JPH0425934B2 - - Google Patents

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JPH0425934B2
JPH0425934B2 JP59071939A JP7193984A JPH0425934B2 JP H0425934 B2 JPH0425934 B2 JP H0425934B2 JP 59071939 A JP59071939 A JP 59071939A JP 7193984 A JP7193984 A JP 7193984A JP H0425934 B2 JPH0425934 B2 JP H0425934B2
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galactose
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JP59071939A
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JPS59205328A (ja
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Hiruman Yurugen
Range Rotaaru
Tsuinmaaman Ingufuriito
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Publication date
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Publication of JPS59205328A publication Critical patent/JPS59205328A/ja
Publication of JPH0425934B2 publication Critical patent/JPH0425934B2/ja
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasonic imaging preparations
    • A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasonic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
    • A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B90/00—Instruments, implements or accessories specially adapted for surgery or diagnosis and not covered by any of the groups A61B1/00 - A61B50/00, e.g. for luxation treatment or for protecting wound edges
    • A61B90/39—Markers, e.g. radio-opaque or breast lesions markers
    • A61B2090/3925—Markers, e.g. radio-opaque or breast lesions markers ultrasonic

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  • Veterinary Medicine (AREA)
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  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Acoustics & Sound (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Ultrasonic Waves (AREA)
  • Fire-Detection Mechanisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、微粒子及び気泡を含有する超音波診
断用造影剤及びその製法に関する。
器官の超音波による検査（ソノグラフイ）は数
年前から確実に導入されかつ実用化された診断法
