏｌ）の溶液を、攪拌しながら、メ
タノール（１リットル）中の２，３−ジヒドロチエノ〔
２，３−ｂ〕チオフエン（４４ｇ、０．３１ｍｏｌ）の
溶液に加えた。反応物を室温において１．５時間攪拌し
、そして酢酸エチル（５×１リットル）で抽出した。抽
出物をまとめ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、
濾過し、真空下で濃縮して、軟かい固体を得た。これを
ｎ−ブチルクロライドで処理し、濾過して、表題の化合
物を淡黄褐色の固体（３５ｇ、６５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
３．３０（２Ｈ， ｔ） 、３．９５（２Ｈ， ｔ）
、７．１０（１Ｈ， ｄ） 、８．０５（１Ｈ， ｄ）
。 【００３２】工程Ｅ： ２，３−ジヒドロチエノ〔２
，３−ｂ〕−チオフエン−２−カルボン酸−１，１−ジ
オキシドの製造
【化２１】 ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の２，３−ジヒドロチエノ〔２
，３−ｂ〕−チオフエン−１，１−ジオキシド（３５．
５７ｇ、０．２０４ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下において
−７８℃に冷却した。ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの溶液
（８２．７ｍｌ、２．４７Ｍ）を１時間かけて滴下した
。暗赤色の溶液を、さらに１５分間攪拌し、次にエーテ
ル（２リットル）中のドライアイス（２リットル）上に
注いだ。反応物を室温にまで暖ため、生成物を水性Ｎａ
ＯＨとエーテルとに分配した。水相を酢酸エチルで２回
抽出し、濃ＨＣｌでｐＨ＜１に酸性化した。得られた黄
色の懸濁物を酢酸エチルへ抽出した。酢酸エチル溶液を
飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４ で乾燥した。この溶
液を濾過し、溶剤を真空下で除去して２種類の生成物（
カルボン酸の８：２の混合物）を黄色の固体として得た
。この固体を、エーテル中の５％ＣＨ３ ＣＮとこね合
せ、濾過した。これを４回くり返し、望ましくない少量
の生成物であるカルボン酸の大部分を除去した。得られ
た淡黄褐色の粉末を真空下２０℃において一晩乾燥して
、表題の化合物（２１．３ｇ、４７％）（融点１８９〜
１９３℃、１６５℃において焦げる）を得た。洗浄液か
らの濾液を合せ、溶剤を真空下で除去してカルボン酸の
１：１混合物（１７．６ｇ、３９％）を得た。これは、
シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりＣＨＣｌ
３ 中の１０％酢酸エチルで分離可能である。 【００３３】工程Ｆ： ２，３−ジヒドロチエノ−２
−メチル−〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸
−１，１−ジオキシドの製造
【化２２】 ＤＭＦ（２００ｍｌ、ＣａＨ２ から蒸留し、脱ガスし
たもの）中のＮａＨ（１２．３ｇ、油中の６０％分散物
）の懸濁物を、窒素雰囲気下、攪拌しながら０℃に冷却
した。沃化メチル（１８．５ｍｌ、０．２９ｍｏｌ）を
加え、ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の２，３−ジヒドロチエ
ノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸−１，１
−ジオキシド（２１．３３ｇ、０．０９７８ｍｏｌ）を
１．２５時間かけて滴下した。反応物を０℃において、
さらに２．２５時間攪拌し、次に水（１００ｍｌ）と４
０％ＮａＯＨ（２ｍｌ）とで反応を停止した。メチルエ
ステルの加水分解が完了するまで、塩基性反応混合物を
０℃において、さらに１時間攪拌した。１０％ＨＣｌを
加えてｐＨを６に調節し、真空下においてＤＭＦを除去
した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。１０％ＨＣ
ｌを用いて、水相のｐＨを６に調節し、濁っている溶液
を酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチ
ルの量を５００ｍｌまで減少させ、溶液を１０％ＮａＯ
Ｈ（３×３００ｍｌ）で抽出した。水相を濃ＨＣｌで酸
性とし、酢酸エチル４００ｍｌで２回抽出した。有機性
抽出物を合せ、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４ で乾
燥し、濾過した。真空下で溶剤を除去し、油状物を得た
。これは固化した。固体を、冷ＣＨ２ Ｃｌ２ （５０
ｍｌ）とこね合せ、濾過し、真空下で乾燥し（０．５ｍ
ｍ、４０℃）、表題の化合物を淡黄褐色の粉末（１４．
７ｇ、６５％）として得た。 【００３４】工程Ｇ： ２，３−ジヒドロ−２−メチ
ルチエノ−〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−カルボキシ
アミド−１，１−ジオキシドの製造 【
化２３】 カルボニルジイミダゾール（１３．３ｇ，８２．０ｍｍ
ｏｌ） を、乾燥、脱ガスしたＤＭＦ（２００ｍｌ）中
の２，３−ジヒドロ−２−メチルチエノ−〔２，３−ｂ
〕チオフエン−２−カルボン酸−１，１−ジオキシド（
１２．７ｇ、５４．７ｍｍｏｌ） の溶液に加えた。メ
タノールで反応を停止したサンプル中に出発物質が、Ｔ
ＬＣによって最早見られなくなるまで（約１時間）、窒
素雰囲気下で反応物を攪拌する。ＣＨＣｌ３ 中のＮＨ
３ （ガス）飽和溶液の過剰を加え、反応物を１．５時
間攪拌する。反応物を水で稀釈し、酢酸エチルで３回抽
出した。有機抽出物を集め、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ
４ で乾燥し、濾過し、溶剤を真空下で除去して半固体
を得た。この半固体をジクロロエタンで処理し、フリー
ザー中で冷却し、濾過して、表題の化合物（６．６９ｇ
、５３％）を得た。 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
１．７０（ｓ， ３Ｈ） 、３．００（ｄ， １Ｈ）
、３．８５（ｄ， １Ｈ） 、７．１０（ｄ， １Ｈ
） 、７．６３（ｂｓ， １Ｈ， ｅｘｃｈ．） 、７
．６９（ｂｓ， １Ｈ， ｅｘｃｈ．） 、８．０５（
ｄ， １Ｈ） 。 【００３５】工程Ｈ： ２−アミノメチル−２，３−
ジヒドロ−２−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン
−１，１−ジオキシドの製造
【化２４】 ほう素−ジメチルスルフィド錯体（１１．１２ｍｌ、１
０Ｍ）を、攪拌しながら、ＴＨＦ（７５ｍｌ）中の２，
３−ジヒドロ−２−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフ
エン−２−カルボキサミド−１，１−ジオキシド（２．
５７ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ） の溶液に、室温におい
て添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下において１．
５時間還流させ、氷浴で１０℃に冷却し、６ＮのＨＣｌ
で反応をゆっくりと停止させた。ガスの発生が止った後
、酸性溶液を２時間還流加熱した。反応混合物を室温に
冷却し、エーテルで２回抽出した。水相を、ＮａＯＨの
水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチル（５×３００ｍｌ
）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合せ、飽和食塩水で
洗浄し、ＭｇＳＯ４ で乾燥した。この溶液を濾過し、
真空下において溶剤を除去して、２−アミノメチル−２
，３−ジヒドロ−２−メチル−チエノ〔２，３−ｂ〕チ
オフエン−１，１−ジオキシドを油状物（２．２ｇ、９
１％）として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６） １．４０（ｓ， ３Ｈ） 、２．
８５−３．００（ｍ， ３Ｈ）、３．３０（ｄ， １Ｈ
） 、７．０５（ｓ， １Ｈ） 、８．０５（ｓ， １
Ｈ） 。 【００３６】工程Ｉ： ２，３−ジヒドロ−２−Ｎ，
Ｎ−ジメチル−アミノメチル−２−メチルチエノ〔２，
３−ｂ〕チオフエン−１，１−ジオキシドの製造
【化２５】 水素化ナトリウム（油中６０％分散物１．１０ｇ、２５
ｍｍｏｌ） を、窒素雰囲気下において、乾燥、脱ガス
したＤＭＦ（７５ｍｌ）中に懸濁させた。この懸濁物は
攪拌しながら０℃に冷却し、ＤＭＦ中の２−アミノメチ
ル−２，３−ジヒドロ−２−メチルチエノ−〔２，３−
ｂ〕チオフエン−１，１−ジオキシド（２．２ｇ、１０
．１３ｍｍｏｌ） を滴下し、次に沃化メチル（１．２
６ｍｌ、２０ｍｍｏｌ） を滴下した。反応物を室温に
まで暖ため、ＴＬＣで反応の進行を監視した。１時間後
に沃化メチル（０．１２ｍｌ）を追加して反応の完遂を
進めた。２時間後に、ＤＭＦを真空中で除去し、残渣を
エーテルと１０％ＨＣｌとに分配した。水相をもう一度
エーテルで洗浄し、水酸化ナトリウムの水溶液を加えて
アルカリ性（ｐＨ＞１０）とした。この塩基性溶液を酢
酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出し、抽出物を合せ、
飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４ で乾燥した。溶液を
濾過し、真空下て溶剤を除去して、粗生成物（２．０８
ｇ）を得た。これをヘキサン中の酢酸エチルを用いるシ
リカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題の化合物を
油状物（１．５７ｇ、６３％）として得た。 １Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） １．５０
（ｓ， ３Ｈ） 、２．３０（ｓ， ６Ｈ） 、２．６
５（ｄ， １Ｈ） 、２．９５（ｄ， １Ｈ） 、３．
００（ｄ， １Ｈ） 、３．１５（ｄ， １Ｈ） 、７
．０５（ｄ， １Ｈ） 、８．０５（ｄ， １Ｈ） 。 【００３７】工程Ｊ： ４，５−ジヒドロ−５−メチ
ルアミノ−５−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン
−２−スルホンアミド−６，６−ジオキシド塩酸塩の製
造 【化２６】 乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２，３−ジヒドロ−２−ジ
メチルアミノ−メチル−２−メチルチエノ〔２，３−ｂ
〕チオフエン−１，１−ジオキシド（０．９０ｇ、３．
６７ｍｍｏｌ） を、窒素雰囲気下において−７８℃に
冷却した。この溶液を攪拌し、これにｎ−ＢｕＬｉ（ヘ
キサン中、２．５Ｍ溶液１．６２ｍｌ）をシリンジから
滴下した。３０分後に、−７８℃において、反応混合物
中にＳＯ２ （ガス）を数分間凝縮させた。直ちに白色
沈殿が生成した。さらに１０分間、反応物を攪拌し、そ
して室温に暖ため、エーテルで稀釈し、固体を集めた。 固体を水（２５０ｍｌ）中に溶解し、酢酸ナトリウム（
０．７５ｇ、６０．５ｍｍｏｌ） とヒドロキシルアミ
ン−ｏ−スルホン酸（０．９０ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）
とを加えた。反応混合物を、室温において一晩攪拌し
た。酸性溶液を酢酸エチルでもう一回抽出した。濃ＮＨ
４ ＯＨ水で、水相のｐＨを８に調節し、酢酸エチルの
等量で２回抽出した。有機抽出物を合せ、飽和食塩水で
洗浄し、ＭｇＳＯ４ で乾燥した。溶液を濾過し、真空
下において溶剤を除去して、油状物を得た。この油状物
を、メタノール−クロロホルムを用いるシリカゲルのク
ロマトグラフィーにかけて、表題の化合物の遊離塩基を
固体として得た。この固体をメタノール中に溶解し、Ｈ
Ｃｌで処理した。真空下において溶剤を除去し、残渣を
メタノール中に２回取り出し、溶剤を揮発させて過剰の