である。ＭHz範囲の超音波（2MHz以上、波長１
〜0.2mm）は種々の組織の界面で反射する。それ
によつて発生したエコーは補強され、可視化され
る。この方法による心臓の検査が特に重要であ
り、エコーカルジオグラフイと呼ばれている〔J.
I.Haft及びその共著、“Clinical
echocardiography”、Futura、Mount Kisco、
New York（1978年）；E.Ko¨hler著、“Klinische
Echokardiographie”、Enke、Stuttgart（1979
年）；G.Stefan及びその他共著、
“Echokardiographie”、Thieme、Stuttgart−
New York（1981年）；G.Biamino、L.Lange共
著、“Echokardiographie”、Hoechst AG（1983
年）〕。
周囲に対して密度差が生じる場合に体液（血液
も）は超音波図を形成するので、血液及びその流
れを超音波検査用に可視化する可能性について研
究がなされ、これは非常に微細な気泡の添加によ
り可能でもある。
文献から気泡を製造しかつ安定化するための数
種の方法が公知である。例えば、気泡は、血液流
中に注入する前に塩溶液、染料溶液のような溶液
又は予め採つた血液を激しく振盪又は撹拌するこ
とにより形成する。それにより超音波造影は達成
されるが、この方法は重大な欠点を伴ない、それ
は再現性の不良、気泡の強く変動する大きさ及び
可視性の大型気泡分が原因となる塞栓形成の危険
性である。これらの欠点は、例えば米国特許第
3640271号明細書により再現可能な大きさの気泡
を濾過により又は直流の電極装置の適用下に発生
させる他の製法により部分的に除かれる。再現可
能な大きさの気泡を製造し得るという可能性にお
ける利点と共に著しい工業的な経費が欠点として
存在する。
米国特許第4276885号明細書には、一緒にする
前に保護用ゼラチン膜で被覆した一定の大きさの
気泡の製造が記載されている。最終気泡の貯蔵は
凍結状態でのみ、例えば冷蔵庫温度で貯蔵するこ
とにより行なうことができ、その場合使用するに
当つては再び体温に戻さなければならない。
米国特許第4265251号明細書には、圧力下にガ
スが充填されていてよいサツカリド製の硬質被覆
を有する気泡の製造及び使用が記載されている。
それが常圧下に存在する場合には、超音波造影剤
として使用することができる。高い内圧で適用す
る場合には血圧測定に有用である。この際に硬質
の気泡の貯蔵には問題はないが、製造する際の工
業的なロスは重大なコスト要因である。
技術水準で使われる造影剤の危険性は２つの要
因により惹起される：固体粒子並びに気泡の大き
さ及び数。
従来記載された技術水準は常に求められる性質
の数個だけを有する超音波造影剤の製造を可能に
する： (1) 塞栓形成危険性の排除 気泡（大きさ及び数） 固体粒子（大きさ及び数） (2) 再現性 (3) 十分に長時間の安定性 (4) 例えば左心の超音波造影を得るために肺通過
性 (5) 毛細血管通過性 (6) 製剤の無菌性及び発熱物質の不含 (7) 代替し得る経費で簡単な製造性 (8) 問題のない貯蔵 ヨーロツパ特許出願公開第52575号明細書に、
必要な性質を有する気泡の製造が記載されてい
る。その製造に当り、例えばガラクトースのよう
な固体の結晶性物質の微粒子をキヤリア液体中に
懸濁させ、その際に粒子面に吸着されているか、
粒子間の間隙又は結晶間の間隙中に封入されてい
るガスが気泡を形成する。このように生成した気
泡と微粒子の懸濁液を10分間以内に注入する。該
ヨーロツパ特許出願公開第52575号明細書には、
記載した方法により製造した懸濁液は末梢静脈中
に注入後に右心でもかつまた肺の通過後に左心で
も出現しかつ該部位で血液及びその流れを超音波
検査で可視化するのに好適であると記載されてい
るが、追試に耐えるものではなかつた。このヨー
ロツパ特許出願公開第52575号明細書に記載され
た方法により製造されかつ末梢静脈に注入された
造影剤は左心で超音波エコーを発生しないことが
確認された。
本発明の課題は、静脈内投与後に血液及びその
流れ挙動を右心側ばかりでなく、肺の毛細血管床
（Kapillarbett）の通過後左心側で超音波に対し
て可視化することのできる超音波診断用造影剤を
開示することであつた。
本発明により、非界面活性の固体物質の微粒子
と組合されていてもよい固体界面活性物質の微粒
子を液状キヤリア中に含有して成る微粒子及び気
泡を含有する超音波診断用造影剤が得られる。特
許請求の範囲第１項に記載された造影剤の他の有
利な実施態様及び改良は特許請求の範囲第２項〜
第１４項に記載されている。本発明による新規造
影剤はそのような造影剤に対して所望されかつ既
に記載したすべての性質を有している。
固体の界面活性物質の微粒子を場合により非界
面活性の固体物質の微粒子と組合せて液状キヤリ
ア中に懸濁させることにより、末梢静脈中に注入
後に動脈の左心側の血液からも再現可能な超音波
撮影を可能にする超音波造影剤が得られることが
認められ驚異的であつた。本発明による超音波造
影剤は静脈内投与後に左心側に到達可能であるの
で、大動脈から血液が供給される他の器官、例え
ば心筋、肝臓、脾臓、腎臓等の静脈投与による超
音波造影も可能である。本発明による超音波造影
剤は右心造影にかつ超音波造影剤としてすべての
他の用途にも好適であることが明らかである。
微粒子を製造するための界面活性物質として
は、その使用量で生理的に相容性である、即ち低
い毒性を有し及び／又は生物学的に分解可能であ
りかつその融点が室温より高いすべての物質が好
適である。特に、、レシチン、レシチンフラクシ
ヨン及びその変換生成物、ポリオキシエチレン脂
肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコー
ルエーテル、ポリオキシエチル化ソルビタン脂肪
酸エステル、グリセリン−ポリエチレングリコー
ルオキシステアレート、グリセリンポリエチレン
グリコールリジンオレエート、エトキシル化大豆
ステリン、エトキシル化ヒマシ油及びその水素化
誘導体、コレステリン、ポリオキシエチレン脂肪
酸ステアレート及び分子量6800〜8975、13300及
び16250のポリオキシエチレンポリオキシプロピ
レン重合体、サツカロースエステル、例えば糖エ
ステル、例えばサツカロースパルミテート及びサ
ツカロースモノラウレート、又はサツカロースグ
リセリド並びにキシログリセリド、飽和又は不飽
和のC4〜C20−脂肪アルコール、飽和又は不飽和
のC4〜C20−脂肪酸もしくはその金属塩、モノ−、
ジ−及びトリグリセリド、ソルビタン脂肪酸エス
テル、サツカロースの脂肪酸エステル又は脂肪酸
エステル、例えばブチルステアレート、アスコル
ビルパルミテートが好適であり、その際にステア
リン酸カルシウム、ラウリン酸、ステアリン酸及
びパルミチン酸のサツカロースエステル並びにア
スコルビルパルミテートが優れている。
界面活性物質は濃度0.01〜５重量％、殊に0.04
〜0.5重量％で使用する。
所望の場合に、界面活性物質の微粒子を生理的
に相容な結晶固体の微粒子と組合せることができ
る。そのために有機及び無機物質、例えば塩化ナ
トリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム
又は酒石酸ナトリウムのような塩、グルコース、
フルクトース又はガラクトースのようなモノサツ
カリド、サツカロース、ラクトース又はマルトー
スのようなジサツカリド、アラビノース、キシロ
ース又はリボースのようなペントースもしくはα
−，β−又はγ−シクロデキストリンのようなシ
クロデキストリンを使用し、その際にガラクトー
ス、ラクトース及びα−シクロデキストリンが優
れている。これは本発明による造影剤中に濃度５
〜50重量％、殊に９〜40重量％で含有されてい
る。
微粒子を製造するためにそのための物質を滅菌
条件下に再結晶させる。次いで、滅菌条件下に例
えばエアジエツトミル中で所望の粒径が達成され
るまで粉砕する。粒径＜１〜50μｍ、殊に１〜
10μｍが得られる。粒径は好適な測定機中で測定
する。生成した微粒子は粉砕した界面活性物質単
独から成るか又は界面活性物質の微粒子と非界面
活性の固体物質との混合物より成る。後者の場
合、固体の界面活性物質と非界面活性の固体物質
との重量比は0.01〜５：100である。
粉砕法により達成された微粒子の大きさも本発
明による造影剤中に含まれる気泡の大きさも毛細
血管系及び肺毛細血管床の安全な通過を確実にし
かつ塞栓の発生を排除する。
造影に必要な気泡の一部は懸濁させた微粒子に
より搬送され、微粒子の表面に吸着され、微粒子
間の間隙中に又は結晶間の間隙中に封入される。
微粒子により搬送される気泡の形のガス容量は
微粒子１ｇ当り0.02〜0.6mlである。
キヤリア液体は搬送作用と共に、微粒子と気泡