ＨＣｌを除いた。残った固体をメタノール−エーテルで
こね合せ、固体を集め、真空中で４８時間乾燥して、表
題の化合物を白色の固体（０．６００ｇ、４５％）とし
て得た。融点２４２〜２４５℃。 元素分析 計算値〔Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２ Ｏ４ Ｓ３ ・ＨＣｌ
として〕： Ｃ，３３．２８；
Ｈ，４．７５； Ｎ，７．７６ 実測値：Ｃ，３３
．３１； Ｈ，４．７９； Ｎ，８．０３【００３
８】実施例２ ４，５−ジヒドロ−５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル
−５−メチルチエノ−〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−
スルホンアミド−６，６−ジオキシド塩酸塩工程Ａ：
４，５−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕−チオフエン
−２−Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミドの製造
【化２７】 無水酢酸（８５ｇ、０．８４ｍｏｌ）を７５０ｍｌの酢
酸エチル中で０℃に冷却した。温度を５℃以下に維持し
ながら、硫酸（３５．７ｍｌ、０．６４３ｍｏｌ）を滴
下した。５分後に、２，３−ジヒドロチエノ〔２，３−
ｂ〕チオフエン（６１ｇ、０．４２ｍｏｌ）を加え、反
応物を一晩攪拌した。反応溶液を０℃に冷却し、少量の
エタノール中の酢酸カリウム（４９．４ｇ、０．５０４
ｍｏｌ）を滴下した。１時間後に、真空濾過によってス
ルフィナート塩の懸濁物を集め、捕集ロート中で乾燥し
た。約２リットルの酢酸エチルを０℃に冷却し、塩化オ
キサリル（６５．２ｍｌ、０．３５ｍｏｌ）を加え、次
にＤＭＦ（７３．９ｍｌ、０．１７ｍｏｌ）を滴下した
。窒素を用いて約１０分間、反応物をパージし、上から
スルフィナート塩を加えた。反応物を一晩、攪拌した。 さらに塩化オキサリル（６０ｍｌ）とＤＭＦ（１２ｍｌ
）とを加えて反応を完遂させた。 食塩水５００ｍｌを加えて反応を停止させ、２相を分離
した。有機相を、水（１回）、食塩水（１回）で洗浄し
、約５℃に冷却した。次に、ｔ−ブチルアミン（３００
ｍｌ）を迅速に加えた。２時間後に、濃ＨＣｌで反応物
を酸性にし、酢酸エチル（３×３００ｍｌ）で抽出した
。抽出物を水で３回、食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶液を濾過して乾燥剤を除き、真空
下において溶剤を除去して、表題の化合物を固体（４５
ｇ）として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６） ｄ １．１５（ｓ， ９Ｈ）、３．
１５（ｔ， ２Ｈ）、３．８（ｔ， ２Ｈ）、７．３（
ｓ， １Ｈ）、７．６（ｓ， １Ｈ ｅｘｃｈ．）。 【００３９】工程Ｂ： ４，５−ジヒドロチエノ〔２
，３−ｂ〕−２−Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド−６，
６ジオキシドの製造
【化２８】 ２，３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−１
，１−ジオキシドと同様な方法で表題の化合物を製造し
た。すなわち、全体で５．２リットルの１：１のメタノ
ール水中において、４，５−ジヒドロチエノ〔２，３−
ｂ〕チオフエン−２−Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド（
８５ｇ、０．３０ｍｏｌ）とオクソン〔Ｏｘｏｎｅ（商
標）、５７０ｇ、０．９２ｍｏｌ）とは、表題の化合物
を固体（４５ｇ、４８％）として与えた。 １Ｈ Ｎ
ＭＲ（３００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ−ｄ６） １．２０（
ｓ， ９Ｈ） 、３．３０（ｔ， ２Ｈ） 、３．９５
（ｔ， ２Ｈ） 、７．５５（ｓ， １Ｈ） 、８．２
０（ｓ， １Ｈ） 。 【００４０】工程Ｃ： ４，５−ジヒドロ−５−メチ
ルチエノ−〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−Ｎ−ｔ−ブ
チルスルホンアミド−６，６−ジオキシドの製造
【化２９】 １リットル容の三ッ口フラスコに、機械的攪拌機および
温度計を取り付け、真空下において火炎乾燥し窒素雰囲
気を確立した。４，５−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕
チオフエン−２−Ｎ−ｔ−ブチル−スルホンアミド−６
，６−ジオキシド（９．９９ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）
をフラスコ中に仕込み、そしてＴＨＦ（２９０ｍｌ）を
加えた。この溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチ
ルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）（４．８８ｍｌ、３
２．３ｍｍｏｌ） を加えた。この溶液を−７８℃に冷
却し、シリンジを介してｎ−ＢｕＬｉの溶液（２．５８
Ｍ溶液を２５．０８ｍｌ）を、温度を−６５℃以下に維
持できる速度で加えた。添加時間は全体で１５分であっ
た。暗赤色の溶液は、ＢｕＬｉの添加完了後すぐに沈殿
を生成する。 反応物を−７８℃において４５分間攪拌し、そしてＴＨ
Ｆ（８ｍｌ）中の沃化メチル（２．０ｍｌ）をシリンジ
を介して添加した。反応物を、ゆっくりと４時間かけて
２０℃に加温した。水を加えて反応を停止し、真空下に
おいてＴＨＦを除去した。残渣を酢酸エチルとチオ硫酸
ナトリウムの１０％水溶液とに分配した。有機相を水と
飽和食塩水とで洗浄し、ＭｇＳＯ４ で乾燥した。溶液
を濾過し、真空中で濃縮して油状物を得た。これは放置
しておくと固化（１１．２ｇ）した。この固体をｎ−ブ
チルクロライドの１５０ｍｌから再結晶し、０．５ｍｍ
において１１時間６５℃で乾燥して、表題の化合物を黄
色の結晶として得た（７．４２ｇ、７１％）（融点１４
２〜１４４℃）。 元素分析 計算値〔Ｃ１１Ｈ１７Ｎ２ ＮＳ３ Ｏ４ 〕とし
て： Ｎ，４．３３； Ｃ，４０
．８４； Ｈ，５．２９ 実測値：Ｎ，４．３１；
Ｃ，４１．１４； Ｈ，５．３３【００４１】工
程Ｄ： ４，５−ジヒドロ−５−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノメチル−５−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエ
ン−２−Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド−６，６−ジオ
キシドの製造
【化３０】 ５００ｍｌ容の三っ口フラスコに、磁気攪拌用のバー、
窒素の入口及び出口、およびセラムキャップを取り付け
た。この装置を真空下において火炎乾燥して窒素雰囲気
を確立した。４，５−ジヒドロ−５−メチルチエノ〔２
，３−ｂ〕チオフエン−２−Ｎ−ｔ−ブチルスルホンア
ミド−６，６−ジオキシド（７．２ｇ、０．０２２４ｍ
ｏｌ）をフラスコに移し、次に乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ
）を加えた。ＴＭＥＤＡ（３．３７ｍｌ、０．０２２４
ｍｏｌ）を加え、溶液を攪拌しながら−７８℃に冷却し
た。ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの溶液（２．５８Ｍ溶液
を１７．４ｍｌ）を、シリンジを介してゆっくりと加え
反応温度を−７５℃以下に保持した。添加時間は全体で
５０分であった。暗赤色の溶液を、さらに２５分間攪拌
し、次にＮ，Ｎ−ジメチルメチレンアンモニウム・ヨー
ジド（４．１４ｇ、０．０２２４ｍｏｌ、ジメチルスル
ホンから再結晶）を分割添加した。反応物を−７８℃に
おいて１．５時間攪拌した。この間に、赤色は徐々に消
えた。 反応物を、３０分間で２０℃に暖ため、そして水を加え
た。真空下においてＴＨＦを除去し、残渣を酢酸エチル
と重炭酸ナトリウムとに分配した。有機相を水で洗浄し
、ＭｇＳＯ４ で乾燥した。溶液を濾過し、真空下で濃
縮して、黄色泡体５．２ｇを得た。クロロホルム中２％
のメタノールを用いて、シリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけた。主成分の画分を集めて、表題の化合物を黄
色泡体（３．２ｇ、３７％）として得た。 【００４２】工程Ｅ： ４，５−ジヒドロ−５−Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノメチル−５−メチルチエノ〔２，３
−ｂ〕チオフエン−２−スルホンアミド−６，６−ジオ
キシド塩酸塩の製造
【化３１】 ４，５−ジヒドロ−５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル
−５−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−Ｎ
−ｔ−ブチルスルホンアミド−６，６−ジオキシドをト
リフルオロ酢酸（ＴＨＦ、４０ｍｌ）中に溶解し、Ｎ２
雰囲気下において８０℃に２時間加熱した。反応溶液
を室温に冷却し、真空下においてＴＨＦを除去した。得
られた残渣を水酸化ナトリウムの５％水溶液で中和し、
酢酸エチルで２回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄
してＭｇＳＯ４ で乾燥した。溶液を濾過し、真空下で
濃縮して白色固体３．０ｇを得た。クロロホルム中１０
％のメタノールを用いて、シリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけた。これによって表題の化合物の遊離塩基を
得た。 これをメタノールに溶解し、ＨＣｌで処理した。メタノ
ールおよび過剰のＨＣｌを真空下で除去した。得られた
固体をメタノールで３回処理し、その度毎に真空下で溶
剤を除去した。残った白色固体を０．５ｍｍにおいて６
０℃で１８時間乾燥して表題の化合物（２．７ｇ、８９
％）（融点；２４７〜２４９℃）を得た。 元素分析 計算値〔Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２ Ｏ４ Ｓ３ ・ＨＣｌ
として〕： Ｎ，７．７６； Ｃ
，３３．２８； Ｎ，４．７５ 実測値：Ｎ，７．
７７； Ｃ，３３．３５； Ｎ，４．７０【００４
３】実施例３ ５−ジエチルアミノ−４，５−ジヒドロ−５−メチルチ
エノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−スルホンアミド−
６，６−ジオキシド塩酸塩
工程Ａ： ２−ジエチルアミノメチル−２，３
−ジヒドロ−２−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエ
ン−１，１−ジオキシドの製造
【化３２】 メタノール（４０ｍｌ）中のアセトアルデヒド（３．８
５ｍｌ、６９ｍｍｏｌ） と２−アミノメチル−２，３
−ジヒドロ−２−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエ
ン−１，１−ジオキシド（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）
との溶液を室温において１０分間攪拌した。過剰のＮ
ａＢＨ３ ＣＮを加え、メタノール性ＨＣｌで溶液のｐ
Ｈを４〜５に調節した。数時間後に、反応が完結してい
ることをＴＬＣによって判断した。そして反応混合物を
冷却し、６ＮのＨＣｌで反応を停止した。ガスの発生が
止んだ時に、溶剤を真空下において除去し、残渣をＮＨ
４ ＯＨの１０％水溶液と酢酸エチルとに分配した。有
機相をＭｇＳＯ４ で乾燥し、濾過し、溶剤を真空下に
おいて除去して、表題の化合物を油状物として得た（１
．５ｇ、７９％）。 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６ ） ０．９５（ｔ， ６Ｈ）、１．４