とより成る懸濁液を安定化する、例えば微粒子の
沈積及び気泡の合体を回避しもしくは微粒子の溶
解過程を遅らせるという課題を有する。
液状キヤリアとしては、水、生理食塩溶液及び
緩衝溶液のような無機塩１種又は数種の水溶液、
ガラクトース、グルコース又はラクトースのよう
なモノ−又はジサツカリドの水溶液、生理的に相
容性である場合にエタノール、プロパノール、イ
ソプロピルアルコール、ポリエチレングリコー
ル、エチレングリコール、グリセリン、プロピレ
ングリコール、プロピレングリコールメチルエス
テルのような１価又は多価アルコールもしくはそ
の水溶液が該当する。水、生理食塩溶液のような
生理電解溶液、ガラクトース及びラクトースのよ
うな水溶液が優れている。溶液を使用する場合、
溶解させた物質の濃度は0.1〜30重量％、殊に0.5
〜25重量％であり、特に0.9％−食塩水溶液又は
20％−ガラクトース水溶液を使用する。
本発明は、非界面活性の固体の微粒子と組合さ
れていてもよい固体界面活性物質の微粒子を液状
キヤリア中に含有して成る微粒子及び気泡を含有
する超音波診断用造影剤を製造する方法にも関
し、これは生理的に相容性の非界面活性の固体の
微粒子と組合されていてもよい生理的に相容性の
固体界面活性物質の微粒子を生理的に相容性のキ
ヤリア液体と一緒にしかつ均質な懸濁液が形成す
るまで振盪することを特徴とする。
使用することのできる超音波造影剤の製造に当
り、滅菌したキヤリア液体を、場合により滅菌し
た非界面活性物質と組合せた微粒子の形で存在す
る滅菌した固体の界面活性物質に加えかつ均質な
懸濁液が形成されるまでこの混合物を振盪する。
このためには約５〜10秒間必要である。生成した
懸濁液をその製造直後に、但し遅くてもその５分
後までに塊状（Bolus）として末梢静脈又は既に
存在するカテーテル（Katheder）中に注入し、
その際体重１Kg当り0.01〜１mlを投与する。
有利性の点で、キヤリア液体(A)及び場合により
非界面活性固体物質の微粒子と組合せた界面活性
物質の微粒子(B)のような本発明による製剤を製造
するのに必要な成分を検査に必要な量で２つの
別々の容器中に滅菌貯蔵する。両方の容器は、注
射器による採取及び添加を滅菌条件下に可能にす
る密閉部を有する（バイアル）。容器Ｂの大きさ
は、容器Ａの内容物を注射器によりＢに移すこと
ができかつ合した成分を振盪することができるも
のでなければならない。それ故、本発明は、 (a) 容積５〜10mlで、内容物の採取を滅菌条件下
に可能にする密閉部を備えた液状キヤリア４ml
が装填されている容器及び (b) 容積５〜10mlで、内容物の採取及び物質混合
物の添加を滅菌条件下に可能にする密閉部を備
え、平均粒径＜１〜10μｍを有する存在してよ
い非界面活性の固体物質の微粒子と一緒に固体
界面活性物質の微粒子で装填されている第二容
器より構成され、その際に界面活性物質と存在
してもよい非界面活性の固体物質の重量割合は
0.01〜５：100でありかつ微粒子は５〜50重量
％の量で含有され、かつ前記の(a)記載の容器の
内容物を注射器を用いて前記の(b)記載の容器に
移しかつ引続いて合した両成分を振盪すること
により両方の容器の内容物を混合するように構
成されている微粒子及び気泡を含有する超音波
診断用造影剤を製造するためのキツトにも関す
る。
体重10Kgのヒヒを使つて、エコーカルジオグラ
フイ試験を実施して、本発明による造影剤の使用
を記載する。
キヤリア液体（例1Aで製造）５mlをバイアル
から注射器を使つて採取しかつそれを第２のバイ
アル中に用意した微粒子２ｇ（例1Bで製造）に
加えかつ均質な懸濁液が形成するまで約５〜10秒
間振盪する。この懸濁液２mlを末梢静脈（頚静脈
又は伏在静脈）中に三方コツクを介して注入速度
少なくとも１ml／secで、より良好には２〜３
ml／secで注入する。造影剤の注入に引続いて直
ちに生理食塩溶液10mlの注入を同じ速度で行な
い、これにより造影剤塊をできる限り右心部に到
達するまで維持する。注入前、その間及びその後
もエコーカルジオグラフイ用の市販の聴音ヘツド
（Schallkopf）を試験動物の胸郭に保持すると、
右心と左心の代表的な断面が得られる。この試験
は技術水準に相当しかつ当業者に公知である。
超音波造影剤が右心に到達したら２−Ｄ−エコ
ー像（２−Ｄ−Echobild）又はＭ−モード−エ
コー像（Ｍ−mode−Echo−Bild）で追跡するこ
とができ、例えば造影剤で標識化した血液は初め
に右心房の高さ、次に右心室及び肺動脈の高さに
達し、その際に約10秒間均一な充満が惹起され
る。右心の腔は超音波像では再び空となり、造影
剤で標識化した血液は肺の通過後肺静脈中に再び
現われ、左心房、左心室及び大動脈を均質に充満
し、この場合影像は右心側よりも２〜３倍長く保
持される。左心の腔を通る血液貫流の造影と共に
血液貫流を映す心筋の造影も行なわれる。
本発明による超音波造影剤の使用は、静脈投与
後の心臓の動脈部分の血液の流れを可視化するこ
とに限定されるのではなく、右心側及び他の器官
を検査する際にも造影剤として優れた結果をもつ
て使用することができる。
例 １ (A) キヤリア液体の製造 ガラクトース80ｇを注入のために水中に溶解
して容量400mlとし、0.2μｍ−濾過器を通して
加圧し、この瀘液をそれぞれ４mlを５ml−バイ
アル中に充填しかつ20分間120℃で滅菌する。
(B) 微粒子の製造 滅菌条件下にガラクトース198ｇをステアリ
ン酸マグネシウム２ｇと同毒療法的に擦ること
により激しく混合し、0.8mm篩を通過させ、ル
ーズに混合しかつ次の粒度分布が達成されるま
でエアジエツトミルで粉砕する： 中央値 1.9μｍ 99％ ＜6μｍ 90％ ＜3μｍ 粒径及びその分布の測定は水分を含まないイ
ソプロパノール中に懸濁させた後で粒子測定器
で行なう。微粒子それぞれ２ｇを５ml−バイア
ル中に充填する。
(C) 調製した超音波造影剤５mlの製造に当り、キ
ヤリア液体（水中の20％−ガラクトース液体、
Ａ）を含むバイアルの内容物を注射器を用いて
微粒子(B)を含むバイアル中に加えかつ均質な懸
濁液が形成するまで振盪する（５〜10秒間）。
例 ２ (A) キヤリア液体の製造 注入用に水を使用し、それぞれ４mlを５ml−
バイアル中に充填しかつこれを20分間120℃で
滅菌する。
(B) 微粒子の製造 滅菌条件下にガラクトース198ｇをアスコル
ビルパルミテート２ｇと同毒療法的に擦ること
により激しく混合しかつ例１(B)と同様に更に処
理し、その際に次の粒度分布が得られる： 中央値 1.9μｍ 100％ ＜6μｍ 90％ ＜3μｍ 粒径の測定は例１(B)と同様に行なう。
微粒子それぞれ1200mgを５mlバイアル中に充
填する。
(C) 調製した超音波造影剤4.5mlの製造に当り、
キヤリア液体（水、Ａ）を含むバイアルの内容
物を注射器を用いて微粒子(B)を含むバイアル中
に加えかつ均質な懸濁液が形成するまで振盪す
る（５〜10秒間）。
例 ３ (A) キヤリア液体の製造 塩化ナトリウム4.5ｇを水中に容量500mlまで
溶解し、溶液を0.2μｍ−濾過器を通して加圧
し、それぞれこの溶液４mlを５ml−バイアル中
に充填しかつ20分間120℃で滅菌する。
(B) 微粒子の製造 滅菌条件下に無水ラクトース（＜0.3mm）198
ｇをアスコルビルパルミテート２ｇと同毒療法
的に擦ることにより激しく混合しかつこの混合
物を更に例１(B)と同様に処理する。その際に次
の粒度分布が得られる： 中央値 2.8μｍ 100％ ＜48μｍ 99％ ＜12μｍ 粒径の測定は例１(B)と同様に行なう。
それぞれ微粒子1.6ｇを５ml−バイアル中に
充填する。
(C) 調製された超音波造影剤５mlの製造に当り、
バイアルの内容物（水中の0.9％−塩化ナトリ
ウム溶液、(A)を注射器を用いて微粒子(B)を含む
バイアル中に加えかつ均一な懸濁液が形成する
まで振盪する（５〜10秒間）。
例 ４ (A) キヤリア液体の製造 例３(A)に記載されているように、0.9％−塩
化ナトリウム水溶液を製造し、それを４mlずつ
５ml−バイアル中に充填しかつ120℃で20分間
滅菌する。
(B) 微粒子の製造 滅菌条件下にα−シクロデキストリン199ｇ
をアスコルビルパルミテート１ｇと同毒療法的
に擦ることにより激しく混合しかつ更に混合物
を例１(B)に記載されているように処理する。そ
の際に次の粒度分布の微粒子が得られる： 中央値 2μｍ 99％ ＜6μｍ 90％ ＜4μｍ 粒径の測定は例１(B)と同様に行なう。
それぞれ微粒子400mgを５ml−バイアル中に
充填する。
(C) 最終超音波造影剤４mlの製造に当り、バイア
ルの内容物（0.9％−塩化ナトリウム溶液、(A)
を注射器を用いて微粒子(B)を含むバイアル中に
加えかつ均質な懸濁液が形成するまで振盪する
（５〜10秒間）。
例 ５ (A) キヤリア液体の製造 ラクトース50ｇを注射用に水中に溶解し、容