５（ｓ， ３Ｈ） 、２．６０（ｍ， ４Ｈ） 、２．
７５（ｄ， １Ｈ） 、２．９５（ｄ， ２Ｈ） 、３
．２０（ｄ， １Ｈ） 、７．０５（ｄ， １Ｈ） 、
８．０５（ｄ， １Ｈ） 。 【００４４】工程Ｂ： ５−ジエチルアミノメチル−
４，５−ジヒドロ−５−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チ
オフエン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキシド塩
酸塩の製造
【化３３】 表題の化合物を、４，５−ジヒドロ−５−ジメチルアミ
ノメチル−５−メチル−チエノ〔２，３−ｂ〕チオフエ
ン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキシド塩酸塩を
２，３−ジヒドロ−２−ジメチルアミノメチル−２−メ
チルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−１，１−ジオキ
シドから製造したと同様な方法で製造した。すなわち、
２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル−２，３−ジヒドロ
−２−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−１，１
−ジオキシド（１．５ｇ、５．４９ｍｍｏｌ） は、表
題の化合物の遊離塩基を与えた。これを、クロロホルム
−メタノール（９５：５）を用いてシリカゲルのクロマ
トグラフィーにかけた。塩酸塩へ変換して表題の化合物
（１．６５ｇ、８５％）（融点：１７９〜１８２℃）を
得た。 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６ ）
０．９５（ｔ， ６Ｈ）、１．４５（ｓ， ３Ｈ）
、２．６０（ｍ， ４Ｈ） 、２．７５（ｄ， １Ｈ）
、３．００（ｍ， ２Ｈ） 、３．２５（ｄ， １Ｈ
） 、７．５５（ｓ， １Ｈ） 、８．０５（ｂａ，
１Ｈ， ｅｘｃｈ．）。 元素分析 計算値〔Ｃ１２Ｈ２０Ｎ２ Ｏ４ Ｓ３ ・ＨＣｌ
として〕： Ｃ，３７．０５；
Ｈ，５．４４； Ｎ，７．２０ 実測値：Ｃ，３６
．８９； Ｈ，５．５９； Ｎ，６．８６【００４
５】実施例４ ４，５−ジヒドロ−５−メチル−５−ピロリジノメチル
チエノ−〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−スルホンアミ
ド−６，６−ジオキシド塩酸塩
【化３４】 表題の化合物を、４，５−ジヒドロ−５−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノメチル−５−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チ
オフエン−２−Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド−６，６
−ジオキシドおよびそれに続く４，５−ジヒドロ−５−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−５−メチルチエノ〔２
，３−ｂ〕チオフエン−２−スルホンアミド−６，６−
ジオキシド塩酸塩への変換と同様な方法で製造した。す
なわち、４，５−ジヒドロ−５−メチルチエノ〔２，３
−ｂ〕チオフエン−２−Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド
−６，６−ジオキシド（６．７２ｇ、０．０２０８ｍｏ
ｌ）と１−メチレンピロリジニウムクロリド（２．４８
ｇ、０．０２０８ｍｏｌ）〔Ｂｏｈｍｅ，Ｈ．およびＨ
ａｒｔｋｅ， Ｋ． ； Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ． （１９
６０）第９３巻、第１３０５頁に記載の方法に従って製
造した〕とから、４，５−ジヒドロ−５−メチル−５−
ピロリジノメチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２
−Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド−６，６−ジオキシド
を得た。これをＴＦＡ中で還流加熱し、仕上げ処理をし
た後に表題の化合物の遊離塩基を固体として得た（５．
２９ｇ、粗収率７３％）。これの一部分をメタノールか
ら再結晶し、ＨＣｌ塩に変換した（９６５ｍｇ）。融点
、２３４〜２３７℃元素分析 計算値〔Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２ Ｏ４ Ｓ３ ・ＨＣｌ
として〕： Ｃ，３７．２５；
Ｈ，４．９４； Ｎ，７．２４ 実測値：Ｃ，３６
．９１； Ｈ，４．８４； Ｎ，７．１７【００４
６】実施例５ ５−（Ｎ−イソブチルアミノメチル）−４，５−ジヒド
ロ−５−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−
スルホンアミド−６，６−ジオキシド塩酸塩工程Ａ：
５−（Ｎ−ｔ−ブチルスルホニル）−１，１−ジオキ
ソ−２，３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン
−２−カルボン酸の製造 【化３５】 乾燥ＴＨＦ中の４，５−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕
チオフエン−２−Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド−６，
６−ジオキシド（１０ｇ、３２．３ｍｍ）とＴＭＥＤＡ
（４．８７ｍｌ、３２．３ｍｍｏｌ） との溶液を、攪
拌しながらＮ２ 雰囲気下において−７８℃に冷却した
。ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの溶液（２５．０ｍｌ、２
．５Ｍ）を、シリンジを介してゆっくりと添加した。得
られた橙色の懸濁物を３０分間攪拌し、次に反応混合物
中にＣＯ２ （ガス）を吹込んで反応を停止した。反応
物を室温にまで暖ため、６ＮのＨＣｌで稀釈し、酢酸エ
チルで抽出した。有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４ で乾燥し、濾過し、濾液を真空下において濃
縮して、表題の化合物を油状物として得た（８．８ｇ、
７８％）。 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
−ｄ６ ） １．２０（ｓ， ９Ｈ）、２．２５（ｓ，
６Ｈ） 、２．５５（ｍ， １Ｈ） 、２．９５（ｍ
， ２Ｈ） 、３．４０（ｍ， １Ｈ） 、４．３５（
ｍ， １Ｈ） 、７．５５（ｓ， １Ｈ） 、８．１５
（ｓ， １Ｈ， ｅｘｃｈ．）。 【００４７】工程Ｂ： ５−（Ｎ−ｔ−ブチルスルフ
ァモイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−チ
エノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸メチル
エステルの製造
【化３６】 乾燥し脱ガスしたＤＭＦ中の工程Ａからの生成物（７．
７ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながらＮ２
雰囲気下において、室温でカルボニルジイミダゾール
（５．３ｇ、３２．７ｍｍｏｌ） を加えた。１時間後
に、メタノール（１５０ｍｌ）を加え、反応物を３０分
間攪拌した。高真空下において溶剤を除去し、残渣を酢
酸エチル中に取り出した。この溶液を水および飽和食塩
水で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発
乾固して、泡体を得た。この泡体をｎ−ブチルクロライ
ドで処理し、得られた固体を濾過し、風乾して、表題の
化合物を得た（５．７ｇ、７４％）。１Ｈ ＮＭＲ（
３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２０（ｓ， ９
Ｈ） 、３．５３（ｄ， ２Ｈ） 、３．８０（
ｓ， ３Ｈ） 、５．３０（ｔ， １Ｈ） 、
７．６０（ｓ， １Ｈ） 、８．２０（ｓ， １
Ｈ，ｅｘｃｈ．）。 【００４８】工程Ｃ： ５−（Ｎ−ｔ−ブチルスルフ
ァモイル）−１，１−ジオキソ−２−メチル−２，３−
ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−カルボ
ン酸の製造
【化３７】 ＴＨＦ（２００ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（４．
４４ｍｌ、３１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、攪拌しながら
Ｎ２ 雰囲気下において−７８℃に冷却した。ヘキサン
中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１２．３ｍｌ、２．５
８Ｍ）をシリンジを介して添加し、混合物を−７８℃に
おいて１０分間、０℃において１５分間攪拌した。この
混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の工
程Ｂからの生成物（５．３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ） を
滴下した。反応物を３０分間攪拌し、次に沃化メチル（
０．９４ｍｌ、１５．１ｍｍｏｌ） を加えた。反応物
を室温に一晩、暖ため、次に水とＮａＯＨの１０％水溶
液とで１時間で反応を停止した。真空下においてＤＭＦ
を除去し、水を加えた。水溶液を、６ＮのＨＣｌで酸性
にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗
浄し、ＭｇＳＯ４ で乾燥した。溶液を濾過し、濾液か
ら溶剤を除去して、表題の化合物を得た（６．２５ｇ、
粗生成物）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
−ｄ６ ） １．２０（ｓ， ９Ｈ）、１．７０（ｓ，
３Ｈ） 、３．１７（ｄ， １Ｈ） 、３．８０（ｄ
， １Ｈ） 、７．６０（ｓ， １Ｈ） 、８．２０（
ｓ， １Ｈ， ｅｘｃｈ．）。 【００４９】工程Ｄ： ５−（Ｎ−イソブチルカルボ
ニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチルチエノ〔２，３
−ｂ〕チオフエン−２−Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド
−６，６−ジオキシドの製造
【化３８】 表題の化合物を、２，３−ジヒドロ−２−メチルチエノ
〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−カルボキシアミドの製
造と類似の方法で製造した。すなわち、工程Ｃの生成物
（２．６ｇ、６．８ｍｍｏｌ） を、カルボニルジイミ
ダゾール（２．８５ｇ）およびイソブチルアミン（５０
ｍｌ）と反応させ、酢酸エチル−ヘキサン（６：４）を
用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて表題の
化合物（１．５ｇ、６０％）を得た。 １Ｈ ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６ ） ０．８０（ｄ，
６Ｈ）、１．２０（ｓ，９Ｈ） 、１．７５（ｓ，
３Ｈ） 、１．８０（ｍ， １Ｈ） 、２．９５（ｍ，
１Ｈ） 、３．１０（ｄ， １Ｈ） 、３．９０（ｄ
， １Ｈ） 、７．６０（ｓ， １Ｈ） 、８．１８（
ｓ， １Ｈ）、８．２３（ｂｔ， １Ｈ）。 【００５０】工程Ｅ： ５−（Ｎ−イソブチルアミノ
メチル）−４，５−ジヒドロ−５−メチルチエノ〔２，
３−ｂ〕チオフエン−２−スルホンアミド−６，６−ジ
オキシド塩酸塩の製造
【化３９】 ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の５−（Ｎ−イソブチルカルバモ
イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチルチエノ〔２，３
−ｂ〕チオフエン−２−Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド
−６，６−ジオキシド（１．５ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）
を窒素雰囲気下において攪拌した。この溶液に、室温
においてホウ素−ジメチルスルフィド錯体（３．６ｍｌ
、１０Ｍ）を加えた。反応物を一晩、還流させ、氷浴中
で冷却し、１０％のＨＣｌで反応を停止した。この溶液
を３０分間、還流させ、室温に冷却し、ｐＨを７に調節
し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物
を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４ で乾燥し、濾過し、溶
剤を揮発させて、泡体を得た。この泡体をＴＦＡ（４０
ｍｌ）中に溶解し、８０℃に２時間加熱した。反応物を
室温に冷却し、ＴＦＡを真空下で除去した。残渣を１０
％のＨＣｌと酢酸エチルとに分配した。水相をＮＨ４
ＯＨで中和し、酢酸エチルで数回抽出した。有機抽出物
を合せ、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４ で乾燥し、
濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物の遊離塩
基を泡体（９００ｍｇ）として得た。この泡体を先のラ
ンの生成物（１３０ｍｇ）と合せ、クロロホルム−メタ
ノール（９５：５）を用いてシリカゲルのクロマトグラ
フィーにかけた。精製した遊離塩基をメタノール性ＨＣ
ｌ中に取り出し、蒸発乾固し、メタノールで２回処理し
、その度毎に真空下で溶剤を除いた。得られた固体をジ
クロロエタン／メタノールで２回処理し、濾過した。こ
のようにして得られた固体を真空中で一晩、乾燥した。 表題の化合物を白色固体として得た（４５８ｍｇ、２回
のランを合せて３３％）融点＝２３５〜２３７℃。 元素分析 計算値〔Ｃ１２Ｈ２０Ｎ２ Ｏ４ Ｓ３ ・ＨＣｌ
として〕： Ｃ，３７．０５；
Ｈ，５．４５； Ｎ，７．２０ 実測値：Ｃ，３６
．７０； Ｈ，５．３２； Ｎ，７．２２【００５
１】実施例６ ５−（Ｎ−エチルアミノメチル）−４，５−ジヒドロ−
５−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−スル
ホンアミド−６，６−ジオキシド塩酸塩 工程Ａ
： ５−（Ｎ−エチルカルバモイル）−４，５−ジヒ
ドロ−５−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２
−Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド−６，６−ジオキシド
の製造
【化４０】 ２，３−ジヒドロ−２−メチルチエニル〔２，３−ｂ〕
チオフエン−２−カルボキシアミドと同様な方法で表題
の化合物を製造した。すなわち、実施例５の工程Ｃの生
成物を、ＤＭＦ（２００ｍｌ）中でカルボニルジイミダ
ゾール（２．８４ｇ、１７．５ｍｍｏｌ） およびエチ
ルアミン（３０ｍｌ）と反応させ、粗生成物を酢酸エチ
ル−ヘキサン（１：１）を用いてシリカゲルのクロマト
グラフィーにかけて、表題の化合物を泡体（１．０ｇ、
３３％）として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ６ ） １．０５（ｔ， ３Ｈ）、１．
２０（ｓ， ９Ｈ） 、１．７０（ｓ， ３Ｈ） 、３
．０５（ｄ， １Ｈ） 、３．１５（ｍ， １Ｈ） 、
３．９０（ｄ， １Ｈ） 、７．６０（ｓ， １Ｈ）
、８．２０（ｓ， １Ｈ） 、８．２５（ｂｔ， １Ｈ
）。 【００５２】工程Ｂ： ５−（Ｎ−エチルアミノメチ
ル）−４，５−ジヒドロ−５−メチルチエノ〔２，３−
ｂ〕チオフエン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキ
シド塩酸塩の製造
【化４１】 表題の化合物を、５−（Ｎ−イソブチルアミノメチル）
−４，５−ジヒドロ−５−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕
チオフエン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキシド
塩酸塩と同様にして製造した。すなわち、５−（Ｎ−エ
チルカルバモイル）−４，５−ジヒドロ−５−メチルチ
エノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−Ｎ−ｔ−ブチルス
ルホンアミド−６，６−ジオキシド（９７０ｍｇ、２．
４６ｍｍｏｌ）は表題の化合物（６００ｍｇ、６７％）
を与えた。この生成物をジクロロエタンから再結晶し、
高真空下において乾燥して固体（融点＝２２８〜２３０
℃）を得た。 元素分析 計算値〔Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２ Ｏ４ Ｓ３ ・ＨＣｌ
として〕： Ｃ，３３．２８；
Ｈ，４．７５； Ｎ，７．７６ 実測値：Ｃ，３３
．１１； Ｈ，４．６８； Ｎ，７．６７【００５
３】実施例７ ４，５−ジヒドロ−５−メチル−５−イソプロピルアミ
ノメチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−スルホ
ンアミド−６，６−ジオキシド塩酸塩 工程
Ａ： ５−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）−４，
５−ジヒドロ−５−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフ
エン−２−Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド−６，６−ジ
オキシドの製造
【化４２】 温度計、窒素の入口／出口、セラムキャップおよび磁気
攪拌バーを備えた５００ｍｌ容の３っ口丸底フラスコを
火炎乾燥し、これに４，５−ジヒドロ−５−メチルチエ
ノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−Ｎ−ｔ−ブチルスル
ホンアミド−６，６−ジオキシド（５．００ｇ、１５．
４３ｍｍｏｌ） を移した。窒素雰囲気を確立し、この
容器にＴＨＦ（２００ｍｌ）とＴＭＦＤＥ（２．３２ｍ
ｌ、１５．４３ｍｍｏｌ）とを移した。溶液を攪拌しな
がら−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１１．９
ｍｌ、ヘキサン中２．５８Ｍ溶液）をシリンジを介して
ゆっくりと添加した。この添加中（５０分）、温度を−
７５℃以下に保持した。暗赤色の反応物を、さらに２０
分間攪拌し、そしてイソプロピルイソシアネート（１．
５１ｍｌ、１５．４３ｍｍｏｌ） を加えた。この反応
物を−７８℃において４．５時間攪拌し、そして水で反
応を停止した。溶液を室温に暖ため、ＴＨＦを真空下に
おいて除去した。残渣を酢酸エチルと１０％のＨＣｌと
に分配した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物（４．
５ｇ）を得た。これを、ヘキサン中の酢酸エチルを用い
てシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、得られた固
体を６０〜７０℃／０．５ｍｍにおいて３６時間乾燥し
て白色固体（３．２ｇ、５１％）を得た。 元素分析 計算値〔Ｃ１５Ｈ２４Ｎ２ Ｏ５ Ｓ３ として〕
： Ｃ，４４．０９； Ｈ，５．
９２； Ｎ，６．８５ 実測値：Ｃ，４４．２０；
Ｈ，５．８７； Ｎ，６．８１【００５４】工程
Ｂ： ４，５−ジヒドロ−５−メチル−５−イソプロ
ピルアミノメチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２
−スルホンアミド−６，６−ジオキシド塩酸塩の製造
【化４３】 表題の化合物を、５−（Ｎ−イソブチルアミノメチル）
−４，５−ジヒドロ−５−メチル−チエノ〔２，３−ｂ
〕チオフエン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキシ
ド塩酸塩と同様にして製造した。すなわち、５−（Ｎ−
イソプロピルカルバモイル）−４，５−ジヒドロ−５−
メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−Ｎ−ｔ−
ブチルスルホンアミド−６，６−ジオキシド（３．０ｇ
、７．３ｍｍｏｌ） をホウ素−ジメチルスルフィド錯
体（５．０ｍｌ、５０ｍｍｏｌ） で還元し、ＴＦＡで
脱保護し、ＨＣｌ塩に変換して、表題の化合物を白色の
固体（１．３２ｇ、２工程を合せて４８％）を得た。融
点１３２〜１３５℃ 元素分析 計算値〔Ｃ１１Ｈ１８Ｎ２ Ｏ４ Ｓ３ ・ＨＣｌ
・１／２Ｈ２ Ｏとして〕： Ｃ，
３４．４１； Ｈ，５．２５； Ｎ，７．２９
実測値：Ｃ，３４．４２； Ｈ，５．１９； Ｎ，
７．１１【００５５】実施例８ ４，５−ジヒドロ−５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル
−５−ｎ−プロピルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−
２−スルホンアミド−６，６−ジオキシド塩酸塩
工程Ａ： ２，３−
ジヒドロ−２−ｎ−プロピルチエノ〔２，３−ｂ〕チオ
フエン−２−カルボン酸−１，１−ジオキシドの製造
【化４４
】 表題の化合物を、２，３−ジヒドロ−２−メチルチエノ
〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸−１，１−
ジオキシドと実質的に同じ方法で製造した。すなわち、
２，３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２
−カルボン酸−１，１−ジオキシド（１０．５ｇ、０．
０４８ｍｍｏｌ） をＮａＨ（５．７６ｇ、油中６０％
分散物）およびｎ−プロピル・ヨーダイド（１４ｍｌ、
０．０４７ｍｏｌ）と、ＤＭＦ（２００ｍｌ）中で反応
させて、表題の化合物をゴム状物（１１．３ｇ、９０％
）として得た。 【００５６】工程Ｂ： ２，３−ジヒドロ−２−ｎ−
プロピルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−カルボ
キサミド−１，１−ジオキシドの製造 【化
４５】 表題の化合物を、２，３−ジヒドロ−２−メチルチエノ
〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミド−１，
１−ジオキサイドと同じ方法で製造した。すなわち、２
，３−ジヒドロ−２−ｎ−プロピルチエノ〔２，３−ｂ
〕チオフエン−２−カルボン酸−１，１−ジオキシド（
１１．３ｇ、４３．４ｍｍｏｌ） とカルボニルジイミ
ダゾール（１０．５５ｇ、６５．０ｍｍｏｌ） とから
、白色固体（５．４８ｇ、４８％）として表題の化合物
を得た。 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６ ） １．３０（ｍ， ２Ｈ）、１．９０（ｔ，
３Ｈ） 、１．７５（ｍ， １Ｈ） 、２．４５（ｍ，
１Ｈ） 、３．１（ｄ， １Ｈ）、３．８０（ｄ，
１Ｈ） 、７．１０（ｄ， １Ｈ） 、７．６５（ｂｄ
， ２Ｈ）、８．０５（ｓ， １Ｈ） 。 【００５７】工程Ｃ： ２−アミノメチル−２，３−
ジヒドロ−２−ｎ−プロピルチエノ〔２，３−ｂ〕チオ
フエン−１，１−ジオキシドの製造 【
化４６】 表題の化合物を、２−アミノメチル−２，３−ジヒドロ
−２−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−１，１
−ジオキシドと実質的に同じ方法で製造した。すなわち
、２，３−ジヒドロ−２−ｎ−プロピルチエノ〔２，３
−ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミド−１，１−ジオ
キシド（５．４５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ） を、ホウ素
−ジメチルスルフィド錯体（２１ｍｌ、１０Ｍ）と反応
させ、仕上げ処理をして、表題の化合物（４．０ｇ、７
７％）を得た。 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ６ ） ０．９５（ｔ， ３Ｈ）、１．３５（
ｍ， ２Ｈ） 、１．８０（ｍ， １Ｈ） 、２．００
（ｍ， １Ｈ） 、２．８０（ｄ， １Ｈ） 、２．９
５（ｄ， １Ｈ） 、３．１０（ｄ， １Ｈ） 、３．
２３（ｄ， １Ｈ） 、７．０５（ｄ， １Ｈ） 、８
．０５（ｄ， １Ｈ） 。 【００５８】工程Ｄ： ２，３−ジヒドロ−２−Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノメチル−２−ｎ−プロピルチエノ〔
２，３−ｂ〕チオフエン−１，１−ジオキシドの製造
【化４７】 表題の化合物を、２，３−ジヒドロ−２−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノメチル−２−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チ
オフエン−１，１−ジオキシドと実質的に同じ方法で製
造した。すなわち、２−アミノメチル−２，３−ジヒド
ロ−２−ｎ−プロピルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン
−１，１−ジオキシド（４．０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）
をＤＭＦ／ＮａＨ中において沃化メチル（２．５３ｍ
ｌ、４０．７ｍｍｏｌ） でＮ−メチル化して表題の化
合物（２．６２ｇ、６０％）を得た。 １Ｈ ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．８５（ｔ，３Ｈ
）、１．３５（ ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、
１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，６Ｈ）、２．６
５（ｄ，１Ｈ）、２．９５（ｄ，１Ｈ）、３．０５（ｄ
，１Ｈ）、３．１０（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ
）、８．０５（ｄ，１Ｈ）。 【００５９】工程Ｅ： ４，５−ジヒドロ−５−Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノメチル−５−ｎ−プロピルチエノ〔
２，３−ｂ〕チオフエン−２−スルホンアミド−６，６
−ジオキシド塩酸塩の製造
【化４８】 表題の化合物を、４，５−ジヒドロ−５−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノメチル−５−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チ
オフエン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキシド塩
酸塩と同様にして製造した。すなわち、２，３−ジヒド
ロ−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−２−ｎ−プロ
ピルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−１，１−ジオキ
シド（２．５９ｇ、９．４７ｍｍｏｌ） から、表題の
化合物の遊離塩基（２．９ｇ）を得た。この遊離塩基を
塩酸塩に変換し、メタノールでこね、真空中で乾燥して
表題の化合物（２．３ｇ、６２％）を得た。融点＝２４
６〜２４９℃ 元素分析 計算値〔Ｃ１２Ｈ２０Ｎ２ Ｏ４ Ｓ３ ・ＨＣｌ
として〕： Ｃ，３７．０５；
Ｈ，５．４６； Ｎ，７．２０ 実測値：Ｃ，３７
．２０； Ｈ，５．６０； Ｎ，６．９７【００６
０】実施例９ （＋）および（−）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエ
チル）−５−メチル−４，５−ジヒドロチエノ〔２，３
−ｂ〕チオフエン−２−スルホンアミド−６，６−ジオ
キシド塩酸塩
工程Ａ ４，５−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２
−カルボン酸−６，６−ジオキシドの製造
【化４９
】 ４，５−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２
−カルボン酸（８８．３ｇ、０．４７４モル）を、オキ
ソン（Ｏｘｏｎｅ 、登録商標） ７３０ｇ（１．１８
モル）を水３．０Ｌに溶解した液に加え、生じた懸濁液
を蒸気浴上で１時間加熱した。この期間中に固体は溶解
して透明な黄色の溶液となった。反応液は６０℃まで冷
却してから濾過した。濾液は酢酸エチル（全部で６Ｌ）
で４回抽出して抽出液を合わせ、飽和塩水で洗浄した後
、硫酸マグネシウムで乾燥した。液を濾過して真空下で
濃縮して標題化合物を黄色の固体として得た（７０ｇ、
６８％）。ジクロロエタンから再結晶して、オフホワイ
トの固体を得た。 【００６１】工程Ｂ ２，３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−１
，１−ジオキシドの製造
【化５０】 ４，５−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２
−カルボン酸−６，６−ジオキシド（４５ｇ、０．２０
モル）をキノリン５００ｍｌに溶解し、効率のよいコン
デンサーを付けた反応容器中で銅粉（１３．４ｇ、０．
２０モル）を加えた。反応混液はよく攪拌して、窒素雰
囲気下で１８０℃、１．５時間加熱した。暗色の反応液
を室温にまで冷却した後、酢酸エチル（２Ｌ）で希釈し
た。溶液を６Ｎ塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム、飽和
塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
脱色用炭素で処理した。濾過して、溶媒を留去すると標
題化合物が固体として得られた（３３ｇ、９５％）。 【００６２】工程Ｃ ２，３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２
−カルボン酸−１，１−ジオキシドの製造
【化５１
】 ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の２，３−ジヒドロチエノ〔２
，３−ｂ〕チオフエン−１，１−ジオキシド（３５．５
ｇ、０．２０４モル）を窒素雰囲気下で−７８℃まで冷
却した。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（８２．７
ｍｌ、２．４７Ｍ）を１時間かけて滴下して加えた。暗
赤色の溶液をさらに１５分間攪拌し、エーテル２Ｌ中の
ドライアイス（２Ｌ）の上に注いだ。反応液を室温にま
で戻し、生成物を水酸化ナトリウム溶液とエーテルとで
分配した。水層を酢酸エチルで２回洗浄し、濃塩酸で酸
性（ｐＨ１）にした。生じた黄色の懸濁液を酢酸エチル
で抽出し、酢酸エチル溶液を飽和塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で留去して
８：２のカルボン酸の混合物を得た。固体をエーテル中
５％アセトニトリルとともに摩砕して濾過して回収した
。これを全部で４回繰り返して、非所望の副生成物の大
部分を除去した。洗液を合体すると、約１：１のカルボ
ン酸の混合物が得られた（１７．６ｇ、３９％）。これ
はシリカゲルと１０％の酢酸を含むクロロホルムを用い
たカラムクロマトグラフィにより分離することができた
。濾過された生成物は明るい褐色の粉末で、バキューム
オーブンで２０℃一晩真空下で乾燥させて標題化合物（
２１．３ｇ、４７％）を９５％以上の純度で得た。 【００６３】工程Ｄ ２−メチル−２，３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チ
オフエン−２−カルボン酸−１，１−ジオキシドの製造
【化５２】 ナトリウムヒトリド（１２．３ｇ、油中６０％分散物）
をＤＭＦ（２００ｍｌ、カルシウムヒドリドから蒸留）
に懸濁し、窒素雰囲気下で攪拌しながら０℃まで冷却し
た。ヨウ化メチル（１８．５ｍｌ、０．２９モル）を加
え、２００ｍｌのＤＭＦ中の２，３−ジヒドロチエノ〔
２，３−ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸−１，１−ジ
オキシド（２１．３３ｇ、０．０９７８モル）を１．２
５時間かけて滴下して加えた。反応液は０℃でさらに２
．２５時間攪拌し、ついで水１００ｍｌと４０％水酸化
ナトリウム２ｍｌで反応を停止させた。エステルの加水
分解が完了したことがＴＬＣで確認されるまで、塩基性
の溶液は０℃でさらに１時間攪拌した。１０％ＨＣｌを
加えてｐＨを６に調整し、ＤＭＦを真空下で留去した。 残渣は酢酸エチルと水で分配した。水層のｐＨを１０％
ＨＣｌで１に調整し、濁った溶液を酢酸エチルで抽出し
た（５００ｍｌ×３）。酢酸エチル溶液を５００ｍｌに
まで濃縮し、１０％水酸化ナトリウムで抽出した（３０
０ｍｌ×３）。水層を濃ＨＣｌで酸性にし、４００ｍｌ
の酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を飽和塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。溶媒を
真空下で留去して油状物質を得た。この油状物質は固化
した。この固体を冷塩化メチレン５０ｍｌとともに摩砕
して濾過し、真空下（０．５ｍｍ、４０℃）で乾燥して
標題化合物を明色の褐色の粉末として得た。 【００６４】工程Ｅ １，１−ジオキソ−２−メチル−５−スルファモイル−
２，３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２
−カルボン酸
【化５３】 ２−メチル−２，３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チ
オフエン−２−カルボン酸−１，１−ジオキシド（１３
．９ｇ、０．０６０モル）を乾燥ＴＨＦ（４００ｍｌ）
に溶解し、機械的に攪拌しながら窒素雰囲気下で−８７
℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（４７．７ｍｌ、
ヘキサン中２．５Ｍ溶液）をシリンジから滴下した。滴
下速度は内部温度が−７５℃より低く保たれるようにし
た。添加が終に近付く頃（約３０分）までには非常に大
量の沈殿が生じていた。反応混液を−７８℃で１．２５
時間攪拌し、二酸化イオウを反応混液と１５分にわたり
縮合させた。反応液をさらに−７８℃で１５分攪拌して
から室温まで温度を戻した。溶媒を真空下で留去して白
色固体を得、これを希水酸化ナトリウムに溶かし込んだ
。ＨＣｌでｐＨを７に調整し、ヒドロキシルアミン−Ｏ
−スルホン酸（２当量、１３ｇ、０．１１９モル）を加
えた。透明な溶液を一晩攪拌し、分離してきたオイルを
酢酸エチルで抽出した（４００ｍｌ×２回）。有機層を
合し、飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し濾
過した。溶媒を真空下で留去して白色固体を得、ジエチ
ルエーテルと摩砕した。生成物を真空下で乾燥して標題
化合物を白色固体として得た（１４．５ｇ、７８％）。 【００６５】工程Ｆ （−）５Ｒ−（１（Ｓ）−メトキシ−カルボニルフェネ
チルアミノ）カルボニル−５−メチル−４，５−ジヒド
ロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−スルホンアミ
ド−６，６−ジオキシドおよび（＋）５Ｒ−（１（Ｓ）
−メトキシカルボニルフェネチルアミノ）カルボニル−