量500mlまで充填し、0.2μｍ−濾過器を通して
加圧し、それぞれ４mlを５ml−バイアル中に充
填しかつ120℃で20分間滅菌する。
(B) 微粒子の製造 アスコルビルパルミテートをメタノール中に
溶かし、0.2μｍ−濾過器を通して滅菌濾過し、
滅菌条件下に再結晶させ、乾燥させかつ0.8mm
−篩を通す。次いで、滅菌アスコビルパルミテ
ートを滅菌条件下にエアジエツトミルにより、
次の粒度分布が達成されるまで粉砕する： 中央値 1.9μｍ 99％ ＜6μｍ 90％ ＜3μｍ 粒径及びその分布の測定は冷い0.1％−プル
ロニツクF68水溶液中に懸濁させた後で粒子測
定器で行なう。それぞれ40mgの微粒子を滅菌５
ml−バイアル中に充填する。
(C) 最終超音波造影剤４mlの製造に当り、キヤリ
ア液体を含むバイアルの内容物（10％−ラクト
ース溶液、Ａ）を注射器を用いて微粒子を含む
バイアル中に加えかつ均質な懸濁液が形成する
まで振盪する。
例 ６ (A) キヤリア液体の製造 塩化ナトリウム4.5ｇを水中に容量500mlまで
溶解し、溶液を0.2μｍ−濾過器を通し、この溶
液それぞれ４mlを５ml−バイアル中に充填しか
つ120℃で20分間滅菌する。
(B) 微粒子の製造 滅菌条件下にイソプロパノール40ｇ中のアス
コルビルパルミテート0.5ｇの滅菌濾過した溶
液を滅菌ガラクトース粒子199.5ｇ上に注ぎ、
40℃及び200mmHgでイソプロパノールを乾燥除
去しかつエアジエツトミルを用いて次の粒度分
布が達成されるまで粉砕する： 中央値 1.9μｍ 99％ ＜6μｍ 90％ ＜3μｍ 粒径及びその分布の測定は、例えばイソプロ
パノール中に懸濁させた後で粒子測定器で行な
う。
微粒子それぞれ２ｇを５ml−バイアル中に充
填する。
(C) 最終超音波造影剤５mlの製造に当り、キヤリ
ア液体（水中の0.9％−塩化ナトリウム溶液、
Ａ）を含むバイアルの内容物を注射器を用いて
微粒子(B)を含むバイアル中に加えかつ均質な懸
濁液を形成するまで振盪する（５〜10秒間）。
例 ７ (A) キヤリア液体の製造 塩化ナトリウム4.5ｇを水中に溶解し、容量
500mlまで充填し、溶液を容量500mlまで充填
し、溶液を0.2μｍ−濾過器を通して加圧し、そ
れぞれこの溶液４mlを５ml−バイアル中に充填
しかつ120℃で20分間滅菌する。
(B) 微粒子の製造 滅菌条件下にガラクトース199.5ｇをアスコ
ルビルパルミテート0.5ｇと擦り、激しく混合
し、0.8mm−篩を通過させかつエアジエツトミ
ルにより次の粒度分布が得られるまで粉砕す
る： 中央値 1.9μｍ 99％ ＜6μｍ 90％ ＜3μｍ 粒径及びその分布の測定は、例えばイソプロ
パノール中に懸濁させた後で粒子測定器で行な
う。微粒子の充填はそれぞれ２ｇで５ml−バイ
アル中に行なう。
(C) 最終超音波造影剤５mlの製造に当り、キヤリ
ア液体（水中の0.9％−塩化ナトリウム溶液、
Ａ）を含むバイアルの内容物を注射器を用いて
微粒子(B)を含むバイアル中に加えかつ均質な懸
濁液を形成するまで振盪する（５〜10秒間）。
例 ８ (A) キヤリア液体の製造 注入のために水を使用し、それぞれ４mlを５
ml−バイアル中に充填しかつこれを120℃で20
分間滅菌する。
(B) 微粒子の製造 滅菌条件下にサツカロースモノパルミテート
0.5ｇをガラクトース199.5ｇで擦り、激しく混
合し、0.8mm-篩を通過させかつ次の粒度分布が
達成されるまでエアジエツトミルで粉砕する： 中央値 1.9μｍ 少なくとも99％ ＜6μｍ 少なくとも90％ ＜3μｍ 粒径及びその分布の測定は、例えばイソプロ
パノール中に懸濁させた後で粒子測定器中で行
なう。微粒子はそれぞれ２ｇを５ml−バイアル
中に充填する。
(C) 最終超音波造影剤５mlの製造に当り、キヤリ
ア液体（注入用の滅菌水、Ａ）を含むバイアル
の内容物を注射器を用いて微粒子(B)を含むバイ
アル中に加えかつ均質な懸濁液が形成するまで
振盪する（５〜10秒間）。
例 ９ (A) キヤリア液体の製造 注入用の水それぞれ４mlを５ml−バイアル中
に充填しかつ120℃で20分間滅菌する。
(B) 微粒子の製造 滅菌条件下にイソプロパノール40ｇ中のサツ
カロースモノパルミテート0.5ｇの滅菌濾過し
た溶液を滅菌ガラクトース粒子199.5ｇに注ぎ、
40℃及び200mmHgでイソプロパノールを乾燥除
去しかつ次の粒度分布が達成されるまでエアジ