５−メチル−４，５−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チ
オフエン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキシドの
製造 【化５４】 工程Ｅの生成物（１４．０７ｇ、０．０４５２モル）を
乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ、脱気）に溶解し、攪拌しなが
らＬ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（９．９
５ｇ、０．０４５２モル）、１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ
）（９．５ｇ、０．０４９モル）および１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（６．１１ｇ、０．０４５モル）を
加えた。２時間後、反応を１０％ＨＣｌで停止させ、Ｄ
ＭＦを高真空下で留去した。残渣を１０％ＨＣｌと酢酸
エチルで分配した。酢酸エチル層を飽和重炭酸ナトリウ
ム（２回）と飽和塩水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾
燥させた。濾過した後溶媒を真空下で留去しジアステレ
オマーの混合物である黄色のガムを得た。これらのジア
ステレオマーはシリカゲルカラム（シリカゲル２．５ｋ
ｇ）と酢酸エチル：ヘキサン６：４を用いて分離された
。Ｒｆの高い方の成分は白色の泡状の物質（５．０２ｇ
）として得られ、これを４０℃／０．５ｍｍＨｇで乾燥
した。 融点＝１５０．０−１５０．５℃ ［α］Ｄ２５＝−６４．９（ｃ＝０．５６５、ＣＨ３
ＯＨ） 元素分析Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２ Ｏ７ Ｓ３ に対する計算
値 Ｃ，４５．７５； Ｈ，４．
２６； Ｎ，５．９２ 実測値：Ｃ，４５．８７；
Ｈ，４．２８； Ｎ，５．７９Ｒｆの低いほうの
成分は白色の泡状の物質として得られ、 融点＝７７−７９℃ ［α］Ｄ２５＝＋２１．６（ｃ＝０．４８０、ＣＨ３
ＯＨ） 元素分析Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２ Ｏ７ Ｓ３ に対する計算
値 Ｃ，４５．７５； Ｈ，４．
２６； Ｎ，５．９２ 実測値：Ｃ，４５．９７；
Ｈ，４．２６； Ｎ，５．７２混合画分は合して
再クロマトグラフィを行なった（６．３ｇ）。 【００６６】工程Ｆの別法（＋）−Ｎ−〔α−（Ｓ）−
メトキシカルボニル−α−（４−ヒドロキシフェネチル
）〕−２−メチル−１，１，−ジオキソ−５−スルファ
モイル−２，３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフ
エン−２−カルボキサミドおよび（−）−Ｎ−〔α−（
Ｓ）−メトキシカルボニル−α−（４−ヒドロキシフェ
ネチル）〕−２−メチル−１，１−ジオキソ−５−スル
ファモイル−２，３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チ
オフエン−２−カルボキサミドの製造
【化５５】 ２−メチル−１，１，−ジオキソ−５−スルファモイル
−２，３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−
２−カルボン酸をあらたに脱気した無水ＤＭＦに溶解し
た。この溶液にベンゾトリアゾール−１−イルオキシト
リス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロ
ホスフェート（５．１７ｇ、１１．７ミリモル）を加え
、ついでＬ−チロシンメチルエステル（４．３９ｇ、２
２．４８ミリモル）を加えた。反応混液を１．５時間攪
拌しその後ＤＭＦを真空下で留去した。生じた残渣を６
Ｎ塩酸と酢酸エチルで分配した。水層を分離させ、ｐＨ
を７に調整した。この中性の混合物を酢酸エチルで３回
抽出し、抽出液を合して飽和重炭酸ナトリウム溶液で１
回、ついで塩水で１回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾
燥して濾過した後、溶媒を留去すると泡状物質が６．２
ｇ得られた。この生成物を中圧クロマトグラフィ（ＣＨ
Ｃｌ３ 中３％ＣＨ３ ＯＨ、５０×５００ｍｍカラム
、２３０−４００メッシュシリカゲル）により精製して
、４００ｍｍの（＋）標題化合物を得た。［α］Ｄ ＝
＋３７°（ｃ＝０．７６、ＣＨ３ ＯＨ）、 融点＝１８９−１９０℃ 元素分析Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２ Ｏ８ Ｓ３ に対する計算
値 Ｃ，４４．２５； Ｈ，４．
１２； Ｎ，５．７４ 実測値：Ｃ，４４．０８；
Ｈ，４．０４； Ｎ，５．６４カラムから溶出さ
れた２番目の成分は（−）の標題化合物１．５ｇであっ
た。 ［α］ＤＤ ＝−４９．８６°（ｃ＝０．５５、ＣＨ３
ＯＨ） 融点＝１０７−１１０℃ 元素分析Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２ Ｏ８ Ｓ３ に対する計算
値 Ｃ，４４．２５； Ｈ，４．
１２； Ｎ，５．７４ 実測値：Ｃ，４３．９２；
Ｈ，３．９２； Ｎ，５．６７クロマトグラフィ
から２．０ｇの混合画分が得られた（８０％（＋）異性
体、２０％（−）異性体）。続く工程Ｇ以下に述べられ
る、工程Ｆのフェニルアラニン誘導体を用いる化学的手
段は、工程Ｆの別法のチロシン誘導体にも適用できる。 【００６７】工程Ｇ （−）２（Ｒ）−１，１−ジオキソ−２−メチル−５−
スルファモイル−２，３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ
〕チオフエン−２−カルボン酸の製造 【化
５６】 （−）５Ｒ−（１（Ｓ）−メトキシ−カルボニルフェネ
チルアミノ）カルボニル−５−メチル−４，５−ジヒド
ロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−スルホンアミ
ド−６，６−ジオキシド（５．０２ｇ、１０．３８ミリ
モル）を６ＮＨＣｌ（２５０ｍｌ）に懸濁し、攪拌しな
がら７時間還流した。透明な溶液を室温にまで冷却し、
酢酸エチル（２５０ｍｌ×２回）で抽出した。有機層を
合し、水（１００ｍｌ×５回）と飽和塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。標題化合物が白色固体とし
て得られた（３．０６ｇ、９５％収率）。ジクロロメタ
ン／メタノールから再結晶させて、融点２２９−２３０
℃で［α］Ｄ．２５＝−７４°（ｃ＝１．００、ＣＨ３
ＯＨ）の標題化合物が得られた。 【００６８】工程Ｈ （＋）２（Ｒ）−１，１−ジオキソ−２−メチル−５−
スルファモイル−２，３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ
〕チオフエン−２−カルボン酸の製造 【化
５７】 （＋）５Ｒ−（１（Ｓ）−メトキシカルボニルフェネチ
ルアミノ）カルボニル−５−メチル−４，５−ジヒドロ
チエノ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−スルホンアミド
−６，６−ジオキシド（３．０３ｇ、６．４１ミリモル
）を６ＮＨＣｌ（１５０ｍｌ）に懸濁し、（−）異性体
の場合と同様に加水分解を行なった。標題化合物が白色
固体として得られた（２．１９ｇ）。［α］Ｄ．２５＝
＋７２．９°（ｃ＝０．４８、ＣＨ３ ＯＨ）。 【００６９】工程Ｉ （−）５（Ｒ）−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−
５−メチル−４，５−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チ
オフエン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキシドの
製造
【化５８】 工程Ｇの生成物（１．８２ｇ、５．８６ミリモル）を脱
気したＤＭＦ２００ｍｌに溶解し、過剰のＢＯＰ試薬（
３．１１ｇ、７．０４ミリモル）を加えた。反応混液は
室温で２０分間窒素雰囲気下で攪拌し、ついでカニュー
レを通じて０℃のジメチルアミン飽和クロロホルム溶液
（８００ｍｌ）に加えた。反応混液はさらに３０分間攪
拌し、水（２５ｍｌ）で反応を停止させた。真空下で溶
媒を留去し、残渣を酢酸エチルと水で分配した。有機層
を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して
濃縮した。粗生成物はシリカゲル上クロロホルム中５−
１０％メタノールを用いたクロマトグラフにかけた。標
題化合物が泡状物として得られた（１．３９ｇ）。反応
液中の副生成物は標題化合物の後に溶出し、その １Ｈ
ＮＭＲスペクトルから（−）５−（Ｎ−メチルカルバモ
イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロチエノ〔２，３
−ｂ〕チオフエン−２−スルホンアミド−６，６−ジオ
キシド（２２８ｍｇ）と同定された。 【００７０】工程Ｊ （＋）−５（Ｓ）−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）
−５−メチル−４，５−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕
チオフエン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキシド
の製造
【化５９】 工程Ｈの生成物（２．３１ｇ、７．４２ミリモル）を（
−）異性体の場合と同様にＢＯＰ試薬（３．９４ｇ、８
．９１ミリモル）およびジメチルアミンと反応させた。 クロマトグラフィを行なって、標題化合物を白色泡状物
として得た（１．２５ｇ）。同時に（＋）−５−（Ｎ−
メチルカルバモイル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ
キシ〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−スルホンアミド−
６，６−ジオキシド（３４０ｍｇ）が単離された。 【００７１】工程Ｋ （＋）−５（Ｒ）−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）
−５−メチル−４，５−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕
チオフエン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキシド
塩酸塩の製造
【化６０】 乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の（−）５（Ｒ）−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイル）−５−メチル−４，５−ジヒ
ドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンア
ミド−６，６−ジオキシド（１．３４ｇ、３．９６ミリ
モル）を窒素下で０℃に冷却した。ボラン−ジメチルス
ルフィド複合体（４．０ｍｌ、１０Ｍ）をシリンジを通
じて加え、溶液を攪拌しながら３．５時間還流させた。 反応物を０℃にまで冷却し、１０％ＨＣｌで反応を停止
させた。反応の停止した液を１．５時間還流させた。揮
発物を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと１０％ＨＣ
ｌで分配した。酢酸エチル層は反応副産物を含んでおり
、 １ＨＮＭＲにより既知のサンプルと比較して５−ヒ
ドロキシメチル−５−メチル−４，５−ジヒドロチエノ
〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド−６，
６−ジオキシド（最終的に４８０ｍｇ）と同定された。 水層を水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し
た（３回）。有機層を合し、飽和塩水で洗浄し硫酸マグ
ネシウムで乾燥して濃縮すると標題化合物の遊離塩基型
が泡状物として得られた（６９０ｍｇ、ＨＰＬＣによる
純度９９％）。遊離の塩基はメタノールに溶解し、ＨＣ
ｌガスで処理した。メタノールを蒸発させ（３回）、高
真空下８０℃で乾燥させると標題化合物が白色固体とし
て残った（５４０ｍｇ、融点＝２２０−２２２℃、１４
０℃で縮む）。この固体は吸湿性であった。〔α〕Ｄ
，２５ ＝＋１６．７°（ｃ＝０．８５、ＣＨ３ ＯＨ
）。ＦＡＢマススペクトル ｍ／ｅ＝３２５（ｍ＋１
）。 元素分析Ｃ１０Ｈ１７Ｏ４ Ｓ３ Ｎ２ Ｃｌに対する
計算値 Ｃ，３３．２８；
Ｈ，４．７４； Ｎ，７．７６ 実測値：Ｃ，
３３．３２； Ｈ，４．８０； Ｎ，７．７９【０
０７２】工程Ｌ （−）−５（Ｓ）−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）
−５−メチル−４，５−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕
チオフェン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキシド
塩酸塩の製造
【化６１】 乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の（＋）−５（Ｓ）−（Ｎ
，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−５−メチル−４，５−
ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホ
ンアミド−６，６−ジオキシド（１．２５ｇ、３．６９
ミリモル）を、（−）異性体の場合と同様にボラン−ジ
メチルスルフィド複合体（３．７ｍｌ、１０Ｍ）で処理
した。ＨＣｌ水溶液で反応を停止させ、溶液を１５分だ
け還流させた。前に述べたように操作を行ない、クロロ
ホルム中７％酢酸を用いたシリカゲルクロマトグラフィ
により、標題化合物の有利塩基体が白色固体としてえら
れた（７５０ｍｇ）。この固体のうち７５０ｍｇをとり
、ＨＣｌ塩にかえ、真空下で乾燥させた（７０℃、１４
時間）。融点＝２２６−２２８℃、１４０℃で縮む）。 この固体は吸湿性であった。〔α〕Ｄ ，２５ ＝−１
６．６°（ｃ＝０．８８５、ＣＨ３ＯＨ）。ＦＡＢマス
スペクトル ｍ／ｅ＝３２５（ｍ＋１）。 元素分析Ｃ１０Ｈ１７Ｏ４ Ｓ３ Ｎ２ Ｃｌに対する
計算値 Ｃ，３３．２８；
Ｈ，４．７４； Ｎ，７．７６ 実測値：Ｃ，
３３．４５； Ｈ，４．９８； Ｎ，７．６６実質
的に実施例９工程Ａ−Ｌに記載された方法に従い、アミ
ンＲ２ Ｒ３ ＮＨを工程ＩとＪにおけるジメチルアミ
ンのかわりに用いて、表Ｉに記載されるエナンチオマー
生成物が製造される。 【化６２】 【化６３】 実質的に実施例９工程Ａ−Ｅ、Ｉ、Ｊ、ＫおよびＬに記
載された方法に従い、ほぼ当量の式Ｒ２ Ｒ３ ＮＨの
アミンを工程Ｉにおけるジメチルアミンのかわりに用い
て、表ＩＩに記載されるエナンチオマー生成物が製造さ
れる。 【化６４】 【００７３】実施例１０ ５−（Ｎ−エチル−スピロ−３′−ピロリジン）−４，
５−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−ス
ルホンアミド塩酸塩
工程Ａ２−アリル−ジヒドロチエノ〔２，
３−ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸−１，１−ジオキ
シドの製造
【
化６５】 脱気したＤＭＦ２００ｍｌにナトリウムヒドリド（２．
５７ｇ、油中６０％分散物、０．１７モル）を懸濁し、
窒素下室温で攪拌した。これに２，２−ジヒドロチエノ
〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸（７．８ｇ
、０．０３５モル）およびアリルブロミド（９．３ｍｌ
、０．１０７モル）を加え、生じた混合物を一晩攪拌し
た。反応混液は０℃に冷却し、メタノール−水を加えて
反応を停止させ、これを室温で２時間攪拌した。真空下
でＤＭＦを留去し、酢酸エチルと水酸化ナトリウム水溶
液で分配した。水層をＨＣｌ水溶液でｐＨを酸性にし、
酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合し、塩水で洗浄
し硫酸マグネシウムで乾燥した。標題化合物がオイルと
して得られた（１１．１ｇ）。 【００７４】工程Ｂ Ｎ−エチル−２−アリル−２，３−ジヒドロチエノ〔２
，３−ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド−１，１−
ジオキシドの製造
【化６６】 ２−アリル−２，３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チ
オフェン−２−カルボン酸−１，１−ジオキシド（８ｇ
、０．０３１モル）およびＢＯＰ試薬（１７．８ｇ、０
．０４１モル）を脱気したＤＭＦ（１５０ｍｌ）に溶解
し、窒素下で０℃に冷却した。反応混液を攪拌しながら
、溶液が完全に塩基性になるまでエチルアミンを通気し
た。ＤＭＦを真空下で留去し残渣を酢酸エチルと６ＮＨ
Ｃｌで分配した。水層を合計４回酢酸エチルで抽出し、
合した抽出液を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過して溶媒を留去
すると、標題化合物がオイルとして得られた（７．２ｇ
）。 【００７５】工程Ｃ Ｎ−エチル−２−（ホルミルメチル）−２，３−ジヒド
ロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミ
ド−１，１−ジオキシドの製造
【化６７】 １：１メタノール−クロロホルム（３００ｍｌ）中のＮ
−エチル−２−アリル−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕
チオフェン−２−カルボキサミド−１，１−ジオキシド
（７．２ｇ、０．０２５モル）を、−７８℃まで冷却し
た。反応混液に薄い青色が消えなくなるまでオゾンを吹
き込んだ。反応混液に窒素を１０分間吹き込み（ｓｐａ
ｒｇｅ） 、ジメチルスルフィド（７ｍｌ）を加えた。 溶液を室温まで暖め、溶媒を真空下で留去した。残渣を
水と酢酸エチルで分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を留去
して標題化合物をオイルとして得た（５．３ｇ）。 【００７６】工程Ｄ ２−（Ｎ−エチル−スピロ−３′−ピロリジノン）−２
，３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−１，
１−ジオキシドの製造
【化６８】 クロロホルム中のＮ−エチル−２−（ホルミルメチル）
−２，３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−
２−カルボキサミド−１，１−ジオキシド（５．３ｇ、
０．０１８モル）（部分溶解性）を０℃に冷却し、ボロ
ントリフルオリドエーテル（４．６ｍｌ、０．０３６モ
ル）およびトリエチルシラン（１０ｍｌ、０．０６２モ
ル）を加えた。反応混液を窒素下で５時間攪拌した。水
で反応を停止させ、クロロホルムを留去した。残渣を酢
酸エチル（１００ｍｌ、３回）で抽出し、有機層を合し
て希ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム、飽和塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させ、
標題化合物をオイルとして得た（４．３ｇ）。 【００７７】工程Ｅ ２−（Ｎ−エチル−スピロ−３′−ピロリジン）−２，
３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−１，１
−ジオキシドの製造
【化６９】 ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の２−（Ｎ−エチル−スピロ−
３′−ピロリジノン）−２，３−ジヒドロチエノ〔２，
３−ｂ〕チオフェン−１，１−ジオキシド（４．３ｇ、
０．１５８モル）を窒素下で攪拌し、ボランジメチルス
ルフィド複合体（１５．８ｍｌ、１０Ｍ、０．１５８モ
ル）を室温で加えた。生じた透明な溶液を、窒素下で加
温して４８時間還流させた。反応液は室温まで冷却した
のち揮発性物を真空下で留去した。残渣を酢酸エチルと
３ＮＨＣｌで分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出し
てからｐＨを９．５に調節した。やや塩基性の溶液を酢
酸エチルで２回抽出し、有機層を合して飽和塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過して真空下で濃
縮すると標題化合物が結晶固体として得られた（３．１
ｇ）。 【００７８】工程Ｆ ５−（Ｎ−エチル−スピロ−３′−ピロリジン）−４，
５−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−ス
ルホンアミド−６，６−ジオキシド塩酸塩の製造
【化７０】 ２−（Ｎ−エチル−スピロ−３′−ピロリジン）−２，
３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−１，１
−ジオキシド（３．０ｇ、０．０１１６モル）を乾燥Ｔ
ＨＦに溶解し、窒素下で−７８℃まで冷却した。ヘキサ
ン中のｎ−ブチルリチウム（５．６ｍｌ、２．５Ｍ）を
シリンジから滴下して加えると、滴下の終点近くには反
応液は暗赤褐色になった。−７８℃で４０分後に、二酸
化イオウを反応混合物と１０分間縮合させると、スルフ
ィネートが生成すると同時に析出した。反応混液を室温
まで戻し、揮発性成分を真空下で除いた。残渣を酢酸ナ
トリウム（３．４４ｇ、０．０４２モル）とヒドロキシ
ルアミン−Ｏ−スルホン酸（４．７ｇ、０．０４２モル
）を含む水溶液に溶解し、室温で一晩攪拌した。水相を
低いｐＨ（＜１）で酢酸エチルで抽出し、ついで微アル
カリ性（ｐＨ８）にし、再度酢酸エチルで３回抽出した
。有機性の抽出液を合し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過して濃縮すると標題化合物の遊離塩
基が泡状物として得られた（１．４ｇ）。遊離塩基をメ
タノールに溶解しＨＣｌで処理した。メタノールを留去
して得られた固体を真空下で乾燥し、標題化合物を得た
。融点＝１６７℃（泡） 元素分析Ｃ１４Ｈ１６Ｏ４ Ｓ３ Ｎ２ ・ＨＣｌ・１
／２Ｈ２ Ｏに対する計算値
Ｃ，３４．５９； Ｈ，４．７４； Ｎ，７．３４
分析値：Ｃ，３４．３８； Ｈ，４．９６；
Ｎ，７．４０工程Ｂにおけるエチルアミンのかわり
に式Ｒ３ Ｈ２ Ｎで表わされるアミンをもちいる以外
は実施例１０工程Ａ〜Ｆに述べたのと本質的に同様な方
法を用いて、表ＩＩＩ のスピロ化合物が製造される。 【化７１】 【００７９】実施例１１ ２−メチル−Ｎ−（４−モルホリノエチル）−６，６−
ジオキソ−５−スルファモイル−２，３−ジヒドロチエ
ノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド塩酸
塩
【化７２】 標題化合物は実施例９、工程Ｆの別法のＮ−〔α−（Ｓ
）−メトキシカルボニル−α−（４−ヒドロキシフェネ
チル）〕−２−メチル−１，１−ジオキソ−５−スルフ
ァモイル−２，３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオ
フェン−２−カルボキサミドと同じ方法で製造された。 ２−メチル−１，１−ジオキソ−５−スルファモイル−
２，３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２
−カルボン酸（０．８０ｇ、２．５７ミリモル）を４−
モルホリノエチルアミン（１．６ｇ、１２．６５ミリモ
ル）と反応させて標題化合物の遊離塩基を得た（０．５
６ｇ）。遊離塩基はエタノール塩酸で処理することによ