エツトにより粉砕する： 中央値 1.9μｍ 少なくとも99％ ＜6μｍ 少なくとも90％ ＜3μｍ 粒径及びその分布の測定は例えばイソプロパ
ノール中に懸濁後に粒子測定器中で行なう。微
粒子それぞれ２ｇを５ml−バイアル中に充填す
る。
(C) 最終超音波造影剤５mlの製造に当り、キヤリ
ア液体（注入用の水、Ａ）を含むバイアルの内
容物を注射器により微粒子(B)を含むバイアル中
に加えかつ均質な懸濁液が形成するまで振盪す
る（５〜10秒間）。
例 10 (A) キヤリア液体の製造 注入用の水それぞれ４mlを５ml−バイアル中
に充填しかつ120℃で20分間滅菌する。
(B) 微粒子の製造 滅菌条件下にイソプロパノール40ｇ中のサツ
カロースモノステアレート0.5ｇの滅菌濾過し
た溶液を滅菌ガラクトース粒子199.5ｇに注ぎ、
40℃及び200mmHgでイソプロパノールを乾燥除
去しかつ次の粒度分布が達成されるまでエアジ
エツトミルにより粉砕する： 中央値 1.9μｍ 少なくとも99％ ＜6μｍ 少なくとも90％ ＜3μｍ 粒径及びその分布の測定は例えばイソプロパ
ノール中に懸濁後に粒子測定器中で行なう。微
粒子それぞれ２ｇを５ml−バイアル中に充填す
る。
(C) 最終超音波造影剤５mlの製造に当り、キヤリ
ア液体（注入用の水、Ａ）を含むバイアルの内
容物を注射器により微粒子(B)を含むバイアル中
に加えかつ均質な懸濁液が形成するまで振盪す
る（５〜10秒間）。
例 11 (A) キヤリア液体の製造 注入用の水それぞれ４mlを５ml−バイアル中
に充填しかつ120℃で20分間滅菌する。
(B) 微粒子の製造 滅菌条件下にサツカロースモノステアレート
0.5ｇをガラクトース199.5ｇと擦り、激しく混
合し、0.8mm−篩を通しかつ次の粒度分布が達
成されるまでエアジエツトミルにより粉砕す
る： 中央値 1.9μｍ 少なくとも99％ ＜6μｍ 少なくとも90％ ＜3μｍ 粒径及びその分布の測定は例えばイソプロパ
ノール中に懸濁後に粒子測定器中で行なう。微
粒子それぞれ２ｇを５ml−バイアル中に充填す
る。
(C) 最終超音波造影剤５mlの製造に当り、キヤリ
ア液体（注入用の滅菌水、Ａ）を含むバイアル
の内容物を注射器により微粒子(B)を含むバイア
ル中に加えかつ均質な懸濁液が形成するまで振
盪する（５〜10秒間）。
例 12 (A) キヤリア液体の製造 注入用の水それぞれ４mlを５ml−バイアル中
に充填しかつ120℃で20分間滅菌する。
(B) 微粒子の製造 滅菌条件下にイソプロパノール40ｇ中のサツ
カロースジステアレート0.5ｇの滅菌濾過した
溶液を滅菌ガラクトース粒子199.5ｇに注ぎ、
40℃及び200mmHgでイソプロパノールを乾燥除
去しかつ次の粒度分布が達成されるまでエアジ
エツトミルにより粉砕する： 中央値 1.9μｍ 少なくとも99％ ＜6μｍ 少なくとも90％ ＜3μｍ 粒径及びその分布の測定は例えばイソプロパ
ノール中に懸濁後に粒子測定器中で行なう。微
粒子それぞれ２ｇを５ml−バイアル中に充填す
る。
(C) 最終超音波造影剤５mlの製造に当り、キヤリ
ア液体（注入用の水、Ａ）を含むバイアルの内
容物を注射器により微粒子(B)を含むバイアル中
に加えかつ均質な懸濁液が形成するまで振盪す
る（５〜10秒間）。
例 13 (A) キヤリア液体の製造 注入用の水それぞれ４mlを５ml−バイアル中
に充填しかつ120℃で20分間滅菌する。
(B) 微粒子の製造 滅菌条件下にサツカロースジステアレート
0.5ｇをガラクトース199.5ｇと擦り、激しく混
合し、0.8mm-篩を通過させかつ次の粒度分布が
達成されるまでエアジエトミルにより粉砕す
る： 中央値 1.9μｍ 少なくとも99％ ＜6μｍ 少なくとも90％ ＜3μｍ 粒径及びその分布の測定は例えばイソプロパ
ノール中に懸濁後に粒子測定器中で行なう。微
粒子それぞれ２ｇを５ml−バイアル中に充填す
る。
(C) 最終超音波造影剤５mlの製造に当り、キヤリ
ア液体（注入用の滅菌水、Ａ）を含むバイアル
の内容物を注射器により微粒子(B)を含むバイア
ル中に加えかつ均質な懸濁液が形成するまで振
盪する（５〜10秒間）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 非界面活性の固体の微粒子と組合わされてい
    てもよい固体界面活性物質の微粒子を液状キヤリ
    ア中に含有して成る微粒子及び気泡を含有する超