り塩酸塩になり、真空下で乾燥すると０．６ｇの標題化
合物が得られた（収率５１％）。融点＝１５１−１５３
℃ 元素分析Ｃ１４Ｈ２１Ｏ６ Ｓ３ Ｎ３ ・ＨＣｌに対
する計算値 Ｃ，３６．５６；
Ｈ，４．８２； Ｎ，９．１３ 分析値：
Ｃ，３６．７９； Ｈ，４．８５； Ｎ，９．０８
【００８０】実施例１２ （４−モルホリノエチル）−２−メチル−６，６−ジオ
キソ−５−スルファモイル−２，３−ジヒドロチエノ〔
２，３−ｂ〕チオフェン−２−カルボキシレート塩酸塩
【化７３】 標題化合物は実施例９、工程Ｆの別法のＮ−〔α−（Ｓ
）−メトキシカルボニル−α−（４−ヒドロキシフェネ
チル）〕−２−メチル−１，１−ジオキソ−５−スルフ
ァモイル−２，３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオ
フェン−２−カルボキサミドと同じ方法で製造された。 ２−メチル−１，１−ジオキソ−５−スルファモイル−
２，３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２
−カルボン酸（１．０ｇ、３．２ミリモル）を４−モル
ホリノエチルアミン（４．１９ｇ、３２ミリモル）と反
応させて標題化合物の遊離塩基を得た（０．８００ｇ）
。遊離塩基はクロロホルムと５％メタノールでクロマト
グラフを行なうことにより０．３５ｇが得られた。 これをメタノール性ＨＣｌで処理すると塩酸塩になり、
真空下で乾燥すると０．３７５ｇの標題化合物が得られ
た（収率２５％）。融点＝１１０−１１３℃元素分析Ｃ
１４Ｈ２０Ｏ７ Ｓ３ Ｎ２ ・ＨＣｌに対する計算値
Ｃ，３６．４７； Ｈ，４
．６０； Ｎ，６．０８ 分析値：Ｃ，３６．
２３； Ｈ，４．７０； Ｎ，６．１１【００８１
】実施例１３ （ジメチルアミノエチル）−２−メチル−６，６−ジオ
キソ−５−スルファモイル−２，３−ジヒドロチエノ〔
２，３−ｂ〕チオフェン−２−カルボキシレート塩酸塩
【化７４】 標題化合物の調製は、２−メチル−１，１−ジオキソ−
５−スルファモイル−２，３−ジヒドロチエノ〔２，３
−ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸（１．０ｇ、３．２
ミリモル）を塩化チオニル（５ｍｌ）とＴＨＦ（１０ｍ
ｌ）に懸濁して行なった。溶液を５時間還流させ、その
後揮発性物質を真空下で除去した。残渣を乾燥ＴＨＦに
溶解し、室温でジメチルアミノエタノールの溶液に加え
１５分間攪拌した後溶媒を留去し、残渣を水と酢酸エチ
ルで分配した。水層をとってさらに１回抽出した。抽出
液を合し、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して溶媒を留去
すると６００ｍｇの生成物が残った。遊離塩基はクロロ
ホルムと５％メタノールでクロマトグラフを行なうこと
により泡状物が得られた。これをメタノール性ＨＣｌで
処理すると塩酸塩になり、真空下で乾燥すると０．３５
０ｇの標題化合物が得られた（収率２６％）。融点＝１
９０−１９４℃ 元素分析Ｃ１２Ｈ１８Ｏ６ Ｓ３ Ｎ２ ・ＨＣｌに対
する計算値 Ｃ，３４．４０；
Ｈ，４．５６； Ｎ，６．６９ 分析値
Ｃ，３４．６６； Ｈ，４．５２； Ｎ，６．３
８【００８２】実施例１４ （Ｒ）−（−）−２−メチル−（Ｎ−４−イミダゾリル
−２−エチル）−６，６−ジオキソ−５−スルファモイ
ル−２，３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン
−２−カルボキサミド塩酸塩
【化７５】 標題化合物は、実施例１１に概説した２−メチル−Ｎ−
（４−モルホリノ−２−エチル）−６，６−ジオキソ−
５−スルファモイル−２，３−ジヒドロチエノ〔２，３
−ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩合成の一
般的方法にしたがってヒスチジンから合成された。標題
化合物は１１０℃で融解し、〔α〕Ｄ，２０＝−７８°
（ｃ＝０．８６、ＣＨ３ＯＨ） 【００８３】実施例１５ 点眼剤処方 ４，５−ジヒドロ−５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル
−５−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−ス
ルホンアミド−６，６−ジオキシド
１ｍｇ
１５ｍｇ 一塩基性リン酸ナトリウム
９．３８ｍｇ ６．１
０ｍｇ 二塩基性リン酸ナトリウム
２８．４８ｍｇ １６．８０ｍｇ 塩
化ベンザルコニウム
０．１０ｍｇ ０．１０ｍｇ 注射用
水で 最終的
に１．０ｍｌに １．０ｍｌに新規化合物、
リン酸緩衝塩、塩化ベンザルコニウムを水に加えて溶解
する。組成物のｐＨは６．８に調整し、規定容量まで希
釈する。組成物はイオン化照射により無菌化する。 【００８４】実施例１６ 眼科用軟膏の処方 ５−ジエチルアミノ−４，５−ジヒドロ−５−メチルチ
エノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド−
６，６−ジオキシド塩酸塩 ５ｍｇワセリン
１ｍｇ 化合物及びワセリンを無菌的に合わせる。 【００８５】実施例１７ 眼科用装着物の処方 ４，５−ジヒドロ−５−メチル−５−ピロリジノメチル
チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド
−６，６−ジオキシ塩酸塩 １ｍｇヒドロキ
シプロピルセルロース
最終的に１２ｍｇに眼科用装着物は、上記の
組成の粉体混合物をＣａｒｖｅｒ Ｐｒｅｓｓ上で圧力
１２．０００ポンド（ゲージ）、１４８．８℃（３００
゜Ｆ）で１〜４分間圧縮して調製した圧縮形成フィルム
から製造される。フィルムは、プラーテン中に冷水を循
環させて圧力をかけたまま冷却する。眼科用装着物はフ
ィルムから棒状のパンチを用いて切り出す。 各装着物はバイヤルにいれ、湿度キャビネット中（相対
湿度８８％、３０℃）で２から４日保存する。湿度キャ
ビネットからとりだしてバイヤルに蓋をする。水和物の
入ったバイヤルは１２１．１℃（２５０°Ｆ）で０．５
時間オートクレーブする。
Claims (10)
- 【請求項１】 （Ｒ） 又は（Ｓ） 対掌体又はそれ
らの混合物としての構造式 【化１】 の化合物又はそれらの眼科学的に許容し得る塩、〔式中
、 ｎは０、１又は２であり； Ｒ１ は １） 水素 ２） Ｃ１−６ アルキル、又は ３） Ｃ２−６ アルケニルであり； Ａは−ＣＨ２ −又は−ＣＯ−であり；Ｂは−ＯＲ６
又は−ＮＲ２ Ｒ３ ｛Ｒ２ は水素又はＣ１−６ アルキルであり；Ｒ３
は水素又はＲ６ であり； Ｒ６ は １） Ｃ１−６ アルキル、２） Ｃ２−６
アルケニル、 ３） Ｃ２−６ アルキニル、 ４） Ｃ１−６ アルコキシ−Ｃ１−６ アルキル又は
５） Ｃ１−６ アルキルチオ−Ｃ１−６ アルキル又
は６） Ｒ４ Ｒ５ Ｎ−Ｃ２−６ アルキル（Ｒ４
及びＲ５ は独立的に水素又はＣ１−６ アルキルであ
るか又は一緒に結合してそれらが結合している窒素と共
に５〜７員のヘテロ環を表わす、このときＯ、Ｓ及びＮ
から選択される１個までの別のヘテロ原子を含む。）で
ある。｝であり；又は Ｒ２ 及びＲ３ は一緒に結合してそれらが結合してい
る窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１個ま
での別のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロ環を表わす
；及び Ｒ１ 及びＲ２ は一緒に結合して５〜７員のスピロヘ
テロ環を表わす。〕。 - 【請求項２】 ｎが２である請求項１の化合物。
- 【請求項３】 −Ａ−Ｂが−ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３である
請求項２の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ１が−ＣＨ３ 、−Ｃ２ Ｈ５ 又
は−Ｃ３ Ｈ７ である請求項３の化合物。 - 【請求項５】 請求項４の下記化合物又は眼科学的に
許容され得るその塩：４，５−ジヒドロ−５−Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノメチル−５−メチルチエノ〔２，３−ｂ
〕チオフェン−２−スルホンアミド−６，６−ジオキサ
イド； ５−ジエチルアミノ−４，５−ジヒドロ−５−メチルチ
エノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド−
６，６−ジオキサイド； ４，５−ジヒドロ−５−メチル−５−ピロリジノ−メチ
ルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミ
ド−６，６−ジオキサイド； ５−（Ｎ−イソブチルアミノメチル）−４，５−ジヒド
ロ−５−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−
スルホンアミド−６，６−ジオキサイド；５−（Ｎ−エ
チルアミノメチル）−４，５−ジヒドロ−５−メチルチ
エノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド−
６，６−ジオキサイド； ４，５−ジヒドロ−５−エトキシエチルアミノメチル−
５−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スル
ホンアミド−６，６−ジオキサイド； ４，５−ジヒドロ−５−メチル−５−イソプロピルアミ
ノ−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スル
ホンアミド−６，６−ジオキサイド； ４，５−ジヒドロ−５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル
−５−ｎ−プロピルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−
２−スルホンアミド−６，６−ジオキサイド；又は （Ｒ）−（−）−２−メチル−Ｎ−（４−イミダゾリル
−２−エチル）−６，６−ジオキソ−５−スルファモイ
ル−２，３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン
−２−カルボキサミド。 - 【請求項６】 請求項５の化合物のＲ−対掌体。
- 【請求項７】 眼科学的担体及び請求項１の化合物の
抗高眼圧及び抗緑内障有効量を含む高眼圧及び緑内障を
治療するための眼科学的製剤。 - 【請求項８】 高眼圧及び緑内障を治療する方法にお
いて、そのような治療を必要としている患者へ請求項１
の化合物の抗高眼圧及び抗緑内障有効量を眼に局所的に
投与することを特徴とする方法。 - 【請求項９】 構造式 【化２】 の化合物の製造方法において、下記工程：ａ）式 【化３】 の化合物をトリエチルシラン及び強有機酸で処理するこ
とによって還元して構造 【化４】 の化合物を製造すること； ｂ）化合物ＩＶをアルカリ金属水酸化物の水溶液で処理
することによってケン化して構造 【化５】 の化合物を得ること；及び ｃ）ＩＶ−３を銅微粉／キノリンで約１８５℃で処理す
ることによって脱カルボキシル化すること、を特徴とす
る方法。 - 【請求項１０】 構造式 【化６】 の化合物。
Applications Claiming Priority (4)
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|---|---|---|---|
| US59683190A | 1990-10-12 | 1990-10-12 | |
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| US07/742,988 US5216020A (en) | 1990-10-12 | 1991-08-09 | Substituted 4,5-dihydrothieno(2,3-b)thiophene-2-sulfonamides and 6,6-dioxides thereof |
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