    音波診断用造影剤。 ２ 固体界面活性物質として室温で固体であるレ
    シチン、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、グ
    リセリンポリエチレングリコールリジンオレエー
    ト、コレステロール、ポリオキシエチレンポリオ
    キシプロピレン重合体、サツカロースエステル、
    キシログリセリド、飽和又は不飽和のC4〜C20−
    脂肪アルコール、飽和又は不飽和のC4〜C20−脂
    肪酸もしくはその金属塩、モノ−、ジ−及びトリ
    グリセリド、脂肪酸エステルを微粒子として0.01
    〜10重量％の量で含有する特許請求の範囲第１項
    記載の造影剤。 ３ ステアリン酸マグネシウム、アスコルビルパ
    ルミテート、サツカロースモノパルミテート、サ
    ツカロースモノステアレート又はサツカロースジ
    ステアレートを固体界面活性物質として微粒子の
    形で濃度0.01〜５重量％で含有する特許請求の範
    囲第１項又は第２項記載の造影剤。 ４ 場合により存在する非界面活性固体の微粒子
    としてはシクロデキストリン、モノサツカリド、
    ジサツカリド、トリサツカリド、ポリオールもし
    くは無機又は有機の塩を微粒子として濃度５〜50
    重量％で含有する特許請求の範囲第１項記載の造
    影剤。 ５ 場合により存在する非界面活性固体としてガ
    ラクトース、ラクトース又はα−シクロデキスト
    リンを微粒子として濃度５〜50重量％、殊に９〜
    40重量％で含有する特許請求の範囲第１項から第
    ４項までのいずれか１項に記載の造影剤。 ６ 生理的に相容性の液状キヤリアとして水、生
    理的電解質溶液、１価又は多価のアルコール、ポ
    リエチレングリコール又はプロピレングリコール
    メチルエステルの水溶液あるいはモノ−又はジサ
    ツカリドの水溶液を含有する特許請求の範囲第１
    項記載の造影剤。 ７ 生理的に相容性の液状キヤリアとして水、生
    理食塩溶液、10％−ラクトース水溶液又は20％−
    ガラクトース水溶液を含有する特許請求の範囲第
    １項から第６項までのいずれか１項に記載の造影
    剤。 ８ ステアリン酸マグネシウム及びガラクトース
    の微粒子を20％−ガラクトース水溶液中に含有す
    る特許請求の範囲第１項記載の造影剤。 ９ アスコルビルパルミテート及びガラクトース
    の微粒子を水中に含有する特許請求の範囲第１項
    記載の造影剤。 １０ アスコルビルパルミテート及びα−シクロ
    デキストリンの微粒子を生理食塩溶液中に含有す
    る特許請求の範囲第１項記載の造影剤。 １１ アスコルビルパルミテートの微粒子を10％
    −ラクトース水溶液中に含有する特許請求の範囲
    第１項記載の造影剤。 １２ サツカロースモノパルミテート及びガラク
    トースの微粒子を水中に含有する特許請求の範囲
    第１項記載の造影剤。 １３ サツカロースモノステアレート及びガラク
    トースの微粒子を水中に含有する特許請求の範囲
    第１項記載の造影剤。 １４ サツカロースジステアレート及びガラクト
    ースの微粒子を水中に含有する特許請求の範囲第
    １項記載の造影剤。 １５ 容積５〜10mlで、内容物の採取を減菌条件
    下に可能する密閉部を備えた第一容器から液状キ
    ヤリア４mlを採取し、容積５〜10mlで、物質混合
    物の添加を減菌条件下に可能にする密閉部を備
    え、平均粒径＜１〜10μｍを有する存在してよい
    非界面活性の固体物質の微粒子と一緒に固体界面
    活性物質の微粒子で装填されている第二容器中に
    注入し、その際に界面活性物質と存在してもよい
    非界面活性の固体物質の重量割合は0.01〜５：
    100でありかつ微粒子は５〜50重量％で含有され
    ており、かつ引続いて振盪して均一な懸濁液を生
    成することを特徴とする微粒子及び気泡を含有す
    る超音波診断用造影剤の製法。
JP59071939A 1983-04-15 1984-04-12 微粒子及び気泡を含有する超音波診断用造影剤及びその製法 Granted JPS59205328A (ja)

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